KOMENTAR: Oleh salah satu peneliti kecanduan terbaik di dunia. Makalah ini membandingkan dan membedakan kecanduan makanan dengan kecanduan kimia. Seperti penelitian lain yang ditemukan mereka berbagi mekanisme dan jalur otak yang sama. Jika makanan enak dapat menyebabkan kecanduan, maka Internet juga berpotensi.
STUDI LENGKAP: Sinyal Homeostatic dan Hedonic Berinteraksi dalam Peraturan Asupan Makanan
Michael Lutter * dan Eric J. Nestler4
J Nutr. 2009 Maret; 139 (3): 629 – 632.
doi: 10.3945 / jn.108.097618.
Departemen Psikiatri, Pusat Medis Universitas Texas Barat Daya, Dallas, TX 75390
* Kepada siapa korespondensi harus ditangani. E-mail: [email dilindungi].
4Sajikan alamat: Fishberg Department of Neuroscience, Fakultas Kedokteran Mount Sinai, New York, NY 10029.
ABSTRAK
Asupan makanan diatur oleh drive komplementer 2: jalur homeostatik dan hedonis. Jalur homeostatik mengontrol keseimbangan energi dengan meningkatkan motivasi makan setelah menipisnya cadangan energi. Sebaliknya, regulasi hedonis atau berbasis imbalan dapat menggantikan jalur homeostatis selama periode kelimpahan energi relatif dengan meningkatkan keinginan untuk mengonsumsi makanan yang sangat enak. Berbeda dengan konsumsi makanan, motivasi untuk menggunakan obat-obatan terlarang hanya dimediasi oleh jalur hadiah. Dalam artikel ini kami meninjau penelitian yang luas yang telah mengidentifikasi beberapa mekanisme dimana paparan berulang terhadap obat-obatan pelecehan mengubah fungsi saraf dan meningkatkan insentif motivasi untuk mendapatkan dan menggunakan zat-zat ini. Kami kemudian membandingkan pemahaman kami saat ini tentang perubahan yang diinduksi obat dalam sirkuit imbalan neuronal dengan apa yang diketahui tentang konsekuensi dari konsumsi berulang makanan yang sangat enak seperti diet tinggi lemak dan tinggi gula. Selanjutnya, kita membahas regulasi homeostatis normal dari asupan makanan, yang merupakan aspek unik dari kecanduan makanan. Akhirnya, kami membahas implikasi klinis dari adaptasi neuron ini dalam konteks obesitas dan sindrom neuropsikiatri seperti bulimia nervosa dan sindrom Prader-Willi.
PENGANTAR
Dalam bidang kedokteran, istilah kecanduan hanya diterapkan pada obat-obatan pelecehan seperti alkohol dan kokain. Meskipun konsep kecanduan makanan telah mendapat perhatian besar dari media populer dalam beberapa tahun terakhir, sebenarnya tidak ada diagnosis kecanduan makanan dalam ilmu kedokteran. Berbeda dengan kecanduan narkoba, jauh lebih sedikit yang diketahui tentang konsekuensi perilaku dan neurobiologis dari paparan berulang terhadap makanan yang sangat enak. Mengingat kebutuhan makanan untuk kehidupan, banyak perdebatan telah berpusat pada definisi kecanduan makanan. Untuk keperluan diskusi ini, kami menggunakan definisi kecanduan makanan yang disederhanakan namun bermanfaat sebagai “hilangnya kendali atas asupan makanan.” [Untuk diskusi lengkap tentang definisi kecanduan makanan, pembaca diarahkan ke ulasan yang sangat baik oleh Rogers dan Smit (1).] Menggunakan obat-obatan pelecehan sebagai model, kami membandingkan regulasi neuronal asupan makanan dengan konsumsi obat dan membahas potensi makanan dianggap adiktif.
ASPEK HEDONIK DARI KEBERGANTUNGAN SUBSTANSI DAN ASUPAN MAKANAN
Bukti yang cukup pada hewan pengerat dan manusia sekarang mendukung teori bahwa kedua obat pelecehan dan konsumsi makanan yang sangat enak bertemu pada jalur bersama dalam sistem limbik untuk memediasi perilaku termotivasi (2,3). Banyak dari pekerjaan ini telah difokuskan pada jalur dopamin mesolimbik karena semua obat umum penyalahgunaan meningkatkan pensinyalan dopamin dari terminal saraf yang berasal dari area ventral tegmental (VTA) 5 ke neuron di nucleus accumbens (juga disebut ventral striatum) (Gbr. 1) ). Peningkatan penularan dopaminergik diduga terjadi baik dengan aksi langsung pada neuron dopaminergik (stimulan, nikotin) atau secara tidak langsung melalui penghambatan GABAergik interneuron dalam VTA (alkohol, opiat) (2,3). Juga terlibat dalam memediasi aktivasi neuron dopamin VTA yang diinduksi obat adalah peptida neurotransmitter orexin, yang diekspresikan oleh populasi neuron hipotalamus lateral yang secara luas menginervasi sebagian besar otak termasuk VTA (4-6).
GAMBAR 1
Representasi skematik dari sirkuit saraf yang mengatur pemberian makan. Neuron dopaminergik yang berasal dari proyek VTA ke neuron dalam nukleus accumbens dari ventral striatum. Hipotalamus lateral menerima input dari proyeksi GABAergik dari nukleus accumbens serta neuron melanokortinergik dari Arc hipotalamus. Selain itu, reseptor melanokortin juga ditemukan pada neuron di VTA dan nukleus accumben
Penghargaan alami, seperti makanan, menstimulasi respons serupa dalam jalur dopamin mesolimbik. Penyajian makanan yang sangat enak menginduksi pelepasan kuat dopamin ke dalam nucleus accumbens (3). Pelepasan dopamin ini diyakini mengoordinasikan banyak aspek upaya hewan untuk mendapatkan hadiah makanan, termasuk peningkatan gairah, aktivasi psikomotorik, dan pembelajaran terkondisi (mengingat rangsangan terkait makanan). Mekanisme makanan yang menstimulasi sinyal dopamin tidak jelas; Namun, tampaknya reseptor rasa tidak diperlukan, karena tikus yang kekurangan reseptor manis masih dapat mengembangkan preferensi yang kuat untuk larutan sukrosa (7). Salah satu kemungkinannya adalah bahwa neuron orexin dapat diaktifkan selama makan, dengan akibat pelepasan orexin secara langsung merangsang neuron dopamin VTA (8).
Pentingnya jalur dopamin mesolimbik dalam penyakit manusia baru-baru ini telah dikonfirmasi. Stoeckel et al. melaporkan bahwa pada wanita dengan berat normal, gambar makanan padat energi merangsang peningkatan yang signifikan dalam aktivitas kaudat dorsal, sebuah daerah striatum dorsal. Sebaliknya, wanita gemuk yang disajikan dengan gambar makanan berenergi tinggi menunjukkan peningkatan aktivasi di beberapa daerah limbik termasuk korteks orbitofrontal dan prefrontal, amigdala, striatum punggung dan perut, insula, korteks cingulate anterior, dan hippocampus (9). Perbedaan dalam aktivasi ini menunjukkan bahwa individu yang obesitas mungkin telah mengubah evaluasi hadiah makanan, yang mengakibatkan motivasi menyimpang untuk mengkonsumsi makanan berenergi tinggi.
Seperti yang mungkin diharapkan, aktivasi sistem limbik yang lama oleh penyalahgunaan obat mengarah pada adaptasi seluler dan molekuler yang sebagian berfungsi untuk mempertahankan homeostasis dalam pensinyalan dopamin (2). Dalam neuron dopaminergik VTA, penggunaan obat kronis dikaitkan dengan penurunan sekresi dopamin basal, penurunan ukuran neuron, dan peningkatan aktivitas tirosin hidroksilase (enzim pembatas laju dalam biosintesis dopamin) dan faktor transkripsi siklik AMP elemen respon protein pengikat elemen (CREB) (2,10). Dalam neuron target di striatum, penggunaan obat kronis meningkatkan kadar CREB serta faktor transkripsi lain, deltaFosB, yang keduanya mengubah respons neuron terhadap pensinyalan dopamin (2). Adaptasi ini dianggap penting untuk motivasi menyimpang untuk mendapatkan obat pelecehan yang diamati pada pasien yang kecanduan. Misalnya, meningkatkan kadar deltaFosB di striatum meningkatkan sensitivitas terhadap efek menguntungkan dari penyalahgunaan obat-obatan seperti kokain dan morfin dan meningkatkan motivasi insentif untuk mendapatkannya (2).
Perubahan seluler dan molekuler yang serupa telah dijelaskan pada tikus yang terpapar makanan yang sangat enak. Tikus yang terpapar diet tinggi lemak untuk 4 minggu dan kemudian secara tiba-tiba ditarik ke diet semipurifikasi yang kurang enak menunjukkan penurunan kadar CREB aktif di striatum hingga 1 minggu setelah beralih (11). Temuan ini konsisten dengan karya Barrot et al. (12) yang melaporkan bahwa penurunan aktivitas CREB di ventral striatum meningkatkan preferensi untuk larutan sukrosa (hadiah alami) dan untuk morfin, obat penyalahgunaan yang ditandai dengan baik. Selain itu, tikus yang terpapar 4 minggu diet tinggi lemak menunjukkan peningkatan yang signifikan pada tingkat deltaFosB dalam nukleus accumbens (11), mirip dengan perubahan yang diamati setelah terpapar dengan penyalahgunaan obat (2). Selain itu, peningkatan ekspresi deltaFosB di wilayah otak ini meningkatkan respon operan yang diperkuat makanan, menunjukkan peran yang jelas untuk deltaFosB dalam meningkatkan motivasi untuk mendapatkan hadiah makanan (13). Secara bersama-sama, penelitian ini menunjukkan bahwa daerah limbik mengalami neuroadaptasi yang serupa setelah paparan hadiah makanan dan obat-obatan dan bahwa adaptasi ini mengubah motivasi untuk mendapatkan kedua jenis hadiah tersebut.
Aspek-aspek rumah tangga dari asupan makanan
Tidak seperti aspek hedonis dari pemberian makanan, yang fokus pada hadiah yang berhubungan dengan asupan makanan, kontrol pemberian makanan secara homeostatik terutama berkaitan dengan pengaturan keseimbangan energi. Sebagian besar pekerjaan ini berfokus pada sirkulasi hormon yang menyampaikan informasi tentang tingkat energi perifer ke otak.
Dua hormon perifer terpenting adalah leptin dan ghrelin. Leptin disintesis oleh jaringan adiposa putih, dan tingkatnya meningkat sebanding dengan massa lemak. Di antara banyak tindakannya, kadar leptin yang tinggi berpotensi menekan asupan makanan dan merangsang proses metabolisme untuk menghilangkan cadangan energi yang berlebihan (14). Sebaliknya, ghrelin adalah peptida turunan lambung yang levelnya meningkat sebagai respons terhadap keseimbangan energi negatif dan merangsang asupan makanan dan penyimpanan energi (14).
Meskipun reseptor untuk leptin dan ghrelin diekspresikan secara luas di seluruh tubuh dan sistem saraf pusat, arcuate nucleus (Arc) dari hipotalamus adalah situs yang sangat penting, mengingat perannya yang terkenal dalam mengatur pemberian makan dan metabolisme (15). Di dalam Arc, reseptor leptin diekspresikan pada 2 subset neuron yang berbeda (Gbr. 1). Yang pertama mengungkapkan peptida neurotransmitter pro-opiomelanocortin (POMC) dan transkrip yang diatur kokain-amfetamin (CART). Pensinyalan reseptor leptin menstimulasi aktivitas neuron POMC / CART dan menekan pemberian makan sambil meningkatkan laju metabolisme. Kedua, aktivasi reseptor leptin menghambat set neuron kedua, yang mengekspresikan neuropeptida Y (NPY) dan agouti-related peptide (AgRP); neuron-neuron ini biasanya meningkatkan asupan makanan. Dengan demikian, neuron POMC / CART dan neuron NPY / AgRP memberikan efek yang berlawanan pada asupan makanan dan konsumsi energi. Dengan cara ini, leptin merupakan penekan yang kuat dalam pemberian makanan dengan merangsang neuron POMC / CART anorigenigenik sementara secara bersamaan menghambat aksi neuron NPY / AgRP proappetit (15). Sebaliknya, reseptor ghrelin diekspresikan terutama pada neuron NPY / AgRP di dalam Arc; aktivasi pensinyalan ghrelin merangsang neuron-neuron ini dan mempromosikan perilaku makan (14).
Bukti yang muncul sekarang mendukung gagasan bahwa hormon yang diketahui mengatur pemberian makanan, seperti leptin dan ghrelin, juga memberikan efek pada motivasi untuk mendapatkan makanan melalui regulasi pensinyalan dopamin mesolimbik. Leptin dapat mengurangi sekresi basal dopamin serta pelepasan dopamin yang distimulasi makan dalam ventral striatum tikus (16). Lebih jauh, aktivasi reseptor leptin menghambat penembakan neuron dopamin VTA (17), sedangkan blokade leptin jangka panjang yang memberi sinyal pada VTA meningkatkan aktivitas lokomotor dan asupan makanan (18). Studi pencitraan pada pasien manusia mengkonfirmasi keterlibatan pensinyalan dopamin mesolimbik dalam aksi leptin. Farooqi et al. (19) melaporkan hasil pencitraan fungsional pasien manusia 2 dengan defisiensi bawaan pada leptin. Kedua individu menunjukkan peningkatan aktivasi daerah striatal setelah melihat gambar makanan. Yang penting, aktivasi striatal yang ditingkatkan ini dapat dinormalisasi dengan 7 d dari terapi penggantian leptin. Baru-baru ini, ghrelin telah terbukti mengatur pensinyalan dopamin mesolimbik. Beberapa peneliti melaporkan bahwa reseptor ghrelin diekspresikan oleh neuron VTA dan bahwa pemberian ghrelin merangsang pelepasan dopamin ke dalam striatum (20-22). Selanjutnya, Malik et al. (23) telah mengkonfirmasi peran ghrelin pada pasien manusia. Subjek kontrol sehat yang menerima infus ghrelin menunjukkan peningkatan aktivitas di beberapa daerah limbik termasuk amigdala, korteks orbitofrontal, insula anterior, dan striatum.
PENGARUH STRES TERHADAP PAKAN
Lebih rumit gambar adalah dampak dari stres psikososial pada makan dan homeostasis berat badan. Tidak hanya perubahan nafsu makan 1 dari fitur diagnostik inti Major Depressive Disorder (24), tetapi ada tingkat asosiasi ∼25% antara gangguan mood dan obesitas (25). Oleh karena itu, sangat mungkin bahwa stres dapat memengaruhi pemberian makan dan berat badan terlepas dari kelezatan makanan atau status energi individu. Baru-baru ini, kami telah menunjukkan peran penting untuk ghrelin dan orexin dalam perubahan selera yang disebabkan oleh stres kronis (26). Tikus yang mengalami stres kekalahan sosial kronis merespons dengan peningkatan signifikan dalam kadar ghrelin aktif yang berkorelasi dengan peningkatan asupan makanan dan berat badan. Efek ini pada makan dan berat badan hilang ketika tikus yang kekurangan reseptor ghrelin menjadi sasaran tekanan sosial kronis.
Yang penting, meskipun pengaturan stres asupan makanan dan berat badan diblokir pada tikus yang kekurangan reseptor ghrelin, hewan-hewan tersebut menunjukkan tingkat gejala depresi yang lebih besar. Temuan ini menunjukkan bahwa peningkatan ghrelin yang disebabkan oleh stres tidak hanya dapat mengubah asupan makanan tetapi juga dapat membantu mengimbangi efek buruk stres pada suasana hati dan motivasi. Berbagai aksi ghrelin ini tampaknya dimediasi sebagian melalui aktivasi neuron orexin di hipotalamus lateral (27). Kelompok lain telah menunjukkan perubahan dalam sistem pemberian makan setelah stres kronis juga. Lu melaporkan bahwa tikus yang mengalami stres ringan kronik mengalami penurunan tingkat sirkulasi leptin (28). Teegarden dan Bale menunjukkan, dalam garis tikus yang secara genetik rentan terhadap efek stres, bahwa stres variabel kronis meningkatkan preferensi untuk diet tinggi lemak (29). Studi-studi ini menyoroti fakta bahwa gangguan suasana hati kemungkinan mempengaruhi aspek hedonis dan homeostatis dari asupan makanan, membuat definisi yang jelas tentang kecanduan makanan sulit (dirangkum dalam Tabel 1).
TABEL 1
Faktor neuron yang mengatur asupan makanan
Faktor Jalur yang diatur Tempat tindakan Tindakan pemberian makan Efek stres
Leptin Kedua Arkuata, VTA Menghambat Menurun
Ghrelin Kedua Arcuate, VTA Merangsang Meningkat
CREB Hedonic N. Accumbens, VTA Menghambat Peningkatan
deltaFosB Hedonic N. Accumbens Merangsang Meningkat
α-MSH1
PVN1 homeostatik
Menghambat?
AgRP Homeostatik PVN Merangsang ?
NPY Homeostatik Beberapa Situs Menstimulasi ?
Orexin Hedonic VTA Merangsang Penurunan
1α-MSH, hormon perangsang α-melanosit; PVN, inti paraventrikular.
IMPLIKASI KLINIS
Istilah kecanduan makanan umumnya diterapkan pada obesitas oleh media populer. Selain itu gangguan perilaku 3, bulimia nervosa, gangguan pesta makan, dan sindrom Prader-Willi, termasuk asupan makanan kompulsif sebagai bagian dari sindrom klinis. Pekerjaan terbaru telah meningkatkan kemungkinan bahwa pensinyalan dopamin mesolimbik yang menyimpang terlibat dalam gangguan ini.
Meskipun kelebihan berat badan jelas berkontribusi terhadap perkembangan banyak gangguan termasuk diabetes dan sindrom metabolik, dengan sendirinya itu tidak dianggap sebagai penyakit. Namun, penting untuk mempertimbangkan efek paparan kronis makanan yang sangat enak pada sistem penghargaan dalam pengembangan obesitas. Bukti awal dari studi neuroimaging fungsional menunjukkan bahwa sistem limbik mungkin hiperresponif terhadap imbalan makanan pada wanita gemuk, seperti yang dinyatakan sebelumnya (9). Penelitian di masa depan diperlukan untuk menentukan perbedaan fungsional antara individu dengan berat badan normal dan obesitas, termasuk keterlibatan aktivitas limbik dalam peningkatan berat badan yang diamati pada banyak individu setelah penurunan berat badan yang berhasil. Beberapa metode klinis tersedia untuk mencapai penurunan berat badan, termasuk diet dan olahraga, operasi bariatrik, dan obat-obatan seperti rimonabant, antagonis reseptor cannabinoid. Populasi pengobatan ini menawarkan subyek ideal untuk teknik neuroimaging fungsional untuk mengidentifikasi mekanisme penurunan berat badan dan kerentanan terhadap peningkatan berat badan.
Model praklinis juga menyarankan pentingnya adaptasi neuron dalam perkembangan obesitas. Faktor transkripsi CREB dan deltaFosB, yang disebutkan di atas, sangat menarik karena perannya yang kuat dalam kecanduan narkoba. Namun, ada kekurangan yang jelas dari studi postmortem manusia pada subyek obesitas. Jaringan postmortem manusia perlu dianalisis untuk beberapa adaptasi neuron yang berpotensi memediasi, atau diinduksi oleh, obesitas, termasuk ukuran neuron dopaminergik dalam VTA dan tingkat ekspresi CREB dan deltaFosB di ventral striatum. Selain itu, pengujian lebih lanjut model tikus ditunjukkan. Data saat ini mendukung peran CREB dan deltaFosB dalam memediasi hadiah makanan tetapi belum menunjukkan persyaratan untuk faktor-faktor transkripsi ini dalam pengembangan model obesitas yang diinduksi diet atau hewan pengerat lainnya. Alat eksperimental, termasuk garis tikus transgenik dan transfer gen yang dimediasi virus, sudah tersedia untuk mengejar jalur penyelidikan ini.
Bahkan lebih sedikit yang diketahui tentang patofisiologi asupan makanan kompulsif yang diamati pada bulimia nervosa, gangguan pesta makan, dan sindrom Prader-Willi. Meskipun pengalaman klinis menunjukkan motivasi yang sangat ditingkatkan untuk mendapatkan makanan pada individu dengan gangguan ini, menunjukkan kemungkinan peran untuk sistem dopamin mesolimbik, sedikit bukti yang ada untuk mendukung hipotesis ini. Dua studi neuroimaging telah menunjukkan aktivasi abnormal korteks cingulate anterior pada pasien dengan bulimia nervosa (30,31), sedangkan studi lain menunjukkan disfungsi hipotalamus dan korteks orbitofrontal pada pasien dengan sindrom Prader-Willi (32). Mekanisme aktivasi limbik abnormal tidak diketahui tetapi mungkin melibatkan perubahan kadar hormon makan perifer. Misalnya, kadar ghrelin sangat meningkat pada sindrom Prader-Willi (33) dan dapat menjelaskan peningkatan motivasi untuk mendapatkan makanan yang terlihat pada pasien ini. Namun, studi tentang peran hormon perifer seperti ghrelin dalam etiologi gangguan makan seperti bulimia nervosa dan gangguan pesta makan telah menghasilkan hasil yang bervariasi (34), menekankan bahwa patofisiologi gangguan ini cenderung melibatkan interaksi yang kompleks antara banyak faktor genetik, lingkungan, dan psikologis.
Membuat diagnosis baru untuk kecanduan makanan membutuhkan analisis yang cermat tidak hanya dari informasi ilmiah terkait tetapi juga pertimbangan sosial, hukum, epidemiologis, dan ekonomi yang berada di luar cakupan tinjauan ini. Namun, jelas bahwa konsumsi kronis makanan yang sangat enak dapat mengubah fungsi otak dengan cara yang mirip dengan penyalahgunaan obat, khususnya dalam jalur hadiah dopamin mesolimbik. Menentukan konsekuensi jangka panjang dari diet tinggi gula dan lemak pada fungsi limbik dan perilaku termotivasi dapat menghasilkan wawasan baru yang penting tentang penyebab dan pengobatan makan kompulsif.
Artikel lain dalam suplemen ini termasuk referensi (35 – 37).
Catatan
1Diterbitkan sebagai suplemen untuk The Journal of Nutrition. Disajikan sebagai bagian dari simposium "Kecanduan Makanan: Fakta atau Fiksi?" Yang diberikan pada pertemuan Biologi Eksperimental 2008, April 8, 2008 di San Diego, CA. Simposium disponsori oleh American Society for Nutrition, dan didukung oleh hibah pendidikan dari Institut Nasional Penyalahgunaan Narkoba, Institut Nasional Penyalahgunaan Alkohol dan Alkoholisme, dan Dewan Susu Nasional. Simposium dipimpin oleh Rebecca L. Corwin dan Patricia S. Grigson.
2S didukung oleh hibah berikut: 1PL1DK081182-01, P01 MH66172, R01 MH51399, P50 MH066172-06, NARSAD Young Investigator Award, Astra-Zeneca, Program Pelatihan Ilmuwan Ilmu Pengetahuan.
3Author disclosure: M. Lutter dan E. Nestler, tidak ada konflik kepentingan.
5Abbreviations digunakan: AgRP, peptida terkait agouti; Arc, arcuate nucleus; CART, transkrip yang diregulasi kokain-amfetamin; CREB, protein pengikat elemen respons AMP siklik; NPY, neuropeptida Y; POMC, pro-opiomelanocortin; VTA, area tegmental ventral.
REFERENSI
1. Rogers PJ, Smit HJ. Keinginan makanan dan "kecanduan" makanan: tinjauan kritis terhadap bukti dari perspektif biopsikososial. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 3 – 14. [PubMed]
2. Nestler EJ. Apakah ada jalur molekuler yang umum untuk kecanduan? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445 – 9. [PubMed]
3. Nestler EJ. Dasar molekuler dari plastisitas jangka panjang yang menyebabkan kecanduan. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 119 – 28. [PubMed]
4. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A dalam VTA sangat penting untuk induksi plastisitas sinaptik dan kepekaan perilaku terhadap kokain. Neuron. 2006; 49: 589 – 601. [PubMed]
5. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Peran untuk hypocretin dalam memediasi pemulihan perilaku perilaku mencari kokain yang diinduksi stres. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 19168 – 73. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
6. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Peran untuk neuron orexin hipotalamus lateral dalam pencarian hadiah. Alam. 2005; 437: 556 – 9. [PubMed]
7. dari Araujo IE, Oliveira-Maia AJ, Sotnikova TD, RR Gainetdinov, Caron MG, Nicolelis MA, Simon SA. Hadiah makanan tanpa adanya sinyal reseptor rasa. Neuron. 2008; 57: 930 – 41. [PubMed]
8. Zheng H, Patterson LM, Berthoud HR. Sinyal Orexin di daerah ventral tegmental diperlukan untuk nafsu makan tinggi lemak yang disebabkan oleh stimulasi opioid dari nucleus accumbens. J Neurosci. 2007; 27: 11075 – 82. [PubMed]
9. Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW 3rd, DB Twieg, Knowlton RC, Cox JE. Aktivasi sistem hadiah yang meluas pada wanita gemuk dalam menanggapi gambar makanan berkalori tinggi. Neuroimage. 2008; 41: 636 – 47. [PubMed]
10. Russo SJ, Bolanos CA, Theobald DE, DeCarolis NA, Renthal W, Kumar A, Winstanley CA, Renthal NE, Wiley MD, dkk. Jalur IRS2-Akt di neuron dopamin otak tengah mengatur respons perilaku dan seluler terhadap opiat. Nat Neurosci. 2007; 10: 93 – 9. [PubMed]
11. Teegarden SL, Bale TL. Penurunan preferensi makanan menghasilkan peningkatan emosionalitas dan risiko kekambuhan diet. Psikiatri Biol. 2007; 61: 1021 – 9. [PubMed]
12. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, dkk. Aktivitas CREB dalam nukleus accumbens shell mengontrol gating respon perilaku terhadap rangsangan emosional. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 11435 – 40. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
13. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB dalam nucleus accumbens mengatur perilaku dan motivasi instrumental yang diperkuat makanan. J Neurosci. 2006; 26: 9196 – 204. [PubMed]
14. Zigman JM, Elmquist JK. Minireview: Dari anoreksia hingga obesitas – yin dan yang mengendalikan berat badan. Endokrinologi. 2003; 144: 3749 – 56. [PubMed]
15. Saper CB, Chou TC, Elmquist JK. Kebutuhan makan: kontrol makan homeostatis dan hedonis. Neuron. 2002; 36: 199 – 211. [PubMed]
16. Krugel U, Schraft T, Kittner H, Kiess W, Illes P. Basal dan pelepasan dopamin yang ditimbulkan makan dalam inti tikus accumbens ditekan oleh leptin. Eur J Pharmacol. 2003; 482: 185 – 7. [PubMed]
17. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, Maratos-Flier E, Flier JS. Regulasi leptin pada jalur dopamin mesoaccumbens. Neuron. 2006; 51: 811 – 22. [PubMed]
18. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB, Thurmon JJ, Marinelli M, DiLeone RJ. Pensinyalan reseptor leptin pada neuron dopamin otak tengah mengatur pemberian makan. Neuron. 2006; 51: 801 – 10. [PubMed]
19. Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, Gillard J, O'Rahilly S, Fletcher PC. Leptin mengatur daerah striatal dan perilaku makan manusia. Ilmu. 2007; 317: 1355. [PubMed]
20. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, dkk. Ghrelin memodulasi aktivitas dan organisasi input sinaptik dari neuron dopamin otak tengah sambil meningkatkan nafsu makan. J Clin Invest. 2006; 116: 3229 – 39. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
21. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA. Pemberian ghrelin ke area tegmental merangsang aktivitas lokomotor dan meningkatkan konsentrasi dopamin ekstraseluler dalam nukleus accumbens. Addict Biol. 2007; 12: 6 – 16. [PubMed]
22. Naleid AM, Grace MK, Cummings DE, Levine AS. Ghrelin menginduksi pemberian makan di jalur hadiah mesolimbik antara daerah tegmental ventral dan nukleus accumbens. Peptida. 2005; 26: 2274 – 9. [PubMed]
23. Malik S, McGlone F, Bedrossian D, Dagher A. Ghrelin memodulasi aktivitas otak di area yang mengontrol perilaku nafsu makan. Metab sel. 2008; 7: 400 – 9. [PubMed]
24. Asosiasi Psikiatris Amerika. Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental, edisi 4th. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1994.
25. Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, Kessler RC. Asosiasi antara obesitas dan gangguan kejiwaan pada populasi dewasa AS. Psikiatri Arch Gen. 2006; 63: 824 – 30. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
26. Lutter M, Sakata I, Osborne-Lawrence S, Rovinsky SA, Anderson JG, Jung S, Birnbaum S, Yanagisawa M, Elmquist JK, dkk. Hormon orexigenic ghrelin bertahan melawan gejala-gejala depresi stres kronis. Nat Neurosci. 2008; 11: 752 – 3. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
27. Lutter M, Krishnan V, Russo SJ, Jung S, McClung CA, Nestler EJ. Pensinyalan Orexin memediasi efek pembatasan kalori seperti antidepresan. J Neurosci. 2008; 28: 3071 – 5. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
28. Lu XY, Kim CS, Frazer A, Zhang W. Leptin: antidepresan novel yang potensial. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 1593 – 8. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
29. Teegarden SL, Bale TL. Efek stres pada preferensi dan asupan makanan bergantung pada akses dan sensitivitas stres. Physiol Behav. 2008; 93: 713 – 23. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
30. Frank GK, Wagner A, Achenbach S, McConaha C, Skovira K, Aizenstein H, Carter CS, Kaye WH. Aktivitas otak yang berubah pada wanita pulih dari gangguan makan tipe bulimia setelah tantangan glukosa: studi pendahuluan. Int J Eat Disord. 2006; 39: 76 – 9. [PubMed]
31. Penas-Lledo EM, Loeb KL, Martin L, Fan J. Aktivitas cingulate anterior di bulimia nervosa: studi kasus fMRI. Makan Berat Gangguan. 2007; 12: e78 – 82. [PubMed]
32. Dimitropoulos A, Schultz RT. Sirkuit saraf yang berhubungan dengan makanan pada sindrom Prader-Willi: respons terhadap makanan tinggi atau rendah kalori. J Autism Dev Disord. 2008; 38: 1642 – 53. [PubMed]
33. Cummings DE. Ghrelin dan regulasi nafsu makan dan berat badan jangka pendek dan jangka panjang. Physiol Behav. 2006; 89: 71 – 84. [PubMed]
34. Troisi A, Di Lorenzo G, Lega I, Tesauro M, Bertoli A, Leo R, Iantorno M, Pecchioli C, Rizza S, dkk. Ghrelin plasma pada anoreksia, bulimia, dan gangguan pesta makan: hubungan dengan pola makan dan konsentrasi kortisol dan hormon tiroid yang bersirkulasi. Neuroendokrinologi. 2005; 81: 259 – 66. [PubMed]
35. Corwin RL, Grigson PS. Ikhtisar simposium. Kecanduan makanan: fakta atau fiksi? J Nutr. 2009; 139: 617 – 9. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
36. Pelchat ML. Kecanduan makanan pada manusia. J Nutr. 2009; 139: 620 – 2. [PubMed]
37. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Pesta gula dan lemak memiliki perbedaan mencolok dalam perilaku seperti kecanduan. J Nutr. 2009; 139: 623 – 8. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
;