Obesitas yang diinduksi oleh diet makanan tinggi meningkatkan autoinhibisi reseptor D2 di daerah ventral tegmental dan mengurangi minum etanol (2017)

PLoS One. 2017 Agustus 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685.

Masak JB^1,2, Hendrickson LM^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

Abstrak

Mirip dengan penyalahgunaan obat, nilai hedonis makanan dimediasi, setidaknya sebagian, oleh sistem dopamin mesostriatal (DA). Asupan yang berkepanjangan baik dari diet berkalori tinggi atau obat-obatan pelecehan baik menyebabkan menumpulkan sistem DA. Sebagian besar penelitian berfokus pada perubahan DAergic di striatum, tetapi sedikit yang diketahui tentang efek diet kalori tinggi pada ventral tegmental area (VTA) DA neuron. Karena diet tinggi kalori menghasilkan adaptasi DAergic seperti adiktif, ada kemungkinan diet ini dapat meningkatkan kerentanan kecanduan. Namun, diet tinggi kalori secara konsisten mengurangi asupan psikostimulan dan preferensi tempat yang dikondisikan pada tikus. Sebaliknya, diet tinggi kalori dapat meningkatkan atau menurunkan minum etanol, tetapi tidak diketahui bagaimana diet junk food (diet kafetaria) memengaruhi minum etanol. Dalam studi saat ini, kami memberikan diet kafetaria yang terdiri dari bacon, keripik kentang, kue keju, kue kering, sereal sarapan, marshmallow, dan permen cokelat untuk tikus Wistar jantan selama minggu 3-4, menghasilkan fenotipe obesitas. Pemberian diet kantin sebelumnya mengurangi minum etanol homecage selama beberapa minggu pengujian 2, dan mengurangi konsumsi sukrosa dan chow secara sementara. Yang penting, diet kantin tidak berpengaruh pada tingkat metabolisme etanol atau konsentrasi etanol darah setelah pemberian etanol 2g / kg. sayaPada irisan otak tengah, kami menunjukkan bahwa pemberian makan di kantin meningkatkan autoinhibisi DA D2 (D2R) di neuron VTA DA. Hasil ini menunjukkan bahwa obesitas yang diinduksi oleh diet makanan mengurangi minum etanol, dan menunjukkan bahwa peningkatan autoinhibisi D2R dalam VTA dapat berkontribusi terhadap defisit dalam pensinyalan DAergic dan pemberian hadiah hipofungsi yang diamati dengan obesitas.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

Obesitas yang diinduksi oleh diet makanan cepat saji meningkatkan autoinhibisi reseptor D2 di area ventral tegmental dan mengurangi minum etanol.

PLoS One. 2017 Agustus 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685. eCollection 2017.

Masak JB^1,2, Hendrickson LM^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

Abstrak

Mirip dengan penyalahgunaan obat, nilai hedonis makanan dimediasi, setidaknya sebagian, oleh sistem dopamin mesostriatal (DA). Asupan yang berkepanjangan baik dari diet berkalori tinggi atau obat-obatan pelecehan baik menyebabkan menumpulkan sistem DA. Sebagian besar penelitian berfokus pada perubahan DAergic di striatum, tetapi sedikit yang diketahui tentang efek diet kalori tinggi pada ventral tegmental area (VTA) DA neuron. Karena diet tinggi kalori menghasilkan adaptasi DAergic seperti adiktif, ada kemungkinan diet ini dapat meningkatkan kerentanan kecanduan. Namun, diet tinggi kalori secara konsisten mengurangi asupan psikostimulan dan preferensi tempat yang dikondisikan pada tikus. Sebaliknya, diet tinggi kalori dapat meningkatkan atau menurunkan minum etanol, tetapi tidak diketahui bagaimana diet junk food (diet kafetaria) memengaruhi minum etanol. Dalam studi saat ini, kami memberikan diet kafetaria yang terdiri dari bacon, keripik kentang, kue keju, kue kering, sereal sarapan, marshmallow, dan permen cokelat untuk tikus Wistar jantan selama minggu 3-4, menghasilkan fenotipe obesitas. Pemberian diet kantin sebelumnya mengurangi minum etanol homecage selama beberapa minggu pengujian 2, dan mengurangi konsumsi sukrosa dan chow secara sementara. Yang penting, diet kantin tidak berpengaruh pada tingkat metabolisme etanol atau konsentrasi etanol darah setelah pemberian etanol 2g / kg. Dalam irisan otak tengah, kami menunjukkan bahwa pemberian makan kantin meningkatkan autoinhibisi DA D2 (D2R) di neuron VTA DA. Hasil ini menunjukkan bahwa obesitas yang diinduksi oleh diet makanan mengurangi minum etanol, dan menunjukkan bahwa peningkatan autoinhibisi D2R dalam VTA dapat berkontribusi terhadap defisit dalam pensinyalan DAergic dan pemberian hadiah hipofungsi yang diamati dengan obesitas.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

Kutipan: Masak JB, Hendrickson LM, GM Garwood, KM Toungate, CV Nania, Morikawa H (2017) Obesitas yang disebabkan oleh diet makanan sampah meningkatkan autoinhibisi reseptor D2 di area tegmental ventral dan mengurangi minum etanol. PLoS ONE 12 (8): e0183685. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685

Editor: James Edgar McCutcheon, Universitas Leicester, UNITED KINGDOM

diterima: Mungkin 24, 2017; Diterima: Agustus 9, 2017; Diterbitkan: 31 Agustus 2017

Hak cipta: © 2017 Cook et al. Ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi Atribusi Creative Commons, yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi tanpa batas dalam media apa pun, asalkan penulis dan sumber aslinya dikreditkan.

Ketersediaan Data: Semua data yang relevan ada di dalam kertas dan file-file Informasi Pendukungnya.

Pendanaan: Pekerjaan ini didukung oleh RO1 AA015521 (HM), F32AA021640 (LMH), dan T32-AA007471 (Universitas Texas di Austin, Divisi Farmakologi dan Toksikologi, Fakultas Farmasi). Hibah ini didanai oleh Lembaga Penyalahgunaan Alkohol dan Alkoholisme Nasional. https://www.niaaa.nih.gov/. Para penyandang dana tidak memiliki peran dalam desain studi, pengumpulan dan analisis data, keputusan untuk menerbitkan, atau persiapan naskah.

Kepentingan bersaing: Para penulis telah menyatakan bahwa tidak ada kepentingan yang bersaing.

Pengantar

Sifat penguat dari obat adiktif dan makanan yang enak dimediasi, sebagian, oleh sistem mesostriatal dopamin (DA) [1] Selain itu, paparan yang lama terhadap penyalahgunaan obat-obatan, termasuk etanol, atau makanan yang padat energi menghasilkan neuroadaptasi DAergic yang serupa. Misalnya, paparan kronis terhadap etanol dan obat-obatan pelecehan lainnya mengurangi reseptor D2 (D2Rs) dan tingkat DA basal dalam striatum [2-4], yang juga diamati dengan konsumsi makanan padat energi [5-7] Manusia yang obesitas juga telah mengurangi ekspresi D2R di striatum [8] dan mengurangi aktivasi striatal sebagai respons terhadap makanan yang enak [9] Oleh karena itu, karena neuroadaptations setelah makanan padat energi atau paparan obat kronis serupa, konsumsi berlebihan makanan padat energi dapat meningkatkan kerentanan kecanduan obat. Menariknya, penelitian tikus telah menunjukkan bahwa konsumsi lemak atau gula yang tinggi mengurangi asupan psikostimulan dan preferensi tempat yang dikondisikan [10-13] Sebaliknya, konsumsi tinggi lemak atau gula / karbohidrat sebelumnya dapat meningkat [14, 15] atau kurangi [16, 17] Minum etanol dalam tikus. Namun, tidak diketahui bagaimana konsumsi makanan cepat saji yang dikonsumsi manusia secara teratur memengaruhi minum etanol.

Di AS, sekitar 35% orang dewasa dan 17% anak-anak dan remaja mengalami obesitas [18] Meningkatnya prevalensi obesitas telah dikaitkan dengan peningkatan aksesibilitas ke "junk food" yang tinggi lemak, gula, dan karbohidrat lainnya [19], dan konsumsi diet ini sangat menonjol selama masa remaja [20-22] Dalam upaya untuk memodelkan jenis diet padat energi ini yang berkontribusi terhadap obesitas, para peneliti telah memberikan tikus akses ke barang-barang makanan cepat saji, disebut sebagai diet kafetaria [5, 6, 23] Pemberian diet kafetaria telah terbukti mengurangi D2R dan level DA basal di striatum, mengurangi sensitivitas sirkuit hadiah menggunakan stimulasi diri intrakranial, dan menghasilkan konsumsi makanan yang kompulsif seperti [5, 6] Namun, tidak diketahui apakah pemberian makan kafetaria mengubah sifat elektrofisiologis neuron DA di daerah ventral tegmental (VTA) atau memengaruhi minum etanol.

Pelepasan DA somatodendritik mengaktifkan D2R pada somata dan dendrit neuron DA yang mengakibatkan autoinhibisi in vivo [24, 25] dan in vitro [26, 27] dengan pengaktifan saluran kalium G (protein-gated g-gating protein-gated inwardly) melalui G_{i / o} pensinyalan. Dengan demikian, aktivasi D2R dari GIRK menghasilkan hiperpolarisasi dan mengurangi rangsangan saraf [28] Dalam neuron VTA DA, administrasi etanol atau kokain berulang yang diulang meningkatkan autoinhibisi yang dimediasi D2R [29, 30] Selanjutnya, setelah pemberian etanol berulang pada tikus, peningkatan autoinhibisi D2R dikaitkan dengan peningkatan minum etanol homecage [29] Meskipun jelas bahwa diet tinggi kalori menghasilkan adaptasi DAergic seperti kecanduan di striatum, efek diet tinggi kalori pada autoinhibisi D2R pada neuron VTA DA belum dikarakterisasi.

Dalam studi saat ini, kami menyelidiki efek dari diet kafetaria pada homecage ethanol atau minum sukrosa, VTA DA neuron basal frequency, dan D2R-mediated autoinhibition dari VTA DA neuron. Pemberian makanan pada kafetaria selama masa remaja menghasilkan fenotip seperti obesitas dan pengurangan lama dalam minum etanol menggunakan 2 jam minum dalam presentasi etanol gelap (DID) yang menghasilkan asupan etanol sedang. Yang penting, pemberian makan kafetaria tidak berpengaruh pada konsentrasi etanol darah (BEC) atau laju metabolisme etanol setelah injeksi etanol intraperitoneal (ip) 2 g / kg. Lebih lanjut, pemberian makan kafetaria meningkatkan autoinhibisi yang dimediasi D2R dari neuron VTA DA.

Metode dan bahan

SubjekMale Wistar tikus diperoleh dari laboratorium Harlan (Indianapolis, IN) pada usia 3 minggu. Tikus ditempatkan di kandang Plexiglass, yang di satu sisi kandang memiliki platform Plexiglass berukuran 7 "x 4" x 1.25 "diamankan ke lantai untuk penempatan diet kafetaria. Semua tikus memiliki chow laboratorium standar yang tersedia ad libitum dan air tersedia setiap saat kecuali selama sesi minum etanol atau sukrosa. Vivarium dipertahankan pada 12 jam terbalik siklus terang-gelap (onset cahaya pada 0100 jam), suhu konstan 22 ± 2 ° C, dan kelembaban relatif 65%. Perawatan hewan dan prosedur penanganan mengikuti National Institutes of Health Guidelines di bawah University of Texas di Austin Institutional Animal Care and Use Committee menyetujui protokol.

Pemberian diet kantin

Sekali sehari (1 jam dalam siklus gelap) diet kafetaria yang terdiri dari makanan cepat saji berkalori tinggi termasuk cheesecake (Atlanta Cheesecake Company, Kennesaw, GA), bacon (HEB, San Antonio, TX), cookies (Chips Ahoy / Oreo, Nabisco, East Hanover, NJ; wafer gula, Vista, Sheare's Foods, Massillon, OH), keripik kentang (Lays Classic / Ruffles, Frito Lay, Plano, TX) sereal sarapan tinggi gula (CoCo Puff, General Mills, Minneapolis, MN; Froot Loops, Kellog, Battle Creek, MI), marshmallow (Kraft, Northfield, IL), atau permen cokelat (M&M, MARS, McLean, VA) diberikan kepada kelompok diet kafetaria. Empat dari makanan diet kafetaria diberikan per hari dan variasi makanan dipertahankan dengan mengganti makanan setiap hari. Kelompok makanan hanya menerima makanan laboratorium (LabDiet, Prolab RMH 1800, St. Louis, MO), yang juga tersedia untuk kelompok diet kantin ad libitum. Kandungan makronutrien (berdasarkan kalori yang diberikan) pada diet chow only terdiri dari 14% lemak, 65% karbohidrat, dan 21% protein, dan rata-rata menu kantin terdiri dari 42% lemak, 52% karbohidrat, dan 6% protein. Diet kafetaria diberikan selama 3 minggu untuk asupan kalori dan eksperimen D2R saat ini (mulai sekitar 3–4 minggu) dan selama 4 minggu untuk semua eksperimen lainnya (mulai sekitar 5 minggu). Untuk pengukuran asupan kalori, diet kafetaria dan makanan yang hanya makan ditimbang setiap hari dan asupan kalori dihitung menggunakan informasi makronutrien yang disediakan dari produsen.

Homecage ethanol atau minum sukrosa

Satu minggu setelah pembiasaan, tikus diberi 2 jam / hari akses terbatas ke etanol (10% v / v) atau sukrosa (5% b / v) solusi untuk menilai minum baseline. Selama semua sesi minum etanol atau sukrosa botol air homecage diganti dengan botol yang mengandung larutan etanol atau sukrosa pada jam 1 ke siklus gelap. Setelah minum etanol atau sukrosa awal (hari 7), tikus secara acak ditugaskan untuk diet kafetaria atau kelompok chow only. Selanjutnya, tikus diberi makan kafetaria atau makan hanya selama 4 minggu. Dua puluh empat jam setelah pemberian diet kafetaria terakhir, tikus memulai sesi minum etanol atau sukrosa setiap hari.

Konsentrasi etanol darah (BEC)

Setelah 4 minggu diet kantin atau hanya makan chow, tikus diberikan etanol (2g / kg, 15% v / v dalam saline, ip) 24 jam setelah administrasi diet kafetaria terakhir. Sampel darah utuh (10 μL) dikumpulkan melalui snip ekor di 30, 60, dan 120 min setelah injeksi etanol dan ditambahkan ke botol kromatografi gas gelas (GC) yang berisi 90 μL dari 5M natrium klorida. Konsentrasi etanol sampel dianalisis pada hari yang sama dengan pengumpulan darah dengan GC menggunakan Bruker 430-GC (Bruker Corporation, Fremont, CA) yang dilengkapi dengan detektor ionisasi nyala dan autosampler Combi PAL. Secara singkat, setiap sampel dipanaskan hingga 65 ° C selama 3 menit sebelum serat ekstraksi mikro fase padat (SPME; 75 pM CAR / PDMS, silika leburan; Supelco) menyerap uap etanol selama 3 menit. Serat SPME kemudian desorbed sampel ke dalam port injeksi GC untuk 1 min pada 220 ° C. Helium (laju aliran 8.5 mL / menit) digunakan sebagai gas pembawa dan kolom kapiler HP Innowax (30 mx 0.53 mm x 1 ketebalan film; Agilent Technologies, Santa Clara, CA) digunakan untuk pemisahan. Standar etanol eksternal (25, 50, 100, 200, 400, dan 600 mg / dL) dianalisis untuk menghitung kurva standar. Kromatogram dianalisis menggunakan perangkat lunak CompassCDS Workstation (Bruker Corporation, Fremont, CA), dan ketinggian puncak untuk etanol (~ 2 waktu retensi min) digunakan untuk membuat kurva standar dan menginterpolasi konsentrasi sampel etanol sampel.

Elektrofisiologi

Tikus dibius dengan isofluran dan otak diangkat dan dibedah dalam larutan pemotongan dingin yang mengandung (dalam mM) 205 sukrosa, 2.5 KCl, 1.25 NaH₂PO₄, 7.5 MgCl₂, 0.5 CaCl₂, 10 glukosa, dan 25 NaHCO₃, jenuh dengan 95% O₂, dan 5% CO₂ (~ 300mOsm / kg). Irisan otak tengah horisontal (200 μm) dipotong pada vibratome dan dibiarkan pulih selama 1 jam dalam cairan serebrospinal buatan (aCSF) pada 34 ° C. Rekaman dilakukan dalam lateral VTA 50-150 μm dari batas medial inti terminal medial dari saluran optik aksesori. Selama perekaman, irisan diperfusi dengan oksigen, dihangatkan (34 ° C) aCSF (dalam mM) 126 NaCl, 2.5 KCl, 1.2 NaH₂PO₄, 1.2 MgCl₂, 2.4 CaCl₂, 11 glukosa, 21.4 NaHCO₃. Rekaman lepas-tempel yang terpasang sel (~ segel 20 MΩ) dilakukan dengan pipet yang mengandung 150mM NaCl. Rekaman sel utuh dilakukan dengan pipet yang mengandung larutan intraseluler yang terdiri dari (dalam mM) 115 K-metilsulfat atau K-glukonat, 20 KCl, 1.5 MgCl₂, 10 HEPES, 0.025 EGTA, 2 Mg-ATP, 0.2 Na₂-GTP, dan 10 Na₂-phosphocreatine (pH 7.2 – 7.3, ~ 285 mOsm kg^-1). Neuron DA yang diduga diidentifikasi oleh penembakan alat pacu jantung frekuensi rendah spontan (1-5 Hz) dan potensial aksi luas (> 1.2 ms) dalam konfigurasi sel terpasang, dan I besar._h (> 200 pA) sebagai respons terhadap langkah tegangan 1.5 detik dari -62mV ke -112 mV dalam mode penjepit tegangan sel utuh. Rekaman tegangan-klem dibuat pada potensi holding -62mV, dikoreksi untuk potensi sambungan cair -7 mV. Rekaman seluruh sel dibuang jika resistansi seri meningkat di atas 20 MΩ atau resistansi input turun di bawah 200 MΩ. Data disaring pada 1–5 kHz dan didigitalisasi pada 2–10 kHz.

Analisis data

Data dinyatakan sebagai rata-rata ± SEM. Signifikansi statistik ditentukan oleh uji-t Student atau ANOVA dua arah diikuti oleh Bonferroni post hoc test.

Hasil

Akses diet kantin menghasilkan asupan kalori yang tinggi dan fenotip seperti obesitas

Asupan kalori untuk diet kafetaria dan kelompok chow only serta sumber kalori untuk kelompok diet kafetaria dinilai selama 3 minggu. Kelompok diet kantin mengkonsumsi lebih banyak kalori daripada kelompok chow only selama 3 minggu menyusui (interaksi: F_(2,62) = 22.43, p <0.0001; diet: F_(1,62) = 17.41, p <0.001; waktu F_(2,62) = 254.7, p <0.0001; Gambar 1A). Kelompok diet kafetaria mengkonsumsi lebih banyak kalori secara signifikan dari makanan kantin diet daripada dari chow pellet selama 3 minggu menyusui (interaksi: F_(2,72) = 57.22, p <0.0001; diet: F_(1,72) = 117.2, p <0.0001; waktu F_(2,72) = 110.5, p <0.0001; Gambar 1B). Kalori yang berasal dari pelet chow secara signifikan lebih besar untuk kelompok chow only selama penilaian minggu 3 (interaksi: F_(2,62) = 28.80, p <0.0001; diet: F_(1,62) = 196.3, p <0.0001; waktu F_(2,62) = 150.0, p <0.0001; Gambar 1C). Pada akhirnya, kelompok diet kantin menunjukkan tingkat kenaikan berat badan yang lebih besar selama minggu pemberian 3 (interaksi: F_(2,62) = 8.188, p <0.001; diet: F_(1,62) = 10.62, p <0.005; waktu F_(2,62) = 18.48, p <0.0001; Gambar 1D). Empat minggu pemberian makanan di kafetaria menghasilkan fenotip seperti obesitas dengan berat badan secara signifikan lebih berat daripada kelompok chow only (interaksi: F_(27,2376) = 44.48, p <0.0001; diet: F_(1,2376) = 14.89, p <0.001; waktu F_(27,2376) = 2634, p <0.0001; Gambar 1E). Lebih jauh, pada kelompok hewan yang berbeda, kami menunjukkan bahwa kelompok diet kantin makan sangat sedikit chow selama minggu-minggu 4 pemberian makanan kantin dibandingkan dengan kontrol (interaksi: F_(27,486) = 3.039, p <0.0001; diet: F_(1,486) = 601.7, p <0.0001; waktu F_(27,486) = 8.097, p <0.0001; Gambar 1F). Hasil ini menunjukkan bahwa akses diet kafetaria menghasilkan makan junk food yang sangat enak dan hilangnya keseimbangan energi homeostatis.

Asupan kalori dan sumber kalori dinilai selama 3 minggu. (A) Tikus dengan akses harian ke makanan kafetaria mengkonsumsi lebih banyak kalori secara signifikan selama 3 minggu pemberian makan daripada kelompok yang hanya makan (n = 14-19 / kelompok). (B) Kelompok diet kafetaria mengonsumsi lebih banyak kalori secara signifikan dari makanan diet kafetaria daripada dari pelet chow (n = 19). (C) Kelompok chow only mengkonsumsi lebih banyak kalori dari chow pellet dibandingkan kelompok diet kantin (n = 14-19 / kelompok). (D) Akses diet kafetaria mengakibatkan peningkatan berat badan selama 3 minggu pemberian makan (n = 14-19 / kelompok). (E) Empat minggu pemberian diet kafetaria secara signifikan meningkatkan berat badan, dibandingkan dengan kontrol yang hanya diberi makan (efek utama diet, p <0.001, ANOVA dua arah, n = 44-46 / kelompok). (F) Selama 4 minggu akses diet kafetaria, kelompok diet kafetaria mengkonsumsi lebih sedikit makanan daripada kelompok makanan saja (efek utama diet, p <0.0001, ANOVA dua arah, n = 10-11 / kelompok). * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001, uji post hoc Bonferroni.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g001

Pemberian diet kantin sebelumnya mengurangi minum etanol homecage tanpa efek pada tingkat metabolisme etanol atau KBG

Untuk menentukan efek pemberian makan kafetaria sebelumnya pada minum etanol, kami menggunakan DID 2hr akses terbatas etanol homecage (satu botol, 10% v / v) prosedur minum yang menghasilkan asupan etanol tingkat sedang. Minum etanol awal (g / kg) rata-rata selama 7 hari sebelum akses diet kantin sama antara kelompok (t₍₁₁₎ = 0.3295, p = 0.7480; Gambar 2A). Namun, setelah 4 minggu pemberian diet kantin, total volume etanol yang dikonsumsi berkurang selama minggu pengujian 2 (diet: F_(1,143) = 5.635, p <0.05; waktu F_{(13, 143)} = 3.638, p <0.0001; Gambar 2B). Besarnya pengurangan minum etanol lebih besar ketika asupan etanol diplot dalam g / kg karena berat badan untuk diet kafetaria dan hanya kelompok chow yang sangat berbeda. Asupan etanol dalam g / kg rata-rata selama minggu pengujian 2 adalah 0.67 ± 0.11 g / kg untuk kelompok chow only dan 0.25 ± 0.06 g / kg untuk kelompok diet kafetaria. Konsumsi air selama 2 minggu pengujian tidak berbeda antara kelompok (diet: F_(1,143) = 0.1280, p = 0.7273; Gambar 2C).

(A) Rata-rata minum etanol dasar (g / kg) selama 7 hari sebelum pemberian makanan di kafetaria adalah serupa antara kelompok (p = 0.7480, uji-t Student, n = 6-7 / kelompok). (B) Pemberian makan diet kafetaria sebelumnya (4 minggu) mengurangi total volume etanol (10%, v / v, 2 jam / hari) yang dikonsumsi selama 2 minggu pengujian (efek utama diet, p <0.05, ANOVA dua arah , n = 6-7 / group), (C) tidak berpengaruh pada konsumsi air total (n = 6-7 / group). (D) Tidak ada perbedaan dalam kemiringan KBG (30-120 menit setelah pemberian 2g / kg, ip) antara kelompok (p = 0.6535, regresi linier, n = 4-5 / kelompok). KBG serupa antara kelompok pada 30, 60, dan 120 menit setelah pemberian etanol. BEC, konsentrasi etanol darah; ip, intraperitoneal.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g002

Karena pemberian makan di kafetaria dapat mengubah proses metabolisme, termasuk metabolisme etanol, kami memberikan etanol (2g / kg, ip) dan mengukur BEC di 30, 60, dan 120 setelah injeksi setelah diet kafetaria atau hanya makan chow. Menggunakan regresi linier untuk membandingkan lereng BEC (30-120 min pasca injeksi) antara kelompok, pemberian makanan kafetaria tidak berpengaruh pada laju metabolisme etanol (p = 0.6535; Gambar 2D). Selanjutnya, tidak ada perbedaan dalam KBG antara kelompok (diet: F_(1,14) = 2.056). Oleh karena itu, perubahan dalam tingkat metabolisme etanol atau penyerapan etanol ke dalam aliran darah tidak dapat menjelaskan penurunan minum etanol setelah pemberian makan kantin.

Sebelum makan, kantin diet diubah secara homecage sukrosa minum homecage dan konsumsi chow

Untuk menentukan apakah diet kafetaria mengubah konsumsi solusi penguat lainnya, kami menguji efek pemberian makan kafetaria sebelumnya pada minum sukrosa homecage. Menggunakan DID 2hr serupa dengan akses terbatas sukrosa (satu botol, 5% b / v) prosedur minum, minum sukrosa dasar (mL / kg) adalah serupa antara kelompok (t₍₂₉₎ = 0.4600, p = 0.6489; Gambar 3A). Pemberian diet kantin sebelumnya dikurangi secara sementara minum sukrosa (interaksi diet x waktu: F_(13,377) = 2.520, p <0.005; Gambar 3B). Meskipun ada interaksi diet x waktu yang signifikan, analisis post hoc tidak mencapai signifikansi pada titik waktu apa pun. Namun, berdasarkan data (Gambar 3B), interaksi antara kelompok diet dan waktu dapat dijelaskan oleh pengurangan sementara dalam minum sukrosa setelah pemberian makan kafetaria. Namun, pada minggu kedua pengujian, minum sukrosa sama dengan kelompok chow only. Konsumsi air selama 2 minggu pengujian tidak berbeda antara kelompok (diet: F_(1,377) = 1.176, p = 0.2870; Gambar 3C). Mirip dengan penelitian sebelumnya [31], pemberian makan kafetaria secara sementara mengurangi asupan chow (interaksi: F_(6,110) = 12.46, p <0.0001; diet: F_(1,110) = 15.46, p <0.005; waktu F_(6,110) = 10.97, p <0.0001; Gambar 3D) selama 2 hari setelah pemberian makan diet kafetaria (uji posthoc Bonferroni, p <0.001; Gambar 3D). Oleh karena itu, paparan diet kantin menghasilkan pengurangan jangka panjang dalam minum etanol dan pengurangan sementara dalam konsumsi sukrosa dan konsumsi chow.

(A) Rata-rata minum sukrosa awal (mL / kg) selama 7 hari sebelum pemberian makan di kafetaria adalah serupa antara kelompok (p = 0.6489, uji-t Student, n = 15-16 / kelompok). (B) Pemberian diet kafetaria sebelumnya (4 minggu) sukrosa yang diubah sementara (5%, w / v, 2 jam / hari) konsumsi (diet x interaksi waktu, p <0.005, ANOVA dua arah, n = 15-16 / kelompok) . (C) Tidak ada perbedaan konsumsi air antar kelompok (n = 15-16 / kelompok). (D) Pemberian diet kafetaria sebelumnya secara sementara mengurangi asupan makanan (n = 10 / grup). *** p <0.001, uji post hoc Bonferroni.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g003

Diet kafetaria meningkatkan autoinhibisi D2R pada neuron VTA DA

Electrophysiology slice otak digunakan untuk menguji efek dari diet kafetaria pada frekuensi basal firing dan autoinhibition yang dimediasi D2R dari neuron VTA DA. Pemberian makanan kafetaria tidak berpengaruh pada frekuensi pembakaran alat pacu jantung basal VTA DA neuron (t₍₇₂₎ = 0.7294, p = 0.4681; Gambar 4A dan 4B). Selanjutnya, kami menguji efek diet kantin pada arus keluar yang dimediasi D2R menggunakan quinpirol agonis D2R. Pemberian makanan pada kafetaria meningkatkan amplitudo puncak rata-rata dari penghambatan arus keluar yang dimediasi kuinpirol (100nM) (t₍₃₉₎ = 3.167, p <0.005; Gambar 5A) dibandingkan dengan kontrol. Selain itu, diet kantin meningkatkan efek penghambatan kuinpirol 10nM pada frekuensi penembakan neuron VTA DA selama 10 menit administrasi quinpirole (interaksi: F_(19,513) = 5.425, p <0.0001; diet: F_(1,513) = 16.40, p <0.0005; waktu F_(19,513) = 39.24, p <0.0001; Gambar 5B), dan persen penghambatan frekuensi penembakan yang dihasilkan oleh quinpirole (t₍₂₇₎ = 3.824, p <0.001; Gambar 5C). Pada konsentrasi yang lebih tinggi dari quinpirole (30nM) tidak ada perbedaan dalam penghambatan frekuensi penembakan selama 10 menit pemberian quinpirole (diet: F_(1,304) = 0.1049, p = 0.7502; Gambar 5D) atau persen penghambatan tembak antar kelompok (t₍₁₆₎ = 0.05265, p = 0.9587; Gambar 5E). Oleh karena itu, paparan diet kantin meningkatkan arus keluar yang dimediasi kuinpirol (100nM) dan meningkatkan sensitivitas penghambatan frekuensi pembakaran yang dimediasi kuinpirol.

(A) Frekuensi penembakan basal neuron VTA DA adalah serupa antara kelompok (p = 0.4681, uji-t Student, n = 36-38 / grup). (B) Jejak representatif dari penembakan neuron VTA DA setelah minggu 4 chow saja (biru) atau diet kantin (merah). DA, dopamin; VTA; daerah tegmental ventral.

(A) Diet kafetaria meningkatkan amplitudo puncak rata-rata dari penghambatan arus keluar GIRK yang dimediasi kuinpirol (100 nM) dibandingkan dengan kontrol chow only. Quinpirole digunakan untuk 10 min dan sulpiride (1 μM) dengan cepat membalikkan arus yang dimediasi quinpirole. Contoh arus keluar yang dimediasi oleh quinpirole (V_h = -62 mV) untuk tikus yang diberi makan makanan saja (biru) atau kantin yang diberi makan (merah) (n = 16-25 / kelompok). B dan (C) penghambatan persen yang dimediasi quinpirole dari frekuensi penembakan (p <10, uji-t Student). Jejak representatif frekuensi penembakan neuron DA selama baseline atau aplikasi quinpirole 10 nM setelah pemberian makan hanya makan (biru) atau kantin (merah). (DE) Penghambatan frekuensi penembakan neuron DA sebesar 0.0005 nM quinpirole serupa antar kelompok (n = 13 / kelompok). Setelah 16 menit aplikasi rendaman quinpirole 0.001 nM, sulpiride (10 μM) diaplikasikan ke bak untuk penghambatan frekuensi penembakan yang dimediasi quinpirole dengan cepat. Jejak representatif frekuensi penembakan neuron DA selama baseline atau aplikasi quinpirole 30 nM setelah pemberian makan hanya makan (biru) atau kantin (merah). *** p <9, Uji-t siswa. DA, dopamin; D10R, reseptor dopamin D30; GIRK, G protein-gated dalam memperbaiki saluran kalium; VTA; daerah tegmental ventral.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g005

Diskusi

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menguji efek dari pemberian makan kafetaria pada minum etanol homecage dan fisiologi neuron VTA DA. Pemberian diet kantin sebelumnya mengurangi minum etanol selama 2 minggu pengujian, tetapi tidak berpengaruh pada tingkat metabolisme etanol atau KBG setelah pemberian etanol 2g / kg (ip). Telah didokumentasikan dengan baik bahwa diet tinggi kalori dan obesitas yang diinduksi oleh diet menyebabkan sinyal DAergic yang tumpul di striatum, yang telah dipostulatkan berkontribusi pada defisit hadiah. [32-34] Namun, efek dari obesitas akibat diet pada neuron DA otak tengah belum dikarakterisasi. Di sini, kami menunjukkan bahwa akses yang diperluas ke diet kantin meningkatkan autoinhibisi D2R pada neuron VTA DA, tanpa efek pada frekuensi penembakan alat pacu jantung basal tonik pada irisan. Tidak jelas apakah peningkatan autoinhibisi D2R setelah diet kantin berkontribusi terhadap pengurangan minum etanol, namun demikian, peningkatan autoinhibisi neuron DA dapat berkontribusi untuk memberikan penghargaan terhadap hipofungsi yang diamati pada obesitas.

Efek diet kantin pada minum etanol

Pemberian makanan di kafetaria sebelumnya menyebabkan pengurangan minum etanol homecage yang berkepanjangan. Total volume etanol yang dikonsumsi berkurang selama 2 minggu setelah paparan diet kantin. Selain itu, pemberian makan kafetaria tidak berpengaruh pada KBG atau tingkat metabolisme etanol setelah pemberian etanol 2g / kg. Oleh karena itu, pengurangan minum etanol tidak dapat dijelaskan dengan diet atau perubahan berat badan yang disebabkan oleh laju metabolisme etanol atau penyerapan etanol ke dalam aliran darah. Berbeda dengan minum etanol, minum sukrosa dan asupan chow berkurang sementara. Pada akhirnya, paparan diet kantin sebelumnya menghasilkan pengurangan yang lebih lama dalam asupan etanol, dibandingkan dengan asupan hadiah alami.

Masih belum jelas bagaimana komposisi diet mempengaruhi minum etanol pada tikus. Oleh karena itu, dalam penelitian saat ini, tikus diberi makan yang terdiri dari makanan cepat saji yang dikonsumsi manusia secara teratur. Hasil saat ini sesuai dengan penelitian baru-baru ini yang menunjukkan bahwa obesitas yang disebabkan oleh diet tinggi lemak atau tikus yang tidak diberi makan diet tinggi lemak menunjukkan pengurangan preferensi untuk etanol [16] Juga, diet tinggi protein rendah karbohidrat telah terbukti mengurangi minum etanol pada tikus [17] Namun, asupan etanol diukur selama paparan diet. Oleh karena itu, minum etanol mungkin telah dikurangi berdasarkan kebutuhan kalori dan bukannya pengurangan sifat penguat etanol. Sebaliknya, konsumsi sukrosa intermiten sebelumnya (21 hari) atau diet tinggi lemak (7 hari) telah terbukti meningkatkan minum etanol homecage [14, 15] Kedua studi ini menggunakan 12 jam presentasi 4-5 meningkatkan konsentrasi etanol (1,2,4,7, atau 9%) untuk masing-masing hari 4, yang sangat berbeda dari akses jam 2 ke 10% etanol yang digunakan dalam penelitian ini. Perbedaan dalam efek diet kalori tinggi pada minum etanol bisa disebabkan oleh perbedaan dalam kandungan nutrisi dari diet, durasi dan waktu paparan diet, paradigma minum etanol yang digunakan, atau efek spesifik strain / spesies.

Efek diet kantin pada autoinhibisi D2R

Pemberian diet kantin meningkatkan autoinhibisi D2R, yang juga diamati setelah pemberian etanol berulang. Laboratorium kami sebelumnya telah menunjukkan bahwa pemberian etanol berulang pada tikus meningkatkan potensi arus keluar bermediasi D2R dalam VTA, dan mengurangi Ca²⁺ desensitisasi bergantung pada arus ini [29] Dalam penelitian itu, paparan etanol berulang meningkatkan efek penghambatan quinpirol pada frekuensi pembakaran pada konsentrasi 10 nM dan 30 nM. Namun, paparan diet kantin meningkatkan efek penghambatan quinpirole pada frekuensi pembakaran hanya pada konsentrasi 10 nM (Gambar 5B dan 5C). Meskipun kami tidak menentukan apakah potensi / kemanjuran quinpirol diubah oleh diet kantin, hasil ini menunjukkan bahwa diet kantin meningkatkan sensitivitas quinpirole untuk menghambat penembakan neuron DA. Pemberian kokain akut (20 mg / kg) juga telah terbukti meningkatkan arus keluar yang dimediasi D2R dalam substantia nigra pars compacta tikus [30] Sebaliknya, pemberian sendiri metamfetamin telah terbukti mengurangi arus yang dimediasi D2R dalam VTA, yang juga merupakan²⁺ tergantung [35] Oleh karena itu, berbeda dengan neuroadaptations di striatum di mana paparan obat-obatan pelecehan atau diet tinggi kalori umumnya mengurangi ekspresi D2R, obat-obatan tertentu penyalahgunaan memiliki efek yang berbeda pada arus yang dimediasi D2R / GIRK. Perlu dicatat bahwa pembatasan makanan meningkatkan asupan obat [36], termasuk etanol [37], dan mengurangi penghambatan otomatis D2R [38] Karena paparan diet kantin meningkatkan autoinhibisi D2R dan mengurangi asupan etanol, penting untuk menentukan hubungan antara asupan makanan, perubahan autoinhibisi D2R, dan minum etanol. Sejauh pengetahuan kami, hanya ada satu penelitian lain yang meneliti efek dari obesitas yang diinduksi diet pada autoinhibisi D2R. Dalam penelitian tersebut, obesitas yang diinduksi oleh diet tinggi lemak tidak mengubah efek penghambatan dari dosis tunggal quinpirole (3-100 nM) pada laju tembak neuron VTA DA pada tikus [39] Namun, aplikasi bertahap dari quinpirole (3, 10, 30, dan 100 nM) menghasilkan efek penghambatan quinpirole yang berkurang pada penembakan, membuat para penulis menyarankan bahwa tikus yang obesitas ditampilkan sebagai desensitisasi D2R yang dipercepat dibandingkan dengan kontrol pada tikus lean. Tidak jelas apa yang mendasari perbedaan ini dalam efek diet kantin pada tikus dibandingkan diet tinggi lemak pada tikus pada autoinhibisi D2R. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan efek dari diet padat energi dan obesitas yang disebabkan oleh diet pada neuron VTA DA dan autoinhibisi D2R.

Tidak jelas apakah pengurangan minum etanol atau hasil elektrofisiologis dipengaruhi oleh peningkatan berat badan dalam penelitian ini. Namun, diet tinggi kalori dapat mengurangi sistem DA [13] dan mengurangi minum etanol [16] tanpa adanya obesitas. Peningkatan adipositas dikaitkan dengan perubahan leptin, insulin, dan ghrelin, yang semuanya dapat memodulasi aktivitas sistem DA [40-42] Oleh karena itu, kami tidak dapat mengesampingkan bahwa perubahan dalam mekanisme pemberian makan homeostatis mungkin telah mempengaruhi hasil. Kami juga tidak dapat mengesampingkan kemungkinan bahwa pemberian makan di kafetaria mungkin telah mengubah pola perilaku menelan dalam sirkadian karena minum etanol dan sukrosa hanya diukur selama periode akses jam 2.

Studi saat ini berbeda dari studi sebelumnya [5, 6] yang telah meneliti efek dari diet kafetaria pada sistem DA dengan menyediakan makanan kafetaria selama masa remaja alih-alih dewasa. Secara bersama-sama, data menunjukkan bahwa pemberian makan kantin remaja dan dewasa menghasilkan neuroadaptasi yang meredam sistem DA dan berkontribusi terhadap penghargaan hipofungsi. Meskipun tidak diketahui bagaimana pemberian makan kafetaria selama masa dewasa memengaruhi penghambatan autoinhibisi D2R, pemberian obat-obatan pelecehan dapat meningkatkan penghambatan autoinhibisi D2R ketika diberikan selama masa remaja [29] atau saat dewasa [30].

Signifikansi peningkatan autoinhibisi D2R dan keadaan hipodopaminergik mengikuti diet kantin pada perilaku minum etanol dan konsumsi.

In vivo, peningkatan autoinhibisi D2R dapat mengurangi frekuensi penembakan neuron DA basal, dengan demikian, mengurangi sistem DA dan berkontribusi pada keadaan hipodopaminergik. Dalam studi saat ini dan studi sebelumnya dari lab kami [29], kami tidak mendeteksi nada DAergic basal pada irisan karena sulpiride gagal mengubah frekuensi penembakan neuron DA. Namun, in vivo aktivitas neuron DA secara terus menerus dipengaruhi oleh autoinhibisi DA dan D2R lokal. Oleh karena itu, peningkatan autoinhibisi D2R yang mengikuti diet kantin harus mengarah pada penurunan tingkat penembakan basal neuron DA pada hewan utuh, dan berkontribusi pada keadaan hipodopaminergik yang dianggap mendorong asupan makanan berlebihan [19] Demikian pula, bukti luas dari studi praklinis dan manusia telah menyebabkan hipotesis bahwa keadaan hipodopaminergik berkontribusi terhadap asupan etanol kompulsif dan kekambuhan [43, 44] Hasil saat ini menambah literatur yang berkembang menunjukkan bahwa pemberian makan kafetaria menghasilkan perubahan DAergic seperti kecanduan yang konsisten dengan keadaan hipodopaminergik [5, 6] Meskipun keadaan hipodopaminergik telah lama dihipotesiskan untuk berkontribusi terhadap minum etanol yang berlebihan, hipodopaminergia yang diinduksi diet kantin tidak diterjemahkan menjadi peningkatan minum etanol. Pekerjaan sebelumnya di lab kami menunjukkan bahwa pemberian etanol berulang meningkatkan autoinhibisi D2R, yang dikaitkan dengan peningkatan minum etanol homecage pada tikus [29] Dalam penelitian tersebut, kami menyimpulkan bahwa peningkatan autoinhibisi D2R setelah pemberian etanol berulang berkontribusi pada keadaan hipodopaminergik yang biasanya diamati dengan paparan etanol kronis. Secara keseluruhan, tampaknya masuk akal bahwa ekspresi keadaan hipodopaminergik yang dihasilkan oleh konsumsi kronis junk food yang padat energi mengarah pada perilaku konsumtif yang berlebihan / kompulsif yang spesifik untuk bahan penguat. Memang, konsumsi makanan padat energi yang berlebihan tidak biasanya diterjemahkan menjadi konsumsi berlebihan penyalahgunaan obat-obatan, tetapi sebaliknya, biasanya mengurangi asupan obat. Bukti sebelumnya dan hasil saat ini mendukung hal ini karena akses yang lebih luas ke diet kafetaria menghasilkan asupan makanan lezat seperti kompulsif [6], tetapi mengurangi minum etanol dan sukrosa seperti yang kami tunjukkan di sini. Selain itu, asupan chow juga berkurang sementara setelah pemberian makan kafetaria. Selain itu, diet tinggi lemak atau pemberian gula telah terbukti mengurangi asupan psikostimulan dan preferensi tempat yang dikondisikan pada tikus [10-13] Beberapa studi epidemiologi besar juga menunjukkan bahwa obesitas manusia umumnya tidak berhubungan dengan alkohol atau gangguan penggunaan narkoba [45-48] Sebaliknya, ada studi terbatas yang memberikan bukti bahwa diet tinggi lemak sebelumnya atau pemberian sukrosa meningkatkan minum etanol pada tikus [14, 15] atau obesitas yang dikaitkan dengan gangguan penggunaan alkohol pada manusia [49] Pemberian etanol kronis juga dapat menghasilkan efek spesifik penguat pada konsumsi obat. Sebagai contoh, paparan etanol kronis sebelumnya meningkatkan pemberian etanol sendiri [50], tetapi tidak berpengaruh pada pemberian sendiri kokain [51], meskipun pemberian etanol atau kokain kronis keduanya menghasilkan adaptasi yang serupa dalam sistem DA. Selain itu, dalam hal bagaimana keadaan hipodopaminergik memengaruhi minum etanol dan kambuh, sebuah studi baru-baru ini meneliti perubahan dalam sistem DA sepanjang siklus kecanduan pada tikus dan manusia, dan menunjukkan bahwa pantang ditandai dengan hipodopaminergia awal diikuti oleh hiperopaminergia selama hipertensi berkepanjangan, keduanya yang dapat berkontribusi untuk kambuh kerentanan [52] Oleh karena itu, penyimpangan dalam pensinyalan DAergic berhubungan dengan konsumsi etanol dan gangguan penggunaan alkohol, tetapi hubungan yang tepat antara pensinyalan DA dan minum etanol atau kambuh masih belum jelas.

Signifikansi peningkatan autoinhibisi D2R pada obesitas yang disebabkan oleh diet

Peningkatan autoinhibisi D2R dapat berkontribusi pada defisit penularan DA striatal dan hipofungsi penghargaan yang diamati dengan obesitas yang disebabkan oleh diet. Obesitas dikaitkan dengan defisit hadiah serta gangguan motivasi dan emosional yang sering dikaitkan dengan berkurangnya pensinyalan DA dalam striatum [32, 33, 53] Pemberian diet kantin telah terbukti mengurangi kadar DA basal serta kadar DA metabolit 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) dan asam homovanillic (HVA) di NAc [5] Selain itu, penelitian lain menunjukkan bahwa tikus yang rawan obesitas menunjukkan 50% lebih rendah pada DA di NAc dibandingkan dengan kontrol [54] Dua penelitian ini memberikan bukti bahwa tikus yang diberi makan di kafetaria dan tikus yang rawan obesitas memiliki defisit presinaptik dalam rilis DA menggunakan preparat irisan nuklear koroner. Misalnya, tikus rawan obesitas mengalami pengurangan enzim biosintesis DA tirosin hidroksilase dan transporter monoamina vesikular 2 (VMAT2) yang dapat mengurangi sintesis DA dan melepaskan [54] Namun, aspek yang diabaikan di lapangan adalah keterlibatan proses fisiologis dalam VTA di mana banyak neuron DA ini berasal. Hasil saat ini menunjukkan bahwa peningkatan autoinhibisi D2R dapat berkontribusi pada defisit DAergic yang diamati dengan obesitas yang disebabkan oleh diet. Oleh karena itu, penelitian yang meneliti mekanisme mesolimbik presinaptik dalam NAc dan VTA dapat memberikan wawasan tentang mekanisme neurobiologis yang berkontribusi terhadap obesitas.

Kesimpulan

Pengurangan penularan DA pada striatum manusia dan tikus yang obesitas telah didokumentasikan dengan baik [6, 8, 19] Penelitian ini menunjukkan bahwa peningkatan autoinhibisi D2R dalam VTA juga dapat berkontribusi terhadap defisit pensinyalan DA yang diinduksi oleh diet dan hadiah hipofungsi yang diamati dengan obesitas. Meskipun diet tinggi kalori dan penyalahgunaan obat-obatan menghasilkan perubahan serupa dalam sistem DA mesolimbik, kami menunjukkan bahwa pemberian makan kantin mengurangi minum etanol pada tikus. Secara keseluruhan, tampak bahwa perubahan yang mirip kecanduan diet kantin dalam sistem DA dapat secara spesifik mendorong konsumsi diet kafetaria [6], sementara pengunduran diri dari diet kantin menghasilkan penindasan berkepanjangan dari minum etanol dan secara sementara menekan konsumsi hadiah alami (yaitu, pelet sukrosa dan chow). Temuan ini menambah literatur yang berkembang yang menunjukkan bahwa obesitas dan kecanduan obat yang diinduksi oleh diet menghasilkan neuroadaptasi serupa dalam sirkuit hadiah. Penyelidikan lebih lanjut tentang adaptasi DAergik otak tengah setelah makanan padat energi yang berlebihan atau asupan obat dapat menyebabkan wawasan penting ke dalam mekanisme yang berkontribusi terhadap masalah kesehatan masyarakat yang utama ini.

Informasi pendukung

1 / 5

Data mentah untuk Gambar 1.

(XLSX)

S1 Data. Data mentah untuk Gambar 1.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s001

(XLSX)

S2 Data. Data mentah untuk Gambar 2.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s002

(XLSX)

S3 Data. Data mentah untuk Gambar 3.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s003

(XLSX)

S4 Data. Data mentah untuk Gambar 4.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s004

(XLSX)

S5 Data. Data mentah untuk Gambar 5.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s005

(XLSX)

Ucapan Terima Kasih

Kami ingin mengucapkan terima kasih kepada Jorge Tovar Diaz, Regina Mangieri, Nhi Le, Jeremiah Ling, dan Trevor Hadley atas bantuan teknis mereka. Kami juga ingin mengucapkan terima kasih kepada Michela Marinelli untuk diskusi ilmiah yang berharga dan Christopher Mazzone untuk bantuan mengedit naskah.

Referensi

1. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R. Hadiah makanan dan obat-obatan: sirkuit yang tumpang tindih dalam obesitas dan kecanduan manusia. Curr Top Behav Neurosci. 2012; 11: 1 – 24. Epub 2011 / 10 / 22. pmid: 22016109.

2. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS, dkk. Mengurangi reseptor dopamin tetapi tidak pada pengangkut dopamin dalam alkoholik. Klinik Alkohol Exp Res. 1996; 20 (9): 1594 – 8. Epub 1996 / 12 / 01. pmid: 8986209.

Lihat Artikel

3. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Efek pemberian sendiri kokain pada reseptor D2 dopamin pada monyet rhesus. Sinaps. 1998; 30 (1): 88 – 96. Epub 1998 / 08 / 15. pmid: 9704885.

4. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Penghambatan yang ditandai dari pelepasan dopamin mesolimbik: ciri umum dari etanol, morfin, kokain, dan amfetamin pantang pada tikus. Eur J Pharmacol. 1992; 221 (2 – 3): 227 – 34. Epub 1992 / 10 / 20. pmid: 1426002.

5. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, MC Moyer, Hoebel BG, Pothos EN. Defisit neurotransmisi dopamin mesolimbik pada obesitas diet tikus. Ilmu saraf. 2009; 159 (4): 1193 – 9. Epub 2009 / 05 / 05. pmid: 19409204;

6. Johnson PM, Kenny PJ. Reseptor D2 dopamin dalam disfungsi hadiah seperti kecanduan dan makan kompulsif pada tikus gemuk. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 635 – 41. Epub 2010 / 03 / 30. pmid: 20348917;

7. Rada P, Bocarsly ME, Barson JR, Hoebel BG, Leibowitz SF. Mengurangi dumbamine accumbens pada tikus Sprague-Dawley cenderung makan makanan kaya lemak. Physiol Behav. 2010; 101 (3): 394 – 400. Epub 2010 / 07 / 21. pmid: 20643155;

8. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, CT Wong, Zhu W, dkk. Dopamin otak dan obesitas. Lanset. 2001; 357 (9253): 354 – 7. Epub 2001 / 02 / 24. pmid: 11210998.

9. Stice E, Spoor S, Bohon C, DM Kecil. Hubungan antara obesitas dan respons striatal tumpul terhadap makanan dimoderatori oleh alel TaqIA A1. Ilmu. 2008; 322 (5900): 449 – 52. Epub 2008 / 10 / 18. pmid: 18927395;

10. Wellman PJ, Nation JR, Davis KW. Gangguan akuisisi administrasi diri kokain pada tikus dipertahankan pada diet tinggi lemak. Pharmacol Biochem Behav. 2007; 88 (1): 89 – 93. Epub 2007 / 09 / 04. pmid: 17764729;

11. Kanarek RB, Mathes WF, Przypek J. Asupan sukrosa atau lemak makanan mengurangi minum amfetamin pada tikus. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 54 (4): 719 – 23. Epub 1996 / 08 / 01. pmid: 8853195.

12. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, JW Lipton, DJ Clegg, dkk. Paparan terhadap peningkatan kadar lemak makanan melemahkan ganjaran psikostimulan dan pergantian dopamin mesolimbik pada tikus. Behav Neurosci. 2008; 122 (6): 1257 – 63. Epub 2008 / 12 / 03. pmid: 19045945;

13. Hryhorczuk C, Florea M, Rodaros D, Poirier I, Daneault C, Des Rosiers C, dkk. Fungsi Dopamin Mesolimbik Dampened dan Pensinyalan oleh Lipid Diet Jenuh tetapi tidak jenuh tunggal. Neuropsikofarmakologi. 2016; 41 (3): 811 – 21. Epub 2015 / 07 / 15. pmid: 26171719;

14. Avena NM, Carrillo CA, Needham L, Leibowitz SF, Hoebel BG. Tikus yang bergantung pada gula menunjukkan peningkatan asupan etanol tanpa pemanis. Alkohol. 2004; 34 (2 – 3): 203 – 9. Epub 2005 / 05 / 21. pmid: 15902914.

15. Carrillo CA, Leibowitz SF, Karatayev O, Hoebel BG. Makanan berlemak tinggi atau injeksi lipid merangsang asupan etanol. Alkohol. 2004; 34 (2 – 3): 197 – 202. Epub 2005 / 05 / 21. pmid: 15902913.

16. Mengkonsumsi K, Tsuneoka Y, Oda S, Kuroda M, Funato H. Pakan diet tinggi lemak mengubah perilaku penciuman yang terkait dengan penciuman, sosial, dan hadiah terkait tikus yang tidak tergantung pada obesitas. Obesitas (Silver Spring). 2016; 24 (4): 886 – 94. Epub 2016 / 02 / 19. pmid: 26890672.

17. Pekkanen L, Eriksson K, Sihvonen ML. Perubahan yang disebabkan diet dalam konsumsi etanol sukarela dan metabolisme etanol pada tikus. Br J Nutr. 1978; 40 (1): 103 – 13. Epub 1978 / 07 / 01. pmid: 666993.

18. Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. Prevalensi obesitas anak dan dewasa di Amerika Serikat, 2011-2012. JAMA. 2014; 311 (8): 806 – 14. Epub 2014 / 02 / 27. pmid: 24570244.

19. Volkow ND, Wise RA. Bagaimana kecanduan narkoba dapat membantu kita memahami obesitas? Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 555 – 60. Epub 2005 / 04 / 28. pmid: 15856062.

20. Wang YC, Bleich SN, Gortmaker SL. Meningkatkan kontribusi kalori dari minuman yang dimaniskan dengan gula dan jus buah 100% di antara anak-anak dan remaja AS, 1988-2004. Pediatri. 2008; 121 (6): e1604 – 14. Epub 2008 / 06 / 04. pmid: 18519465.

21. Lustig RH, Schmidt LA, Brindis CD. Kesehatan masyarakat: Kebenaran beracun tentang gula. Alam. 2012; 482 (7383): 27 – 9. Epub 2012 / 02 / 03. pmid: 22297952.

22. Vikraman S, Fryar CD, Ogden CL. Asupan Kalor Dari Makanan Cepat Saji Diantara Anak-anak dan Remaja di Amerika Serikat, 2011 – 2012. NCHS Data Brief. 2015; (213): 1 – 8. pmid: 26375457.

23. Heyne A, Kiesselbach C, Sahun I, McDonald J, Gaiffi M, Dierssen M, dkk. Model hewan perilaku makan kompulsif. Addict Biol. 2009; 14 (4): 373 – 83. Epub 2009 / 09 / 11. pmid: 19740365.

24. Pucak ML, Grace AA. Bukti bahwa antagonis dopamin yang diberikan secara sistemik mengaktifkan penembakan neuron dopamin terutama melalui blokade autoreseptor somatodendritik. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 271 (3): 1181 – 92. Epub 1994 / 12 / 01. pmid: 7996424.

25. FJ Putih, Wang RY. A10 neuron dopamin: peran autoreseptor dalam menentukan laju pembakaran dan sensitivitas terhadap agonis dopamin. Sci hidup. 1984; 34 (12): 1161 – 70. Epub 1984 / 03 / 19. pmid: 6708722.

26. Lacey MG, Mercuri NB, RA Utara. Dopamin bekerja pada reseptor D2 untuk meningkatkan konduktansi kalium dalam neuron dari substantia nigra zona compacta tikus. J Physiol. 1987; 392: 397 – 416. Epub 1987 / 11 / 01. pmid: 2451725;

27. Beckstead MJ, Grandy DK, Wickman K, Williams JT. Pelepasan dopamin vesikular menimbulkan penghambatan postinaptik saat ini di neuron dopamin otak tengah. Neuron. 2004; 42 (6): 939 – 46. Epub 2004 / 06 / 23. pmid: 15207238.

28. Luscher C, Slesinger PA. Peran yang muncul untuk saluran G-protein-gated inwardly rectifying potassium (GIRK) dalam kesehatan dan penyakit. Nat Rev Neurosci. 2010; 11 (5): 301 – 15. Epub 2010 / 04 / 15. pmid: 20389305;

29. Perra S, Clements MA, Bernier BE, Morikawa H. In vivo pengalaman etanol meningkatkan autoinhibisi D (2) di daerah tegmental ventral. Neuropsikofarmakologi. 2011; 36 (5): 993 – 1002. Epub 2011 / 01 / 21. pmid: 21248720;

30. Gantz SC, Robinson BG, Buck DC, Bunzow JR, Neve RL, Williams JT, dkk. Pengaturan berbeda pensinyalan autoreceptor dopamin D2S dan D2L oleh kalsium. Elife. 2015; 4. Epub 2015 / 08 / 27. pmid: 26308580;

31. Rolls BJ, Rowe EA, Turner RC. Obesitas yang terus-menerus pada tikus setelah periode konsumsi makanan campuran, energi tinggi. J Physiol. 1980; 298: 415 – 27. Epub 1980 / 01 / 01. pmid: 6987379;

32. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS. Peran dopamin dalam motivasi untuk makanan pada manusia: implikasi untuk obesitas. Target Ahli Target. 2002; 6 (5): 601 – 9. Epub 2002 / 10 / 22. pmid: 12387683.

33. Davis C, Strachan S, Berkson M. Sensitivitas terhadap hadiah: implikasi untuk makan berlebihan dan kelebihan berat badan. Nafsu makan. 2004; 42 (2): 131 – 8. Epub 2004 / 03 / 11. pmid: 15010176.

34. Blum K, Thanos PK, Gold MS. Dopamin dan glukosa, obesitas, dan sindrom defisiensi pahala. Psikol Depan. 2014; 5: 919. Epub 2014 / 10 / 04. pmid: 25278909;

35. Sharpe AL, Varela E, Bettinger L, Beckstead MJ. Pemberian metamfetamin secara mandiri pada tikus mengurangi arus yang dimediasi saluran GIRK di neuron dopamin otak tengah. Int J Neuropsychopharmacol. 2015; 18 (5). Epub 2014 / 12 / 19. pmid: 25522412;

36. Carroll ME, CP Prancis, Meisch RA. Kurang makan meningkatkan asupan obat oral dan intravena pada tikus. Ilmu. 1979; 205 (4403): 319 – 21. Epub 1979 / 07 / 20. pmid: 36665

37. Middaugh LD, Kelley BM, AL Bandy, McGroarty KK. Konsumsi etanol oleh tikus C57BL / 6: pengaruh jenis kelamin dan variabel prosedural. Alkohol. 1999; 17 (3): 175 – 83. Epub 1999 / 05 / 07. pmid: 10231165.

38. Cabang SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J, Roy S, Ko D, dkk. Pembatasan makanan meningkatkan penembakan neuron dopamin yang dimediasi reseptor glutamat. J Neurosci. 2013; 33 (34): 13861 – 72. Epub 2013 / 08 / 24. pmid: 23966705;

39. Koyama S, Mori M, Kanamaru S, Sazawa T, Miyazaki A, Terai H, dkk. Obesitas melemahkan penghambatan yang dimediasi oleh autoreceptor D2 terhadap area dopaminergik ventment tegmental ventral. Physiol Rep. 2014; 2 (5): e12004. Epub 2014 / 05 / 06. pmid: 24793981;

40. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, dkk. Regulasi leptin pada jalur dopamin mesoaccumbens. Neuron. 2006; 51 (6): 811 – 22. Epub 2006 / 09 / 20. pmid: 16982425.

41. Labouebe G, Liu S, Dias C, Zou H, Wong JC, Karunakaran S, et al. Insulin menginduksi depresi jangka panjang neuron dopamin area ventral tegmental melalui endocannabinoid. Nat Neurosci. 2013; 16 (3): 300 – 8. Epub 2013 / 01 / 29. pmid: 23354329;

42. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, dkk. Ghrelin memodulasi aktivitas dan organisasi input sinaptik dari neuron dopamin otak tengah sambil meningkatkan nafsu makan. J Clin Invest. 2006; 116 (12): 3229 – 39. Epub 2006 / 10 / 25. pmid: 17060947;

43. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry of addiction. Neuropsikofarmakologi. 2010; 35 (1): 217 – 38. Epub 2009 / 08 / 28. pmid: 19710631;

44. Diana M. Hipotesis dopamin kecanduan obat dan nilai terapeutik potensinya. Psikiatri Depan. 2011; 2: 64. Epub 2011 / 12 / 07. pmid: 22144966;

45. Pickering RP, Grant BF, Chou SP, Compton WM. Apakah kelebihan berat badan, obesitas, dan obesitas ekstrem terkait dengan psikopatologi? Hasil dari survei epidemiologi nasional tentang alkohol dan kondisi terkait. J Clin Psychiatry. 2007; 68 (7): 998 – 1009. Epub 2007 / 08 / 10. pmid: 17685734.

46. Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, dkk. Asosiasi antara obesitas dan gangguan kejiwaan pada populasi dewasa AS. Psikiatri Arch Gen. 2006; 63 (7): 824 – 30. Epub 2006 / 07 / 05. 63 / 7 / 824 pmid: 16818872;

47. Scott KM, McGee MA, Wells JE, Oakley Browne MA. Obesitas dan gangguan mental pada populasi umum dewasa. J Psychosom Res. 2008; 64 (1): 97 – 105. Epub 2007 / 12 / 26. pmid: 18158005.

48. Scott KM, Bruffaerts R, Simon GE, Alonso J, Angermeyer M, de Girolamo G, dkk. Obesitas dan gangguan mental pada populasi umum: hasil dari survei kesehatan mental dunia. Int J Obes (Lond). 2008; 32 (1): 192 – 200. Epub 2007 / 08 / 23. pmid: 17712309;

49. Barry D, Petry NM. Hubungan antara indeks massa tubuh dan gangguan penggunaan zat berbeda menurut jenis kelamin: hasil dari Survei Epidemiologi Nasional tentang Alkohol dan Kondisi Terkait. Addict Behav. 2009; 34 (1): 51 – 60. Epub 2008 / 09 / 30. pmid: 18819756;

50. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Minum etanol berlebihan mengikuti riwayat ketergantungan etanol: model hewan allostasis. Neuropsikofarmakologi. 2000; 22: 581 – 94. pmid: 10788758

51. Fredriksson I, Adhikary S, Steensland P, Vendruscolo LF, Bonci A, Shaham Y, dkk. Paparan sebelumnya terhadap Alkohol Tidak Memiliki Efek pada Kokain Self-Administration dan Relaps pada Tikus: Bukti dari Model Tikus yang Tidak Mendukung Hipotesis Gateway. Neuropsikofarmakologi. 2016. Epub 2016 / 09 / 22. pmid: 27649640.

52. Hirth N, Meinhardt MW, HR Noori, H Salgado, Torres-Ramirez O, Uhrig S, dkk. Bukti konvergen dari manusia dan tikus yang tergantung alkohol untuk keadaan hiperdopaminergik dalam pantang berlarut-larut. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113 (11): 3024 – 9. Epub 2016 / 02 / 24. pmid: 26903621;

53. Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Aktivasi dopaminergik sirkuit hadiah mengatur perilaku keinginan makan dan obat-obatan. Curr Pharm Des. 2011; 17 (12): 1158 – 67. Epub 2011 / 04 / 16. pmid: 21492092.

54. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG, dkk. Bukti untuk eksositosis dopamin mesolimbik yang rusak pada tikus yang rentan obesitas. Faseb J. 2008; 22 (8): 2740 – 6. Epub 2008 / 05 / 15. pmid: 18477764;