Kontrol Rendah Terhadap Asupan Makanan Palatable pada Tikus Berhubungan dengan Perilaku Kebiasaan dan Kerentanan Relaps: Perbedaan Individu () 2013

Johannes W. de Jong,¹ Karin E. Meijboom,¹ Louk JMJ Vanderschuren,^1,2 dan Roger AH Adan^1,*

Epidemi obesitas di seluruh dunia merupakan ancaman besar dan semakin besar bagi kesehatan masyarakat. Namun, mekanisme neurobehavioral dari makan berlebihan dan obesitas tidak sepenuhnya dipahami. Telah diusulkan bahwa proses seperti kecanduan dapat mendasari bentuk tertentu dari obesitas, khususnya yang terkait dengan gangguan pesta makan. Untuk menyelidiki peran proses seperti kecanduan dalam obesitas, kami mengadaptasi model perilaku seperti kecanduan kokain pada tikus yang merespons makanan yang sangat enak. Di sini, kami menguji apakah tikus yang merespons cokelat yang sangat enak dipastikan akan menunjukkan tiga kriteria perilaku seperti kecanduan, yaitu, motivasi tinggi, pencarian terus-menerus meskipun ada sinyal tidak tersedianya dan kegigihan untuk mencari walaupun ada konsekuensi negatif. Kami juga menyelidiki apakah paparan model pesta (diet yang terdiri dari periode akses terbatas makanan bergantian dan akses ke makanan yang sangat enak), mempromosikan penampilan perilaku seperti kecanduan makanan. Data kami menunjukkan perbedaan individu yang substansial dalam kontrol atas pencarian dan pengambilan makanan yang enak, tetapi tidak ada subkelompok hewan yang berbeda yang menunjukkan perilaku seperti kecanduan yang dapat diidentifikasi. Sebaliknya, kami mengamati rentang yang luas mulai dari kontrol rendah hingga sangat tinggi atas asupan makanan yang enak. Paparan model pesta tidak mempengaruhi kontrol atas mencari makanan enak dan mengambil. Hewan yang menunjukkan kontrol rendah terhadap asupan makanan yang enak (yaitu, mendapat skor tinggi pada tiga kriteria untuk perilaku seperti kecanduan) kurang sensitif terhadap devaluasi hadiah makanan dan lebih rentan terhadap pemulihan makanan yang dipicu oleh tanggapan yang padam, menunjukkan bahwa kendali atas makanan enak asupan makanan dikaitkan dengan asupan makanan kebiasaan dan kerentanan untuk kambuh. Sebagai kesimpulan, kami menyajikan model hewan untuk menilai kontrol atas pencarian dan pengambilan makanan. Karena berkurangnya kontrol atas asupan makanan merupakan faktor utama dalam perkembangan obesitas, memahami dasar perilaku dan sarafnya dapat memfasilitasi peningkatan manajemen epidemi obesitas.

Pernyataan etika

Eksperimen disetujui oleh Komite Etika Hewan Universitas Utrecht dan dilakukan sesuai dengan undang-undang Belanda (Wet op de Dierproeven, 1996) dan peraturan Eropa (Pedoman 86 / 609 / EEC).

hewan

Tikus Wistar jantan umur 6 minggu (Charles River, Sulzfeld, Jerman) dengan berat 150-200 gram pada awal percobaan ditempatkan di kandang Macrolon (P = 40 cm, L = 25 cm, H = 18 cm) dalam kondisi terkontrol ( suhu 20–21 ° C, 55 ± 15% kelembaban relatif) dan di bawah siklus terang-gelap 12 jam terbalik (lampu menyala pada pukul 19.00). Makanan dan air tersedia secara gratis. Semua percobaan dilakukan selama fase gelap dari siklus siang-malam.

Tinjauan eksperimental

Dalam mengadaptasi model Deroche-Gamonet untuk kehilangan kendali atas kokain yang mencari makanan yang enak, kami menemukan dalam studi percontohan bahwa bahkan langkah kaki listrik yang ringan menekan semua pencarian makanan. Karena itu kami memilih untuk mengukur 'terus mencari meskipun ada hukuman' menggunakan pemalsuan kina dari makanan yang enak [49] Percobaan percontohan ini membandingkan diet 4 (dijelaskan di bawah) untuk potensi mereka membangkitkan perilaku kecanduan makanan. Dalam hal ini hewan 24 (n = 6 per kelompok) dilatih dan diuji pada tiga perilaku seperti yang dijelaskan oleh [37] Menariknya, ketika hewan-hewan diuji untuk kriteria ketiga (resistensi terhadap footshock listrik ringan), penindasan lengkap mencari cokelat ditemukan, bahkan ketika intensitas kejut diturunkan ke 0.35 mA. Tidak ada perbedaan dalam merespon di bawah paradigma shock yang ditemukan antara kelompok diet yang berbeda (ANOVA p = 0.1146 F = 2.243 df = 23). Selain itu, kami tidak mengamati perbedaan yang signifikan dalam merespons di bawah jadwal rasio progresif penguatan antara empat kelompok diet (data tidak ditampilkan). Namun, kami mengamati tren peningkatan perilaku mirip kecanduan pada hewan yang terpapar model pesta saat kami mempertimbangkan ketiga kriteria tersebut. Karena footshock listrik menekan semua pencarian hadiah, kami memilih untuk mengukur kriteria resistensi terhadap kesulitan dengan cara yang berbeda, yaitu dengan memaparkan hewan pada makanan yang enak yang dicampur dengan kina 2 mM. Dalam percobaan utama yang dijelaskan dalam penelitian ini, kami membandingkan kelompok yang terpapar model pesta (n = 36) dengan kelompok kontrol chow-fed (n = 12). Untuk percobaan ini, hewan dilatih terlebih dahulu pada tiga kriteria untuk 5 minggu diikuti oleh 8 minggu akses ke makanan. Kami tidak mengamati perbedaan operan yang merespon antara kelompok diet sebelum diet. Kami kemudian melanjutkan dengan pelatihan ulang dan pengujian pada tiga kriteria diikuti oleh sesi kepunahan 10 dan dua sesi pemulihan (cue- dan cokelat diinduksi).

Diet

Empat diet berbeda digunakan dalam penelitian ini, dan hewan-hewan terpapar pada diet masing-masing selama 8 minggu. Diet kontrol terdiri dari ad libitum chow (SDS, 3.3 kkal / g, 77.0% karbohidrat, 2.8% lemak, 17.3% protein). Diet akses terbatas terdiri dari ad libitum chow yang dilengkapi dengan akses 3h ke cokelat Ensure^TM (Laboratorium Abbott, Taman Abbott, IL, AS), selama 5 hari seminggu (dari 12.00 – 15.00h). Diet pilihan sukrosa tinggi lemak tinggi terdiri dari ad libitum chow dalam kombinasi dengan lemak jenuh ad libitum (lemak sapi (Ossewit / Blanc de Boeuf), Vandemoortele, Belgia, 9.1 kcal / g) dan larutan sukrosa 30% (tingkat komersial) sukrosa dalam air keran, 1.2 kkal / ml). Binge diet terdiri dari 4 hari 15.0-15.5g chow / hari diselingi dengan 3 hari ad libitum chow yang ditambah dengan ad libitum Oreo cookies (Nabisco, East Hanover, NJ, USA, 4.7 kcal / g, 74% karbohidrat, 21% , 3% protein). Dalam hal ini, cookie Oreo tersedia untuk 24h / hari selama tiga hari. Chow 15g / hari didasarkan pada pekerjaan sebelumnya oleh Hagan et al. di mana hewan dibatasi hingga 66% dari ad-lib chow. Model ini adalah versi modifikasi dari Hagan et al. tanpa komponen tegangan pada binge-model [39,50] Air keran tersedia setiap saat, kecuali selama pengujian. Sebuah studi percontohan membandingkan keempat diet. Hewan diuji sebelum dan setelah 8 minggu akses ke diet. Eksperimen utama artikel ini membandingkan 8 minggu binge diet dengan 8 minggu ad-lib chow. Kami melanjutkan dengan binge diet karena data dari literatur, serta data pilot kami sendiri menyarankan bahwa binge diet seperti yang dijelaskan di atas kemungkinan besar akan membangkitkan perilaku seperti kecanduan makanan [39].

Aparat

Tikus dilatih di ruang pengkondisian operan (30.5 x 24.1 x 21.0 cm; Med Associates Inc, St. Albans, VT, USA). Setiap ruang dilengkapi dengan dua tuas yang dapat ditarik (4.8 x 1.9 cm). Di atas setiap tuas terdapat lampu isyarat (lampu stimulus ENV-221M untuk tikus, 28V, 100mA; Med Associates Inc) dan lampu rumah (lampu rumah ENV-215M untuk kamar tikus, 28 V, 100mA; Med Associates Inc) ditempatkan di dinding seberang. Lantai ruangan ditutup dengan bingkai logam dengan jeruji yang dipisahkan 1 cm. Ruangan tersebut ditempatkan di dalam bilik peredam suara yang dilengkapi dengan kipas ventilasi untuk meminimalkan kebisingan eksternal. Chocolate Pastikan dikirim ke wadah makanan, yang terletak di antara dua tuas, melalui tabung nilon yang dipasang ke pompa jarum suntik kecepatan tunggal (PHM-100-3.33; Med Associates Inc) yang ditempatkan di luar ruangan. Ruang operan dikendalikan oleh perangkat lunak MED-PC (versi IV) Research Control & Data Acquisition System.

Akuisisi cokelat Pastikan administrasi sendiri

Hewan dilatih untuk merespons makanan seperti yang dijelaskan sebelumnya [51,52] Tikus pertama kali menerima sesi pelatihan operan 10 yang berlangsung 1 h. Selama sesi ini, dua tuas hadir, salah satunya ditunjuk sebagai aktif. Posisi tuas aktif dan tidak aktif diimbangi antara hewan. Sesi dimulai dengan memasukkan kedua tuas dan penerangan lampu rumah. Selama sesi pertama, rasio tetap (FR) 1 jadwal penguatan digunakan, yang berarti bahwa setiap tuas pers aktif menghasilkan pengiriman coklat 0.2 ml Pastikan, pencabutan kedua tuas untuk 20 dtk dan pencahayaan lampu isyarat di atas aktif tuas selama 10 dtk selama lampu rumah dimatikan. Persyaratan respons ditingkatkan menjadi jadwal penguatan FR2 selama sesi kedua dan ketiga. Dari sesi keempat dan seterusnya, jadwal penguatan FR5 ditegakkan.

Respons waktu habis

Prosedur time-out didasarkan pada [37], meskipun durasi sesi yang lebih pendek digunakan untuk mencegah efek rasa kenyang saat merespons. Sesi terdiri dari blok 5 10 min cokelat Pastikan ketersediaan dipertukarkan dengan 4 blok 5 min di mana cokelat Ensure tidak tersedia. Selama blok ketersediaan, kehadiran respon-kontingen dari hadiah diindikasikan kepada hewan-hewan dengan penerangan lampu rumah. Prosedur swa-administrasi selama blok ketersediaan sama dengan yang dijelaskan di atas, yaitu, jadwal penguatan FR5 digunakan. Selama blok tidak tersedianya lampu rumah mati dan respon pada kedua tuas tanpa konsekuensi yang dijadwalkan. Menanggapi menjadi lebih bervariasi selama blok terakhir dalam sesi, kemungkinan karena rasa kenyang. Oleh karena itu kami menggunakan jumlah respons yang dibuat selama blok ketidaktersediaan minimum 5 pertama sebagai parameter kritis, karena blok ini diapit oleh dua blok ketersediaan di mana hewan selalu memperoleh jumlah maksimum hadiah dalam waktu yang tersedia. Hewan-hewan menerima sesi 10 sebelum diet dan sesi 15 setelah diet. Jumlah rata-rata respons selama blok tidak tersedianya pertama sesi 4 terakhir digunakan sebagai skor batas waktu hewan.

Jadwal penguatan rasio progresif

Di bawah jadwal penguatan rasio progresif, hewan harus memenuhi persyaratan respons pada tuas aktif yang semakin meningkat setelah setiap cokelat yang diperoleh. Pastikan hadiah (1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, dll [53]). Sesi dimulai dengan penerangan lampu rumah (menandakan ketersediaan hadiah) dan penyisipan tuas aktif dan tidak aktif. Memenuhi persyaratan respons pada tuas aktif menghasilkan penarikan kedua tuas, penerangan cue light di atas tuas aktif selama 10 detik dan pengiriman 0.2 ml chocolate Ensure. Setelah batas waktu 20 detik, siklus baru dimulai. Sesi berakhir ketika hewan gagal mendapatkan hadiah dalam 60 menit. Hewan menerima sesi PR 4 sebelum dan sesi PR 4 setelah diet. Dalam kedua kasus, rata-rata respons tuas aktif selama sesi 4 digunakan sebagai skor PR hewan.

Dihukum merespons

Prosedur ini diadaptasi dari Deroche-Gamonet et al. (2004). Selama prosedur ini, hewan-hewan diuji di ruang pendingin operan yang berbeda dari yang digunakan selama pelatihan, batas waktu dan sesi PR. Sesi dimulai dengan penerangan lampu rumah dan presentasi kedua tuas. Selama sesi ini, hewan merespons di bawah jadwal penguatan FR5, di mana setiap tuas pers 1 menghasilkan presentasi nada dan setiap 4^th dan 5^th tuas pers menghasilkan presentasi sengatan kaki listrik (0.35mA, 2sec), yang diberikan melalui lantai kisi. Setiap 5^th tuas pers menghasilkan pengiriman cokelat Pastikan 0.2 ml. Nada dimatikan setelah 4^th tuas tekan atau ketika hewan gagal membuat respons 4 dalam menit 1, dalam hal ini siklus FR5 baru dimulai. Ukuran hasil adalah jumlah pengungkit tuas yang dibuat hewan selama sesi sebagai persentase dari respon dasar (rata-rata sesi 4 FR5 sehari sebelumnya). Kami menilai tanggapan di bawah paradigma ini dalam studi percontohan (dijelaskan di atas), di mana goncangan listrik hampir sepenuhnya menekan merespons makanan pada semua hewan.

Pemalsuan kina

Hewan diberi akses gratis ke coklat murni atau tidak tercemar (menggunakan kina 2 mM; Sigma, Belanda). Pastikan di dalam kandang selama 30 menit pada hari yang berbeda. Percobaan percontohan menunjukkan bahwa konsentrasi kuinin 2 mM menghasilkan variabilitas individu yang substansial, sementara konsentrasi yang lebih tinggi menekan asupan di hampir semua hewan, dan konsentrasi yang lebih rendah memiliki pengaruh yang sangat kecil pada asupan cokelat. Rasio penekanan dihitung sebagai berikut: ((konsumsi yang tidak dipalsukan - konsumsi yang tidak dipalsukan) / konsumsi yang tidak dipalsukan) * 100, sehingga rasio penekanan 100 terdiri dari penekanan penuh terhadap asupan, dan rasio 0 berarti tidak ada penekanan sama sekali .

Devaluasi hadiah

Hewan diberi 2 h akses gratis ke cokelat Pastikan di kandang segera sebelum sesi operasi min 20, selama mana lampu rumah menyala dan kedua tuas hadir sepanjang sesi. Respons tuas aktif dan tidak aktif baik tanpa konsekuensi yang dijadwalkan. Skor devaluasi dihitung sebagai jumlah pengungkit tuas aktif yang dibuat oleh hewan setelah devaluasi. Hasilnya dibandingkan dengan jumlah pengungkit tuas selama sesi normal 20 min FR5 yang tidak didevaluasi sehari sebelumnya.

Kepunahan dan pemulihan kembali

Hewan menerima 12 setiap hari 1 h sesi operan di mana tuas pers tanpa konsekuensi yang dijadwalkan. Lampu rumah (yang sebelumnya mengisyaratkan ketersediaan hadiah) dinyalakan sepanjang sesi. Pada hari 13, pemulihan isyarat yang diinduksi diuji sebagai berikut. Sesi dimulai dengan penerangan lampu cue di atas tuas aktif selama 10 dtk. Selama sesi ini, memenuhi persyaratan FR5 pada tuas aktif menghasilkan penarikan kedua tuas dan penerangan lampu isyarat untuk 10 dtk, tetapi tidak ada hadiah yang dikirimkan. Hewan menerima sesi kepunahan normal pada hari 14 dan 15. Pada hari 16, pengujian ulang cokelat yang dipastikan Pastikan dilakukan. Sesi dimulai dengan pengiriman 0.6 ml cokelat Pastikan. Tuas pers selama sesi ini tanpa konsekuensi yang dijadwalkan.

Analisis data

Berdasarkan tiga kriteria, 'skor kecanduan' dihitung menurut Belin et al. [54] Normalisasi dilakukan dengan mengurangi rata-rata semua hewan dari setiap hewan individu dan membaginya dengan standar deviasi seluruh kelompok. Ini menghasilkan skor kriteria dengan rata-rata 0 dan standar deviasi 1 untuk setiap kriteria. Skor kecanduan kemudian dihitung sebagai jumlah dari tiga skor yang dinormalisasi. Kami juga mengkategorikan hewan menurut Deroche-Gamonet et al., Yang berarti bahwa kami menghitung jumlah kriteria yang dinilai hewan antara 66^th dan 99^th persentil dari distribusi [37] Kedua kelompok diet tersebut dibandingkan satu sama lain menggunakan uji-t Student. Kelompok kriteria dibandingkan dengan menggunakan ANOVA satu arah diikuti oleh beberapa tes post-hoc perbandingan Turki, jika sesuai. Set data mentah tersedia berdasarkan permintaan.

Model pesta tidak mempengaruhi kontrol atas pencarian makanan

Kami tidak mengamati efek dari model pesta pada tiga kriteria untuk perilaku seperti kecanduan (Angka 1 dan And2) .2). Namun, kami mengamati peningkatan kenaikan berat badan setelah terpapar model binge. Diet saat ini didasarkan pada penelitian oleh Hagan et al., Yang menunjukkan peningkatan makan berlebihan pada makanan hewan yang enak yang telah terpapar pada diet yang sebanding bahkan setelah mereka ditarik dari diet ini selama 30 hari [50] Berbeda dengan Hagan et al., Kami menggunakan tikus jantan. Karena itu kami tidak dapat mengecualikan bahwa kami mungkin telah memperoleh efek yang lebih nyata dari binge diet jika kami menggunakan tikus betina. Memang, BED lebih umum pada wanita manusia daripada pria.55] Di sisi lain, telah berulang kali diperlihatkan bahwa, dengan keadaan yang tepat, tikus jantan dan betina akan berpesta pora pada makanan yang enak [56-58] Model pesta lain yang umum digunakan, yang menyebabkan pesta di kedua jenis kelamin tikus, menggunakan 12h / 12h periode pergantian makanan kekurangan dikombinasikan dengan akses ke 10% larutan sukrosa [59,60] Penelitian sebelumnya juga menunjukkan bahwa akses konstan ke diet sukrosa tinggi-lemak tinggi meningkatkan respons di bawah jadwal PR dan merespons di bawah jadwal PR sebelum akses ke diet berkorelasi positif dengan penyimpanan lemak perut setelah XNUMMinggu-minggu akses ke lemak tinggi-lemak tinggi. diet gula pada tikus jantan [51] Dengan demikian, paparan jenis-jenis tertentu dari diet obesogenik dapat menyebabkan makan berlebihan dan meningkatkan motivasi untuk makanan. Namun, data kami menunjukkan bahwa kontak yang terlalu lama dengan diet pesta itu sendiri tidak cukup untuk membangkitkan perilaku seperti kecanduan.

Tidak ada bukti untuk 'kecanduan makanan', tetapi variabilitas individu yang tinggi dalam kontrol atas asupan makanan yang enak

Bertentangan dengan apa yang telah ditemukan untuk kokain, subkelompok tikus yang tampil di tertile atas untuk ketiga kriteria tidak lebih besar dari yang diharapkan secara kebetulan (3,6%). Oleh karena itu, masuk akal untuk menyimpulkan bahwa tidak ada tanda-tanda perilaku kecanduan yang diarahkan pada cokelat Ensure yang dikembangkan dalam penelitian kami. Bahkan tanpa adanya 'subkelompok yang kecanduan' semacam itu, rentang kendali atas pencarian makanan yang diamati dalam penelitian ini sangat relevan. Artinya, kontrol berkurang atas asupan makanan pada manusia, bahkan tanpa adanya perilaku seperti kecanduan yang jelas, dapat menyebabkan makan berlebihan dan makan terlalu lama menyebabkan obesitas pada beberapa individu. Dalam penelitian ini, penurunan kontrol atas asupan makanan yang enak tidak memprediksi kenaikan berat badan, yang kemungkinan disebabkan oleh fakta bahwa tikus (berbeda dengan manusia) tidak mencoba mencegah kenaikan berat badan. Dengan demikian, mekanisme saraf di balik rangkaian kendali atas pencarian dan pengambilan makanan ini penting untuk diselidiki dan model kami saat ini menyediakan alat perilaku untuk melakukannya.

Hewan yang menunjukkan berkurangnya kontrol atas asupan makanan kurang sensitif terhadap devaluasi hadiah

Kami mengamati penurunan yang signifikan dalam merespons setelah devaluasi pada tingkat kelompok (Gambar 6a). Menariknya, ada perbedaan individu yang besar mengenai dampak devaluasi, yang berkorelasi dengan skor kecanduan (Gambar 6b). Telah diusulkan bahwa pengembangan kecanduan difasilitasi oleh peralihan dari perilaku yang diarahkan pada hasil yang diarahkan pada tujuan menjadi perilaku yang didorong oleh stimulus kebiasaan [46] Yang pertama dianggap dimediasi oleh bagian ventral dan medial striatum, sedangkan yang terakhir tergantung pada striatum dorsolateral [61] Memang, telah berulang kali ditunjukkan bahwa pemberian diri kokain yang berkepanjangan merekrut mekanisme striatal dorsolateral yang mendasari pencarian obat [62-65] dan bahwa lesi atau inaktivasi striatum dorsolateral mengurangi perilaku kebiasaan [66-69] Karena hewan yang menunjukkan sedikit kontrol atas asupan makanan mengungkapkan perilaku yang lebih kebiasaan, temuan ini menunjukkan bahwa berkurangnya kontrol atas asupan makanan dikaitkan dengan keterlibatan striatal dorsolateral yang lebih besar dalam kontrol atas makan.

Hewan dengan kontrol rendah lebih rentan untuk memulihkan pencarian makanan yang sudah padam

Ciri kecanduan yang menonjol adalah risiko tinggi kambuh [70,71] Ini dapat diselidiki menggunakan model hewan yang mempelajari kecenderungan hewan untuk mengembalikan pencarian obat setelah kepunahan respon operan. Pencarian obat dapat dipulihkan dengan menggunakan isyarat terkait obat, sejumlah kecil 'pemberian obat' atau dengan stres [38] Untuk menilai apakah hewan-hewan dengan kontrol yang kurang atas pencarian makanan mereka lebih mungkin untuk memulihkan pencarian makanan yang sudah dipadamkan, kami menguji hewan-hewan tersebut untuk pemulihan kembali yang dipicu isyarat dan hadiah. Seperti yang terlihat di Gambar 7C, hanya memberi hadiah pada hewan dengan rasa cokelat yang menyebabkan perbedaan signifikan dalam pemulihan antara kelompok kriteria 4. Dalam hal ini kriteria 2, hewan merespons lebih banyak selama pemasangan kembali. Kemungkinan kriteria hewan 3 juga lebih mungkin untuk dipulihkan, tetapi ini sulit ditunjukkan secara statistik karena sedikitnya jumlah hewan dalam kelompok ini.

Sebagai kesimpulan, kami menyajikan model yang dapat digunakan untuk mengukur perubahan dalam kontrol atas perilaku makan. Model ini menghasilkan kontinum perilaku mulai dari kontrol yang sangat tinggi ke rendah, yang ekstrem yang dapat disebut kecanduan makanan, tetapi setidaknya dalam percobaan saat ini, tidak ada batas yang jelas antara hewan yang 'kecanduan' dan 'tidak kecanduan' yang dapat ditarik. , juga tidak ada subkelompok hewan yang berpotensi diklasifikasikan sebagai menunjukkan perilaku seperti kecanduan lebih besar dari yang diharapkan secara kebetulan. Di sisi lain, kami menemukan bahwa kontrol yang rendah terhadap asupan makanan dikaitkan dengan kecenderungan tinggi kambuh yang disebabkan oleh makanan yang enak dan peningkatan kebiasaan menanggapi cokelat, menunjukkan bahwa perubahan perilaku yang terkait dengan perilaku adiktif dapat dilihat pada hewan dengan kontrol yang rendah terhadap makanan yang enak. asupan makanan. Oleh karena itu model menyediakan alat yang berharga untuk mempelajari kontrol atas makan dan dasar-dasar sarafnya. Ini sangat relevan ketika kami menganggap bahwa berkurangnya kontrol atas makan, bahkan tanpa klasifikasi kecanduan makanan yang ketat, dapat mengakibatkan masalah kesehatan yang parah.