Reseptor D2 Striatal Dopamin Rendah Berhubungan dengan Metabolisme Prefrontal pada Subjek Obesitas: Kemungkinan Faktor Yang Menyumbang (2008)

Pencitraan PET

Pemindaian PET dilakukan dengan tomograf CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) (Resolusi 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, irisan 15) dengan [¹¹C] raclopride dan [¹⁸F] FDG. Rincian tentang prosedur penentuan posisi, kateterisasi arteri dan vena, kuantifikasi radiotracer dan pemindaian dan pemindaian emisi telah diterbitkan untuk [¹¹C] raclopride (Volkow et al., 1993a), dan untuk [¹⁸F] FDG (Wang et al., 1992). Sebentar untuk [¹¹C] raclopride, pemindaian dinamis dimulai segera setelah injeksi iv 4-10 mCi (aktivitas spesifik> 0.25 Ci / μmol pada saat injeksi) selama total 60 menit. Untuk [¹⁸F] FDG, satu pemindaian emisi (20 mnt) diambil 35 mnt setelah injeksi iv 4-6 mCi dari [¹⁸F] FDG. Pemindaian dilakukan pada hari yang sama; itu [¹¹C] pemindaian raclopride dilakukan terlebih dahulu dan diikuti oleh [¹⁸F] FDG, yang disuntikkan 2 h setelah [¹¹C] raclopride untuk memungkinkan pembusukan ¹¹C (paruh paruh 20). Selama studi, subjek tetap berbaring di kamera PET dengan mata terbuka; ruangan itu remang-remang dan kebisingan dijaga agar tetap minimum. Seorang perawat tetap dengan subjek selama prosedur untuk memastikan bahwa subjek tidak tertidur selama penelitian.

Hubungan antara reseptor D2 dan metabolisme prefrontal

Hubungan yang signifikan antara ketersediaan reseptor D2 dan metabolisme di daerah prefrontal konsisten dengan temuan kami sebelumnya pada subyek yang kecanduan narkoba (kokain, metamfetamin dan alkohol) di mana kami menunjukkan bahwa pengurangan reseptor D2 dikaitkan dengan penurunan metabolisme di wilayah kortikal prefrontal. (Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2007).

Demikian pula pada individu dengan risiko keluarga yang tinggi untuk alkoholisme, kami mendokumentasikan hubungan antara ketersediaan reseptor D2 dan metabolisme prefrontal (Volkow et al., 2006). Obesitas dan kecanduan sama-sama memiliki ketidakmampuan untuk mengendalikan perilaku meskipun ada kesadaran akan efek negatifnya. Sejauh daerah prefrontal terlibat dalam berbagai komponen kontrol penghambatan (Dalley et al., 2004) kami mendalilkan bahwa ketersediaan reseptor D2 yang rendah dalam striatum subjek yang obesitas (Wang et al., 2001) dan dalam model tikus obesitas (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) dapat menyebabkan obesitas sebagian melalui modulasi DA pada daerah prefrontal yang berpartisipasi dalam pengendalian penghambatan.

Temuan ini juga menunjukkan bahwa regulasi dopaminergik dari daerah prefrontal yang berkaitan dengan risiko obesitas dapat direnungkan melalui reseptor D2. Ini konsisten dengan studi genetik, yang secara khusus melibatkan gen reseptor D2 (polimorfisme TAQ-IA), sebagai gen yang terlibat dalam kerentanan terhadap obesitas (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat dan Oscar-Berman, 2005). Selain itu, polimorfisme TAQ-IA, yang tampaknya menghasilkan tingkat reseptor D2 yang lebih rendah di otak (striatum) (Ritchie dan Noble, 2003; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson et al., 1999) baru-baru ini ditemukan dikaitkan dengan penurunan kemampuan untuk menghambat perilaku yang mengakibatkan konsekuensi negatif dan dengan gangguan aktivasi daerah prefrontal (Klein et al., 2007). Demikian pula penelitian praklinis menunjukkan ttopi hewan dengan tingkat reseptor D2 yang rendah lebih impulsif daripada teman litter mereka dengan tingkat reseptor D2 yang tinggi (Dalley et al., 2007). Dengan demikian temuan dari penelitian kami memberikan bukti lebih lanjut bahwa hubungan reseptor D2 dengan kontrol penghambatan dan dengan impulsif dimediasi sebagian oleh modulasi daerah prefrontal. Dalam hal ini menarik untuk dicatat bahwa studi morfologi otak telah melaporkan penurunan volume materi abu-abu di korteks prefrontal pada subjek obesitas bila dibandingkan dengan individu kurus (Pannacciulli et al., 2006).

Hubungan antara reseptor D2 dan DLPFC sangat menarik karena wilayah ini baru-baru ini terlibat dalam penghambatan aksi disengaja endogen. (Kuningan dan Haggard, 2007). Bukti bahwa aktivitas saraf mendahului kesadaran niat individu sebesar 200-500 ms (Libet et al., 1983), telah menyebabkan beberapa orang mempertanyakan konsep "keinginan bebas" di balik tindakan yang disengaja dan untuk mengusulkan bahwa kontrol mencerminkan kemampuan untuk menghambat tindakan yang tidak kita inginkan. Memang, disarankan bahwa hak veto atau "keinginan bebas" ini mungkin merupakan cara kita menggunakan "keinginan bebas" (Mirabella, 2007). Dalam kasus obesitas seseorang dapat mempostulatkan bahwa paparan makanan atau isyarat makanan terkondisi akan menghasilkan aktivasi non-volitional sistem saraf yang terlibat dalam pengadaan dan makan makanan dan bahwa kontrol mencerminkan kemampuan untuk menghambat tindakan yang disengaja ini untuk ingin makan food. Seseorang dapat membayangkan bagaimana fungsi DLPFC yang tidak tepat, yang memungkinkan penghambatan tindakan yang menghasilkan hasil negatif, seperti makan ketika kita tidak lapar karena kita tidak ingin menambah berat badan, dapat mengakibatkan makan berlebihan. Temuan pencitraan yang menunjukkan penurunan yang lebih besar dalam aktivasi DLPFC setelah makan pada subyek obesitas daripada pada individu kurus mendukung hipotesis ini (Le et al., 2006).

Hubungan antara ketersediaan reseptor D2 dan medial orbitofrontal cortex (OFC) dan anterior CG konsisten dengan keterlibatan mereka dalam regulasi nafsu makan (Pliquett et al., 2006). Ada beberapa cara yang dapat diusulkan seseorang yang mengganggu aktivasi dopaminergik OFC dan CG dapat meningkatkan risiko makan berlebihan. Medial OFC terlibat dengan atribusi arti-penting termasuk nilai makanan (Rolls dan McCabe, 2007; Grabenhorst et al., 2007; Tremblay dan Schultz, 1999) dan dengan demikian pengaktifannya yang sekunder terhadap stimulasi DA yang diinduksi oleh makanan dapat menghasilkan motivasi yang kuat untuk mengkonsumsi makanan dengan ketidakmampuan yang bersamaan untuk menghambatnya. Selain itu, karena gangguan dalam aktivitas OFC menghasilkan gangguan dalam pembalikan asosiasi yang dipelajari ketika sebuah bala bantuan didevaluasi (Gallagher et al., 1999) ini dapat mengakibatkan kelanjutan makan ketika nilai makanan didevaluasi oleh rasa kenyang dan dapat menjelaskan mengapa kerusakan OFC dikaitkan dengan perilaku kompulsif termasuk makan berlebihan (Butter dkk., 1963, Johnson, 1971). OFC juga berpartisipasi dalam belajar asosiasi penguatan stimulus dan pengkondisian (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995) dan karena itu dapat berpartisipasi dalam pemberian makanan isyarat isyarat terkondisikan (Weingarten, 1983). Ini relevan karena respons terkondisi yang disebabkan oleh makanan sangat mungkin berkontribusi terhadap makan berlebih terlepas dari sinyal kelaparan (Ogden dan Wardle, 1990).

CG punggung (BA 32) terlibat dalam pengendalian penghambatan dalam situasi yang menuntut pemantauan aktivitas dan dengan demikian aktivitasnya yang terganggu bersama dengan DLPFC yang berinteraksi dengannya (Gehring dan Knight 2000) kemungkinan akan semakin merusak kemampuan individu yang obesitas untuk menghambat kecenderungan makan berlebihan. Ventral CG (BA 25) berimplikasi dalam memediasi respons emosional terhadap rangsangan yang menonjol (penghargaan dan juga permusuhan) (Elliott et al., 2000) dan studi pencitraan telah menunjukkan bahwa BA 25 diaktifkan oleh hadiah alami dan obat-obatan (Breiter et al., 1997, Francis et al., 1999; Berns et al., 2001). Dengan demikian hubungan negatif antara reseptor D2 dan kecenderungan untuk makan ketika terkena emosi negatif yang sebelumnya kami laporkan dalam kontrol yang sehat (Volkow et al., 2003) dapat dimediasi dengan modulasi BA 25.

Hubungan antara aktivitas metabolisme di daerah prefrontal dan reseptor D2 dapat mencerminkan proyeksi ke korteks prefrontal dari ventral dan dorsal striatum (Ray dan Harga, 1993), yang merupakan daerah yang terlibat dalam efek penguatan dan motivasi makanan (Koob dan Bloom, 1988) dan / atau dari daerah tegmental ventral (VTA) dan substantia nigra (SN), yang merupakan proyeksi DA utama untuk striatum (Oades dan Halliday, 1987). Namun, korteks prefrontal juga mengirimkan proyeksi ke striatum sehingga asosiasi dapat mencerminkan regulasi prefrontal dari aktivitas striatal DA (Murase et al., 1993).

Pada kontrol yang tidak obesitas, korelasi antara reseptor D2 dan metabolisme prefrontal tidak signifikan. Dalam temuan sebelumnya kami telah menunjukkan korelasi yang signifikan antara reseptor D2 dan metabolisme prefrontal pada subyek yang kecanduan dengan ketersediaan reseptor D2 yang rendah tetapi tidak dalam kontrol (Volkow et al., 2007). Namun, perbandingan korelasi antara obesitas dan kelompok kontrol tidak signifikan, yang menunjukkan bahwa tidak mungkin bahwa hubungan antara reseptor D2 dan metabolisme prefrontal adalah unik untuk obesitas (atau kecanduan sesuai Volkow et al., 2007). Lebih mungkin bahwa korelasi yang lebih kuat terlihat pada individu yang obesitas mencerminkan rentang yang lebih besar dari tindakan reseptor D2 striatal dalam obesitas (rentang Bmax / Kd 2.1-3.7) dibandingkan pada subyek kontrol (Bmax / rentang K 2.7-3.8).

Dalam menafsirkan temuan ini, penting juga untuk mempertimbangkan bahwa [¹¹C] raclopride adalah radiotracer yang mengikat reseptor D2 sensitif terhadap DA endogen (Volkow et al., 1994) dan dengan demikian pengurangan ketersediaan reseptor D2 pada subjek obesitas dapat mencerminkan tingkat reseptor rendah atau peningkatan pelepasan DA. Studi praklinis pada hewan model obesitas telah mendokumentasikan pengurangan konsentrasi reseptor D2 (Thanos et al., 2008), yang menunjukkan bahwa pengurangan subjek obesitas mencerminkan penurunan level reseptor D2.

Korelasi antara D2R dan korteks somatosensori

Kami tidak "a priori" berhipotesis hubungan antara reseptor D2 dan metabolisme di korteks somatosensorik. Bila dibandingkan dengan daerah frontal atau temporal ada relatif sedikit yang diketahui tentang pengaruh DA pada korteks parietal. Di otak manusia konsentrasi reseptor D2 dan mRNA D2 di korteks parietal sementara jauh lebih rendah daripada di daerah subkortikal setara dengan yang dilaporkan di korteks frontal (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Meskipun ada literatur terbatas tentang peran korteks somatosensori dalam asupan makanan dan obesitas. Studi pencitraan melaporkan aktivasi korteks somatosensori pada subjek dengan berat normal dengan paparan gambar visual makanan kalori rendah (Killgore et al., 2003) dan dengan rasa kenyang (Tataranni et al., 1999), dan kami telah menunjukkan metabolisme baseline yang lebih tinggi dari normal pada korteks somatosensorik pada subjek obesitas (Wang et al., 2002). Juga sebuah penelitian baru-baru ini melaporkan bahwa pada orang yang obesitas dengan pemberian leptin kekurangan leptin menormalkan berat badan mereka dan mengurangi aktivasi otak dalam korteks parietal sambil melihat rangsangan terkait makanan (Baicy et al., 2007). Konektivitas fungsional antara striatum dan korteks somatosensori baru-baru ini dikuatkan untuk otak manusia oleh studi meta-analisis pada studi pencitraan fungsional 126, yang mendokumentasikan aktivasi bersama korteks somatosensorik dengan striatum dorsal (Postuma dan Dagher, 2006). Namun, dari korelasi dalam penelitian kami, kami tidak dapat memastikan arah asosiasi; jadi kami tidak dapat menentukan apakah hubungan dengan reseptor D2 mencerminkan modulasi DA dari korteks somatosensori dan / atau pengaruh korteks somatosensori pada ketersediaan reseptor D2 striatal. Memang ada banyak bukti bahwa korteks somatosensori memengaruhi aktivitas DA otak termasuk pelepasan DA striatal (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). Ada juga bukti bahwa DA memodulasi korteks somatosensori di otak manusia (Kuo et al., 2007). Sejauh stimulasi DA menandakan arti-penting dan memfasilitasi pengkondisian (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), Modulasi DA dari respon korteks somatosensori terhadap makanan kemungkinan memainkan peran dalam pembentukan hubungan terkondisi antara makanan dan isyarat lingkungan terkait makanan dan dalam peningkatan nilai penguat makanan yang terjadi pada obesitas (Epstein et al., 2007).

Keterbatasan studi

Keterbatasan untuk penelitian ini adalah bahwa kami tidak mendapatkan tindakan neuropsikologis dan dengan demikian kami tidak dapat menilai apakah aktivitas di daerah prefrontal dikaitkan dengan tindakan perilaku kontrol kognitif pada subjek yang obesitas ini. Meskipun studi neuropsikologis tentang obesitas terbatas dan temuan ini dikacaukan oleh komplikasi medis obesitas (yaitu diabetes dan hipertensi), ada bukti bahwa pada subjek obesitas kontrol penghambatan dapat terganggu. Secara khusus, bila dibandingkan dengan individu dengan berat badan normal, subyek obesitas membuat pilihan yang kurang menguntungkan, yang merupakan temuan yang konsisten dengan gangguan kontrol penghambatan dan dengan disfungsi prefrontal (Pignatti et al., 2006). Selain itu tingkat attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), yang melibatkan gangguan impulsif, meningkat pada orang yang mengalami obesitas (Altas, 2002). Demikian pula impulsif telah dikaitkan dengan BMI yang tinggi di beberapa populasi (Fassino et al., 2003) dan dalam kontrol yang sehat BMI juga telah dikaitkan dengan kinerja dalam tugas-tugas fungsi eksekutif yang memediasi impulsif (Gunstad et al., 2007).

Juga sementara dalam makalah ini kami fokus pada peran bahwa korteks prefrontal memiliki pada kontrol penghambatan dan impulsif kami menyadari bahwa korteks prefrontal terlibat dengan berbagai operasi kognitif yang banyak di antaranya tidak terganggu pada subjek obesitas (Kuo et al., 2006, Wolf et al., 2007). Ada kemungkinan bahwa fungsi korteks prefrontal yang berkontribusi terhadap obesitas adalah yang sensitif terhadap modulasi DA melalui jalur prefrontal striatal (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

Baik disregulasi aktivitas prefrontal maupun gangguan fungsi eksekutif tidak spesifik untuk obesitas. Memang, kelainan dalam metabolisme prafrontal dan gangguan fungsi eksekutif telah didokumentasikan dalam berbagai gangguan termasuk gangguan dopaminergik seperti kecanduan obat, skizofrenia, penyakit Parkinson dan ADHD (Volkow et al., 1993b; Gur et al., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

Keterbatasan lain adalah bahwa resolusi spasial PET terbatas.₁₁C] metode raclopride tidak memungkinkan kami untuk mengukur ketersediaan reseptor D2 di daerah otak kecil yang penting dalam memediasi perilaku terkait makanan seperti hipotalamus.

Akhirnya korelasi tidak menyiratkan hubungan sebab akibat dan studi lebih lanjut diperlukan untuk mengevaluasi konsekuensi dari aktivitas otak DA yang terganggu dalam fungsi prefrontal pada subyek obesitas.

Kami berterima kasih kepada David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog, dan Linda Thomas atas kontribusi mereka. Penelitian ini didukung oleh NIH's Intramural Research Program (NIAAA) dan oleh DOE (DE-AC01-76CH00016).