Naloxone melemahkan keinginan sukrosa yang diinkubasi pada tikus (2007)

. Naskah penulis; tersedia dalam PMC 2010 Jun 5.

Diterbitkan dalam bentuk yang diedit akhir sebagai:

PMCID: PMC2881196

NIHMSID: NIHMS205439

Abstrak

alasan

Hasrat yang diinduksi isyarat mendahului kekambuhan obat dan berkontribusi terhadap gangguan makan. Antagonis opiat telah terbukti efektif dalam mengurangi hasrat akan obat-obatan dan makanan. Nafsu keinginan, sebagaimana didefinisikan sebagai respons terhadap rangsangan yang sebelumnya dikaitkan dengan hadiah, kenaikan, atau inkubasi, karena pantang paksa dalam model binatang yang kambuh.

Tujuan

Makalah ini bertujuan untuk menentukan efek anticraving dari antagonis opiat, nalokson, pada inkubasi keinginan sukrosa.

metode

Tuas tikus panjang-Evans 106 jantan ditekan untuk larutan sukrosa 10% 2 j / hari selama 10 hari. Pada hari apa pun 1 atau 30 dari pantang paksa, tikus merespons kepunahan untuk 6 h dan kemudian disuntikkan (ip) dengan saline atau naloxone (0.001, 0.01, 0.1, 1, 10, atau 1 mg / kg). Tikus kemudian merespons untuk XNUMX jam untuk presentasi nada + isyarat cahaya yang sebelumnya disajikan dengan setiap pengiriman sukrosa selama pelatihan administrasi diri.

Hasil

Tikus merespons lebih banyak dalam kepunahan dan mengikuti salin pada hari 30 vs hari 1 (inkubasi keinginan). Kecuali untuk tren penurunan tanggapan setelah 10 mg / kg pada hari 1, nalokson terutama efektif pada hari 30. Pada hari 30, nalokson mengurangi respons secara bermakna pada semua dosis kecuali 0.1 mg / kg.

Kesimpulan

Peningkatan sensitivitas yang bergantung pada waktu terhadap antagonis opiat konsisten dengan perubahan tergantung waktu pada sistem opiat setelah pemaksaan paksaan sukrosa. Perubahan-perubahan ini sebagian mungkin mendasari inkubasi keinginan sukrosa. Selain itu, temuan ini dapat digunakan untuk mendukung penggunaan nalokson sebagai obat anticraving dalam pantang berlarut-larut.

Kata kunci: Kecanduan, Makan, Naltrexone, Obesitas, Opiat, Penguatan, Relaps

Pengantar

Kecanduan narkoba dan perilaku adiktif yang melekat pada makanan lazim (; ; ). Obesitas, dalam banyak kasus akibat makan berlebihan, adalah krisis kesehatan masyarakat yang sangat menonjol karena tingkat di AS telah dua kali lipat dalam 20 tahun terakhir (CDC). Untuk mengatasi masalah terkait kecanduan, oleh karena itu penting untuk memahami proses yang berkontribusi terhadap konsumsi obat dan makanan yang berlebihan.

Imbalan makanan dan obat dimediasi oleh sirkuit saraf yang sama (). Sementara konsekuensi jangka panjang dari penyalahgunaan narkoba kemungkinan berbeda dari kebiasaan makanan maladaptif dalam hal perubahan otak ultrastruktural (), adaptasi saraf yang memediasi pembelajaran tentang hadiah kelas yang berbeda (misalnya, makanan vs obat) mungkin serupa (). Adaptasi tersebut, dan perubahan perilaku (pembelajaran) yang sesuai dengan mereka, sering dipelajari menggunakan model hewan dari perilaku kecanduan ().

Relue yang diinduksi isyarat ke pencarian imbalan adalah salah satu model yang telah memberikan wawasan tentang neurobiologi pencarian obat () dan wawasan terkini tentang pencarian makanan (, ; ). Dalam model hewan ini, tikus merespons presentasi stimulus (nada + cahaya) yang sebelumnya dikaitkan dengan pemberian hadiah secara mandiri. Besarnya respons diambil sebagai ukuran pencarian imbalan dan berfungsi sebagai ukuran "keinginan". Dengan menggunakan model ini, kami dan orang lain telah mengidentifikasi dan menandai peningkatan waktu yang tergantung dalam menanggapi obat dan isyarat makanan selama pantang dari administrasi diri (; untuk ulasan). Selain temuan bahwa "inkubasi" dari keinginan untuk sukrosa tahan terhadap manipulasi yang dirancang untuk menguranginya (misalnya, kekenyangan dengan sukrosa; ), kami telah menemukan bahwa tikus kurang sensitif terhadap efek potensiasi dari kokain pada bulan 1 dari pantangan paksa vs hari 1 (). Temuan ini menunjukkan perubahan tergantung waktu dalam sensitivitas sistem penghargaan otak dan telah mengarahkan kita untuk mempertimbangkan bagaimana sistem pemancar seperti itu dapat dipengaruhi oleh, atau berkontribusi pada, inkubasi keinginan sukrosa.

Opiat adalah satu sistem kandidat. Antagonis opiat (biasanya nalokson atau naltrekson) telah terbukti mengurangi keinginan makanan dan asupan makanan oleh orang yang suka makan dan / atau orang yang kegemukan (; ). Mereka juga mengurangi keinginan untuk rokok dan alkohol (; ). Dalam studi dengan tikus, naltrexone berkurang merespons isyarat kokain (), alkohol setelah paparan isyarat alkohol (), dan menanggapi dengan adanya stimulus diskriminatif yang dipasangkan dengan alkohol (). Selain itu, pada tikus yang dilatih kokain, menemukan bahwa heroin memiliki efek yang lebih besar kemudian dalam pantang vs awal untuk mengembalikan perilaku mencari kokain - sensitivitas silang menunjukkan bahwa baik sistem DA atau opiat (atau keduanya) diubah atas inkubasi keinginan. Pelepasan DA dalam nucleus accumbens (NAcc) meningkat / berkurang dengan injeksi mikro dari agonis / antagonis opiat ke dalam area tegmental ventral (VTA; ; ) dan opiat endogen memediasi asupan makanan pada tikus () termasuk motivasi untuk mengkonsumsi makanan (). Oleh karena itu, seperti yang telah kita amati efek pantang paksa pada sensitivitas DA terkait dengan menanggapi isyarat berpasangan sukrosa (), kami berhipotesis bahwa kami juga akan melihat efek tergantung waktu dari manipulasi untuk mempengaruhi sistem opiat dalam menanggapi isyarat berpasangan sukrosa.

Dalam penelitian ini, kami menilai efek nalokson antagonis opiat terhadap inkubasi keinginan sukrosa. Karena efek antagonisme opiat pada hadiah berkondisi, apalagi inkubasi keinginan imbalan, belum dikarakterisasi secara luas, kami memilih rentang dosis luas untuk penelitian kami. Peneliti sebelumnya (; ; ; ; ; ; ; ) telah menjelaskan efek nalokson yang relevan secara perilaku dan naltrexone yang serupa pada ultralow (turun ke 1 pg / kg), sangat rendah (30 ng / kg), dan sedang (1-5 mg / kg) untuk kisaran dosis yang relatif tinggi (naik hingga 20 mg / kg). Kami memilih dosis dalam submoderate ke kisaran tinggi karena dosis ke kisaran sangat rendah / ultralow dapat memusuhi oleh mekanisme non-klasik (non-reseptor-blocking) ().

Bahan dan metode

hewan

Subjek penelitian adalah tikus 106 jantan Long-Evans (350 – 450 g) yang dibiakkan di vivarium Departemen Psikologi Universitas Washington Barat. Tikus ditimbang setiap hari Senin, Rabu, dan Jumat selama durasi percobaan. Tikus dipelihara pada Pelet Rodent Mazuri, dan air diberikan ad libitum kecuali sebagaimana tercantum dalam prosedur umum. Pelet dan air juga tersedia ad libitum di kamar administrasi-sendiri kecuali sebagaimana dicatat dalam prosedur umum. Semua tikus tinggal sendirian di vivarium kecuali selama pelatihan harian atau sesi pengujian ketika mereka dibawa ke kamar administrasi diri. Tikus dipelihara pada 12 terbalik: 12 h siklus terang-gelap dengan lampu mati di 7 AM Semua prosedur yang dilakukan pada tikus mengikuti pedoman NIH untuk perawatan hewan dan telah disetujui oleh Komite Perawatan dan Penggunaan Hewan Universitas Washington Barat.

Aparat

Ruang administrasi-mandiri, yang dikendalikan oleh sistem Med Associates (Georgia, VT), memiliki dua tuas, tetapi hanya satu tuas (tuas aktif, yang dapat ditarik) yang mengaktifkan pompa infus. Penekan pada tuas lain (tuas stasioner yang tidak aktif) juga direkam. Solusi sukrosa 10% dikirim ke wadah penurunan cairan untuk konsumsi oral (Med Associates). Kamar-kamar memiliki empat pemancar dan detektor inframerah (Mitra Med) selaras dalam pola tic-tac-toe (balok depan setiap 10.5 cm dari dinding; sisi balok masing-masing 6 cm dari dinding) melintasi ruang administrasi sendiri, masing-masing 4.5 cm di atas lantai bar stainless steel. Emitor / detektor ditempelkan pada kaca pintu atau dinding belakang atau pada sisipan kaca di dinding samping. Balok diatur untuk menghitung jumlah jeda total. Sistem aktivitas lokomotor diintegrasikan ke dalam sistem pengumpulan data Med Associates.

Prosedur umum

Tikus dikurangi air di kandangnya 17 jam sebelum sesi latihan pertama. Air pada awalnya tidak tersedia di ruang administrasi sendiri, tetapi dikembalikan ke ruang administrasi sendiri ketika tikus belajar untuk merespons sukrosa dengan andal (> 20 pengiriman sukrosa / hari), atau setelah 3 hari pelatihan administrasi sendiri untuk tikus yang lambat untuk belajar menekan sukrosa. Air dikembalikan ke kandang rumah setelah 48 jam dirampas. Eksperimen tersebut mencakup tiga tahap: pelatihan, pantang, dan pengujian. Seperti yang dijelaskan di Pendahuluan, menanggapi dalam fase pengujian (kondisi pemulihan) dianggap sebagai indeks keinginan. Tekanan tuas selama pengujian tidak pernah diperkuat dengan sukrosa. Pelatihan dan pengujian dimulai pukul 8

Fase pelatihan

Tikus dilatih untuk memberikan sukrosa (0.2 ml) yang diberikan sendiri ke wadah penurunan cairan. Pelatihan dilakukan dalam sesi 10 harian 2-h di bawah jadwal penguatan berkelanjutan (setiap tuas pers diperkuat) dengan timeout 40 setelah masing-masing mendapat hadiah. Penekan tuas dihitung selama waktu habis tetapi tanpa konsekuensi. Setiap sesi dimulai dengan penyisipan tuas aktif dan iluminasi lampu merah yang tetap menyala untuk seluruh sesi. Nada 5-s (2,900 Hz, 20 dB di atas latar belakang) + cahaya (7.5 W cahaya putih di atas tuas aktif) isyarat majemuk terpisah disertai setiap pengiriman hadiah. Pada akhir setiap sesi, lampu rumah dimatikan dan tuas aktif ditarik. Tidak ada batasan jumlah hadiah yang didapat.

Fase abstinensi paksa

Pada akhir fase pelatihan, tikus (n= 8 – 11 tikus / grup) secara acak ditugaskan ke salah satu periode pantang paksa (1 atau 30 hari). Perilaku pelatihan (asupan sukrosa, respons tuas aktif, dan tidak aktif) dibandingkan antara kelompok untuk memastikan kelompok tidak berbeda secara signifikan satu sama lain selama pelatihan. Tikus-tikus hidup di vivarium selama berpantang paksa. Saline diberikan pada siang hari 2 hari sebelum pengujian untuk menyesuaikan diri dengan hewan untuk injeksi.

Fase pengujian: Penanggulangan kepunahan

Pada hari pengujian, semua tikus diberi sesi pemadaman 6, 1-h yang dipisahkan oleh 5 min sampai mencapai kriteria pemadaman kurang dari respons 15 / 1 pada tuas yang sebelumnya aktif. Isyarat nada + cahaya tidak ada selama sesi ini. Setiap sesi 1-h dimulai dengan pengenalan tuas aktif dan iluminasi cahaya malam. Pada akhir setiap sesi, lampu rumah dimatikan, dan tuas aktif ditarik. Dua tikus diberi sesi kepunahan 1-h tambahan untuk mencapai kriteria 15-response / 1 h.

Tahap pengujian: Menanggapi isyarat

Sesi ini memulai min 5 setelah sesi kepunahan 1-h terakhir. Suntikan saline atau nalokson intraperitoneal (0.001, 0.01, 0.1, 1, atau 10 mg / kg) terjadi segera sebelum sesi ini. Tes untuk isyarat yang diinduksi isyarat sukrosa terdiri dari sesi 1-h di mana tanggapan pada tuas yang sebelumnya aktif menyebabkan presentasi nada + isyarat cahaya pada jadwal penguatan yang berkelanjutan dengan batas waktu 40.

Tahap pengujian: Aktifitas alat gerak

Aktivitas lokomotor dikumpulkan selama fase pengujian.

Analisis data

Fase pelatihan

Presentasi sukrosa harian (infus), respon tuas aktif, dan respon tuas tidak aktif dianalisis dengan langkah-langkah terpisah ANOVA (RM ANOVA) menggunakan Waktu (hari 1-10 pelatihan) dan tambahan antara faktor kelompok Hari (1 atau 30) dan Dosis (saline, 0.001, 0.01, 0.1, 1, atau 10 mg / kg nalokson) untuk memverifikasi bahwa tikus diuji pada titik waktu yang berbeda dan dengan dosis nalokson yang berbeda menerima pelatihan yang setara.

Fase pengujian

Data dari sesi kepunahan (Respon kepunahan) dan tes untuk pencarian sukrosa yang diinduksi isyarat (Menanggapi isyarat) dianalisis secara terpisah untuk total tanggapan yang tidak diperkuat pada tuas yang sebelumnya aktif dan tanggapan pada tuas yang tidak aktif. Data-data ini dianalisis menggunakan ANOVA dengan faktor antara kelompok Day (1 atau 30) dan Dosis (saline, 0.001, 0.01, 0.1, 1, 10, atau 6 mg / kg nalokson). RM ANOVA berikutnya dilakukan pada Extinction menanggapi tuas aktif menanggapi untuk mengkonfirmasi bahwa kelompok yang akan diuji dengan saline atau nalokson tidak berbeda sebelum manipulasi obat. Dalam ANOVA ini, Waktu adalah sesi kepunahan 1, XNUMX. Jumlah lokomotor total dari Extinction menanggapi dan Menanggapi sesi isyarat juga dianalisis dengan ANOVA terpisah menggunakan faktor Hari dan Dosis. Sampel berpasangan t tes dilakukan antara tuas aktif merespons pada jam keenam kepunahan dan Menanggapi sesi isyarat untuk kelompok yang diberi garam untuk memverifikasi bahwa prosedur pemasangan kembali menghasilkan respons yang diinduksi isyarat kuat pada kedua titik waktu pantang yang dipaksakan. Sampel independen t Tes dilakukan dengan tuas aktif yang merespons dalam sesi Menanggapi untuk sesi isyarat antara kelompok 1 yang diberi saline dan kelompok 30 yang diberi perlakuan saline untuk memverifikasi inkubasi keinginan sukrosa.

Semua perbandingan statistik dibuat menggunakan SPSS versi 12.0. Perbandingan post hoc setelah ANOVA dibuat menggunakan tes LSD. Data kelompok disajikan sebagai mean ± SEM dalam teks dan gambar.

Hasil

Fase pelatihan

Kelima tikus yang gagal menunjukkan perilaku administrasi diri yang konsisten (rata-rata infus selama pelatihan lebih besar dari standar deviasi 2 di bawah rata-rata) dikeluarkan dari penelitian. Dari mereka yang memperoleh administrasi diri (N= 106), jumlah pengiriman sukrosa meningkat selama sepuluh sesi pelatihan harian [efek Waktu, F (9, 846) = 22.9, p<0.001]. Selain itu, merespons pada tuas aktif meningkat selama pelatihan [efek Waktu, F (9, 846) = 8.4, p<0.001] saat menanggapi tuas tidak aktif menurun [efek Waktu, F (9, 846) = 56.8, p<0.001] menunjukkan diskriminasi yang kuat antara pengungkit. Tikus menekan rata-rata 167 ± 11.4 kali pada tuas aktif dan 3.4 ± 0.5 kali pada tuas yang tidak aktif pada hari terakhir pelatihan. Tidak ada efek utama atau interaksi yang signifikan dari Hari atau Dosis untuk pengukuran apa pun yang menunjukkan bahwa semua kelompok setara sebelum manipulasi Hari dan Dosis yang sebenarnya untuk pengujian.

Fase pengujian: Penanggulangan kepunahan

Tikus yang diuji kepunahan pada hari 30 dari pantang paksa merespons lebih banyak pada tuas aktif daripada tikus yang diuji pada hari 1 [efek Hari, F (1, 94) = 47.1, p<0.001], menunjukkan inkubasi keinginan sukrosa. Tuas aktif yang merespons pada hari 1 rata-rata 63.3 ± 5.2 tanggapan selama 6 jam dibandingkan dengan 135 ± 8.9 tanggapan selama 6 jam pada hari ke 30. Seperti yang ditunjukkan dalam Bahan dan metode, RM ANOVA berikutnya dari tuas yang merespons selama 6 jam tanggapan Kepunahan ( 6, sesi 1-jam) mengkonfirmasi peningkatan yang bergantung pada waktu dalam respons keseluruhan dengan efek utama Hari, F (1, 94) = 47.1, p<0.001 dan interaksi Hari demi Waktu yang signifikan, F (5, 470) = 10.1, p<0.001. Interaksi ini bersama dengan efek utama yang signifikan dari Waktu, F (5, 470) = 157.6, p<0.001 mengkonfirmasi penurunan yang signifikan dalam menanggapi selama 6 jam Kepunahan menanggapi. Tidak ada efek yang signifikan dari Dosis, atau interaksi yang signifikan selain interaksi Hari demi Waktu, menunjukkan bahwa kelompok pada hari ke-1 atau ke-30 kemudian disuntik dengan saline atau nalokson secara statistik serupa sebelum manipulasi obat. Pada kedua hari tersebut, rangkaian waktu tanggapan Kepunahan 6 jam adalah penurunan dramatis dalam tingkat tanggapan dengan tanggapan dalam jam 1 (tanggapan 36.6 ± 3.5 vs 64.6 ± 4.9, hari 1 vs hari 30) jauh lebih besar daripada pada jam 6 ( 3.0 ± 0.4 vs 7.8 ± 1.1 tanggapan, hari 1 vs hari ke-30).

Respons tuas tidak aktif juga sedikit lebih tinggi pada hari 30 dengan rata-rata 7.4 ± 1.8 vs 20.2 ± respons 1.7 lebih dari 6 h, hari 1 dan 30, masing-masing, F (1, 94) = 26.6, p<0.001. Ada juga lebih banyak jeda photobeam selama pengujian respons Kepunahan pada hari ke 30 vs hari 1 dengan rata-rata 3,154.4 ± 113.1 vs 3,932.8 ± 111.4 jeda photobeam selama 6 jam, masing-masing hari 1 dan 30, F (1, 94) = 24.1, p<0.001. Tidak ada efek yang signifikan dari DOSE dan tidak ada interaksi yang signifikan baik untuk respons tuas yang tidak aktif atau perilaku lokomotor (p nilai mulai dari 0.2 ke 0.8) lebih lanjut menunjukkan bahwa kelompok perlakuan tidak berbeda sebelum injeksi salin atau nalokson.

Tahap pengujian: Menanggapi isyarat

Untuk kelompok yang diberi saline, respon tuas aktif lebih besar pada sesi Menanggapi isyarat dibandingkan jam keenam kepunahan pada kedua hari 1 dan 30 dari pantang paksa. Itu t nilai-nilai itu t (10) = - 2.6, p<0.05 untuk hari 1 dan t (6) = −5.8, p<0.001 untuk hari ke-30 (data tidak ditampilkan). Oleh karena itu, tikus dalam kondisi garam dapat diandalkan untuk merespon isyarat pasangan sukrosa. ANOVA tuas aktif yang merespons selama Menanggapi sesi isyarat mengungkapkan efek signifikan Hari, F (1, 94) = 86.1, p<0.001, Dosis, F (5, 94) = 4.6, p<0.01, dan interaksi Hari demi Dosis, F (5, 94) = 3.8, p<0.01. Ini, ditambah dengan identifikasi perbedaan yang signifikan antara saline hari 1 vs saline hari 30 menanggapi, t (16) = - 6.1, p<0.001, dan pemeriksaan data (Ara. 1) mengindikasikan inkubasi keinginan untuk isyarat berpasangan sukrosa. Seperti yang ditunjukkan dalam Bahan dan metode, single ini t Tes dilakukan sebagai cek manipulasi yang memverifikasi bahwa inkubasi keinginan diamati pada tikus yang diberi garam. Maka penting untuk menghilangkan efek inkubasi untuk memeriksa efek nalokson pada setiap titik waktu. Kami melakukan ini menggunakan dua metode. Pertama, kami hanya memeriksa data pada hari 1 dan 30 secara independen. ANOVA dari respon tuas aktif pada hari 1 mengungkapkan tidak ada efek utama nalokson, F (5, 46) = 1.6, p= 0.2. Namun, perbandingan antara kelompok saline dan kelompok 10 mg / kg menunjukkan kecenderungan nalokson yang melemahkan menanggapi (p= 0.06). ANOVA dari respon tuas aktif pada hari 30 mengungkapkan efek utama yang signifikan dari nalokson, F (5, 48) = 4.7, p<0.01. Perbedaan post hoc yang signifikan ditunjukkan pada Ara. 1. Kedua, untuk mencoba membandingkan secara eksplisit efektivitas nalokson pada hari 1 vs hari 30, kami menghilangkan efek inkubasi dengan mengubah data menjadi persen rata-rata yang merespon salin (hari 1 merespons sebagai persen dari saline 1 hari dan hari 30 merespons sebagai persen dari saline 30 hari). ANOVA kemudian dilakukan dengan data yang diubah ini menggunakan faktor antara kelompok Hari (1 atau 30) dan Dosis (0.001, 0.01, 0.1, 1, 10, atau XNUMX mg / kg nalokson). ANOVA mengungkapkan efek signifikan Day, F (1, 78) = 4.7, p<0.05, Dosis, F (4, 78) = 2.6, p<0.05, dan interaksi Hari demi Dosis yang hampir signifikan, F (4, 78) = 2.4, p= 0.05. Karena ini adalah desain antar-subyek, pendekatan ini tidak memberikan kekuatan statistik sebanyak membandingkan perilaku subjek yang terpengaruh narkoba dengan baseline sendiri (desain dalam-subyek); Namun, itu memberikan metode statistik untuk membandingkan efek obat dalam kelompok yang sudah berbeda karena efek dari variabel lain. Sebagaimana ditunjukkan dalam Ara. 2, nalokson lebih efektif pada hari 30 vs hari 1 pada dosis terendah yang diuji 2 (0.001 dan 0.01 mg / kg). Gambar 2 menyajikan persen data saline yang dikurangkan dari 100 untuk menyampaikan efektivitas nalokson dalam menipiskan Menanggapi isyarat aktif menanggapi tuas (100% akan menjadi penghapusan respons yang lengkap).

Ara. 1 

Efek nalokson pada Menanggapi isyarat berpasangan sukrosa pada hari 1 vs hari 30. Berarti ± SEM diindikasikan untuk merespons tuas aktif. Asterisk menunjukkan perbedaan signifikan dari hari 1 (hanya diindikasikan untuk kelompok saline untuk menyoroti inkubasi ...
Ara. 2 

Efektivitas nalokson pada Menanggapi isyarat berpasangan sukrosa pada hari 1 vs hari 30. Berarti ± SEM diindikasikan untuk 100 dikurangi persen dari respon salin (persen dari Saline dihitung untuk setiap kelompok sebagai Menanggapi isyarat dibagi dengan pemberian garam ...

Respon tuas tidak aktif lebih tinggi pada hari 30 vs hari 1, F (1, 94) = 8.8, p<0.01, tetapi tidak ada pengaruh Dosis, dan tidak ada interaksi yang signifikan. "Inkubasi" respons tuas tidak aktif sebenarnya cukup kecil, dengan rata-rata 0.8 ± 0.4 respons pada hari ke-1 dan 2.4 ± 0.4 respons pada hari ke-30.

Aktivitas lokomotor selama Menanggapi isyarat, seperti halnya dengan respons tuas yang tidak aktif, lebih tinggi pada hari 30 vs hari 1, F (1, 94) = 4.4, p<0.05. Begitu pula dengan DOSE tidak ada pengaruh dan interaksi tidak bermakna. Rata-rata aktivitas lokomotor 516 ± 53.3 photobeam break pada hari ke 1 vs 672 ± 52.5 photobeam break pada hari ke 30.

Diskusi

Penelitian ini menguji keefektifan antagonis opiat, nalokson, dalam menipiskan respons terhadap isyarat berpasangan sukrosa baik pada titik waktu awal dan waktu kemudian dalam pantang paksa. Naloxone ditemukan menipis merespons hampir secara eksklusif pada bulan 1 vs 1 hari pantang paksa (Ara. 1). Selain itu, hubungan efek dosis diamati pada hari 30 di mana nalokson melemahkan merespon pada dosis yang cukup rendah (0.001 dan 0.01 mg / kg) dan dosis yang lebih tinggi (1 dan 10 mg / kg), tetapi tidak pada dosis menengah (0.1 mg / kg; Ara. 1). Hasil ini mendukung hipotesis kami bahwa nalokson akan efektif mengurangi respons terhadap isyarat berpasangan makanan. Ini lebih lanjut membawa kita untuk mempertimbangkan bahwa ada perubahan tergantung waktu dalam beberapa aspek (s) dari sistem opiat selama beberapa minggu pantang paksa dari swa-administrasi sukrosa yang sejajar dengan inkubasi keinginan sukrosa. Secara keseluruhan, karena tikus lebih sensitif terhadap nalokson dosis rendah pada hari 30 (Ara. 2), kami menyimpulkan bahwa beberapa aspek dari sistem opiat menjadi semakin sensitif selama bulan 1 yang dipaksa berpantang dari swa-administrasi sukrosa.

Penurunan keinginan oleh nalokson dalam model tikus ini paralel dengan kambuh menggambarkan efek anticraving nalokson pada paparan rokok, alkohol, dan isyarat makanan pada manusia (; ; ; ). Efeknya, model hewan divalidasi. Namun, sebuah studi baru-baru ini tentang pengaruh dosis tunggal naltrexone pada menanggapi di hadapan stimulus diskriminatif, sebelumnya menunjukkan ketersediaan sukrosa, tidak menemukan efek naltrexone pada respon terkondisi (). Ketidakkonsistenan ini kemungkinan disebabkan oleh beberapa masalah metodologis. Pertama, kami sedang mempelajari kambuh karena presentasi kontingen dari isyarat diskrit yang sebelumnya dipasangkan dengan sukrosa, sementara mengevaluasi efek dari stimulus diskriminatif. Pemrosesan berbagai jenis isyarat ini tampaknya membutuhkan substrat saraf yang berbeda (; ). Kedua, kami mengamati efek nalokson yang paling dapat diandalkan pada hari 30 dari pantang paksa sementara diuji merespons setelah sekitar 15 hari kepunahan. Ada juga pertimbangan perbedaan efikasi untuk menjelaskan perbedaan antara nalokson dan naltrekson; Namun, ini tidak mungkin karena dosis naltrexone (2.5 mg / kg) serupa dengan dosis tinggi kami. Selain masa paruh naltrexone yang lebih lama, dosis nalokson dan naltrexone sebanding satu sama lain ().

Kami tidak percaya bahwa efek nalokson dalam penelitian ini adalah karena penekanan perilaku dengan memicu gejala penarikan somatik. Tikus kami tidak menunjukkan tanda-tanda somatik yang jelas dari ketergantungan opiat baik sebelum atau setelah pemberian nalokson. Meskipun tidak dievaluasi secara sistematis, kami tidak mengamati penarikan opiat klasik (piloerection, diare, obrolan gigi atau tremor / gemetar lainnya) baik selama pantang paksa atau pada hari-hari tes. Selain itu, berat badan meningkat karena pantang paksa dan aktivitas alat gerak tidak terpengaruh oleh nalokson (data tidak ditunjukkan). Tanda somatik seperti penarikan nalokson yang diendapkan telah dijelaskan setelah rejimen asupan glukosa (). Namun, rejimen itu (12 h 25% glukosa dalam chow bergantian dengan 12 h dipaksa puasa setiap hari selama 8 hari) berbeda secara substansial dari penelitian ini baik dalam hal jumlah gula dan kondisi kekurangan makanan (tikus kami mendapat sedikit gula dan tidak pernah makanan dirampas). Sebagai tambahan, menggunakan dosis nalokson dua kali lebih besar, 20 mg / kg, sebagai dosis tertinggi kami.

Salah satu batasan dari penelitian ini untuk menafsirkan efek tergantung waktu dari nalokson adalah respon yang relatif rendah untuk isyarat berpasangan sukrosa pada hari 1. Sementara ini menyoroti inkubasi efek keinginan ketika membandingkannya dengan hari 30, itu meninggalkan kemungkinan umum bahwa kurangnya efek pada nalokson pada hari 1 merespons disebabkan oleh ketergantungan kemanjuran nalokson pada tingkat menanggapi dan / atau lantai efek. ”Kedua hipotesis alternatif ini menyebabkan kami memberi perhatian pada interpretasi kami tentang efektivitas nalokson dalam penelitian ini; Namun, studi tentang ketergantungan pada tingkat mendukung generalisasi bahwa tingkat tanggapan yang lebih rendah seharusnya lebih rentan terhadap gangguan (; ). Selain itu, meskipun tidak signifikan secara statistik, ada kecenderungan dosis tinggi nalokson untuk mengurangi Menanggapi isyarat pada hari 1 (p= 0.06, 10 mg / kg vs saline, keseluruhan ANOVA ns; Lihat Ara. 1). Ini menunjukkan kurangnya efek lantai.

Kurva efek-dosis untuk nalokson pada Menanggapi isyarat pada hari 30 adalah aneh. Fakta bahwa obat itu efektif pada dosis yang sangat rendah dan pada dosis yang lebih tinggi, tetapi tidak pada dosis menengah, dapat menunjukkan beberapa mekanisme untuk melemahkan menanggapi isyarat berpasangan sukrosa.

Suatu mekanisme untuk efek bifasik mungkin adalah keefektifan regional antagonis terhadap dosis yang kami uji. Misalnya, ada lebih banyak reseptor opiat di dalam NAcc vs VTA (; ) dan studi microinjection mengarahkan agonis opiat (; ) ke dalam NAcc dan VTA telah mengamati subtipe reseptor opiat spesifik dan perbedaan efektivitas dosis secara umum. Bisa jadi dosis nalokson yang lebih rendah lebih efektif di salah satu daerah ini, sedangkan pada dosis yang lebih tinggi kedua daerah tersebut terpengaruh. Dosis tengah dapat menghasilkan "ketidakseimbangan" dalam penghambatan keseluruhan sistem DA yang menghubungkan daerah otak ini. Akibatnya, ini dapat menghasilkan peningkatan variabilitas respons termotivasi. Ini adalah apa yang kami amati setelah dosis 0.1 mg / kg. Pemeriksaan data respons mengungkapkan, dari sepuluh tikus dalam kelompok, tiga tikus dalam kelompok 0.1 mg / kg membuat 70 atau lebih banyak tanggapan (70, 70, 72) sementara tiga tikus dibuat lebih sedikit daripada respons 25 (15, 18, 24) . Tikus yang tersisa dalam kelompok itu merespons 29 – 41 kali (29, 32, 38, 41), sedangkan rata-rata salin adalah 46.4. Jadi secara keseluruhan, tren dari inspeksi data dari tikus individu adalah untuk penurunan dalam menanggapi vs saline setelah 0.1 mg / kg sementara beberapa tikus benar-benar menunjukkan potensiasi merespons.

Akhirnya, walaupun nalokson secara selektif melemahkan isyarat yang diinduksi merespons pada hari 30, itu tidak mengurangi hari 30 merespons tingkat hari 1 (Ara. 1). Oleh karena itu, kita mungkin telah mengamati hanya sebagian pelemahan dari apa pun neuroadaptations keseluruhan yang mendasari inkubasi keinginan sukrosa. Sistem pemancar lain sebagai modulator dari inkubasi keinginan adalah kandidat untuk studi lebih lanjut. Glutamat adalah pilihan yang mungkin baru-baru ini menemukan bahwa penghambatan pelepasan glutamat dengan agonis autoreceptor glutamat LY379268 melemahkan inkubasi keinginan sukrosa ketika diberikan baik secara sistemik atau diarahkan ke inti pusat amigdala (). GABA adalah target lain yang mungkin karena neuron VTA GABA kemungkinan menghambat neuron DA mesolimbik (; ); Oleh karena itu, reseptor GABA akan menjadi target untuk mempengaruhi perilaku termotivasi. Akhirnya, DA itu sendiri akan menjadi kandidat yang baik, terutama mengingat pengamatan kami sebelumnya tentang penurunan tergantung waktu dalam efek dari potensiasi kokain menanggapi isyarat berpasangan sukrosa ().

Kesimpulan

Karena nalokson paling efektif nantinya dalam berpantang paksa, nalokson mungkin merupakan pilihan pengobatan potensial yang diinginkan untuk mengurangi keinginan makan. Misalnya, lebih dari 90% dari pelaku diet gagal mencapai tujuan penurunan berat badan (). Hasil ini juga melengkapi studi klinis menggunakan nalokson dan naltrekson untuk mengurangi kekambuhan pada keinginan makan dan bulimia, asupan alkohol, dan merokok.; ; ; ). Temuan ini mendukung peran umum sistem opiat dalam kekambuhan, termasuk perilaku mengidam, yang terkait dengan beberapa kelas imbalan.

Ucapan Terima Kasih

Penelitian ini didukung oleh hibah NIDA / NIH DA016285-01 dan penghargaan suplemen siswa minoritas yang kurang terwakili (DA016285-01-S2).

Referensi

  • Bossert JM, Ghitza UE, Lu L, Epstein DH, Shaham Y. Neurobiologi relaps ke heroin dan kokain mencari: pembaruan dan implikasi klinis. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 36 – 50. [PubMed]
  • Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Efek naltrexone pada perilaku mencari kokain dan sukrosa dalam menanggapi rangsangan terkait pada tikus. Int J Neuropsychopharmacol. 2007: 1 – 7. (dalam pers) [PubMed]
  • Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC) Kegemukan dan obesitas: Tren. 2007. Feb, Diperoleh April 18, 2007, dari Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit: http://www.cdc.gov/nccdphp/dnpa/obesity/trend/index.htm.
  • Ciccocioppo R, Martin-Fardon R, Weiss F. Pengaruh blokade selektif mu (1) atau reseptor opioid delta pada pemulihan perilaku pencarian alkohol oleh stimuli terkait obat pada tikus. Neuropsikofarmakologi. 2002; 27: 391 – 399. [PubMed]
  • Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Kadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Asupan gula berlebihan mengubah ikatan pada reseptor dopamin dan mu-opioid di otak. Neuroreport. 2001; 12: 3549 – 3552. [PubMed]
  • Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Bukti bahwa asupan gula berlebihan yang intermiten menyebabkan ketergantungan opioid endogen. Obes Res. 2002; 10: 478 – 488. [PubMed]
  • Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Efek berlawanan dari pengalaman administrasi-diri amfetamin pada duri dendritik di medial dan prefrontal cortex. Cereb Cortex. 2005; 15: 341 – 348. [PubMed]
  • D'Anci KE, Kanarek RB. Antagonisme naltrexone dari antinosisepsi morfin pada tikus yang diberi makan sukrosa dan chow. Nutr Neurosci. 2004; 7: 57 – 61. [PubMed]
  • Devine DP, Leone P, Pocock D, Wise RA. Keterlibatan diferensial dari reseptor opioid mu, delta dan kappa ventral tegmental dalam modulasi pelepasan dopamin mesolimbik basal: studi mikrodialisis in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 266: 1236 – 1246. [PubMed]
  • Drewnowski A, Krahn DD, Demitrack MA, Nairn K, Gosnell BA. Naloxone, penghambat opiat, mengurangi konsumsi makanan manis berlemak tinggi pada orang gemuk dan pemakan pesta wanita tanpa lemak. Am J Clin Nutr. 1995; 61: 1206 – 1212. [PubMed]
  • Epstein AM, Raja AC. Naltrexone mengurangi perilaku merokok akut. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 77: 29 – 37. [PubMed]
  • Kaca MJ, O'Hare E, Cleary JP, Billington CJ, Levine AS. Efek nalokson pada perilaku yang dimotivasi makanan pada tikus Zucker yang obesitas. Psikofarmakologi (Berl) 1999; 141: 378 – 384. [PubMed]
  • Gonzalez FA, Goldberg SR. Efek kokain dan d-amfetamin pada perilaku dipertahankan di bawah berbagai jadwal presentasi makanan pada monyet tupai. J Pharmacol Exp Ther. 1977; 201: 33 – 43. [PubMed]
  • Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Inkubasi keinginan sukrosa: efek dari pelatihan berkurang dan pra-pemuatan sukrosa. Physiol Behav. 2005; 84: 73 – 79. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Grimm JW, Buse C, Manaois M, Osincup D, Fyall A, Wells B. Disosiasi tergantung waktu dari efek respon dosis kokain pada keinginan sukrosa dan gerak. Behav Pharmacol. 2006; 17: 143 – 149. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Grodstein F, Levine R, Troy L, Spencer T, Colditz GA, Stampfer MJ. Tiga tahun tindak lanjut dari peserta dalam program penurunan berat badan komersial. Bisakah Anda mencegahnya? Arch Intern Med. 1996; 156: 1302 – 1306. [PubMed]
  • Holland PC, Bouton ME. Hippocampus dan konteks dalam pengkondisian klasik. Curr Opin Neurobiol. 1999; 9: 195 – 202. [PubMed]
  • Julien RM. A primer aksi obat: Sebuah panduan singkat, non-teknis untuk tindakan, penggunaan, dan efek samping dari obat psikoaktif. 9. Penerbit Layak; New York: 2001.
  • Leri F, Luka Bakar LH. Naltrexone dosis rendah mengurangi potensi pemberian oksikodon dan kerentanan kambuh pada tikus. Pharmacol Biochem Behav. 2005; 82: 252 – 262. [PubMed]
  • Lu L, Dempsey J. Cocaine mencari periode penarikan berlarut-larut pada tikus: peningkatan tergantung waktu dari respons yang disebabkan oleh heroin priming selama 3 bulan pertama. Psikofarmakologi (Berl) 2004; 176: 109 – 114. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Inkubasi keinginan kokain setelah penarikan: tinjauan data praklinis. Neurofarmakologi. 2004; 47: 214 – 226. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Efek naltrexone antagonis opioid pada makan yang disebabkan oleh DAMGO di daerah tegmental ventral dan di daerah cangkang nukleus accumbens pada tikus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 285: R999 – R1004. [PubMed]
  • Mansour A, Khachaturian H, Lewis ME, Akil H, Watson SJ. Diferensiasi autoradiografi reseptor opioid mu, delta, dan kappa pada otak depan dan otak tengah tikus. J Neurosci. 1987; 7: 2445 – 2464. [PubMed]
  • Marrazzi MA, Markham KM, Kinzie J, Luby ED. Gangguan makan pesta: respons terhadap naltrexone. Int J Obes Relat Metab Disord. 1995; 19: 143 – 145. [PubMed]
  • McBride WJ, Chernet E, McKinzie DL, Lumeng L, Li TK. Autoradiografi kuantitatif reseptor mu-opioid dalam CNS dari alkohol-naif yang lebih suka alkohol naif P dan -tidak memilih NP tikus. Alkohol. 1998; 16: 317 – 323. [PubMed]
  • O'Brien CP. Penelitian maju dalam pemahaman dan pengobatan kecanduan. Am J Addict. 2003; 12 (Suppl 2): S36 – 47. [PubMed]
  • Olmstead MC, Burns LH. Naltrexone dosis rendah menekan efek menguntungkan dari opiat dan efek permusuhan dari opiat pada tikus. Psikofarmakologi (Berl) 2005; 181: 576 – 581. [PubMed]
  • O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek MJ. Naltrexone mengurangi keinginan dan pemberian alkohol secara mandiri pada subjek yang tergantung alkohol dan mengaktifkan aksis hipotalamo-hipofisis-adrenokortikal. Psikofarmakologi (Berl) 2002; 160: 19 – 29. [PubMed]
  • Phillips RG, LeDoux JE. Kontribusi diferensial dari amigdala dan hippocampus pada kondisi ketakutan yang kontekstual. Behav Neurosci. 1992; 106: 274 – 285. [PubMed]
  • Phillips G, Willner P, Sampson D, Nunn J, Muscat R. Waktu-, jadwal-, dan efek yang bergantung pada penguat pimozide dan amfetamin. Psikofarmakologi (Berl) 1991; 104: 125 – 131. [PubMed]
  • Pickering C, aktivasi perilaku yang diinduksi Liljequist S. Cue: model baru dari kecanduan alkohol? Psikofarmakologi (Berl) 2003; 168: 307 – 313. [PubMed]
  • Powell KJ, Abul-Husn NS, Jhamandas A, Olmstead MC, Beninger RJ, Jhamandas K. Efek paradoksal dari naltrexone antagonis opioid pada analgesia morfin, toleransi, dan hadiah pada tikus. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 300: 588 – 596. [PubMed]
  • Reid LD. Peptida opioid endogen dan pengaturan minum dan makan. Am J Clin Nutr. 1985; 42: 1099 – 1132. [PubMed]
  • Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologi relaps ke heroin dan kokain mencari: sebuah ulasan. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1 – 42. [PubMed]
  • Sobik L, Hutchison K, keinginan Craighead L. Cue-memunculkan makanan: pendekatan segar untuk studi pesta makan. Nafsu makan. 2005; 44: 253 – 261. [PubMed]
  • Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Menentang sistem opioid endogen aktif tonikulasi memodulasi jalur dopaminergik mesolimbik. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 2046 – 2050. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Uejima JL, Bossert JM, Polandia Tiang, Lu L. Sistemik dan injeksi amigdala pusat dari mGluR (2 / 3) agonis LY379268 melemahkan ekspresi inkubasi keinginan sukrosa pada tikus. Behav Brain Res. 2007 (Mei 1, Epub jelang cetak) [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA. Bagaimana kecanduan narkoba dapat membantu kita memahami obesitas? Nat Neurosci. 2005; 8: 555 – 560. [PubMed]
  • Zhang M, Kelley AE. Agonis opiat yang disuntikkan secara mikro ke dalam nukleus accumbens meningkatkan konsumsi sukrosa pada tikus. Psikofarmakologi (Berl) 1997; 132: 350 – 360. [PubMed]