Bukti Neurogenetik dan Neuroimaging untuk Model Konseptual Kontribusi Dopaminergik terhadap Obesitas (2015)

. Naskah penulis; tersedia dalam PMC 2016 Jul 1.

Diterbitkan dalam bentuk yang diedit akhir sebagai:

PMCID: PMC4474751

NIHMSID: NIHMS671333

Ansley Grimes Stanfill, PhD, RN,1,2 Yvette Conley, PhD,3 Ann Cashion, PhD, RN, FAAN,4 Carol Thompson, PhD, DNP, ACNP, FNP, CCRN, FCCM, FAANP, FAAN,5 Ramin Homayouni, PhD,6 Patricia Cowan, PhD, RN,2 dan Donna Hathaway, PhD, RN, FAAN2

Abstrak

Ketika kejadian obesitas terus meningkat, dokter dan peneliti sama-sama mencari penjelasan mengapa beberapa orang menjadi gemuk sementara yang lain tidak. Sementara asupan kalori dan aktivitas fisik pasti memainkan peran, beberapa individu terus menambah berat badan meskipun memperhatikan faktor-faktor ini. Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa genetika dapat berperan, dengan satu penjelasan potensial adalah variabilitas genetik pada gen dalam jalur dopamin neurotransmitter. Keragaman ini dapat menyebabkan pengalaman tidak teratur dengan sifat makanan yang bermanfaat. Tinjauan literatur ini meneliti pengetahuan yang masih ada tentang hubungan antara obesitas dan jalur hadiah dopaminergik di otak, dengan bukti kuat yang diberikan dari data neuroimaging dan neurogenetik. Pencarian Publikasi, Google Cendekia, dan Indeks Kumulatif untuk Keperawatan dan Sekutu Kesehatan dilakukan dengan istilah pencarian dopamin, obesitas, pertambahan berat badan, kecanduan makanan, daerah otak yang relevan dengan jalur (hadiah) mesokortikal dan mesolimbik, dan gen dan reseptor dopaminergik yang relevan. Persyaratan ini dikembalikan atas artikel 200. Selain beberapa artikel penjaga, artikel diterbitkan antara 1993 dan 2013. Data ini menyarankan model konseptual untuk obesitas yang menekankan kontribusi genetik dopaminergik serta faktor risiko obesitas yang lebih tradisional, seperti demografi (usia, ras, dan jenis kelamin), aktivitas fisik, diet, dan obat-obatan. Pemahaman yang lebih besar tentang variabel yang berkontribusi terhadap kenaikan berat badan dan obesitas sangat penting untuk perawatan klinis yang efektif.

Kata kunci: dopamin, obesitas, IMT, genetika

Ketika kejadian obesitas terus meningkat, dokter dan peneliti sama-sama mencari penjelasan mengapa beberapa orang menjadi gemuk sementara yang lain tidak. Meskipun masalah ini telah dipelajari secara luas, sebagian besar variasi masih harus dijelaskan. Sementara asupan kalori dan aktivitas fisik pasti memainkan peran, beberapa individu terus menambah berat badan meskipun memperhatikan faktor-faktor ini. Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa genetika dapat berperan, dengan satu penjelasan potensial adalah variabilitas gen dalam jalur dopamin neurotransmitter. Beberapa tahun terakhir telah terjadi ledakan literatur yang meneliti hubungan dopamin dengan obesitas. Hubungan ini telah dikonfirmasi oleh data neurogenetik dan neuroimaging dan menunjukkan kesamaan biologis dengan hubungan yang terlihat dengan beberapa jenis kecanduan seperti kokain, alkohol, dan perjudian.

Dalam ulasan literatur ini, kami menguji pengetahuan yang masih ada tentang hubungan antara obesitas dan jalur hadiah dopaminergik di otak, dengan bukti kuat yang diberikan dari data neuroimaging dan neurogenetik. Kami menggunakan PubMed, Indeks Kumulatif untuk Keperawatan dan Sastra Kesehatan Sekutu, dan basis data Google Cendekia mencari laporan peer-review penelitian pada manusia dan hewan yang diterbitkan dalam bahasa Inggris selama 20 tahun terakhir, yang merupakan periode perkiraan waktu di mana neurogenetik dan neuroimaging bidang menjadi terkenal. Kami menggunakan istilah pencarian dopamin, obesitas, pertambahan berat badan, kecanduan makanan, wilayah otak yang relevan dengan jalur (hadiah) mesokortikal dan mesolimbik (yaitu, korteks frontal, nucleus accumbens, area tegmental ventral, dan striatum), dan gen dan reseptor dopaminergik yang relevan, yang dijelaskan selanjutnya. Persyaratan ini dikembalikan atas artikel 200. Selain beberapa artikel penjaga, artikel diterbitkan antara 1993 dan 2013. Dari hasil ini, kami menyarankan model konseptual obesitas yang memperhitungkan faktor genetik dan lingkungan dopaminergik.

Latar Belakang

Masalah Obesitas

Menurut Centers for Disease Control, antara 2007 dan 2009, kejadian obesitas di Amerika meningkat 1.1% (), menjaring 2.4 juta orang Amerika tambahan yang memenuhi kriteria untuk obesitas (indeks massa tubuh [BMI] lebih besar dari 30 kg / m2). Obesitas adalah faktor risiko yang dapat dimodifikasi yang memiliki korelasi kuat dengan berbagai komorbiditas, termasuk penyakit kardiovaskular dan diabetes. Selain itu, obesitas (terkait dengan pola makan yang buruk dan kurangnya aktivitas fisik) adalah salah satu penyebab utama kematian di Amerika Serikat (). Faktor budaya dan sosial tentu saja memainkan peran dalam perkembangan obesitas, tetapi elemen individu menentukan siapa yang akan atau tidak akan menjadi gemuk dalam situasi tertentu.

Umumnya, kenaikan berat badan yang mengarah ke obesitas dikaitkan dengan asupan kalori yang melebihi apa yang digunakan dalam metabolisme dan aktivitas fisik. Rencana penurunan berat badan tradisional melibatkan pengurangan asupan makanan dan peningkatan jumlah kalori yang dikeluarkan dalam olahraga. Namun, rencana diet ini tidak berhasil untuk banyak orang. Dalam beberapa kasus, orang mengalami efek "yo-yo", di mana mereka tetap pada rencana untuk jangka waktu tertentu dan menurunkan berat badan tetapi kemudian dengan cepat mendapatkan kembali ketika mereka keluar dari rencana, hanya untuk memulai siklus lagi. Beberapa peneliti telah menyarankan bahwa mereka yang memiliki kesulitan ekstrim dalam manajemen berat badan jangka panjang mungkin secara genetik berbeda dari orang lain. Sementara obesitas dianggap sebagai kelainan poligenik, beberapa perbedaan genetik ini dapat berkisar pada hadiah neurotransmitter dopamin.

Peran Dopamin

Para peneliti telah lama menganggap dopamin relevan dengan studi obesitas (). Meskipun banyak neurotransmiter lain (seperti asam gamma-aminobutyric, glutamin, serotonin, dan norepinefrin) dapat berperan dalam asupan makanan, bukti eksperimental menunjukkan bahwa dopamin adalah yang paling sering terlibat langsung dalam pemberian makanan. pertama kali menunjukkan bahwa tikus secara obsesif akan menekan tuas untuk menerima stimulasi ke pusat hadiah dopaminergik otak mereka. Temuan ini merupakan saran pertama bahwa pelepasan dopamin di otak dikaitkan dengan perasaan yang menyenangkan.

Perasaan menyenangkan yang terkait dengan asupan makanan juga terkait dengan pelepasan dopamin (). Pada individu dengan fungsi normal sistem dopaminergik mereka, bahkan isyarat singkat, seperti bau atau penglihatan, dari makanan yang akrab dapat memulai proses pelepasan dopamin. Begitu respons terhadap isyarat-isyarat ini dimulai, orang yang normal secara dopamin merasakan bahwa seluruh pengalaman makan itu menyenangkan. Khususnya, makanan yang sangat enak, seperti yang memiliki kadar gula dan lemak yang lebih tinggi, merangsang jalur dopaminergik lebih dari makanan yang kurang enak ().

Pelepasan dopamin juga biasanya menyebabkan rasa kenyang setelah makanan dikonsumsi, seperti yang ditunjukkan oleh pengamatan bahwa jika pelepasan dopamin tersumbat secara kimia, subjek melaporkan peningkatan nafsu makan. Blok kimia ini terjadi secara klinis ketika pasien diberikan obat antipsikotik, yang sering dikaitkan dengan penambahan berat badan (). Atau, ketika kadar dopamin sinaptik meningkat, nafsu makan berkurang. Fenomena ini juga terjadi secara klinis ketika pasien diberikan obat-obatan tertentu untuk gangguan perhatian hiperaktif dan dianggap berhubungan dengan penyumbatan gen 1 transporter aktif dopamin (DAT1; ). Selain itu, penelitian juga mengungkapkan hubungan antara kadar dopamin dan perubahan perilaku makan pada model hewan. Tikus "diet", dimodelkan oleh pembatasan sukrosa yang peka terhadap waktu, mengalami perubahan kadar dopamin, reseptor dopamin, dan mekanisme transportasi, dibandingkan dengan tikus yang memiliki akses tidak terbatas pada sukrosa (; ; ).

Dengan demikian, baik dalam model praklinis dan klinis, gangguan apa pun dalam keseimbangan sistem dopaminergik dapat menyebabkan pola makan yang tidak teratur. Akibatnya, individu dengan perubahan dalam sistem dopaminergik mereka mungkin makan berlebihan untuk meningkatkan kadar dopamin mereka dalam upaya untuk mendapatkan perasaan yang menyenangkan dari makanan. Meskipun tampaknya berlawanan dengan intuisi, para peneliti berhipotesis bahwa makan berlebihan adalah upaya individu untuk mengimbangi berkurangnya respons dopaminergik (). Konsumsi jangka panjang yang berlebihan menyebabkan kenaikan berat badan dan perkembangan obesitas.

Jalur Dopaminergik

Dopamin hadir di seluruh otak, tetapi terkonsentrasi di empat jalur utama: jalur nigrostriatal, jalur tuberoinfundibular, jalur mesolimbik, dan jalur mesokortikal (). Jalur nigrostriatal berjalan dari substantia nigra ke striatum, dan sebagian besar bertanggung jawab untuk pergerakan. Ketika bagian-bagian dari jalur ini tidak berfungsi, gangguan tersebut menyebabkan penyakit Parkinson. Jalur tuberoinfundibular mencakup proyeksi dopaminergik di hipotalamus dan kelenjar hipofisis, dan penting untuk pengembangan dan regulasi hormon prolaktin. Namun, penelitian belum menunjukkan salah satu jalur ini sangat terkait dengan obesitas. Sebaliknya, jalur mesolimbik dan mesokortikal, yang dikenal sebagai "jalur hadiah," termasuk daerah dopaminergik terkait dengan impulsif, kontrol diri, dan perasaan menyenangkan yang terkait dengan perilaku adiktif dan sangat terkait dengan obesitas. Untuk ikhtisar yang lebih terperinci tentang fungsi keempat jalur dopaminergik dan diagram proyeksi, silakan lihat .

Hubungan Dopamin dengan obesitas dikaitkan dengan jalur mesolimbik, yang berasal dari daerah tegmental ventral dan diproyeksikan ke nukleus accumbens. Area-area ini berada di otak tengah dan berada di luar kendali sadar kita. Menanggapi isyarat lapar (sebagian didorong oleh hormon seperti ghrelin, leptin, dan insulin), aktivitas neuron dopaminergik di daerah tegmental ventral meningkat (). Proyek jalur mesokortikal dari daerah ventral tegmental ke pusat-pusat penalaran yang lebih tinggi dari korteks serebral yang mengontrol hadiah dan motivasi. Biasanya, dua jalur digabungkan dan disebut sebagai jalur mesolimbokortikal karena interaksi yang erat antara mekanisme imbalan dan perasaan yang menyenangkan. Penelitian telah menunjukkan jalur mesolimbokortikal terkait dengan banyak jenis pengalaman yang bermanfaat, tetapi hal itu paling kuat terkait dengan kesenangan mendasar seperti seks dan makanan dan kurang kuat terkait dengan kesenangan tingkat tinggi seperti kesenangan moneter, altruistik, dan kesenangan artistik ().

Neuroimaging Bukti untuk Hubungan Antara Obesitas dan Jalur Hadiah Dopaminergik

Neuroimaging menyediakan alat penting untuk mempelajari obesitas karena kemampuannya untuk melokalisasi area otak yang terlibat dalam perilaku makan. Secara khusus, data pencitraan resonansi magnetik fungsional sangat berharga karena menampilkan area peningkatan aliran darah (yaitu area yang diaktifkan) selama tugas tertentu. Misalnya, insula dan striatum biasanya dikoordinasikan selama presentasi isyarat makanan (). Amigdala diaktifkan selama makan, mungkin karena emosi positif yang terkait. Selain itu, peneliti percaya bahwa mengingat kembali ingatan dan pengalaman dengan makanan mengaktifkan hippocampus (). Neuroimaging juga memungkinkan perbandingan pola aktivasi antara individu yang gemuk dan normal selama presentasi isyarat makanan. Dari perbandingan ini, kita tahu bahwa orang gemuk menunjukkan aktivasi yang lebih besar di jalur mesolimbokortikal daripada orang dengan berat badan normal ().

Tipe lain neuroimaging menggunakan variasi pemindaian positron emission tomography (PET) tradisional untuk mengidentifikasi aktivitas dopaminergik dan reseptor dopamin. Sebagai contoh, dalam satu studi menggunakan teknologi ini, peneliti menunjukkan bahwa pelepasan dopamin berkorelasi dengan peringkat kesenangan yang dialami selama konsumsi makanan (). Studi lain menemukan bahwa ketika subyek disajikan dengan isyarat makanan, peningkatan dopamin berkorelasi dengan tingkat subyek kelaparan yang dilaporkan (). Studi jenis ini mengkonfirmasi bahwa ada tingkat reseptor dopamin yang lebih rendah di striatum pasien obesitas, sehingga besarnya pengurangan sebanding dengan peningkatan BMI (; ). Pengamatan ini dapat menunjukkan pengurangan aspek bermanfaat dari asupan makanan, yang dapat menyebabkan makan berlebihan sebagai kompensasi. Penurunan reseptor dopamin juga terkait dengan penurunan aktivitas di korteks prefrontal, yang dapat mengindikasikan pengurangan kontrol diri sehubungan dengan asupan makanan untuk individu yang mengalami obesitas ().

Neuroimaging juga mengungkapkan tumpang tindih dalam aktivitas saraf antara obesitas dan kecanduan zat, mendorong hipotesis bahwa kecanduan makanan dapat berperan dalam perkembangan obesitas. Tumpang tindih ini tidak mengejutkan, karena banyak zat yang sering disalahgunakan bekerja pada jalur dopaminergik dengan cara yang sama seperti makanan yang sangat enak. Tumpang tindih dalam pola aktivasi jalur dopaminergik juga telah ditunjukkan antara perkembangan obesitas dan kecanduan merokok (), kokain, heroin, alkohol, dan metamfetamin. Semua zat ini merusak fungsi reseptor dopamin dan mengurangi jumlah dopamin yang dilepaskan pada orang yang kecanduan (; ; ). Menariknya, orang yang obesitas lebih kecil kemungkinannya untuk menggunakan obat-obatan terlarang dibandingkan orang dengan berat normal), dan jika mereka melakukannya, mereka berisiko lebih rendah untuk gangguan penggunaan narkoba di masa depan (). Temuan ini dapat menunjukkan bahwa orang gemuk mencapai, dengan makan berlebihan, hadiah yang dicari banyak pengguna narkoba.

Bukti Genetik untuk Hubungan Antara Obesitas dan Jalur Hadiah Dopaminergik

Ada banyak bukti untuk mendukung hubungan antara obesitas dan gen reseptor dopamin, gen transpor dopamin, dan gen yang terlibat dalam degradasi dopamin. Perubahan pada gen-gen ini dapat mengubah tingkat stimulasi dopaminergik di otak (Tabel 1).

Tabel 1  

Bukti Neurogenetik untuk Hubungan Antara Obesitas dan Dopamin.

Gen Reseptor Dopamin

Gen reseptor dopamin yang paling banyak terlibat dalam obesitas adalah reseptor dopamin D2 (DRD2), reseptor dopamin D3 (DRD3), dan reseptor dopamin D4 (DRD4). Semua reseptor ini memiliki tujuh domain transmembran dan reseptor yang berpasangan G-protein. Tiga reseptor ini juga diklasifikasikan sebagai reseptor seperti D2, yang berarti bahwa mereka menghambat siklik adenosin monofosfat siklik intraseluler (CAMP) untuk menekan jalur pensinyalan tersebut ().

DRD2

Reseptor D2 adalah jenis reseptor dopamin yang paling melimpah di otak (). Alel minor A1 untuk polimorfisme fungsional (rs1800497, Taq1A) dari DRD2 berkorelasi dengan pengurangan keseluruhan jumlah reseptor D2 di otak (). Polimorfisme ini telah dikaitkan dengan “sindrom defisiensi pahala” secara keseluruhan, yang muncul sebagai penyalahgunaan zat yang multi zat atau multi risiko tinggi pada mereka yang kurang memiliki fungsi dopamin yang tepat (). Data neuroimaging telah mengkonfirmasi pengurangan pemrosesan hadiah untuk orang dengan genotipe ini (), dan, sebagaimana disebutkan sebelumnya, besarnya pengurangan reseptor D2 sebanding dengan peningkatan BMI pada individu yang obesitas dengan alel A1 (). Selain itu, alel minor dikaitkan dengan peningkatan persentase lemak tubuh ().

Pindah ke bawah DRD2 gen oleh kira-kira 17 kilobase, situs polimorfik lain yang disebut C957 T (rs6277) juga mempengaruhi fungsi reseptor dopamin. Alel T (vs C) dikaitkan dengan penurunan level DRD2 mRNA secara keseluruhan dan juga dengan pengurangan terjemahan mRNA itu menjadi protein reseptor (). Pemindaian PET telah mengkonfirmasi bahwa pengurangan ini menghasilkan tingkat reseptor D2 yang lebih rendah dalam striatum individu dengan alel ini, dan reseptor yang ada menunjukkan afinitas pengikatan yang lebih rendah untuk dopamin (). Ketika alel ini dikombinasikan dengan pengaruh alel dan usia Taq1A, itu menjelaskan 40% dari varians dalam jumlah reseptor D2 di seluruh otak.

Satu lagi 63 kilobase dalam gen, rs12364283 berada di daerah penekan yang dikonservasi (). Tidak mengherankan, ketika daerah ini terganggu oleh perubahan menjadi alel T minor, hasilnya adalah peningkatan transkripsi dan kepadatan reseptor. Pengamatan ini sangat menarik, karena mendukung hasil. Untuk meringkas studi itu, ekspresi ekspresi RNA dalam lima gen yang terkait dengan sekresi dopamin dikaitkan (p = .0004) dengan penambahan berat badan pada bulan 6 pasca transplantasi ginjal. Berdasarkan dua bukti ini, adalah logis untuk menyimpulkan bahwa perubahan ekspresi yang terlihat dalam RNA dapat dibuat oleh variasi di daerah pengatur dalam DNA untuk gen-gen tersebut.

DRD3

Polimorfisme Ser9Gly fungsional (rs6280), yang terletak di dalam gen DRD3 pada lengan panjang Kromosom 3, telah dikaitkan dengan peningkatan afinitas dopamin. Secara khusus, alel glisin menyebabkan reseptor dopamin memiliki afinitas untuk dopamin yang meningkat 5 kali lipat dibandingkan dengan alel ser (). Heterozygosity untuk polimorfisme ini dikaitkan dengan skor yang lebih tinggi pada impulsif (). Secara klinis, alel glisin telah dikaitkan dengan merokok (), penyalahgunaan kokain (), dan skizofrenia ().

DRD4

Gen 4 tipe reseptor dopamin adalah gen yang relatif pendek (sekitar pasangan basa 3,400), dan banyak variabilitas dalam gen ini dapat ditangkap melalui satu nomor variabel berulang 48-pasangan-tandem berulang (VNTR) di Exon 3. VNTR ini dapat memiliki pengulangan antara 2 dan 11 untuk segmen pasangan berbasis-48 ini. Alel disebut dengan jumlah segmen berulang. Biasanya, alel 7-repeat ditetapkan sebagai alel risiko untuk banyak gangguan yang berbeda, termasuk gangguan perhatian-defisit / hiperaktif dan skizofrenia. Pada anak-anak prasekolah, pembawa alel 7-repeat mengkonsumsi lebih banyak lemak dan protein daripada mereka yang memiliki panjang ulangan yang berbeda (), menunjukkan bahwa jenis makanan yang disukai dapat bergantung pada genotipe dopaminergik.

Penelitian in vitro telah menunjukkan bahwa alel 7-repeat kurang mengikat dengan dopamin karena perubahan aktivitas cAMP (). Alel 7-repeat sangat mengurangi level cAMP; Namun, alel lain, alel 2-repeat, hampir sama efektifnya pada reduksi ini. telah menyarankan bahwa, karena kesamaan evolusi dan biokimia, alel 2- dan 7-repeat harus dikelompokkan bersama sebagai alel risiko. Para penulis ini menemukan perbedaan yang signifikan dalam tingkat perilaku pencarian kebaruan ketika alel dikelompokkan dengan cara ini daripada dalam perbandingan alel pendek-versus-panjang yang lebih umum.

Gen Transporter Dopamin

Transporter neurotransmitter adalah portal membran sel yang menghilangkan neurotransmiter dari sinaps dan mengatur kekuatan dan durasi neurotransmisi. Dalam kasus dopamin, hanya ada satu transporter, transporter aktif dopamin, keluarga pembawa zat 6 (transporter neurotransmitter), anggota 3 (SLC6A3). Gen yang sama ini juga disebut DAT1.

Di 3 ′ wilayah yang tidak diterjemahkan dari SLC6A3 / DAT1, ada VNTR yang sangat mempengaruhi pembersihan dopamin dari sinaps. telah menyarankan bahwa VNTR ini mengubah terjemahan mRNA menjadi protein. Namun, bukti mengenai implikasi masing-masing varian agak beragam. Telah terbukti bahwa alel sembilan-ulang meningkatkan transkripsi SLC6A3 / DAT1, menghasilkan lebih banyak transporter. Akibatnya, lebih banyak dopamin yang mengalami pengambilan kembali oleh neuron presinaptik dan ada lebih sedikit dopamin yang tersedia untuk mengikat neuron postinaptik (). Namun, peneliti lain telah menunjukkan bahwa subjek dengan alel 9-repeat memiliki jumlah transporter dopamin yang lebih rendah dibandingkan dengan mereka yang memiliki alel 10-repeat ().

Gen Dopamin Degradasi

Gen dopaminergik penting lainnya yang terkait dengan imbalan termasuk katekol-o-metiltransferase (COMT) dan isomer monoamine oksidase A dan B (MAOA dan MAOB). Gen-gen ini mengkode enzim untuk memecah dopamin dan, bersamaan dengan pengambilan kembali neurotransmitter, mengurangi jumlah dopamin yang tersedia di celah sinaptik. Ketika mekanisme degradasi ini diubah, kadar dopamin yang tersedia dapat meningkat atau menurun.

COMT

Catechol-o-methyltransferase dikaitkan dengan hadiah melalui pengaruhnya terhadap ketersediaan dopamin di korteks. Ini adalah satu-satunya enzim yang dapat bertindak untuk memetilasi dopamin sinaptik dan memulai proses pemecahan. Alel bertemu dari situs polimorfik umum (Val108 / 158Met, rs4680) pada gen COMT menyebabkan enzim ini memiliki aktivitas yang berkurang (). Akibatnya, individu dengan alel ini mungkin mencari pengalaman untuk menginduksi hadiah "tinggi." Polimorfisme ini telah disarankan sebagai penanda, dan target obat potensial, untuk kecanduan (). Selain itu, rs4680 met allele dikaitkan dengan peningkatan obesitas pada pria (). Namun, menemukan peningkatan konsumsi makanan tinggi lemak dan tinggi gula untuk mereka yang menggunakan val alel.

Kira-kira 64 kilobase dari rs4680 adalah varian G / C yang identik, rs4818 (Leu136Leu). Meskipun tidak ada perubahan fungsional pada protein yang dihasilkan dari gen ini, alel C dari polimorfisme ini telah dikaitkan dengan peningkatan BMI (). Tampaknya polimorfisme ini bertindak sebagai penanda dalam hubungan disekuilibrium dengan varian sebab-akibat lain, mungkin rs4818 yang dicatat sebelumnya.

MAOA

Monoamine oxidase A adalah enzim yang mendeaminasi dopamin, mengubah bioavailabilitas keseluruhan dari neurotransmitter. Ini dan mitranya MAOB terletak di mitokondria neuron dan memecah dopamin yang telah dihilangkan dari celah sinaptik. 30-base-pair VNTR dari MAOA isoform gen ini ada di wilayah promotor (). Wilayah promotor gen adalah tempat pengikatan awal protein transkripsi terjadi, sehingga polimorfisme di daerah ini sangat berpengaruh pada ketersediaan produk gen. Dalam hal VNTR ini, alel yang diulang dari 2 ke 5 telah direkam. Alel yang paling umum adalah alel pengulang 3-, 3.5-, dan 4, meskipun ada variasi frekuensi dalam kelompok ras dan etnis tertentu (). Individu dengan alel berulang 3.5 dan 4 menunjukkan produksi mRNA yang lebih besar dibandingkan dengan alel lainnya (), dan anak laki-laki dengan pengulangan yang lebih lama memiliki preferensi yang lebih besar untuk makanan tinggi lemak dan manis daripada yang memiliki pengulangan yang lebih pendek (). Selain itu, alel yang lebih pendek berada dalam disekuilibrium transmisi pada keluarga obesitas ().

MAOB

Alel A dari satu nukleotida polimorfisme (SNP) dalam isoform MAOB dari gen ini (B-SNP13, rs1799836) berkorelasi dengan tingkat dopamin yang lebih tinggi di otak (). Meskipun penting untuk dicatat bahwa MAOA dan MAOB memiliki distribusi yang berbeda dalam jaringan, mereka memiliki aktivitas yang identik untuk degradasi dopamin. Peningkatan aktivitas dalam satu isoform berpotensi mengkompensasi berkurangnya aktivitas di isoform lainnya (). Aktivitas kedua enzim harus diperhitungkan. Namun, jaringan adiposa yang diambil dari subyek obesitas memiliki tingkat ekspresi yang lebih rendah untuk kedua jenis monoamine oksidase daripada jaringan yang diambil dari subyek yang tidak obesitas (), sehingga "double-hit" di MAOA dan MAOB berpotensi memiliki efek besar pada berat badan dengan cara tambahan. menemukan jumlah genotipe aktivitas rendah yang secara signifikan lebih tinggi pada obesitas dibandingkan dengan subyek nonobese, meskipun polimorfisme aktivitas rendah MAOB tidak secara signifikan terkait dengan berat atau BMI sendiri.

Model konseptual

Singkatnya, ada bukti eksperimental yang kuat untuk hubungan antara gen yang terkait dengan dopamin dan perubahan berat badan. Bukti ini menunjukkan bahwa hubungan tersebut terjadi di beberapa lokasi di jalur produksi dopamin dan menunjukkan bahwa perubahan berat badan dapat didorong secara genetik di salah satu titik ini. Selain itu, informasi ini cocok dengan pengetahuan tubuh yang lebih besar tentang penambahan berat badan yang mengarah pada obesitas, yaitu faktor-faktor seperti usia, ras, jenis kelamin, aktivitas fisik, asupan makanan, dan obat-obatan juga dapat berkontribusi pada peningkatan berat badan. Kami telah menggabungkan faktor genetik dengan faktor demografis dan perilaku / lingkungan untuk menciptakan model konseptual untuk pengembangan obesitas, seperti yang diilustrasikan dalam Gambar 1.

Gambar 1  

Model konseptual kenaikan berat badan yang mengarah ke obesitas. Jari-jari yang membagi faktor-faktor yang menyebabkan obesitas terdiri dari garis putus-putus untuk menunjukkan interaksi di antara mereka, mirip dengan model yang diusulkan oleh . Kami ...

Di sisi kanan kemudi, faktor lingkungan dari aktivitas fisik, diet, dan obat-obatan ditampilkan. Tentu saja, peningkatan aktivitas fisik dan diet sehat mengurangi berat badan dan risiko komorbiditas yang umumnya terkait dengan obesitas bagi sebagian besar individu (untuk ulasan yang sangat baik, lihat ). Meskipun tidak diilustrasikan secara eksplisit oleh model ini, genotipe (dan ekspresi genotipe itu) dapat memengaruhi respons unik individu terhadap perubahan aktivitas fisik dan diet. Misalnya, ekspresi reseptor melanocortin 4 (MC4R) telah dikaitkan dengan perubahan berat badan () dan juga memiliki varian genotipe yang terkait dengan aktivitas fisik (). Sementara penelitian telah mengungkapkan beberapa asosiasi genetik yang menjanjikan mengenai respons individu terhadap perubahan aktivitas fisik dan diet, sebagian besar memiliki ukuran efek yang kecil, dan kebisingan yang melekat pada tipe data ini juga memenuhi janji mereka saat ini. Selain itu, para peneliti baru mulai memahami jalur biokimia yang dipengaruhi oleh beberapa asosiasi gen ini. Apapun, aktivitas fisik dan diet tetap menjadi faktor penting untuk dipertimbangkan untuk kenaikan berat badan yang mengarah ke obesitas.

Obat-obatan tertentu dapat memiliki efek samping yang berkaitan dengan perubahan berat badan. Misalnya, beberapa obat untuk gangguan perhatian defisit hiperaktif dikaitkan dengan perubahan berat badan (). Interaksi antar obat juga dapat memperkuat efek samping terkait berat badan. Sekali lagi, meskipun tidak diilustrasikan oleh model, genetika berperan dalam respons individu terhadap obat-obatan. Bidang farmakogenomik menunjukkan janji besar untuk mengungkap dan mengurangi dampak dari beberapa asosiasi ini, tetapi untuk saat ini, obat-obatan tetap menjadi faktor yang berpengaruh dalam pengembangan penambahan berat badan yang mengarah pada obesitas.

Ras, jenis kelamin, dan agemay juga memengaruhi penambahan berat badan. Persepsi budaya tentang kecantikan dapat memengaruhi perbedaan ras dalam hal risiko mengembangkan obesitas, tetapi perbedaan genetik di antara ras juga penting. Misalnya, mengenai SNP, ras yang berbeda memiliki kecenderungan frekuensi alel minor untuk berbagai gen yang berhubungan dengan obesitas. Kecenderungan ini dapat membuat beberapa ras lebih atau kurang cenderung menambah berat badan. Gender berperan dalam distribusi berat yang didapat (yaitu distribusi berat android vs ginoid), yang kemudian dapat memengaruhi risiko komorbiditas terkait. Dan akhirnya, studi epidemiologi besar menunjukkan bahwa orang cenderung menambah berat badan seiring bertambahnya usia, dengan berat badan memuncak pada usia pertengahan akhir (). Dengan demikian, faktor ras, jenis kelamin, dan usia tidak dapat diabaikan ketika mempertimbangkan obesitas.

Kotak di sebelah kiri model menggambarkan kontribusi genetik dopaminergik untuk kepribadian dan wilayah otak hadiah, yang kemudian mempengaruhi kenaikan berat badan dan obesitas, seperti yang telah kita bahas dalam artikel ini. Kami memilih gen-gen khusus ini karena asosiasi dengan penambahan berat badan atau obesitas yang sebelumnya dilaporkan dalam literatur, seperti yang dibahas sebelumnya. Perbedaan genotipe untuk gen-gen ini sebagian dapat menjelaskan variasi individu dalam kerentanan terhadap penambahan berat badan. Setiap gen yang digambarkan memiliki polimorfisme yang memengaruhi kadar dopamin di otak dengan memengaruhi ketersediaan hayati keseluruhan neurotransmitter, mengubah transpor dopamin, atau mengatur reseptor dopamin. Seperti yang disebutkan sebelumnya, pengikatan dopamin ke situs reseptornya menginduksi perasaan yang menyenangkan, dan pengikatan ini bertanggung jawab atas beberapa pengalaman berharga yang terjadi ketika seseorang makan makanan yang sangat enak (). Selain itu, perubahan dalam sistem transportasi dapat menyebabkan perubahan dalam tingkat pengikatan, berdasarkan apakah dopamin lebih mungkin untuk diangkut ke dalam neuron postsinaptik atau menjalani reuptake ke dalam neuron presinaptik.

Model konseptual memiliki nilai untuk memahami obesitas dan, yang paling penting, untuk pengobatan obesitas. Yakni, jalur dopaminergik telah menjadi target farmasi untuk pengembangan obat anti-obesitas. Tetapi, seperti yang diperlihatkan model, penelitian di masa depan pada perawatan untuk obesitas harus membahas faktor lingkungan dan genetik untuk memberikan peluang terbesar bagi keberhasilan jangka panjang dari perawatan penurunan berat badan.

Ucapan Terima Kasih

Pendanaan

Penulis mengungkapkan penerimaan dukungan keuangan berikut untuk penelitian, kepengarangan, dan / atau publikasi artikel ini: Karya ini didukung oleh NIH / NINR hibah 1F31NR013812 (PI: Stanfill, cosponsors: Hathaway dan Conley; oleh NIH) / NINR memberikan T32 NR009759 (PI: Conley), dan oleh penghargaan Disertasi Masyarakat Riset Riset Keperawatan Selatan (PI: Stanfill).

Catatan kaki

Kontribusi Penulis

AGS berkontribusi pada konsepsi dan desain berkontribusi pada akuisisi, analisis, dan interpretasi; naskah yang disusun; secara kritis merevisi naskah; memberikan persetujuan akhir; dan setuju untuk bertanggung jawab atas semua aspek pekerjaan yang memastikan integritas dan akurasi. YC berkontribusi pada konsepsi dan desain berkontribusi pada akuisisi, analisis, dan interpretasi; secara kritis merevisi naskah; memberikan persetujuan akhir; dan setuju untuk bertanggung jawab atas semua aspek pekerjaan yang memastikan integritas dan akurasi. AC berkontribusi pada konsepsi dan desain; berkontribusi pada akuisisi, analisis, dan interpretasi; secara kritis merevisi naskah; memberikan persetujuan akhir; dan setuju untuk bertanggung jawab atas semua aspek pekerjaan yang memastikan integritas dan akurasi. CT berkontribusi pada konsepsi dan desain; berkontribusi pada akuisisi, analisis, dan interpretasi; secara kritis merevisi naskah; memberikan persetujuan akhir; dan setuju untuk bertanggung jawab atas semua aspek pekerjaan yang memastikan integritas dan akurasi. Kesehatan Reproduksi berkontribusi untuk konsepsi dan desain berkontribusi pada akuisisi, analisis, dan interpretasi; secara kritis merevisi naskah; memberikan persetujuan akhir; dan setuju untuk bertanggung jawab atas semua aspek pekerjaan yang memastikan integritas dan akurasi. PC berkontribusi pada konsepsi dan desain; berkontribusi pada akuisisi, analisis, dan interpretasi; secara kritis merevisi naskah; memberikan persetujuan akhir; dan setuju untuk bertanggung jawab atas semua aspek pekerjaan yang memastikan integritas dan akurasi. DH berkontribusi pada konsepsi dan desain; berkontribusi pada akuisisi, analisis, dan interpretasi; artikel yang direvisi secara kritis; memberikan persetujuan akhir; dan setuju untuk bertanggung jawab atas semua aspek pekerjaan yang memastikan integritas dan akurasi.

 

Deklarasi Kepentingan yang Bertentangan

Penulis menyatakan tidak ada potensi konflik kepentingan sehubungan dengan penelitian, kepengarangan, dan / atau publikasi artikel ini.

 

Referensi

  • Allison DB, JL Mentore, Heo M, LP Chandler, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ. Kenaikan berat badan yang diinduksi antipsikotik: Sintesis penelitian yang komprehensif. American Journal of Psychiatry. 1999; 156: 1686 – 1696. [PubMed]
  • Annerbrink K, Westberg L, Nilsson S, Rosmond R, Holm G, Eriksson E. Catechol O-methyltransferase val158-met polimorfisme met dikaitkan dengan obesitas perut dan tekanan darah pada pria. Metabolisme: Klinis dan Eksperimental. 2008; 57: 708 – 711. [PubMed]
  • Asghari V, Sanyal S, Buchwaldt S, Paterson A, Jovanovic V, Van Tol HH. Modulasi tingkat AMP siklik intraseluler oleh berbagai varian reseptor D4 dopamin manusia. Jurnal Neurokimia. 1995; 65: 1157 – 1165. [PubMed]
  • Baik JH. Pensinyalan dopamin dalam kecanduan makanan: Peran reseptor D2 dopamin. Laporan BMB. 2013; 46: 519 – 526. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Balciuniene J, Emilsson L, Oreland L, Pettersson U, Jazin E. Investigasi efek fungsional polimorfisme monoamine oxidase di otak manusia. Genetika Manusia. 2002; 110: 1 – 7. [PubMed]
  • Barry D, Clarke M, Petry NM. Obesitas dan hubungannya dengan kecanduan: Apakah makan berlebihan merupakan bentuk perilaku adiktif? American Journal on Addictions. 2009; 18: 439 – 451. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Akses sukrosa berulang mempengaruhi kepadatan reseptor D2 dopamin di striatum. Neuroreport. 2002; 13: 1575 – 1578. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Bello NT, Sweigart KL, Lakoski JM, Norgren R, Hajnal A. Pemberian makan terbatas dengan akses sukrosa terjadwal menghasilkan peningkatan pengaturan transporter tikus dopamin. American Journal of Physiology — Fisiologi Regulatori, Integratif, dan Komparatif. 2003; 284: R1260 – R1268. [PubMed]
  • Blum K, Chen AL, Oscar-Berman M, Chen TJ, Lubar J, White N, Bailey JA. Studi asosiasi generasi gen dopaminergik pada subyek sindrom defisiensi hadiah (RDS): Memilih fenotipe yang sesuai untuk perilaku ketergantungan imbalan. Jurnal Internasional Penelitian Lingkungan dan Kesehatan Masyarakat. 2011; 8: 4425 – 4459. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Blum K, Gold MS. Aktivasi neuro-kimia sirkuit otak meso-limbic dikaitkan dengan pencegahan kambuh dan kelaparan obat: Sebuah hipotesis. Hipotesis Medis. 2011; 76: 576 – 584. [PubMed]
  • Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Aktivasi dopaminergik sirkuit hadiah mengatur perilaku keinginan makan dan obat-obatan. Desain Farmasi Saat Ini. 2011; 17: 1158 – 1167. [PubMed]
  • Bluml V, Kapusta N, Vyssoki B, Kogoj D, Walter H, Lesch OM. Hubungan antara penggunaan narkoba dan indeks massa tubuh pada pria muda. American Journal on Addictions. 2012; 21: 72 – 77. [PubMed]
  • Caldu X, P Vendrell, Bartres-Faz D, Clemente I, Bargallo N, Jurado MA, Junque C. Dampak dari COMT Val108 / 158 Met dan genotipe DAT pada fungsi prefrontal pada subjek sehat. Neuroimage. 2007; 37: 1437 – 1444. [PubMed]
  • Camarena B, Santiago H, Aguilar A, Ruvinskis E, Gonzalez-Barranco J, Nicolini H. Studi asosiasi berbasis keluarga antara monoamine oxidase A gen dan obesitas: Implikasi untuk studi psikofarmakogenetik. Neuropsikobiologi. 2004; 49: 126 – 129. [PubMed]
  • Kap PK, Pearl PL, Conlon C. Methylphenidate HCl: Terapi untuk gangguan perhatian defisit hiperaktif. Ulasan Ahli Neuroterapi. 2005; 5: 325 – 331. [PubMed]
  • Carnell S, Gibson C, Benson L, Ochner CN, Geliebter A. Neuroimaging dan obesitas: Pengetahuan saat ini dan arah masa depan. Ulasan Obesitas. 2012; 13: 43 – 56. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Cashion A, Stanfill A, Thomas F, Xu L, Sutter T, Eason J, Homayouni R. Tingkat ekspresi gen yang berhubungan dengan obesitas berhubungan dengan perubahan berat pada penerima transplantasi ginjal. PLoS Satu. 2013; 8: e59962. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Chen AL, Blum K, Chen TJ, Giordano J, Downs BW, Han D, Braverman ER. Korelasi gen reseptor dopamin D1 Taq2 dan persen lemak tubuh pada subjek kontrol yang obesitas dan diskrining: Laporan awal. Makanan & Fungsi. 2012; 3: 40–48. [PubMed]
  • Chinta SJ, Andersen JK. Neuron dopaminergik. Jurnal Internasional Biokimia dan Biologi Sel. 2005; 37: 942 – 946. [PubMed]
  • Datang DE, Gonzalez N, Wu S, Saucier G, Johnson P, Verde R, MacMurray JP. Homozigositas pada gen reseptor dopamin DRD3 pada ketergantungan kokain. Psikiatri Molekuler. 1999; 4: 484 – 487. [PubMed]
  • Cornoni-Huntley JC, Harris TB, Everett DF, Albanes D, Micozzi MS, Miles TP, Feldman JJ. Ikhtisar berat badan orang tua, termasuk dampaknya terhadap kematian. Survei Pemeriksaan Kesehatan dan Gizi Nasional I — Studi Tindak Lanjut Epidemiologis. Jurnal Epidemiologi Klinik. 1991; 44: 743 – 753. [PubMed]
  • dari Vilhena e Santos DM, PT Katzmarzyk, Seabra AF, Maia JA. Genetika aktivitas fisik dan aktivitas fisik pada manusia. Genetika Perilaku. 2012; 42: 559 – 578. [PubMed]
  • Duan J, Wainwright MS, Comeron JM, Saitou N, Sanders AR, Gelernter J, Gejman PV. Mutasi sinonim pada reseptor dopamin manusia D2 (DRD2) memengaruhi stabilitas mRNA dan sintesis reseptor. Genetika Molekul Manusia. 2003; 12: 205 – 216. [PubMed]
  • Galvao AC, Kruger RC, Campagnolo PD, Mattevi VS, Vitolo MR, Almeida S. Asosiasi MAOA dan polimorfisme gen COMT dengan asupan makanan yang enak pada anak-anak. Jurnal Biokimia Nutrisi. 2012; 23: 272 – 277. [PubMed]
  • Hajnal A, Norgren R. Akses berulang ke sukrosa menambah pergantian dopamin dalam nukleus accumbens. Neuroreport. 2002; 13: 2213 – 2216. [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, H Merisaari, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Kaasinen V. Efek glukosa intravena pada fungsi dopaminergik di otak manusia in vivo. Sinaps. 2007; 61: 748 – 756. [PubMed]
  • Heinz A, Goldman D, Jones DW, Palmour R, Hommer D, Gorey JG, Weinberger DR. Genotipe memengaruhi ketersediaan transporter dopamin in vivo di striatum manusia. Neuropsikofarmakologi. 2000; 22: 133 – 139. [PubMed]
  • Hirvonen M, Laakso A, Nagren K, Rinne JO, Pohjalainen T, Hietala J. C957T polimorfisme dari gen reseptor D2 dopamin (DRD2) mempengaruhi ketersediaan DRD2 striatal ketersediaan in vivo. Psikiatri Molekuler. 2004; 9: 1060 – 1061. [PubMed]
  • Hoebel BG. Neurotransmiter otak dalam hadiah makanan dan obat-obatan. American Journal of Clinical Nutrition. 1985; 42: 1133 – 1150. [PubMed]
  • Huang W, Payne TJ, Ma JZ, Li MD. Polimorfisme fungsional, rs6280, dalam DRD3 secara signifikan terkait dengan ketergantungan nikotin pada perokok Eropa-Amerika. American Journal of Medical Genetics Bagian B: Genetika Neuropsikiatri. 2008; 147B: 1109 – 1115. [PubMed]
  • Jeanneteau F, Funalot B, Jankovic J, Deng H, JP Lagarde, Lucotte G, Sokoloff P. Varian fungsional dari reseptor D3 dopamin dikaitkan dengan risiko dan usia saat onset tremor esensial. Prosiding Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional Amerika Serikat. 2006; 103: 10753 – 10758. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Killgore WD, Yurgelun-Todd DA. Massa tubuh memprediksi aktivitas orbitofrontal selama presentasi visual makanan berkalori tinggi. Neuroreport. 2005; 16: 859 – 863. [PubMed]
  • Kringelbach ML, Berridge KC. Neuroanatomy fungsional kesenangan dan kebahagiaan. Obat Penemuan. 2010; 9: 579 – 587. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Limosin F, Romo L, Batel P, Ades J, Boni C, Gorwood P. Hubungan antara reseptor dopamin gen D3 gen polimorfisme BalI dan impulsif kognitif pada pria yang tergantung alkohol. Psikiatri Eropa. 2005; 20: 304 – 306. [PubMed]
  • Martinez D, Gil R, Slifstein M, DR Hwang, Huang Y, Perez A, Abi-Dargham A. Ketergantungan alkohol dikaitkan dengan transmisi dopamin tumpul di ventral striatum. Psikiatri Biologis. 2005; 58: 779 – 786. [PubMed]
  • Mokdad AH, Marks JS, Stroup DF, Gerberding JL. Penyebab sebenarnya kematian di Amerika Serikat, 2000. Jurnal Asosiasi Medis Amerika. 2004; 291: 1238 – 1245. [PubMed]
  • Pusat Statistik Kesehatan Nasional. Kesehatan, Amerika Serikat, 2009: Dengan fitur khusus pada teknologi medis. Hyattsville, MD: Penulis; 2010. Diterima dari http://www.cdc.gov/nchs/data/hus/hus09.pdf. [PubMed]
  • Butuh AC, Ahmadi KR, Spector TD, Goldstein DB. Obesitas dikaitkan dengan varian genetik yang mengubah ketersediaan dopamin. Annals of Human Genetics. 2006; 70: 293 – 303. [PubMed]
  • Olds J, Milner P. Penguatan positif dihasilkan oleh stimulasi listrik pada daerah septum dan daerah lain dari otak tikus. Jurnal Psikologi Perbandingan dan Fisiologis. 1954; 47: 419 – 427. [PubMed]
  • Opland DM, Leinninger GM, Myers MG., Jr Modulasi sistem dopamin mesolimbik oleh leptin. Penelitian Otak. 2010; 1350: 65 – 70. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Pecina M, Mickey BJ, Love T, Wang H, Langenecker SA, Hodgkinson C, Zubieta JK. Polimorfisme DRD2 memodulasi pemrosesan hadiah dan emosi, transmisi neurot dopamin dan keterbukaan untuk mengalami. Cortex. 2012; 49: 877 – 890. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Pohjalainen T, Rinne JO, Nagren K, Lehikoinen P, Anttila K, Syvalahti EK, Hietala J. Alel A1 dari gen reseptor dopamin D2 manusia meramalkan ketersediaan reseptor D2 yang rendah pada sukarelawan sehat. Psikiatri Molekuler. 1998; 3: 256 – 260. [PubMed]
  • Reist C, Ozdemir V, Wang E, Hashemzadeh M, Mee S, Moyzis R. Mencari kebaruan dan gen reseptor D4 dopamin (DRD4) yang ditinjau kembali di Asia: karakterisasi Haplotype dan relevansi alel 2-repeat. American Journal of Medical Genetics Bagian B: Genetika Neuropsikiatri. 2007; 144B: 453 – 457. [PubMed]
  • Sabol SZ, Hu S, Hamer D. Polimorfisme fungsional dalam promotor gen monoamine oxidase A. Genetika Manusia. 1998; 103: 273 – 279. [PubMed]
  • Silveira PP, Portella AK, Kennedy JL, Gaudreau H, Davis C, Steiner M, Levitan RD. Hubungan antara alel tujuh-ulang gen reseptor dopamin-4 (DRD4) dan asupan makanan spontan pada anak-anak pra-sekolah. Nafsu makan. 2013; 73C: 15 – 22. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, Kessler RC. Asosiasi antara obesitas dan gangguan kejiwaan pada populasi dewasa AS. Arsip Psikiatri Umum. 2006; 63: 824 – 830. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • DM kecil, Jones-Gotman M, Dagher A. Pelepasan dopamin yang diinduksi pemberian makan di dorsal striatum berkorelasi dengan peringkat kesenangan makan pada sukarelawan manusia yang sehat. Neuroimage. 2003; 19: 1709 – 1715. [PubMed]
  • Swinburn BA, Caterson I, Seidell JC, James WP. Diet, nutrisi dan pencegahan penambahan berat badan berlebih dan obesitas. Nutrisi Kesehatan Masyarakat. 2004; 7: 123 – 146. [PubMed]
  • DW DW, Fellows LK, DM Kecil, Dagher A. Isyarat makanan dan obat mengaktifkan daerah otak yang serupa: Sebuah meta-analisis studi MRI fungsional. Fisiologi dan Perilaku. 2012; 106: 317 – 324. [PubMed]
  • Visentin V, Prevot D, De Saint Front VD, Morin-Cussac N, Thalamas C, Galitzky J, Carpene C. Perubahan aktivitas amina oksidase dalam jaringan adiposa subyek obesitas. Penelitian Obesitas. 2004; 12: 547 – 555. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamin dalam penyalahgunaan dan kecanduan narkoba: Hasil dari studi pencitraan dan implikasi pengobatan. Psikiatri Molekuler. 2004; 9: 557 – 569. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Pappas N. Mengurangi respons dopaminergik striatal yang menurun pada subyek yang tergantung pada kokain yang didetoksifikasi. Alam. 1997; 386: 830 – 833. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Pappas N. Motivasi makanan "nonhedonik" pada manusia melibatkan dopamin dalam striatum dorsal dan methylphenidate memperkuat efek ini. Sinaps. 2002; 44: 175 – 180. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Sirkuit neuronal yang tumpang tindih dalam kecanduan dan obesitas: Bukti patologi sistem. Transaksi filosofis dari Royal Society of London. Seri B: Ilmu Biologi. 2008; 363: 3191 – 3200. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD. Dimensi adiktif dari obesitas. Psikiatri Biologis. 2013; 73: 811 – 818. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, CT Wong, Zhu W, Fowler JS. Dopamin otak dan obesitas. Lanset. 2001; 357: 354 – 357. [PubMed]
  • Wang SS, Morton LM, Bergen AW, Lan EZ, Chatterjee N, Kvale P, Caporaso NE. Variasi genetik pada katekol-O-metiltransferase (COMT) dan obesitas pada uji skrining kanker prostat, paru-paru, kolorektal, dan ovarium (PLCO). Genetika Manusia. 2007; 122: 41 – 49. [PubMed]
  • Zhang F, Fan H, Xu Y, Zhang K, Huang X, Zhu Y, Liu P. Bukti konvergen melibatkan gen reseptor D3 dopamin dalam kerentanan terhadap skizofrenia. American Journal of Medical Genetics Bagian B: Genetika Neuropsikiatri. 2011; 156B: 613 – 619. [PubMed]
  • Zhang Y, Bertolino A, Fazio L, Blasi G, Rampino A, Romano R, Sadee W. Polimorfisme dalam gen reseptor D2 dopamin manusia memengaruhi ekspresi gen, penyambungan, dan aktivitas neuron selama memori bekerja. Prosiding Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional Amerika Serikat. 2007; 104: 20552 – 20557. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Obesitas dan otak: Seberapa meyakinkan model kecanduan? Ulasan Alam Neuroscience. 2012; 13: 279 – 286. [PubMed]