Norepinefrin dalam Medial Pre-frontal Cortex Mendukung Respons Shell yang Mengakibatkan Makanan Baru yang Lezat di Hanya Tikus yang Dibatasi Makanan (2018)

. 2018; 12: 7.

Diterbitkan secara online 2018 Jan 26. doi:  10.3389 / fnbeh.2018.00007

PMCID: PMC5790961

Abstrak

Temuan sebelumnya dari laboratorium ini menunjukkan: (1) bahwa kelas yang berbeda dari obat adiktif memerlukan transmisi norepinefrin (NE) utuh dalam medial pre Frontal Cortex (mpFC) untuk mempromosikan preferensi tempat yang dikondisikan dan untuk meningkatkan nada dopamin (DA) dalam nukleus accumbens shell (NAc Shell); (2) bahwa hanya tikus terbatas makanan yang memerlukan transmisi NE utuh di mpFC untuk mengembangkan preferensi terkondisi untuk konteks yang terkait dengan cokelat susu; dan (3) bahwa tikus yang dibatasi makanan menunjukkan peningkatan yang lebih besar dari aliran keluar mpFC NE kemudian tikus yang diberi makan gratis ketika mengalami makanan yang enak untuk pertama kalinya. Dalam penelitian ini kami menguji hipotesis bahwa hanya level tinggi frontal cortical NE yang ditimbulkan oleh hadiah alami pada tikus yang dibatasi makanan yang merangsang transmisi DA mesoaccumbens. Untuk tujuan ini kami menyelidiki kemampuan pengalaman pertama dengan susu cokelat untuk meningkatkan aliran DA di Shell accumbens dan ekspresi c-fos di area striatal dan limbik dari makanan yang dibatasi dan ad-libitum tikus yang diberi makan. Selain itu, kami menguji efek dari penipisan selektif kortikal frontal NE pada kedua tanggapan di kedua kelompok makan. Hanya pada susu tikus yang dibatasi makanan yang diinduksi peningkatan aliran keluar DA melebihi batas di dalam accumbens Shell dan ekspresi c-fos yang lebih besar dari yang dipromosikan oleh objek termakan baru dalam nucleus accumbens. Selain itu, penipisan NE kortikal frontal secara selektif mencegah peningkatan aliran keluar DA dan ekspresi besar c-fos yang dipromosikan oleh coklat susu dalam cangkang NAc tikus yang dibatasi makanan. Temuan-temuan ini mendukung kesimpulan bahwa pada tikus yang dibatasi makanan, makanan yang enak enak mengaktifkan sirkuit motivasi yang ditimbulkan oleh obat adiktif dan mendukung pengembangan farmakologi noradrenergik dari gangguan motivasi.

Kata kunci: kecanduan, motivasi insentif, respons kebaruan, sirkuit motivasi, rangsangan yang menonjol, stres

Pengantar

Pemrosesan disfungsional stimuli yang menonjol secara motivasi telah diusulkan sebagai fenotip trans-diagnostik dari gangguan perilaku (Robinson dan Berridge, ; Kapur et al., ; Sinha dan Jastreboff, ; Winton-Brown et al., ; Nusslock dan Alloy, ). Dengan demikian, mengungkap mekanisme neurobiologis dari motivasi disfungsional merupakan tantangan utama untuk penelitian dasar.

Meskipun transmisi dopamin (DA) dalam Nucleus Accumbens Shell (NAc Shell) memainkan peran penting dalam motivasi (Di Chiara dan Bassareo, ; Cabib dan Puglisi-Allegra, ; Berridge dan Kringelbach, ), gangguan parah penularan DA NAc tidak selalu mencegah perkembangan atau ekspresi respon termotivasi (Nader et al., ). Selain itu, blokade farmakologis dari reseptor DA di NAc Shell mengganggu ekspresi respon selera / penghindaran terhadap insentif alami yang dipromosikan oleh antagonisme lokal reseptor glutamat, tetapi tidak yang dipromosikan oleh stimulasi transmisi GABAergik (Faure et al., ; Richard et al., ). Akhirnya, DA dan opioid secara independen terlibat dalam motivasi makanan tergantung pada keadaan organisme (Bechara dan van der Kooy, ; Baldo et al., ; Fields dan Margolis, ). Temuan ini mendukung keterlibatan sirkuit otak yang berbeda dalam motivasi dan menyarankan hipotesis bahwa motivasi disfungsional dapat dikaitkan dengan keterlibatan sirkuit otak tertentu.

Keterlibatan NAc dalam proses motivasi dikendalikan oleh medial Frontal Cortex pra (mpFC; Richard dan Berridge, ; Fiore et al., ; Pujara et al., ; Quiroz et al., ) dan frontal cortical norepinefrin (NE) dan transmisi DA memodulasi pelepasan DA dalam Shell NAc dengan cara yang berlawanan. Dengan demikian, peningkatan penularan DA dalam kendala mpFC mesoaccumbens rilis DA yang ditimbulkan oleh stres dan makanan enak baru (Deutch et al., ; Doherty dan Gratton, ; Pascucci et al., ; Bimpisidis et al., ), sedangkan peningkatan transmisi NE bertanggung jawab untuk peningkatan DA di Shell NAc yang dipromosikan oleh berbagai kelas obat adiktif dan oleh tantangan stres akut (Darracq et al., ; Ventura et al., , , ; Nicniocaill dan Gratton, ; Pascucci et al., ). Pengamatan bahwa aktivasi mpFC NE-dependen dari mesoaccumbens DA mencirikan respons otak terhadap dua patogen yang diketahui, yaitu, obat stres dan kecanduan, menunjukkan bahwa keterlibatan rangkaian ini dapat meningkatkan risiko motivasi disfungsional. Sejalan dengan pandangan ini, deplesi selektif mpFC NE mencegah peningkatan aliran keluar DA di NAc dan pengembangan preferensi tempat yang dikondisikan yang disebabkan oleh obat adiktif (Ventura et al., , , ).

Peningkatan rilis DA mesoaccumbens yang dipromosikan oleh tantangan stres akut (Nicniocaill dan Gratton, ) atau pemberian amfetamin (Darracq et al., ) secara selektif dicegah dengan memblokade reseptor adrenergik alfa afinergik afinitas rendah yang diaktifkan oleh konsentrasi tinggi frontal cortical NE (Ramos dan Arnsten, ). Temuan ini mendukung pandangan bahwa kedua obat adiktif dan stres mengaktifkan pelepasan DA mesoaccumbens dengan mempromosikan peningkatan NE dalam mpFC. Bukti terbaru menunjukkan bahwa tikus yang dibatasi makanan merespons pengalaman pertama dari makanan yang enak (coklat susu) dengan peningkatan mpFC NE yang lebih besar dibandingkan ad libitum tikus yang diberi makan. Selain itu, meskipun tikus yang dibatasi makan dan makan-bebas mengembangkan preferensi terkondisikan untuk konteks yang dipasangkan dengan cokelat susu, hanya dalam pembentuk respons ini memerlukan transmisi NE kortikal frontal yang utuh (Ventura et al., ). Temuan ini menunjukkan hipotesis bahwa pada tikus yang terbatas makanan, pengalaman makanan yang enak enak melibatkan sirkuit motivasi yang diamati pada hewan yang ditantang oleh obat adiktif. Untuk menguji hipotesis ini, percobaan berikut ini dievaluasi: (1) apakah coklat susu memunculkan rilis DA yang bergantung pada mpFC NE dalam NAc Shell dari tikus yang dibatasi makanan; dan (2) apakah pengalaman pertama susu coklat mempromosikan pola ekspresi c-fos yang berbeda di daerah otak limbik dan striatal dari ad libitum tikus yang diberi makan dan makanan terbatas.

Bahan dan Metode

Hewan dan Perumahan

Tikus jantan dari galur C57BL / 6JIco bawaan (Charles River, Como, Italia), berumur 8 – 9 minggu pada saat percobaan, ditempatkan seperti yang dijelaskan sebelumnya dan dipelihara dalam siklus cahaya / gelap 12 / 12 h / siklus cahaya (terang di antara 07.00 pagi dan 07.00 sore). Setiap kelompok eksperimen terdiri dari hewan 5 – 8. Semua hewan diperlakukan sesuai dengan prinsip-prinsip yang dinyatakan dalam Deklarasi Helsinki. Semua percobaan dilakukan sesuai dengan hukum nasional Italia (DL 116 / 92 dan DL 26 / 2014) tentang penggunaan hewan untuk penelitian berdasarkan Arahan Dewan Masyarakat Eropa (86 / 609 / EEC dan 2010 / 63 / UE), dan disetujui oleh komite etika Kementerian Kesehatan Italia (nomor lisensi / persetujuan #: 10 / 2011-B dan 42 / 2015-PR).

Tikus secara individual ditempatkan dan ditugaskan ke rejimen pemberian makan yang berbeda, yaitu menerima makanan ad libitum (FF) atau mengalami rejimen pembatasan makanan (FR). Tikus FR menerima makanan sekali sehari (07.00 pm) dalam jumlah yang disesuaikan untuk menginduksi kehilangan 15% dari berat badan asli. Dalam kondisi FF, makanan diberikan sekali sehari (07.00 pm) dalam jumlah yang disesuaikan untuk melebihi konsumsi harian (17 g; Ventura dan Puglisi-Allegra, ; Ventura et al., ). Regimen makan diferensial mulai 4 hari sebelum percobaan.

Obat-obatan

Zoletil 100, Virbac, Milano, Italia (tiletamine HCl 50 mg / ml + zolazepam HCl 50 mg / ml) dan Rompun 20, Bayer SpA Milano, Italia (xylazine 20 mg / ml), dibeli secara komersial, digunakan sebagai anestesi, 6- hydroxydopamine (6-OHDA) dan GBR 12909 (GBR), dibeli dari Sigma (Sigma Aldrich, Milan, Italia). Zoletil (30 mg / kg), Rompun (12 mg / kg) dan GBR (15 mg / Kg) dilarutkan dalam saline (0.9% NaCl) dan disuntikkan secara intraperitoneal (ip) dalam volume 10 ml / kg. 6-OHDA dilarutkan dalam saline yang mengandung Na-metabisulfite (0.1 M).

Rangsangan

Sepotong cokelat susu (1 g, Milka ©: Lemak = 29.5%; Karb 58.5%; Protein 6.6%) digunakan sebagai makanan yang enak di semua percobaan (MC). Sepotong Lego © dengan ukuran yang sama digunakan untuk mengontrol kebaruan stimulus dalam percobaan fos dan dalam preferensi tempat yang dikondisikan (CPP; OBJ). Tikus FF mengkonsumsi 0.1 ± 0.05 g MC dan FR tikus 0.7 ± 0.1 (p <0.01, t-test) dalam min paparan 40, terlepas dari kondisi eksperimental.

Deplesi NE di mpFC

Hewan dibius dengan Zoletil dan Rompun, kemudian dipasang dalam bingkai stereotaxic (David Kopf Instruments, Tujunga, CA, USA) yang dilengkapi dengan adaptor mouse. Tikus diinjeksi dengan GBR (15 mg / Kg, ip) 30 min sebelum injeksi mikro 6-OHDA untuk melindungi neuron dopaminergik. Injeksi bilateral 6-OHDA (1.5 μg / 0.1 ml / 2 min untuk setiap sisi) dibuat ke dalam mpFC (koordinat: + 2.52 AP; ± 0.6 L; −2.0 V sehubungan dengan bregma (Franklin dan Paxinos, ), melalui kanula stainless steel (diameter luar 0.15 mm, UNIMED, Swiss), terhubung ke jarum suntik 1 μl oleh tabung polietilen dan digerakkan oleh pompa CMA / 100 (grup NE habis). Kanula dibiarkan di tempat untuk 2 tambahan tambahan setelah akhir infus. Hewan palsu menjadi sasaran perlakuan yang sama, tetapi menerima kendaraan intraserebral. Perhatikan bahwa dalam percobaan sebelumnya, kami mengamati tidak ada perbedaan yang signifikan antara hewan yang diperlakukan dengan Sham dan naif pada aliran keluar prefrontal NE atau DA prefrontal atau farmakologis / rangsangan yang diinduksi atau dalam uji CPP atau tempat yang dibenci (CPA) (Ventura et al., , ; Pascucci et al., ), dengan demikian mengesampingkan aksi GBR pada efek yang diamati dalam percobaan ini.

Dalam semua percobaan, hewan digunakan 7 hari setelah operasi.

Tingkat jaringan NE dan DA dalam mpFC dinilai, seperti yang dijelaskan sebelumnya (Ventura et al., , , ), untuk mengevaluasi tingkat deplesi. Dalam percobaan mikrodialisis, tikus dibunuh dengan pemenggalan kepala untuk mengumpulkan sampel jaringan dari mpFC ketika kadar DA di Shell NAc kembali ke garis dasar (120 menit setelah pengambilan sampel pertama). Dalam kasus percobaan c-fos, kutub frontal dieksisi segera sebelum perendaman otak dalam formalin (lihat bagian "Analisis Imunostaining dan Gambar"). Akhirnya, dua kelompok (sham-depleted dan NE-depleted) dari tikus yang tidak ditangani dikorbankan 10 hari setelah operasi untuk mengevaluasi tingkat jaringan NE dan DA di mpFC dan NAc Shell. Kelompok terakhir dari tikus ditambahkan untuk menyingkirkan tumpahan subkortikal dari neurotoxin.

Mikrodialisis

Anestesi dan set bedah sama seperti yang dijelaskan untuk penipisan NE. Mencit ditanamkan secara unilateral dengan pemandu kanula (baja tahan karat, poros OD 0.38 mm, Metalant AB, Stockholm, Swedia) di Shell NAc (Ventura et al., , , ). Kanula pemandu panjang 4.5 mm dipasang dengan lem epoksi; semen gigi ditambahkan untuk stabilitas yang lebih besar. Koordinat dari bregma (diukur menurut Franklin dan Paxinos, ) adalah: + 1.60 anteroposterior dan 0.6 lateral. Probe (panjang membran dialisis 1 mm, od 0.24 mm, MAB 4 cuprophane probe mikrodialisis, Metalant AB) diperkenalkan 24 h sebelum percobaan mikrodialisis. Hewan dibius ringan untuk memfasilitasi penyisipan manual pemeriksaan mikro ke dalam kanula pemandu dan kemudian dikembalikan ke kandangnya. Outlet dan tabung probe masuk dilindungi oleh parafilm yang diterapkan secara lokal. Membran diuji in vitro pemulihan DA (pemulihan relatif (%): 10.7 ± 0.82%) pada hari sebelum digunakan untuk memverifikasi pemulihan.

Probe mikrodialisis terhubung ke pompa CMA / 100 (Carnegie Medicine Stockholm, Swedia) melalui tabung PE-20 dan torsi cairan putar dua kanal ultra-rendah (Model 375 / D / 22QM, Instech Laboratories, Inc., Pertemuan Plymouth, PA, USA) untuk memungkinkan gerakan bebas. CSF buatan (147 mM NaCl, 1 mM MgCl, 1.2 mM CaCl2 dan 4 mM KCl) dipompa melalui probe dialisis pada laju aliran konstan 2 μl / mnt. Eksperimen dilakukan 22 – 24 h setelah penempatan probe. Setiap hewan ditempatkan di kandang melingkar yang dilengkapi dengan peralatan mikrodialisis (Instech Laboratories, Inc.) dan dengan tempat tidur kandang di lantai. Perfusi dialisis dimulai 1 jam kemudian, di mana tikus dibiarkan tidak terganggu selama sekitar 2 jam sebelum sampel awal dikumpulkan. Konsentrasi rata-rata dari tiga sampel yang dikumpulkan segera sebelum pengujian (kurang dari variasi 10%) diambil sebagai konsentrasi basal.

Segera setelah pengumpulan tiga sampel dasar, sepotong cokelat (MC) diperkenalkan ke kandang. Dialisat dikumpulkan dua kali selama tes min 40 untuk menjaga pengalaman dalam batas waktu sesi pelatihan CPP. Hanya data dari tikus dengan kanula yang ditempatkan dengan benar yang dilaporkan. Penempatan dinilai dengan pewarnaan metilen biru. Dua puluh mikroliter sampel dialisat dianalisis dengan kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC). 20 μl yang tersisa disimpan untuk kemungkinan analisis selanjutnya. Konsentrasi (pg / 20 μl) tidak dikoreksi untuk pemulihan probe. Sistem HPLC terdiri dari sistem Alliance (Waters Corporation, Milford, MA, USA) dan detektor koulometrik (ESA Model 5200A Coulochem II) yang dilengkapi dengan sel pengkondisian (M 5021) dan sel analitik (M 5011). Sel pengkondisian diatur pada 400 mV, elektroda 1 di 200 mV dan elektroda 2 di −150 mV. Kolom Nova-Pack C18 (3.9 × 150 mm, Perairan) yang dipertahankan pada 30 ° C digunakan. Laju aliran adalah 1.1 ml / menit. Fase seluler seperti yang dijelaskan sebelumnya (Ventura et al., , ). Batas deteksi uji adalah 0.1 hal.

Immunostaining dan Analisis Gambar

Tikus FF dan FR, baik Sham atau NE-habis, secara individual terkena kandang kosong, mirip dengan kandang rumah tetapi tanpa makanan atau air, 1 h setiap hari selama empat hari berturut-turut untuk mengurangi aktivasi c-fos yang dipromosikan oleh lingkungan baru. Pada hari 5th sebuah stimulus baru (MC atau OBJ, lihat bagian "Stimuli" untuk detail) ditempatkan di kandang tes sebelum mouse. Tikus dibiarkan dengan rangsangan untuk min 40, untuk mencocokkan durasi sesi pelatihan dalam CPP dan koleksi dialisat, kemudian dikeluarkan dan dibiarkan di kandang rumah mereka untuk min 20 berikut sebelum membunuh dengan pemenggalan kepala. Prosedur ini diadopsi karena data sebelumnya dan awal menunjukkan bahwa pada tikus 60 min diperlukan untuk akumulasi akumulasi protein c-fos (Conversi et al., ; Colelli et al., , ).

Setelah pengangkatan kutub frontal, yang akan digunakan untuk evaluasi penipisan NE, otak direndam dalam formalin buffered 10% netral dan disimpan semalaman dan kemudian cryoprotected dalam larutan sukrosa 30% pada 4 ° C untuk 48 h (Conversi et al., ; Paolone et al., ; Colelli et al., , ). Bagian koron beku (ketebalan 40 μm) dipotong melalui seluruh otak dengan mikrotom geser dan kemudian di imunolabel dengan metode imunoperoksidase seperti yang dijelaskan sebelumnya (Conversi et al., ; Colelli et al., , ). Anti-c-fos kelinci (1 / 20,000; Ilmu Onkogen) digunakan sebagai antibodi primer dan deteksi sekunder dilakukan dengan antibodi biotinylated (1: anti-kelinci kambing 1000, Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA, USA). Pelabelan peroksidase diperoleh dengan prosedur avidin-biotin standar (Vectastain ABC elite kit, Vector Laboratories, diencerkan 1: 500) dan reaksi kromogenik dikembangkan dengan menginkubasi bagian dengan DAB (Laboratorium Laboratorium Vektor) yang diperkuat logam. Analisis imunohistokimia sampel jaringan yang diperoleh dari tikus FF dan FR dilakukan dalam kelompok yang berbeda.

Bagian dianalisis menggunakan mikroskop Nikon Eclipse 80i dilengkapi dengan kamera CCD Nikon DS-5M seperti yang dijelaskan sebelumnya (Conversi et al., ; Colelli et al., , ). Spesimen menjadi sasaran analisis citra kuantitatif menggunakan perangkat lunak analisis citra domain publik IMAGEJ 1.38 g untuk Linux (Abramoff et al., ). Kepadatan inti imununaktif diukur dan dinyatakan sebagai jumlah inti / 0.1 mm2.

Pengkondisian Tempat

Eksperimen perilaku dilakukan dengan menggunakan alat pengkondisian tempat (Cabib et al., ; Ventura et al., , ). Peralatan terdiri dari dua ruang Plexiglas abu-abu (15.6 × 15.6 × 20 cm) dan gang tengah (15.6 × 5.6 × 20 cm). Dua pintu geser (4.6 × 20 cm) menghubungkan lorong ke ruang-ruang. Di setiap ruang dua paralelepiped segitiga (5.6 × 5.6 × 20 cm) terbuat dari Plexiglas hitam dan disusun dalam pola yang berbeda (selalu menutupi permukaan ruangan) digunakan sebagai stimuli terkondisi. Prosedur pelatihan untuk pengkondisian tempat telah dijelaskan sebelumnya (Cabib et al., ; Ventura et al., , ). Secara singkat, pada hari 1 (pretest), tikus bebas untuk menjelajahi seluruh peralatan selama 20 min. Selama 8 hari berikutnya (fase pengkondisian) tikus dikurung setiap hari selama 40 min secara bergantian di salah satu dari dua kamar. Untuk setengah dari hewan (dari kelompok FR dan FF) satu pola secara konsisten dipasangkan dengan MC (1 g) dan yang lainnya dengan makanan standar (diet standar tikus 1 g); untuk setengah lainnya satu pola secara konsisten dipasangkan dengan MC (1 g) dan yang lainnya dengan OBJ.

statistika

Empat kelompok tikus digunakan untuk percobaan mikrodialisis: FF sham, n = 7; FF habis, n = 5; FR sham, n = 6; FR habis, n = 6. Data (output DA: pg / 20 μl) dianalisis dengan ANOVA dua arah dengan faktor dalam (blok menit setelah terpapar MC) dan faktor independen: pengobatan (penipisan 6-OHDA atau penipisan Sham). Efek sederhana dari ukuran yang diulang (variasi tergantung waktu dari level DA) juga dievaluasi dalam setiap kelompok.

Enam kelompok tikus digunakan untuk percobaan fos (n = Masing-masing 5). Data (kepadatan inti c-fos immunostained) dianalisis dengan ANOVA dua arah dengan dua variabel independen: stimulus baru (MC atau OBJ) dan pengobatan (penipisan 6-OHDA atau penipisan Sham). Pos hoc analisis (koreksi Tukey) dilakukan setiap kali interaksi yang signifikan antara faktor-faktor terungkap.

Empat kelompok tikus digunakan untuk percobaan CPP: kelompok 1 FF dan kelompok 1 tikus FR (n = Masing-masing 8) dilatih untuk membedakan ruang yang dipasangkan dengan MC dan satu dipasangkan dengan makanan standar dan kelompok FF lainnya (n = 8) dan FR (n = 7) tikus dilatih untuk membedakan kompartemen yang dipasangkan dengan MC dan satu dipasangkan dengan objek yang tidak dapat dimakan. Data perilaku (detik yang dihabiskan dalam kompartemen) dianalisis dengan ANOVA dua arah dengan faktor dalam (kompartemen) dan faktor independen (keadaan makan: FF, FR). Efek dalam kelompok yang sederhana dari kompartemen dievaluasi dalam setiap kelompok ketika interaksi yang signifikan antara faktor-faktor terungkap.

Hasil

Efek Infus 6-OHDA dalam mpFC pada Konten Jaringan Katekolamin

Tingkat jaringan DA dan NE pada tikus Sham dan NE-habis dari percobaan yang berbeda dilaporkan dalam Tabel Tabel1.1. Dalam semua kasus, infus 6-OHDA lokal di bawah perlindungan GBR secara signifikan mengurangi NE tetapi tidak mempengaruhi level DA mpFC. Tingkat NE dan DA di Shell NAc juga dievaluasi dalam kelompok tikus yang terpisah (Tidak ditangani) untuk menguji difusi neurotoksin di area otak ini. Hasilnya menunjukkan tidak ada efek deplesi mpFC NE pada DA atau NE di Shell NAc.

Tabel 1  

Tingkat jaringan norepinefrin (NE) dan dopamin (DA) pada tikus yang diobati dengan Sham dan 6OHDA.

Eksperimen 1: Aliran DA di Shell NAc Tikus yang Terkena MC untuk Pertama Kali

Efek 40 min pengalaman dengan MC pada DA outflow di Shell NAc dilaporkan pada Gambar Figur1.1. Analisis statistik data yang dikumpulkan pada tikus FF tidak mengungkapkan efek utama atau interaksi yang signifikan antara faktor-faktor; memang, baik paparan MC atau penipisan mpFC NE tidak mempengaruhi aliran keluar DA di Shell NAc (Gambar (Gambar 1,1, kiri). Sebaliknya, interaksi yang signifikan antara faktor-faktor yang terungkap untuk data yang dikumpulkan pada tikus FR (F(2,20) = 11.19; p <0.001), karena peningkatan progresif aliran keluar DA dibandingkan dengan baseline (0) pada hewan yang dioperasikan dengan palsu yang dihapuskan oleh deplesi mpFC NE (Gambar (Gambar 1,1, benar).

Gambar 1  

Efek pre medial selektif Frontal korteks (mpFC) norepinefrin (NE) penipisan pada dopamin (DA) outflow (rata-rata pg / 20 μl ± SEM) dalam nukleus accumbens shell (NAc Shell) dari Free fed (FF) dan Food-dibatasi ( FR) tikus. * Secara signifikan ...

Eksperimen 2: Imunostaining C-fos pada tikus yang terpapar MC atau ke objek termakan untuk pertama kalinya

Efek paparan 40 min pada MC atau OBJ pada ekspresi c-fos ditunjukkan pada Gambar Figur2.2. Gambar representatif ekspresi c-fos NAc dalam kelompok eksperimen yang berbeda ditunjukkan pada Gambar Figur3.3. Harus ditunjukkan bahwa, karena tingginya jumlah sampel jaringan yang digunakan dalam percobaan ini, sampel yang dikumpulkan pada tikus FF dan FR diproses dalam kelompok yang berbeda, oleh karena itu perbandingan langsung antara hasil yang diperoleh dalam kedua kelompok ini tidak bermakna.

Gambar 2  

Ekspresi C-fos (kepadatan rata-rata ± SEM) yang diinduksi oleh eksplorasi pertama sepotong kecil plastik (OBJ) atau sepotong susu cokelat (MC) dalam kondisi percobaan yang berbeda. #Efek utama dari stimulus baru (OBJ vs MC; lihat teks untuk detailnya). ...
Gambar 3  

Gambar representatif dari spesimen yang diimunisasi ulang dari NAc Core dan Shell yang diberi makan gratis (FF, atas) dan tikus yang dibatasi makanan (FR, bawah). (A) Tikus yang terkuras palsu terkena MC, (B) tikus palsu yang terpapar dengan OBJ, (C) NE-habis terpapar MC, (D) NE-habis ...

Analisis statistik yang dilakukan pada data yang dikumpulkan pada tikus FF mengungkapkan efek utama yang signifikan dari faktor stimulus (MC vs OBJ) di Amygdala Tengah (CeA; F(1,28) = 7.35; p <0.05), karena ekspresi c-fos yang lebih tinggi pada tikus yang terpapar MC terlepas dari pengobatannya (Gambar (Gambar 2,2, kiri bawah), dan di Dorsomedial Striatum (DMS; F(1,28) = 14.44; p <0.001) karena ekspresi c-fos yang lebih tinggi pada tikus yang terpapar OBJ terlepas dari pengobatannya (Gambar (Gambar 2,2, kiri atas). Tidak ada efek penipisan NE atau interaksi yang signifikan antara faktor-faktor stimulus dan pengobatan yang diungkapkan oleh analisis statistik data yang dikumpulkan pada tikus FF, menunjukkan bahwa penipisan NE mpFC sama sekali tidak efektif pada tikus FF.

Adapun data yang dikumpulkan dalam tikus FR (Gambar (Gambar 2,2, kanan) analisis statistik mengungkapkan interaksi yang signifikan antara faktor-faktor stimulus (OBJ vs MC) dan pengobatan (Palsu vs NE-habis) dalam DMS (F(1,24) = 11.5; p <0.005), NAc Core (F(1,24) = 12.28; p <0.005), dan NAc Shell (F(1,24) = 16.28; p <0.001). Pada tikus yang dioperasikan palsu, MC mempromosikan peningkatan yang lebih besar dari inti c-fos immunostained kemudian OBJ di Inti dan Cangkang NAc (Gambar (Gambar 2,2, benar). Efek ini tidak diamati pada hewan yang kehabisan NE karena penurunan ekspresi c-fos yang diinduksi MC di Shell NAc dan peningkatan ekspresi c-fos yang diinduksi OBJ di Core NAc. Dalam DMS tikus FR yang dioperasikan secara palsu, OBJ tidak dapat mempromosikan ekspresi c-fos lebih tinggi daripada yang dipromosikan oleh MC (Gambar (Gambar 2,2, kanan atas). Deplesi NE kortikal frontal secara signifikan meningkatkan ekspresi c-fos yang dipromosikan oleh OBJ dalam DMS, sehingga memulihkan pola aktivasi c-fos yang diamati pada tikus FF.

Dalam CEA tikus FR analisis statistik hanya mengungkapkan efek utama dari faktor stimulus (MC vs OBJ; F(1,24) = 24.93; p <0.0001) karena ekspresi c-fos yang lebih tinggi pada tikus yang terpapar MC terlepas dari pengobatannya (Gambar (Gambar 2,2, kanan bawah).

Eksperimen 3: Preferensi Terkondisikan untuk Konteks MC-paired

Dalam Gambar Figur44 dilaporkan data dari percobaan CPP. Baik tikus FR atau FF menunjukkan preferensi yang signifikan untuk kompartemen yang dipasangkan dengan MC ketika yang lain dipasangkan dengan makanan chow kebiasaan (efek utama dari pasangan terlepas dari kondisi makan F(1,13) = 12.36; p <0.005; Angka Figure4A) .4A). Sebaliknya, ketika kompartemen lain dipasangkan dengan OBJ (Gambar (Figure4B), 4B), hanya tikus FR yang menunjukkan preferensi signifikan untuk yang berpasangan MC (interaksi yang signifikan antara pasangan dan kondisi makan: F(1,13) = 5.382; p <0.05).

Gambar 4  

Efek pembatasan makan (FR) pada preferensi terkondisi (detik dihabiskan di kompartemen ± SEM) untuk konteks yang dipasangkan dengan coklat susu (MC) dalam kondisi percobaan yang berbeda. (A) Preferensi untuk kompartemen berpasangan MC vs kompartemen ...

Diskusi

Temuan utama dari penelitian ini adalah: (1) hanya tikus FR yang diberi perlakuan palsu menunjukkan peningkatan aliran keluar DA di Shell NAc selama pengalaman pertama dengan MC; (2) hanya tikus FR yang dirawat dengan sham yang menunjukkan ekspresi c-fos yang diinduksi MC di Shell NAc yang lebih besar dari yang ditimbulkan oleh objek termakan baru; (3) dalam DMS tikus FF dan pada tikus FR mpFC NE-depleted, sebuah objek termakan baru mempromosikan ekspresi c-fos yang lebih besar daripada yang dipromosikan oleh makanan yang enak; dan (4) meskipun kedua tikus FF dan FR mengembangkan preferensi terkondisi untuk konteks berpasangan MC ketika yang lain dikaitkan dengan makanan kebiasaan, hanya tikus FR yang mengembangkan preferensi untuk kompartemen yang dipasangkan dengan makanan yang enak ketika yang lain dikaitkan dengan objek yang baru.

Makanan Terbatas tapi Tidak ad libitum Fed Mice Menunjukkan Peningkatan Aliran DA di Shell NAc Ketika Mengalami Susu Cokelat untuk Pertama Kali dan Respons Ini Dicegah Dengan Menipisnya Frontal Cortical NE

Satu set percobaan pertama menunjukkan bahwa pengalaman awal dengan MC mempromosikan peningkatan aliran keluar DA di Shell NAc FR tetapi tidak pada tikus FF. Perlu menunjukkan perbedaan antara hasil sekarang dan sebelumnya yang diperoleh pada tikus (Bassareo dan Di Chiara, ), yang dapat dengan mudah dijelaskan oleh perbedaan spesies serta perbedaan dalam jenis coklat susu yang digunakan (coklat putih dalam penelitian sebelumnya: lihat Ventura et al., untuk lebih jelasnya).

Data kami juga menunjukkan bahwa respons DA mesoaccumbens terhadap makanan enak yang baru oleh tikus FR memerlukan transmisi noradrenergik frontal kortikal yang utuh karena dihapuskan oleh penipisan selektif frontal kortikal NE selektif. Penipisan noradrenergik tidak mempengaruhi aliran DA pada NAc tikus FF meskipun telah ditunjukkan untuk mencegah peningkatan moderat aliran mpFC NE yang ditimbulkan oleh MC pada tikus ini (Ventura et al., ). Temuan ini menawarkan dukungan kuat pada pandangan bahwa DA outflow di NAc Shell hanya dikontrol oleh konsentrasi NE besar di mpFC.

Tidak ada efek penipisan mpFC NE pada jumlah cokelat yang dikonsumsi meskipun tikus FR makan MC lebih banyak daripada tikus FF (lihat bagian “Bahan dan Metode”), data ini sejalan dengan yang diperoleh pada tikus yang terpapar makanan enak untuk waktu yang lebih lama (Ventura et al., ) dan dengan pengamatan umum bahwa perilaku makan tidak memerlukan peningkatan penularan DA mesoaccumbens (Nicola, ; Boekhoudt et al., ).

Pengalaman Pertama MC Mempromosikan Pola Ekspresi c-fos yang berbeda di Striatum of ad libitum Fed dan Tikus yang Dibatasi Makanan dan Hanya Deplesi NE Kortikal Frontal yang Memengaruhi Ekspresi c-fos yang Didorong oleh Rangsangan Insentif pada Tikus Terbatas Pangan

Serangkaian percobaan kedua mengevaluasi apakah pengalaman pertama dengan MC melibatkan sirkuit otak yang berbeda tergantung pada keadaan makan organisme. Untuk tujuan ini kami mengevaluasi pola aktivasi c-fos otak yang ditimbulkan oleh makanan yang enak karena semakin banyak bukti yang mendukung penggunaan strategi pemetaan otak ini pada tikus (Knapska et al., ; Lalu et al., ; Jiménez-Sánchez et al., ). Untuk mengontrol efek kebaruan stimulus, dikenal untuk mengaktifkan ekspresi c-fos di otak (Jenkins et al., ; Struthers et al., ; Knapska et al., ; Rinaldi et al., ), kami menggunakan eksposur ke objek termakan novel (OBJ).

Hasil yang diperoleh menawarkan dukungan kuat untuk hipotesis yang diuji. Jadi, hanya pada tikus FR ekspresi NAc c-fos yang dipromosikan oleh MC lebih besar dari yang dipromosikan oleh OBJ; apalagi pada tikus ini, tetapi tidak di ad-libitum tikus yang diberi makan, deplesi mpFC NE secara selektif mengurangi ekspresi c-fos yang ditimbulkan oleh MC dalam Shell NAc, menunjukkan kebutuhan transmisi NE mpFC yang utuh. Temuan ini paralel dengan hasil yang diperoleh dengan mikrodialisis dan mendukung hubungan sebab akibat antara keduanya karena bukti kuat untuk peran utama stimulasi reseptor DA dalam ekspresi c-fos striatal (Badiani et al., ; Barrot et al., ; Carr et al., ; Bertran-Gonzalez et al., ; Colelli et al., ; Lalu et al., ). Sebaliknya, peningkatan yang lebih besar dari ekspresi c-fos pada tikus yang terpapar OBJ- vs MC diamati dalam DMS tikus yang kekurangan Sham. Aktivasi yang kuat yang ditimbulkan oleh objek termakan novel dalam DMS adalah koheren dengan temuan sebelumnya pada tikus dan tikus (Struthers et al., ; Rinaldi et al., ) dan dengan peran utama DMS berfungsi untuk eksplorasi objek novel (Durieux et al., ). Pemberian makan terbatas mengurangi ekspresi c-fos yang diinduksi OBJ pada DMS dan deplesi mpFC NE menghapuskan efek pembatasan makanan, menyarankan kontrol penghambatan NE kortikal frontal pada induksi ekspresi c-fos pada DMS tikus FR. Selain itu, meskipun pengalaman MC pertama memunculkan ekspresi c-fos yang lebih besar daripada OBJ dalam NAc Core dari tikus FR, penipisan mpFC-NE menghilangkan perbedaan ini dengan meningkatkan ekspresi c-fos pada tikus yang terpapar OBJ daripada dengan mengurangi ekspresi c-fos pada tikus yang terpapar MC. Bersama-sama, temuan ini mendukung hipotesis bahwa pada tikus FR meningkatkan transmisi NE kortikal frontal meningkatkan ekspresi c-fos yang dipromosikan oleh eksplorasi MC di Shell NAc dan menghambat ekspresi c-fos yang disebabkan oleh eksplorasi objek termakan baru di DMS dan NAc Core.

Di sisi lain, kedua tikus FF dan FR menunjukkan peningkatan ekspresi c-fos yang lebih besar di CeA ketika terpapar MC daripada ketika terpapar OBJ, dan pada kedua kelompok responnya masih jelas setelah penipisan mpFC NE. Temuan terakhir ini sejalan dengan pandangan bahwa induksi ekspresi c-fos dalam CeA oleh selera yang enak dimediasi oleh informasi aferen gustatory dari inti parabrachial dari pons (Koh et al., ; Knapska et al., ). Meskipun aktivasi CEA oleh selera baru telah diusulkan untuk memediasi neophobia makanan: respon permusuhan, interpretasi ini telah ditantang oleh hasil studi lesi (Reilly dan Bornovalova, ) dan dengan pengamatan bahwa stimulasi reseptor opioid α-Ce meningkatkan arti-penting insentif rangsangan yang berbeda termasuk makanan yang enak (Mahler dan Berridge, ). Selain itu, ada bukti yang konsisten untuk peran CeA dalam pengkondisian selera Pavlov dan, khususnya, pengkondisian tempat (Knapska et al., ; Rezayof et al., ). Oleh karena itu, aktivasi CeA dapat berkontribusi pada mpFC NE-independent MC-induced CPP pada tikus FF (Ventura et al., ).

Hanya FR Tikus yang Mengembangkan Preferensi Yang Dikondisikan untuk Konteks yang Dipasangkan dengan Makanan Novel yang Lezat Ketika Yang Lain Terkait dengan Objek Novel yang Tidak Dapat Dimakan

Pada tikus FF tidak ada perbedaan dalam ekspresi c-fos NAc yang ditimbulkan oleh MC atau OBJ. Penafsiran yang paling konservatif dari temuan ini adalah bahwa dua rangsangan sama-sama menonjol mungkin karena kebaruan mereka. Memang, benda-benda baru adalah insentif kuat untuk tikus (Reichel dan Bevins, ). Interpretasi ini juga bisa menjelaskan mengapa tikus FF dan FR mengembangkan preferensi terkondisikan untuk konteks berpasangan MC ketika yang lain dikaitkan dengan kebiasaan laboratorium chow meskipun hanya pada tikus FR kondisi ini dicegah oleh penipisan mpFC NE (Ventura et al., ). Dengan kata lain, arti-penting motivasi MC dapat bergantung pada kebaruan dalam FF tetapi tidak pada tikus FR. Untuk menguji hipotesis ini, kami melatih tikus FF dan FR dalam sebuah peralatan yang membandingkan sebuah kompartemen yang terkait dengan makanan enak yang baru dengan yang terkait dengan benda-benda baru. Kami beralasan bahwa jika kebaruan memotivasi preferensi terkondisikan untuk konteks berpasangan MC pada tikus FF, preferensi tidak boleh diamati ketika stimulus novel yang berbeda dikaitkan dengan kompartemen lain.

Hasil yang diperoleh sangat mendukung hipotesis ini. Memang, tikus FF tidak mengembangkan preferensi terkondisi untuk kompartemen yang terkait dengan MC ketika yang lain dikaitkan dengan objek baru meskipun, seperti yang dilaporkan sebelumnya (Ventura et al., ), mereka menunjukkan preferensi terkondisi untuk kompartemen berpasangan MC ketika yang lain dikaitkan dengan rasa yang terkenal. Sebaliknya, tikus FR lebih suka kompartemen terkait MC di kedua pengaturan eksperimental mendukung kesimpulan bahwa arti-penting insentif MC dan stimuli terkait MC untuk tikus ini tidak terkait dengan hal-hal baru. Kesimpulan ini mendukung peran CeA dalam CPP yang diinduksi oleh MC pada FF tetapi tidak pada tikus FR. Oleh karena itu, temuan perilaku dan c-fos dari percobaan ini bertemu untuk menunjukkan bahwa sirkuit otak yang berbeda memproses arti-penting motivasi dari makanan enak yang baru dalam dua kondisi makan.

Akhirnya, pengamatan bahwa OBJ bersaing dengan MC untuk mendapatkan tempat dalam FF tetapi tidak pada tikus FR menunjukkan bahwa arti-penting motivasi dari makanan enak novel lebih tinggi pada kelompok yang terakhir. Memang, sebuah penelitian sebelumnya melaporkan bahwa objek-objek baru bersaing dengan kokain dosis rendah tetapi tidak dengan suhu yang tinggi (Reichel and Bevins, ). Selain itu, karena pengalaman pertama MC mendorong peningkatan NE kortikal frontal lebih besar pada FR kemudian pada tikus FF (Ventura et al., ) Temuan ini mendukung hipotesis bahwa tingkat pelepasan NE kortikal frontal yang ditimbulkan oleh stimulus insentif tergantung pada kekuatan arti-penting motivasi (Puglisi-Allegra dan Ventura, ).

Kesimpulan dan Implikasi Umum

Temuan dari penelitian ini mendukung kesimpulan umum bahwa sirkuit otak spesifik yang melibatkan NAc Shell melalui tingkat NE yang tinggi dalam mpFC terlibat oleh obat-obatan yang membuat kecanduan, stres, dan oleh makanan yang enak pada tikus yang dibatasi makanan. Dengan demikian, seperti yang dibahas, hanya blokade reseptor alfa1, sensitif terhadap konsentrasi NE kortikal frontal yang tinggi tetapi tidak moderat (Ramos dan Arnsten, ), mencegah stres- (Nicniocaill dan Gratton, ) dan pelepasan DA mesoaccumbens yang diinduksi amfetamin (Darracq et al., ). Tampaknya, hanya pada tikus FR, ditandai dengan MC respon mpFC NE yang jauh lebih besar daripada tikus FF (Ventura et al., ), makanan yang enak meningkatkan pelepasan DA dan ekspresi c-fos dalam NAc Shell, dan efek ini dicegah dengan deplesi mpFC NE selektif.

Temuan bahwa pada tikus FR makanan baru yang enak melibatkan sirkuit otak yang dilibatkan oleh kecanduan obat-obatan dan stres tidak mengherankan. Memang, tikus dan tikus yang dibatasi makanan menunjukkan fenotip perilaku dan saraf yang mirip kecanduan di laboratorium (Cabib et al., ; Carr, ; Campus et al., ) dan data manusia menunjukkan bahwa makan yang ditahan dikaitkan dengan kehilangan kontrol, pesta makan dan kenaikan berat badan yang kontraproduktif, sedangkan diet yang berat merupakan faktor risiko untuk patologi pesta dan penyalahgunaan zat (Carr, ). Oleh karena itu, temuan penelitian ini mendukung hipotesis bahwa konsentrasi kortikal frontal NE yang tinggi dapat menyebabkan motivasi disfungsional melalui keterlibatan sirkuit otak tertentu.

Pemrosesan disfungsional stimuli yang menonjol secara motivasi telah diusulkan sebagai fenotip trans-diagnostik dari gangguan yang sangat berbeda (Robinson dan Berridge, ; Sinha dan Jastreboff, ; Winton-Brown et al., ; Nusslock dan Alloy, ), termasuk skizofrenia (Kapur et al., ; Velligan et al., ; Reckless et al., ). Keterlibatan penularan NE dalam psikopatologi telah lama dikenal dan telah mendukung pengembangan perawatan farmakologis yang ditujukan untuk reseptor adrenergik (Ramos dan Arnsten, ; Borodovitsyna et al., ; Maletic et al., ). Target utama dari intervensi ini adalah fungsi kognitif (Arnsten, ), meskipun ada juga bukti bahwa manipulasi NE dapat mempengaruhi gejala positif yang terkait dengan skizofrenia (Borodovitsyna et al., ; Maletic et al., ). Untuk target ini, temuan ini menambah motivasi disfungsional dengan mendukung keterlibatan transmisi NE kortikal frontal yang tinggi dalam fenotip trans-diagnostik ini (Robinson dan Berridge, ; Kapur et al., ; Sinha dan Jastreboff, ; Winton-Brown et al., ; Nusslock dan Alloy, ).

Kontribusi Penulis

SC, ECL dan SP-A merencanakan eksperimen dan data yang diproses; SC, ECL, SP-A, dan RV mengerjakan naskah; ECL dan RV melakukan eksperimen; SC menulis naskah itu.

Pernyataan Benturan Kepentingan

Para penulis menyatakan bahwa penelitian ini dilakukan tanpa adanya hubungan komersial atau keuangan yang dapat ditafsirkan sebagai potensi konflik kepentingan. LP peninjau dan Editor penanganan menyatakan afiliasi bersama mereka.

Catatan kaki

 

Pendanaan. Penelitian ini didanai oleh Proyek Penelitian Universitas Sapienza Roma, memberikan no. ATENEO AA 2016.

 

Referensi

  • Abramoff MD, Magelhaes PJ, Ram SJ (2004). Pemrosesan gambar dengan ImageJ. Biophotonics Int. 11, 36 – 42.
  • Lalu Y., Hasebe S., Nishiyama S., Oka S., Onaka Y., Hashimoto H., et al. . (2015). Tes pertemuan perempuan: metode baru untuk mengevaluasi perilaku mencari motivasi atau motivasi pada tikus. Int. J. Neuropsychopharmacol. 18: pyv062. 10.1093 / ijnp / pyv062 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Arnsten AFT (2015). Stres melemahkan jaringan prefrontal: penghinaan molekuler terhadap kognisi yang lebih tinggi. Nat. Neurosci. 18, 1376 – 1385. 10.1038 / nn.4087 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Badiani A., MM Oates, Hari HE, Watson SJ, Akil H., Robinson TE (1998). Perilaku yang diinduksi amphetamine, pelepasan dopamin, dan ekspresi c-fos mRNA: modulasi oleh kebaruan lingkungan. J. Neurosci. 18, 10579 – 10593. [PubMed]
  • Baldo BA, Pratt WE, Will MJ, Hanlon EC, Bakshi VP, Cador M. (2013). Prinsip motivasi diungkapkan oleh beragam fungsi substrat neurofarmakologis dan neuroanatomi yang mendasari perilaku makan. Neurosci. Biobehav. Pdt. 37, 1985 – 1998. 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.017 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Barrot M., Marinelli M., Abrous DN, Rougé-Pont F., Le Moal M., Piazza PV (2000). Hiper-responsif dopaminergik dari kulit nukleus accumbens bergantung pada hormon. Eur. J. Neurosci. 12, 973 – 979. 10.1046 / j.1460-9568.2000.00996.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Bassareo V., Di Chiara G. (1999). Modulasi aktivasi yang diinduksi makan dari transmisi dopamin mesolimbik oleh rangsangan nafsu makan dan hubungannya dengan keadaan motivasi. Eur. J. Neurosci. 11, 4389 – 4397. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00843.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Bechara A., van der Kooy D. (1992). Substrat batang otak tunggal memediasi efek motivasi dari kedua opiat dan makanan pada tikus yang tidak dipersiapkan tetapi tidak pada tikus yang kekurangan. Behav. Neurosci. 106, 351 – 363. 10.1037 / 0735-7044.106.2.351 [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Sistem kesenangan di otak. Neuron 86, 646 – 664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bertran-Gonzalez J., Bosch C., Maroteaux M., Matamales M., Hervé D., Valjent E., et al. . (2008). Menentang pola aktivasi pensinyalan dalam neuron striatal yang mengekspresikan reseptor Dopamin D1 dan D2 sebagai respons terhadap kokain dan haloperidol. J. Neurosci. 28, 5671 – 5685. 10.1523 / JNEUROSCI.1039-08.2008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Bimpisidis Z., De Luca MA, Pisanu A., Di Chiara G. (2013). Lesi terminal medial dopamin prefrontal menghapuskan pembiasaan responsif dopamin shell accumbens terhadap rasa stimuli. Eur. J. Neurosci. 37, 613 – 622. 10.1111 / ejn.12068 [PubMed] [Cross Ref]
  • Boekhoudt L., Roelofs TJM, de Jong JW, de Leeuw AE, MC Luijendijk, Wolterink-Donselaar IG, dkk. . (2017). Apakah aktivasi neuron dopamin otak tengah meningkatkan atau mengurangi pemberian makan? Int. J. Obes. 41, 1131 – 1140. 10.1038 / ijo.2017.74 [PubMed] [Cross Ref]
  • Borodovitsyna O., Flamini M., Chandler D. (2017). Modulasi kognisi noradrenergik dalam kesehatan dan penyakit. Plural Saraf. 2017: 6031478. 10.1155 / 2017 / 6031478 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cabib S., Orsini C., Le Moal M., Piazza PV (2000). Penghapusan dan pembalikan perbedaan regangan dalam respons perilaku terhadap obat-obatan pelecehan setelah pengalaman singkat. Sains 289, 463 – 465. 10.1126 / science.289.5478.463 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2012). Mesoaccumbens dopamin dalam mengatasi stres. Neurosci. Biobehav. Pdt. 36, 79 – 89. 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.012 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kampus P., Canterini S., Orsini C., Fiorenza MT, Puglisi-Allegra S., Cabib S. (2017). Pengurangan reseptor dopamin D2 striatal yang diinduksi stres mencegah retensi dari strategi koping adaptif yang baru diperoleh. Depan. Farmakol 8: 621. 10.3389 / fphar.2017.00621 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carr KD (2011). Kelangkaan makanan, neuroadaptations, dan potensi patogen dari diet di ekologi yang tidak alami: makan pesta dan penyalahgunaan narkoba. Physiol. Behav. 104, 162 – 167. 10.1016 / j.physbeh.2011.04.023 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carr KD, Tsimberg Y., Berman Y., Yamamoto N. (2003). Bukti peningkatan sinyal reseptor dopamin pada tikus yang dibatasi makanan. Neuroscience 119, 1157 – 1167. 10.1016 / s0306-4522 (03) 00227-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Colelli V., Kampus P., Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2014). Baik hippocampus punggung atau striatum dorsolateral terlibat secara selektif dalam konsolidasi imobilitas yang disebabkan oleh berenang paksa tergantung pada latar belakang genetik. Neurobiol. Belajar. Nona. 111, 49 – 55. 10.1016 / j.nlm.2014.03.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Colelli V., Fiorenza MT, Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2010). Proporsi spesifik-regangan dari dua isoform dari reseptor D2 dopamin dalam striatum tikus: fenotip saraf dan perilaku yang terkait. Gen Otak Behav. 9, 703 – 711. 10.1111 / j.1601-183X.2010.00604.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Cabib S. (2006). Habituasi terhadap sangkar uji memengaruhi pergerakan dan ekspresi Fos yang diinduksi amfetamin dan meningkatkan imunoreaktivitas seperti FosB / os pada tikus. Neuroscience 141, 597 – 605. 10.1016 / j.neuroscience.2006.04.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2004). Pola yang berbeda dari ekspresi Fos yang diinduksi oleh amfetamin sistemik dalam kompleks striatal C57BL / 6JICo dan DBA / 2JICo strain tikus inbrida. Res Otak. 1025, 59 – 66. 10.1016 / j.brainres.2004.07.072 [PubMed] [Cross Ref]
  • Darracq L., Blanc G., Glowinski J., Tassin JP (1998). Pentingnya kopling noradrenalin-dopamin dalam efek penggerak lokomotor D-amfetamin. J. Neurosci. 18, 2729 – 2739. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH (1990). Penipisan dopamin kortikal prefrontal meningkatkan respon neuron dopamin mesolimbik terhadap stres. Res Otak. 521, 311 – 315. 10.1016 / 0006-8993 (90) 91557-w [PubMed] [Cross Ref]
  • Di Chiara G., Bassareo V. (2007). Sistem hadiah dan kecanduan: apa yang dopamin lakukan dan tidak lakukan. Curr. Opin. Farmakol 7, 69 – 76. 10.1016 / j.coph.2006.11.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Doherty MD, Gratton A. (1996). Modulasi reseptor D1 kortikal prefrontal medial dari respons dopamin meso-accumbens terhadap stres: studi elektrokimia pada tikus yang berperilaku bebas. Res Otak. 715, 86 – 97. 10.1016 / 0006-8993 (95) 01557-4 [PubMed] [Cross Ref]
  • Durieux PF, Schiffmann SN, de Kerchove d'Exaerde A. (2012). Regulasi diferensial kontrol motorik dan respons terhadap obat dopaminergik oleh neuron D1R dan D2R di subregional striatum dorsal yang berbeda. EMBO J. 31, 640 – 653. 10.1038 / emboj.2011.400 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Faure A., Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC (2008). Dopamin mesolimbik dalam hasrat dan ketakutan: memampukan motivasi dihasilkan oleh gangguan glutamat yang terlokalisasi dalam nukleus accumbens. J. Neurosci. 28, 7184 – 7192. 10.1523 / JNEUROSCI.4961-07.2008 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bidang HL, Margolis EB (2015). Memahami hadiah opioid. Tren Neurosci. 38, 217 – 225. 10.1016 / j.tins.2015.01.002 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fiore VG, Mannella F., Mirolli M., Latagliata EC, Valzania A., Cabib S., et al. . (2015). Katekolamin kortikolimbik dalam stres: model komputasi penilaian kemampuan kontrol. Struktur Otak. Fungsi 220, 1339 – 1353. 10.1007 / s00429-014-0727-7 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Franklin KBJ, Paxinos G. (2001). Otak Tikus dalam Koordinasi Stereotaxic. San Diego, CA: Academic Press.
  • Jenkins TA, Amin E., Pearce JM, Brown MW, Aggleton JP (2004). Pengaturan spasial novel rangsangan visual yang dikenal mempromosikan aktivitas dalam pembentukan hippocampal tikus tetapi bukan korteks parahippocampal: studi ekspresi c-fos. Neuroscience 124, 43 – 52. 10.1016 / j.neuroscience.2003.11.024 [PubMed] [Cross Ref]
  • Jiménez-Sánchez L., Castañé A., Pérez-Caballero L., Grifoll-Escoda M., Löpez-Gil X., Campa L., dkk. . (2016). Aktivasi reseptor AMPA memediasi aksi antidepresan stimulasi otak dalam dari korteks prefrontal infralimbik. Cereb. Cortex 26, 2778 – 2789. 10.1093 / cercor / bhv133 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kapur S., Mizrahi R., Li M. (2005). Dari dopamin hingga arti-penting ke psikosis — menghubungkan biologi, farmakologi, dan fenomenologi psikosis. Schizophr. Res. 79, 59 – 68. 10.1016 / j.schres.2005.01.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Knapska E., Radwanska K., Werka T., Kaczmarek L. (2007). Kompleksitas internal fungsional amigdala: fokus pada pemetaan aktivitas gen setelah pelatihan perilaku dan obat-obatan pelecehan. Physiol. Pdt. 87, 1113 – 1173. 10.1152 / physrev.00037.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Koh MT, Wilkins EE, Bernstein IL (2003). Selera baru meningkatkan ekspresi c-fos di amigdala pusat dan korteks insular: implikasi untuk pembelajaran keengganan rasa. Behav. Neurosci. 117, 1416 – 1422. 10.1037 / 0735-7044.117.6.1416 [PubMed] [Cross Ref]
  • Mahler SV, Berridge KC (2012). Apa dan kapan harus "inginkan"? Amygdala berfokus pada arti-penting insentif pada gula dan seks. Psikofarmakologi 221, 407 – 426. 10.1007 / s00213-011-2588-6 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Maletic V., Eramo A., Gwin K., Offord SJ, Duffy RA (2017). Peran norepinefrin dan reseptor α-adrenergiknya dalam patofisiologi dan pengobatan gangguan depresi mayor dan skizofrenia: tinjauan sistematis. Depan. Psikiatri 8: 42. 10.3389 / fpsyt.2017.00042 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nader K., Bechara A., van der Kooy D. (1997). Kendala neurobiologis pada model perilaku motivasi. Annu. Pendeta Psychol. 48, 85 – 114. 10.1146 / annurev.psych.48.1.85 [PubMed] [Cross Ref]
  • Nicniocaill B., Gratton A. (2007). Medial prefrontal cortical α1 modulasi adrenoreseptor dari nukleus accumbens respons dopamin terhadap stres pada tikus Long-Evans. Psikofarmakologi 191, 835 – 842. 10.1007 / s00213-007-0723-1 [PubMed] [Cross Ref]
  • Nicola SM (2016). Menilai kembali keinginan dan kesukaan dalam studi pengaruh mesolimbik pada asupan makanan. Saya. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 311, R811 – R840. 10.1152 / ajpregu.00234.2016 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nusslock R., Alloy LB (2017). Pemrosesan hadiah dan gejala yang berhubungan dengan suasana hati: RDoC dan perspektif neuroscience translasi. J. Mempengaruhi. Gangguan. 216, 3 – 16. 10.1016 / j.jad.2017.02.001 [PubMed] [Cross Ref]
  • Paolone G., Konversi D., Caprioli D., Bianco PD, Nencini P., Cabib S., dkk. . (2007). Efek modulatory dari konteks lingkungan dan riwayat obat pada aktivitas psikomotor yang diinduksi heroin dan ekspresi protein fos di otak tikus. Neuropsikofarmakologi 32, 2611 – 2623. 10.1038 / sj.npp.1301388 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pascucci T., Ventura R., Latagliata EC, Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2007). Korteks prefrontal medial menentukan respons dopamin accumbens terhadap stres melalui pengaruh norepinefrin dan dopamin yang berlawanan. Cereb. Cortex 17, 2796 – 2804. 10.1093 / cercor / bhm008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Puglisi-Allegra S., Ventura R. (2012). Sistem katekolamin prefrontal / accumbal memproses arti-penting motivasi tinggi. Depan. Behav. Neurosci. 6: 31. 10.3389 / fnbeh.2012.00031 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pujara MS, Philippi CL, Motzkin JC, Baskaya MK, Koenigs M. (2016). Kerusakan korteks prefrontal ventromedial dikaitkan dengan penurunan volume ventral striatum dan respons terhadap hadiah. J. Neurosci. 36, 5047 – 5054. 10.1523 / JNEUROSCI.4236-15.2016 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Quiroz C., Orrú M., Rea W., Ciudad-Roberts A., Yepes G., Britt JP, et al. . (2016). Kontrol lokal kadar dopamin ekstraseluler dalam nukleus medial accumbens oleh proyeksi glutamatergic dari korteks infralimbik. J. Neurosci. 36, 851 – 859. 10.1523 / JNEUROSCI.2850-15.2016 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramos BP, Arnsten AF (2007). Farmakologi dan kognisi adrenergik: fokus pada korteks prefrontal. Farmakol Ada 113, 523 – 536. 10.1016 / j.pharmthera.2006.11.006 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • GE yang sembrono, Andreassen OA, Server A., ​​Østefjells T., Jensen J. (2015). Gejala negatif dalam skizofrenia terkait dengan konektivitas striato-cortical yang menyimpang dalam tugas pengambilan keputusan persepsi yang dihargai. Klinik Neuroimage. 8, 290 – 297. 10.1016 / j.nicl.2015.04.025 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Reichel CM, Bevins RA (2008). Persaingan antara efek berharga dari kokain dan kebaruan. Behav. Neurosci. 122, 140 – 150. 10.1037 / 0735-7044.122.1.140 [PubMed] [Cross Ref]
  • Reichel CM, Bevins RA (2010). Persaingan antara hadiah baru dan terkondisikan kokain sensitif terhadap dosis obat dan interval retensi. Behav. Neurosci. 124, 141 – 151. 10.1037 / a0018226 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Reilly S., Bornovalova MA (2005). Keengganan rasa yang dikondisikan dan lesi amigdala pada tikus: ulasan kritis. Neurosci. Biobehav. Pdt. 29, 1067 – 1088. 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.025 [PubMed] [Cross Ref]
  • Rezayof A., Golhasani-Keshtan F., Haeri-Rohani A., Zarrindast MR (2007). Preferensi tempat yang diinduksi morfin: keterlibatan reseptor NMDA amigdala pusat. Res Otak. 1133, 34 – 41. 10.1016 / j.brainres.2006.11.049 [PubMed] [Cross Ref]
  • Richard JM, Berridge KC (2013). Korteks prefrontal memodulasi hasrat dan ketakutan yang ditimbulkan oleh gangguan nukleus accumbens glutamat. Biol. Psikiatri 73, 360 – 370. 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Richard JM, Plawecki AM, Berridge KC (2013). Nucleus accumbens GABAergic inhibition menghasilkan makan intens dan rasa takut yang menolak pengembalian lingkungan dan tidak membutuhkan dopamin lokal. Eur. J. Neurosci. 37, 1789 – 1802. 10.1111 / ejn.12194 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rinaldi A., Romeo S., Agustín-Pavón C., Oliverio A., Mele A. (2010). Pola yang berbeda dari imunoreaktivitas Fos di striatum dan hippocampus disebabkan oleh berbagai jenis kebaruan pada tikus. Neurobiol. Belajar. Nona. 94, 373 – 381. 10.1016 / j.nlm.2010.08.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (2001). Sensitisasi dan kecanduan insentif. Kecanduan 96, 103 – 114. 10.1046 / j.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Sinha R., Jastreboff AM (2013). Stres sebagai faktor risiko umum untuk obesitas dan kecanduan. Biol. Psikiatri 73, 827 – 835. 10.1016 / j.biopsych.2013.01.032 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Struthers WM, DuPriest A., Runyan J. (2005). Habituasi mengurangi ekspresi FOS yang diinduksi kebaruan di striatum dan cingulate cortex. Exp. Res Otak. 167, 136 – 140. 10.1007 / s00221-005-0061-7 [PubMed] [Cross Ref]
  • Velligan DI, RS Kern, JM Emas (2006). Rehabilitasi kognitif untuk skizofrenia dan peran diduga dari motivasi dan harapan. Schizophr. Banteng. 32, 474 – 485. 10.1093 / schbul / sbj071 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Alcaro A., Puglisi-Allegra S. (2005). Pelepasan norepinefrin kortikal prefrontal sangat penting untuk pemberian imbalan, pemulihan dan pelepasan dopamin yang diinduksi morfin dalam nukleus accumbens. Cereb. Cortex 15, 1877 – 1886. 10.1093 / cercor / bhi066 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Cabib S., Alcaro A., Orsini C., Puglisi-Allegra S. (2003). Norepinefrin dalam korteks prefrontal sangat penting untuk hadiah yang diinduksi amfetamin dan pelepasan dopamin mesoaccumbens. J. Neurosci. 23, 1879 – 1885. [PubMed]
  • Ventura R., Latagliata EC, Morrone C., La Mela I., Puglisi-Allegra S. (2008). Norepinefrin prefrontal menentukan atribusi arti-penting motivasi "tinggi". PLoS One 3: e3044. 10.1371 / journal.pone.0003044 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Morrone C., Puglisi-Allegra S. (2007). Sistem katekolamin prefrontal / accumbal menentukan atribusi arti-penting motivasi untuk rangsangan yang berkaitan dengan penghargaan dan penolakan. Proc Natl. Acad. Sci. USA 104, 5181 – 5186. 10.1073 / pnas.0610178104 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Puglisi-Allegra S. (2005). Lingkungan membuat pelepasan dopamin yang diinduksi amfetamin dalam nukleus accumbens sepenuhnya bergantung pada impuls. Sinaps 58, 211 – 214. 10.1002 / syn.20197 [PubMed] [Cross Ref]
  • Winton-Brown TT, Fusar-Poli P., MA Ungless, Howes OD (2014). Dasar dopaminergik disregulasi arti-penting dalam psikosis. Tren Neurosci. 37, 85 – 94. 10.1016 / j.tins.2013.11.003 [PubMed] [Cross Ref]