Obesitas dan Kecanduan: Neurobiological Overlaps. (2012) Nora Volkow

• Kecanduan;
• dopamin;
• kegemukan;
• korteks prefrontal

Kesimpulan

Kecanduan narkoba dan obesitas tampaknya memiliki beberapa khasiat. Keduanya dapat didefinisikan sebagai gangguan di mana arti-penting jenis hadiah tertentu (makanan atau obat-obatan) menjadi dibesar-besarkan relatif terhadap, dan dengan mengorbankan penghargaan orang lain. Baik obat-obatan maupun makanan memiliki efek penguatan yang kuat, yang sebagian dimediasi oleh peningkatan dopamin yang tiba-tiba di pusat penghargaan otak. Peningkatan dopamin yang tiba-tiba, pada individu yang rentan, dapat mengesampingkan mekanisme kendali homeostatis otak. Persamaan ini telah membangkitkan minat untuk memahami kerentanan bersama antara kecanduan dan obesitas.

Bisa ditebak, mereka juga melahirkan perdebatan sengit. Secara khusus, studi pencitraan otak mulai mengungkap fitur umum antara kedua kondisi ini dan menggambarkan beberapa sirkuit otak yang tumpang tindih yang disfungsi mungkin mendasari defisit yang diamati.

Hasil gabungan menunjukkan bahwa individu yang obesitas dan kecanduan narkoba menderita gangguan dalam jalur dopaminergik yang mengatur sistem saraf yang terkait tidak hanya dengan sensitivitas hadiah dan motivasi insentif, tetapi juga dengan pengkondisian, kontrol diri, reaktivitas stres dan kesadaran interoceptive.

Secara paralel, penelitian juga menggambarkan perbedaan di antara mereka yang berpusat pada peran kunci yang melibatkan sinyal perifer dengan kontrol homeostatik pada asupan makanan. Di sini, kami fokus pada substrat neurobiologis bersama tentang obesitas dan kecanduan.

Latar Belakang

Obat-obatan pelecehan memasuki mekanisme neuron yang memodulasi motivasi untuk mengonsumsi makanan, oleh karena itu, tidak mengherankan bahwa ada tumpang tindih dalam mekanisme neuron yang terlibat dalam hilangnya kontrol dan konsumsi makanan yang terlalu banyak terlihat pada obesitas dan pada asupan kompulsif. obat yang terlihat dalam kecanduan.

Inti dari kedua patologi ini adalah gangguan jalur otak dopamin (DA), yang memodulasi respons perilaku terhadap stimulan lingkungan.saya. Neuron dopamin berada di nuklei otak tengah (daerah tegmental ventral atau VTA, dan substantia nigra pars compacta atau SN) yang diproyeksikan menjadi striatal (nucleus accumbens atau NAc dan dorsal striatum), limbik (amigdala dan hipokampus) dan daerah kortikal (prefrontal cortex, cingulate gyrus, kutub temporal) dan memodulasi motivasi dan keberlanjutan upaya yang diperlukan untuk mencapai perilaku yang diperlukan untuk bertahan hidup. To mencapai fungsinya, neuron DA menerima proyeksi dari daerah otak yang terlibat dengan respons otonom (yaitu hipotalamus, batang otak), memori (hippocampus), reaktivitas emosional (amygdala), gairah (thalamus) dan kontrol kognitif (korteks prefrontal dan cingulate) melalui luas berbagai neurotransmiter dan peptida.

Dengan demikian, tidak mengherankan bahwa neurotransmiter yang terlibat dalam perilaku mencari obat juga terlibat dalam asupan makanan dan, sebaliknya, bahwa peptida yang mengatur asupan makanan juga mempengaruhi efek penguat obat. (Tabel 1 dan 2). Namun, sangat berbeda dengan obat yang tindakannya dipicu oleh efek farmakologis langsungnya di jalur otak reward DA (NAc dan ventral pallidum), regulasi perilaku makan dan karenanya respons terhadap makanan, dimodulasi oleh beberapa mekanisme perifer dan sentral yang secara langsung atau tidak langsung menyampaikan informasi ke jalur penghargaan DA otak dengan peran penting tertentu dari hipotalamus (Gambar. 1).

Sinyal perifer termasuk peptida dan hormon (misalnya leptin, insulin, kolesistokinin atau CCK, tumor necrosis factor-α) tetapi juga nutrisi (misalnya gula dan lipid), yang diangkut melalui aferen saraf vagus ke saluran soliter nukleus dan langsung melalui reseptor yang terletak di hipotalamus dan daerah otak otonom dan limbik lainnya. Berbagai jalur pensinyalan ini memastikan bahwa makanan dikonsumsi saat dibutuhkan, bahkan jika salah satu dari mekanisme berlebihan ini gagal. Namun, dengan akses berulang ke makanan yang sangat enak, beberapa individu (baik manusia maupun hewan laboratorium) akhirnya dapat mengesampingkan proses penghambatan yang menandakan rasa kenyang dan mulai secara kompulsif mengonsumsi makanan dalam jumlah besar meskipun gizi berlebihan dan bahkan tolakan pada perilaku ini dalam kasus manusia. Kehilangan kontrol dan pola kompulsif dari asupan makanan ini mengingatkan pada pola asupan obat yang terlihat dalam kecanduan dan telah menyebabkan deskripsi obesitas sebagai bentuk 'kecanduan makanan' [1].

Sirkuit imbalan otak DA, yang memodulasi respons terhadap lingkungan, meningkatkan kemungkinan bahwa perilaku yang mengaktifkannya (konsumsi makanan atau asupan obat) akan diulang ketika menemui penguat yang sama (makanan atau obat tertentu). Gangguan pada sirkuit hadiah DA telah berimplikasi pada hilangnya kontrol yang terlihat pada kecanduan dan obesitas [2], meskipun mekanisme fisiologis yang mengganggu fungsi sirkuit striatal DA, termasuk yang terlibat dalam penghargaan (ventral striatum) dan dalam pembentukan kebiasaan (dorsal striatum), menghadirkan perbedaan yang jelas [3]. Selain itu, kontrol diri dan asupan kompulsif (apakah makanan atau obat-obatan) terjadi dalam kontinum dimensi, sangat dipengaruhi oleh konteks, yang dapat berubah dari kontrol total menjadi kontrol sama sekali. Fakta bahwa individu yang sama dapat melakukan kontrol yang lebih baik dalam beberapa keadaan daripada di tempat lain menunjukkan bahwa ini adalah proses yang dinamis dan fleksibel di otak. Ketika pola-pola ini (kehilangan kontrol dan asupan kompulsif) menjadi kaku dan mendikte perilaku dan pilihan individu, terlepas dari konsekuensi yang merugikannya, keadaan patologis yang mirip dengan konsep kecanduan dapat dilibatkan. Namun, seperti halnya kebanyakan orang yang mengkonsumsi narkoba tidak kecanduan, sebagian besar individu yang makan secara berlebihan mempertahankan kontrol atas asupan makanan mereka dalam beberapa kasus tetapi tidak pada orang lain.

Namun, perdebatan tentang apakah obesitas mencerminkan 'kecanduan makanan' gagal untuk mempertimbangkan sifat dimensi dari kedua gangguan ini.

Proposal juga telah dibuat untuk memodelkan kecanduan narkoba sebagai penyakit menular [4, 5], yang berguna untuk menganalisis komponen sosial, epidemiologis dan ekonomi [4, 6] tetapi mengarah pada anggapan bahwa narkoba seperti agen infeksius dan bahwa kecanduan dapat diatasi dengan memberantas narkoba. Akibat wajar adalah keyakinan bahwa menyingkirkan makanan yang enak akan menyelesaikan 'kecanduan makanan'. Tetapi kerangka kerja konseptual yang berpusat pada agen ini terbang dalam menghadapi pemahaman kita saat ini tentang obat-obatan (dan pola perilaku lainnya, termasuk makan yang tidak teratur) sebagai bagian dari keluarga 'pemicu' yang luas dan heterogen, dengan kemampuan untuk mengekspos, di bawah yang sesuai ( lingkungan), kerentanan (biologis) yang mendasarinya.

Akhirnya, debat ini lebih jauh terhambat oleh kata 'kecanduan', yang memunculkan stigma yang terkait dengan cacat karakter, sehingga menyulitkan untuk melewati konotasi negatifnya. Di sini, kami mengusulkan posisi yang mengakui fakta bahwa kedua penyakit ini berbagi proses neurobiologis yang, ketika terganggu, dapat mengakibatkan konsumsi kompulsif dan kehilangan kendali dalam kontinum dimensi, sementara juga melibatkan proses neurobiologis yang unik (Gambar. 2). Kami menyajikan bukti kunci, pada berbagai tingkat fenomenologis, dari substrat neurobiologis bersama.  

Dorongan yang sangat besar untuk mencari dan mengonsumsi obat adalah salah satu ciri utama kecanduan. Penelitian multidisiplin telah mengaitkan keinginan kuat dengan adaptasi di sirkuit otak yang bertugas mengantisipasi dan menilai hadiah dan mempelajari asosiasi terkondisi yang mendorong kebiasaan dan perilaku otomatis [7]. Secara paralel, ada gangguan dalam sirkuit yang terlibat dengan kontrol diri dan pengambilan keputusan, pengaturan dan pengaturan suasana hati dan stres [8]. Model kecanduan fungsional ini juga dapat digunakan untuk memahami alasannya beberapa orang yang mengalami obesitas merasa sangat sulit untuk mengatur asupan kalori mereka dengan benar dan mempertahankan homeostasis energi. Penting untuk menyebutkan bahwa kita menggunakan 'obesitas' demi kesederhanaan, karena analisis dimensi ini juga mencakup individu non-obesitas yang menderita gangguan makan lain (misalnya gangguan pesta makan [BED] dan anoreksia nervosa) [9, 10], yang juga cenderung melibatkan ketidakseimbangan dalam sirkuit hadiah dan kontrol diri.

Evolusi perilaku makan didorong oleh kebutuhan untuk mencapai homeostasis energi yang diperlukan untuk bertahan hidup dan dibentuk oleh mekanisme pengaturan kompleks yang melibatkan struktur pusat (misalnya hipotalamus) dan perifer (misalnya perut, saluran pencernaan, jaringan lemak). Sebagian besar perbedaan antara kecanduan dan patofisiologi obesitas muncul dari disfungsi pada tingkat regulasi ini, yaitu homeostasis energi. Tetapi perilaku makan juga dipengaruhi oleh lapisan regulasi lain yang melibatkan pemrosesan hadiah melalui pensinyalan DA dan kemampuannya untuk mengkondisikan rangsangan terkait makanan yang kemudian akan memicu keinginan untuk makanan terkait. Penelitian mengungkap tingkat komunikasi yang tinggi antara kedua proses pengaturan ini, sehingga garis antara homeostatik dan kontrol hedonis perilaku makan menjadi semakin kabur. (Tabel 1 dan 2). Contoh yang baik adalah bukti genetik, farmakologis dan neuroimaging baru yang menunjukkan pengaruh langsung hormon peptida tertentu (misalnya peptida YY [PYY], ghrelin dan leptin) pada daerah yang dimodulasi DA termasuk yang terlibat dalam pemberian hadiah (VTA, NAc dan ventral pallidum), kontrol diri (korteks prefrontal), interoception (cingulate, insula), emosi (amygdala), kebiasaan dan rutinitas (dorsal striatum) dan memori pembelajaran (hippocampus) [11].

Dopamin di pusat jaringan otak memediasi reaktivitas terhadap rangsangan lingkungan

Secara virtual, setiap sistem yang kompleks bergantung pada jaringan yang sangat terorganisir yang memediasi pertukaran yang efektif di antara efisiensi, ketahanan, dan evolusi. Telah dicatat bahwa mempelajari fragilitas yang dapat diprediksi dari jaringan tersebut menawarkan beberapa cara terbaik untuk memahami patogenesis penyakit [12]. Dalam kebanyakan kasus, jaringan ini diatur dalam arsitektur berlapis yang sering disebut sebagai 'dasi kupu-kupu' [12], di mana corong penyempitan dari banyak input potensial menyatu ke dalam sejumlah proses yang relatif kecil sebelum menyebar kembali menjadi beragam output. Perilaku makan menyajikan contoh yang bagus dari arsitektur ini di mana hipotalamus mengamati 'simpul' dari dasi kupu-kupu metabolik (Gbr. 3a) dan jalur DA mengikuti 'simpul' untuk reaktivitas terhadap rangsangan eksternal yang menonjol (termasuk obat-obatan dan makanan) dan sinyal internal (termasuk pensinyalan hipotalamus dan hormon seperti leptin dan insulin; Gambar. 3b). Sejauh neuron DA otak tengah (baik VTA dan SN) mengatur respons perilaku yang sesuai untuk berbagai rangsangan eksternal dan internal, mereka mewakili 'simpul' kritis yang kerapuhannya terikat untuk melandasi tanggapan disfungsional ke beragam input, termasuk obat dan hadiah makanan.

Peran dopamin dalam hadiah akut untuk obat-obatan dan makanan

Narkoba penyalahgunaan bertindak atas dasar penghargaan dan sirkuit tambahan melalui mekanisme yang berbeda; Namun, mereka semua mengarah pada peningkatan DA yang tajam pada NAc. Menariknya, bukti telah terakumulasi bahwa tanggapan dopaminergik yang sebanding terkait dengan hadiah makanan dan bahwa mekanisme ini cenderung memainkan peran dalam konsumsi makanan yang berlebihan dan obesitas. Telah diketahui bahwa makanan tertentu, khususnya yang kaya akan gula dan lemak, sangat bermanfaat [13] adan dapat memicu perilaku mirip kecanduan pada hewan laboratorium [14, 15]. Namun, respon terhadap makanan pada manusia, jauh lebih kompleks, dan dipengaruhi tidak hanya oleh kelezatannya tetapi juga oleh ketersediaannya.ty (pola pembatasan ditambah makan berlebihan, disebut sebagai topografi makan [16]), daya tarik visualnya, ekonomi dan insentif (yaitu, tawaran 'super sizing', soda combo), rutinitas sosial untuk makan, penguatan alternatif dan iklan [17].

Makanan berkalori tinggi dapat mendorong makan berlebihan (yaitu makan yang tidak terpisahkan dari kebutuhan energetik) dan memicu hubungan yang dipelajari antara stimulus dan hadiah (pengondisian). IDalam istilah evolusi, sifat makanan yang enak ini dulu menguntungkan di lingkungan di mana sumber makanan langka dan / atau tidak dapat diandalkan karena memastikan bahwa makanan dimakan ketika tersedia, memungkinkan energi disimpan dalam tubuh (sebagai lemak) untuk digunakan di masa depan.. Namun, dalam masyarakat seperti kita, di mana makanan berlimpah dan ada di mana-mana, adaptasi ini telah menjadi tanggung jawab yang berbahaya.

Beberapa neurotransmitter, termasuk DA, cannabinoid, opioid, asam gamma-aminobutyric (GABA) dan serotonin, serta hormon dan neuropeptida yang terlibat dalam regulasi homeostatis dari asupan makanan, seperti insulin, orexin, leptin, ghrelin, PYY, glukagon-like peptide -1 (GLP-1) telah terlibat dalam efek pemberian makanan dan obat-obatan (Tabel 1 dan 2) [18-21]. Dari jumlah tersebut, DA adalah yang paling diselidiki secara menyeluruh dan merupakan ciri terbaik. Eksperimen pada hewan pengerat telah menunjukkan bahwa, pada paparan pertama terhadap hadiah makanan, penembakan neuron DA dalam VTA meningkat dengan peningkatan yang dihasilkan dalam pelepasan DA di NAc. [22]. Tdi sini ada juga bukti luas bahwa sinyal periferal yang memodulasi asupan makanan mengerahkan tindakan mereka sebagian dengan memberi sinyal hipotalamus ke VTA tetapi juga dengan efek langsungnya pada jalur meso-accumbens dan jalur meso-limbik VTA DA.. Peptida / hormon orexigenik meningkatkan aktivitas sel VTA DA dan meningkatkan pelepasan DA dalam NAc (target utama neuron VTA DA) ketika terpapar rangsangan makanan, sedangkan yang anorexigenic menghambat penembakan DA dan mengurangi pelepasan DA [23]. Selain itu, neuron dalam VTA dan / atau NAc mengekspresikan GLP-1 [24, 25], ghrelin [26, 27], leptin [28, 29], insulin [30], orexin [31] dan reseptor melanocortin [32]. Dengan demikian, tidak mengherankan bahwa semakin banyak penelitian yang melaporkan bahwa hormon / peptida ini dapat memodulasi efek menguntungkan dari penyalahgunaan obat (Tabel 1), yang juga konsisten dengan temuan tanggapan yang dilemahkan terhadap pemberian obat pada model hewan obesitas [33, 34]. SayaDi manusia, telah ada laporan tentang hubungan terbalik antara indeks massa tubuh (BMI) dan penggunaan narkoba baru-baru ini [35] dan hubungan antara obesitas dan risiko lebih rendah untuk gangguan penggunaan narkoba [36]. Memang, orang gemuk menunjukkan tingkat nikotin yang lebih rendah [37] dan penyalahgunaan ganja [38] dibandingkan individu yang tidak gemuk. Selain itu, intervensi yang disandingkan yang mengurangi BMI dan mengurangi kadar insulin dan leptin plasma meningkatkan sensitivitas terhadap obat-obatan psikostimulan. [39]. Ini konsisten dengan praklinis [40] dan klinis [41] studi yang menunjukkan hubungan dinamis antara perubahan hormon neuroendokrin (misalnya insulin, leptin, ghrelin) yang dipicu oleh pembatasan makanan dan pensinyalan DA otak dan laporan terbaru tentang hubungan antara kepribadian kecanduan dan perilaku makan maladaptif setelah operasi bariatric [42, 43]. Secara bersama-sama, hasil ini sangat menunjukkan kemungkinan bahwa makanan dan obat-obatan mungkin bersaing untuk mekanisme imbalan yang tumpang tindih.

Studi pencitraan otak mulai memberikan petunjuk penting tentang sirkuit fungsional yang tumpang tindih. Misalnya, pada subyek manusia yang sehat dan berbobot normal, konsumsi makanan yang enak dapat melepaskan DA di striatum sebanding dengan peringkat kenikmatan makan. [44], sementara rangsangan makanan mengaktifkan daerah otak yang merupakan bagian dari sirkuit hadiah otak [45]. Baru-baru ini juga dilaporkan, bahwa sukarelawan manusia yang sehat menunjukkan aktivasi striatal yang kuat setelah menerima milkshake, dan bahwa konsumsi es krim sering menumpulkan respons striatal [46]. Studi pencitraan lain juga menunjukkan bahwa, konsisten dengan temuan pada hewan laboratorium, peptida anorexigenic (misalnya insulin, leptin, PYY) menurunkan sensitivitas sistem penghargaan otak terhadap hadiah makanan, sedangkan yang oreksigenik (misalnya ghrelin) meningkatkannya (lihat ulasan [47]).

Namun, seperti halnya untuk obat-obatan dan kecanduan, peningkatan makanan yang disebabkan oleh DA striatal saja tidak dapat menjelaskan perbedaan antara asupan makanan normal dan konsumsi makanan kompulsif yang berlebihan karena respons ini terdapat pada individu sehat yang tidak makan berlebihan.. Dengan demikian, adaptasi hilir cenderung terlibat dalam hilangnya kontrol atas asupan makanan seperti halnya asupan obat.

Transisi ke konsumsi kompulsif

Peran dopamin dalam penguatan lebih kompleks daripada sekadar pengkodean untuk kesenangan hedonis. Secara khusus, rangsangan yang menyebabkan peningkatan DA yang cepat dan besar menyebabkan respons terkondisi dan mendapatkan motivasi insentif untuk mendapatkannya. [48]. Ini penting karena, berkat pengkondisian, rangsangan netral yang terkait dengan penguat (apakah penguat alami atau obat) memperoleh kemampuan sendiri untuk meningkatkan DA dalam striatum (termasuk NAc) dalam mengantisipasi hadiah, sehingga memunculkan motivasi yang kuat untuk melakukan dan mempertahankan perilaku yang diperlukan untuk mencari obat atau untuk mencari makanan [48]. Dengan demikian, begitu pengkondisian telah terjadi, sinyal DA bertindak sebagai prediktor penghargaan [49], memberi insentif pada hewan untuk melakukan perilaku yang akan menghasilkan konsumsi hadiah yang diharapkan (obat atau makanan). Dari studi praklinis, ada juga bukti pergeseran bertahap peningkatan DA dari NAc ke striatum punggung, yang terjadi pada keduanya, makanan dan obat-obatan. Secara khusus, sedangkan rangsangan novel yang secara inheren bermanfaat melibatkan daerah ventral striatum (NAc), dengan paparan berulang, isyarat yang terkait dengan hadiah kemudian memicu peningkatan DA pada daerah punggung striatum. [50]. Transisi ini konsisten dengan keterlibatan awal VTA dan peningkatan keterlibatan SN dan jaringan dorso-striatal-kortikal yang terkait, dengan respons dan rutinitas yang terkonsolidasi.

Aferen glutamatergik yang luas untuk neuron DA dari daerah yang terlibat dalam pemrosesan sensorik (insula atau korteks gustatory primer), homeostatis (hipotalamus), hadiah (NAc dan ventral pallidum), emosional (amigdala dan hippocampus) dan multimodal (korteks radiofrontal [OFC]) untuk atribusi salience) informasi, memodulasi aktivitas mereka dalam menanggapi hadiah dan isyarat terkondisi [51]. Demikian pula, proyeksi glutamatergik ke hipotalamus terlibat dalam perubahan neuroplastik setelah puasa dan yang memfasilitasi pemberian makan. [52]. Untuk jaringan imbalan, proyeksi dari amigdala dan OFC ke neuron DA dan ke NAc terlibat dalam respons terkondisi terhadap makanan [53] dan obat-obatan [54, 55]. SayaMemang, studi pencitraan menunjukkan bahwa ketika subjek laki-laki yang tidak gemuk diminta untuk menghentikan keinginan mereka untuk makanan sambil terpapar isyarat makanan, mereka menunjukkan penurunan aktivitas metabolisme di amigdala dan OFC (serta di hippocampus), insula dan striatum, dan bahwa penurunan OFC dikaitkan dengan penurunan keinginan makanan [56]. Suatu penghambatan serupa dari aktivitas metabolik dalam OFC (dan juga dalam NAc) telah diamati pada pengguna kokain ketika mereka diminta untuk menghentikan keinginan obat mereka pada saat terpapar pada isyarat kokain. [57].

Harus disebutkan dalam konteks ini bahwa, jika dibandingkan dengan isyarat makanan, isyarat obat lebih kuat memicu perilaku mencari penguat setelah periode pantang, setidaknya dalam kasus hewan yang belum kekurangan makanan [58]. Juga, begitu dipadamkan, perilaku yang diperkuat obat jauh lebih rentan terhadap pemulihan yang diinduksi stres daripada perilaku yang diperkuat makanan [58].

Namun, perbedaannya tampaknya lebih pada derajat daripada prinsip. Memang, stres tidak hanya terkait dengan peningkatan konsumsi makanan yang enak dan penambahan berat badan, tetapi stres akut juga mengungkap korelasi yang kuat antara BMI dan aktivasi yang potensial dalam menanggapi konsumsi milkshake di OFC. [59], wilayah otak yang berkontribusi pada penyandian arti-penting dan motivasi. Ketergantungan respon terhadap isyarat makanan pada status gizi [60, 61] menyoroti peran jaringan homeostatik dalam kontrol jaringan hadiah, yang pada gilirannya juga dipengaruhi oleh jalur saraf yang memproses stres.

Dampak disfungsi dalam pengendalian diri

Munculnya keinginan mengidam tidak akan terlalu merusak jika tidak dibarengi dengan defisit yang semakin besar dalam kemampuan otak untuk menghambat perilaku maladaptif. Memang, kapasitas untuk menghambat respons yang lebih kuat dan melakukan pengendalian diri terikat untuk berkontribusi pada kemampuan individu untuk menghindari terlibat dalam perilaku yang berlebihan, seperti mengonsumsi obat-obatan atau makan melewati titik kenyang, dan dengan demikian meningkatkan kerentanannya terhadap kecanduan ( atau obesitas) [62, 63].

Studi Positron emission tomography (PET) telah menemukan penurunan yang signifikan dalam ketersediaan reseptor dopamin 2 (D2R) dalam striatum subjek yang kecanduan yang bertahan selama berbulan-bulan setelah detoksifikasi berlarut-larut. (diulas dalam [64]). Demikian pula, studi praklinis pada primata hewan pengerat dan non-manusia telah menunjukkan bahwa paparan obat berulang dikaitkan dengan penurunan tingkat D2R striatal dan pensinyalan D2R [65-67]. Dalam striatum, D2R memediasi pensinyalan dalam jalur tidak langsung striatal yang memodulasi daerah kortikal frontal; dan down-regulasi mereka meningkatkan kepekaan terhadap efek obat dalam model hewan [68], sedangkan up-regulasi mereka mengganggu konsumsi obat [69, 70]. Selain itu, penghambatan D2R striatal atau aktivasi neuron striatal yang mengekspresikan D1R (yang memediasi pensinyalan dalam jalur langsung striatal) meningkatkan sensitivitas terhadap efek menguntungkan dari obat. [71-73]. Namun, sejauh mana ada proses regulasi yang berlawanan yang sama untuk jalur langsung dan tidak langsung dalam perilaku makan makanan masih harus dieksplorasi.

IPada manusia yang kecanduan obat, pengurangan D2R striatal dikaitkan dengan penurunan aktivitas daerah prefrontal, OFC, anterior cingulate gyrus (ACC) dan dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) [67, 74, 75]. Sejauh OFC, ACC dan DLPFC terlibat dengan atribusi arti-penting, kontrol penghambatan / regulasi emosi dan pengambilan keputusan, masing-masing, telah dipostulatkan bahwa regulasi mereka yang tidak tepat oleh pensinyalan DA yang dimediasi D2R pada subjek yang kecanduan dapat mendasari peningkatan nilai motivasi obat dalam perilaku mereka dan hilangnya kontrol atas asupan obat [62]. Selain itu, karena gangguan OFC dan ACC dikaitkan dengan perilaku kompulsif dan impulsif, gangguan modulasi DA di wilayah ini kemungkinan berkontribusi pada asupan obat kompulsif dan impulsif yang terlihat pada kecanduan. [76].

Skenario sebaliknya akan tergantung pada kerentanan yang sudah ada sebelumnya untuk penggunaan narkoba di daerah prefrontal, mungkin diperburuk oleh penurunan lebih lanjut dalam D2R striatal yang dipicu oleh penggunaan narkoba yang berulang. Memang, sebuah penelitian yang dilakukan pada subjek yang, meskipun memiliki risiko tinggi untuk alkoholisme (riwayat keluarga positif alkoholisme) bukan alkoholik, mengungkapkan ketersediaan D2R striatal yang lebih tinggi dari normal yang dikaitkan dengan metabolisme normal di OFC, ACC dan DLPFC [77]. Hal ini menunjukkan bahwa, pada subjek yang berisiko terhadap alkoholisme, fungsi prefrontal normal dikaitkan dengan peningkatan sinyal D2R striatal, yang pada gilirannya mungkin telah melindungi mereka dari penyalahgunaan alkohol.. Menariknya, sebuah penelitian baru-baru ini tentang saudara kandung berselisih karena kecanduan obat perangsang [78] menunjukkan perbedaan otak dalam morfologi OFC, yang secara signifikan lebih kecil pada saudara yang kecanduan daripada di kontrol, sedangkan pada saudara yang tidak kecanduan, OFC tidak berbeda dari kontrol. [79].

Bukti pensinyalan striatal D2R yang tidak teratur juga telah terdeteksi di antara individu yang mengalami obesitas. Kedua studi praklinis dan klinis telah memberikan bukti penurunan D2R striatal, yang, melalui NAc, terkait dengan hadiah dan melalui striatum punggung dengan pembentukan kebiasaan dan rutinitas pada obesitas. [80-82]. Sejauh ini, satu studi yang gagal mendeteksi pengurangan signifikan secara statistik pada striatal D2R antara individu obesitas dan kontrol non-obesitas [83], mungkin terhambat oleh kekuatan statistiknya yang rendah (n  = 5 / kelompok). Penting untuk ditekankan bahwa, sementara penelitian ini tidak dapat menjawab pertanyaan apakah hubungan yang muncul antara D2R rendah dan BMI tinggi mengarah ke kausalitas, penurunan ketersediaan D2R striatal telah dikaitkan dengan asupan makanan kompulsif pada hewan pengerat obesitas. [84] dan dengan penurunan aktivitas metabolisme pada OFC dan ACC pada manusia yang obesitas [63]. Mengingat bahwa disfungsi dalam OFC dan ACC menghasilkan kompulsivitas (lihat ulasan [85]), ini mungkin menjadi bagian dari mekanisme dimana pensinyalan D2R striatal rendah memfasilitasi hiperfagia [86, 87]. Selain itu, karena penurunan pensinyalan terkait D2R striatal juga cenderung mengurangi sensitivitas terhadap imbalan alami lainnya, defisit pada individu obesitas ini juga dapat berkontribusi pada kompensasi makan berlebihan. [88]. Adalah relevan untuk menyebutkan bahwa ketidakseimbangan relatif antara imbalan otak dan sirkuit penghambat berbeda antara pasien yang menderita sindrom Prader-Willi (ditandai oleh hiperfagia dan hiperghrelinemia) dan hanya pasien obesitas [87], yang menyoroti dimensi kompleks gangguan ini dan keanekaragamannya.

Hipotesis kompensasi makan berlebihan konsisten dengan bukti praklinis yang menunjukkan bahwa penurunan aktivitas DA dalam VTA menghasilkan peningkatan dramatis dalam konsumsi makanan berlemak tinggi. [89]. Demikian pula, dibandingkan dengan individu dengan berat badan normal, individu obesitas yang disajikan dengan gambar makanan berkalori tinggi (rangsangan yang dikondisikan) menunjukkan peningkatan aktivasi saraf di daerah yang merupakan bagian dari sirkuit penghargaan dan motivasi (NAc, striatum dorsal, OFC , ACC, amygdala, hippocampus dan insula) [90]. Sebaliknya, dalam kontrol berat badan normal, aktivasi ACC dan OFC (daerah yang terlibat dalam atribusi arti-penting yang diproyeksikan ke dalam NAc) selama presentasi makanan berkalori tinggi ditemukan berkorelasi negatif dengan BMI mereka. [91]. Ini menunjukkan interaksi yang dinamis antara jumlah makanan yang dimakan (tercermin sebagian dalam BMI) dan reaktivitas daerah hadiah terhadap makanan berkalori tinggi (tercermin dalam aktivasi OFC dan ACC) pada individu dengan berat normal tetapi tidak diamati pada orang gemuk.

Anehnya, individu yang obesitas menunjukkan lebih sedikit aktivasi sirkuit hadiah dari konsumsi makanan aktual (penyempurnaan hadiah makanan) daripada individu kurus, sedangkan mereka menunjukkan aktivasi lebih besar dari daerah kortikal somatosensori yang memproses kelezatan ketika mereka mengantisipasi konsumsi [91]. Pengamatan terakhir sesuai dengan daerah di mana penelitian sebelumnya telah mengungkapkan peningkatan aktivitas pada subjek obesitas yang diuji tanpa stimulasi [92]. Aktivitas yang ditingkatkan di daerah otak yang memproses palatabilitas dapat membuat subyek obesitas lebih menyukai makanan daripada penguat alami lainnya, sedangkan penurunan aktivasi target dopaminergik oleh konsumsi makanan yang sebenarnya dapat menyebabkan konsumsi berlebihan sebagai cara untuk mengkompensasi lemahnya pensinyalan yang dimediasi oleh D2R. [93]. Respons yang tumpul terhadap konsumsi makanan dalam sirkuit hadiah individu yang obesitas ini mengingatkan pada peningkatan DA yang dipicu oleh konsumsi obat pada orang yang kecanduan bila dibandingkan dengan subjek yang tidak kecanduan. [94]. Seperti yang terlihat dalam kecanduan, ada kemungkinan juga bahwa beberapa kelainan makan sebenarnya disebabkan oleh hipersensitivitas terhadap isyarat makanan yang dikondisikan. Memang, pada individu non-obesitas dengan BED, kami mendokumentasikan pelepasan DA lebih tinggi dari normal pada dorsal striatum (caudate) ketika terpapar isyarat makanan dan peningkatan ini memprediksi keparahan perilaku pesta makan berlebihan. [95].

Korteks prefrontal (PFC) memainkan peran penting dalam fungsi eksekutif, termasuk pengendalian diri. Proses-proses ini dimodulasi oleh D1R dan D2R (mungkin juga D4R) dan dengan demikian, penurunan aktivitas di PFC, baik dalam kecanduan dan obesitas, kemungkinan berkontribusi pada kontrol diri yang buruk, impulsif, dan kompulsif yang tinggi. Ketersediaan D2R yang lebih rendah dari normal dalam striatum individu yang obesitas, yang telah dikaitkan dengan berkurangnya aktivitas di PFC dan ACC [63] karena itu cenderung berkontribusi terhadap kurangnya kontrol mereka terhadap asupan makanan. Memang, korelasi negatif antara BMI dan striatal D2R dilaporkan mengalami obesitas [81] dan kelebihan berat badan [96] individu, serta korelasi antara BMI dan penurunan aliran darah di daerah prefrontal pada individu yang sehat [97, 98] dan penurunan metabolisme prefrontal pada subjek obesitas [63] dukung ini. Pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme yang menyebabkan fungsi PFC terganggu pada obesitas (atau kecanduan) dapat memfasilitasi pengembangan strategi untuk memperbaiki, atau bahkan mungkin membalikkan, gangguan spesifik dalam domain kognitif penting. Misalnya, penundaan diskonto, yang merupakan kecenderungan untuk mendevaluasi hadiah sebagai fungsi dari penundaan temporal pengirimannya, adalah salah satu operasi kognitif yang paling banyak diselidiki terkait dengan gangguan yang terkait dengan impulsif dan kompulsif. Penundaan diskon telah diselidiki paling mendalam pada para penyalahguna narkoba yang menunjukkan preferensi berlebihan atas hadiah kecil-tapi-langsung dibanding imbalan besar tapi tertunda [99]. Namun, penelitian yang dilakukan dengan individu gemuk telah mulai mengungkap bukti preferensi untuk hadiah tinggi, langsung, meskipun ada peningkatan kemungkinan menderita kerugian yang lebih tinggi di masa depan. [100, 101]. Sebuah penelitian pencitraan resonansi magnetik fungsional (fMRI) baru-baru ini tentang fungsi eksekutif pada wanita gemuk, misalnya, mengidentifikasi perbedaan regional dalam aktivasi otak selama tugas-tugas diskon yang tertunda yang merupakan prediksi kenaikan berat badan di masa depan. [102]. Namun, penelitian lain menemukan korelasi positif antara BMI dan hiperbolis diskon, dimana masa depan negatif hadiah didiskon kurang dari hadiah positif di masa depan [103]. Menariknya, penundaan diskon tampaknya tergantung pada fungsi ventral striatum [104] dan PFC, termasuk OFC [105] dan hubungannya dengan NAc [106], dan sensitif terhadap manipulasi DA [107].

Disfungsi yang tumpang tindih dalam sirkuit motivasi

Pensinyalan dopaminergik juga memodulasi motivasi. Ciri-ciri perilaku seperti semangat, ketekunan, dan investasi upaya berkelanjutan untuk mencapai tujuan, semuanya tunduk pada modulasi oleh DA yang bertindak melalui beberapa wilayah sasaran, termasuk NAc, ACC, OFC, DLPFC, amygdala, striatum dorsal, striatum punggung dan ventral pallidum [108]. Pensinyalan DA yang tidak teratur dikaitkan dengan peningkatan motivasi untuk mendapatkan obat-obatan, ciri khas kecanduan, itulah sebabnya mengapa orang yang kecanduan narkoba sering terlibat dalam perilaku ekstrem untuk mendapatkan obat, bahkan ketika mereka memerlukan konsekuensi berat dan merugikan yang diketahui dan mungkin memerlukan perilaku yang berkelanjutan dan kompleks untuk dapatkan mereka [109]. Karena penggunaan narkoba menjadi dorongan motivasi utama dalam kecanduan narkoba [110], subjek yang kecanduan dibangkitkan dan dimotivasi oleh proses mendapatkan obat tetapi cenderung menjadi ditarik dan apatis ketika terpapar pada kegiatan yang tidak terkait dengan obat. Pergeseran ini telah dipelajari dengan membandingkan pola aktivasi otak yang terjadi pada paparan isyarat terkondisi dengan yang terjadi tanpa adanya isyarat tersebut. Berbeda dengan penurunan aktivitas prefrontal yang dilaporkan pada pengguna kokain yang didetoksifikasi ketika tidak distimulasi dengan obat atau isyarat obat (lihat review [64]), daerah-daerah prafrontal ini menjadi aktif ketika pelaku kokain terpapar rangsangan pemicu keinginan (baik obat atau isyarat) [111-113]. Selain itu, ketika tanggapan terhadap iv methylphenidate dibandingkan antara individu yang kecanduan kokain dan non-kecanduan, yang pertama menanggapi dengan peningkatan metabolisme dalam ACC ventral dan medial OFC (efek yang terkait dengan keinginan), sedangkan yang terakhir menunjukkan penurunan metabolisme di wilayah ini. [114]. Ini menunjukkan bahwa aktivasi daerah-daerah prefrontal dengan paparan obat mungkin spesifik untuk kecanduan dan terkait dengan peningkatan keinginan untuk obat. Selain itu, sebuah penelitian yang mendorong subyek yang kecanduan kokain untuk secara sengaja menghambat keinginan ketika terpapar dengan isyarat obat menunjukkan bahwa subjek yang berhasil menghambat keinginan menunjukkan penurunan metabolisme dalam OFC medial (yang memproses nilai motivasi dari penguat) dan NAc (yang memprediksi hadiah) [57]. Temuan ini semakin menguatkan keterlibatan OFC, ACC dan striatum dalam peningkatan motivasi untuk mendapatkan obat yang terlihat dalam kecanduan.

OFC juga terlibat dalam mengaitkan nilai arti-penting dengan makanan [115, 116], membantu menilai kesenangan yang diharapkan dan palatabilitas sebagai fungsi dari konteksnya. Studi PET dengan FDG untuk mengukur metabolisme glukosa otak pada individu dengan berat normal melaporkan bahwa paparan isyarat makanan meningkatkan aktivitas metabolisme di OFC, yang dikaitkan dengan keinginan untuk makanan. [117]. Aktivasi OFC yang ditingkatkan oleh stimulasi makanan kemungkinan besar mencerminkan efek dopaminergik hilir dan berpartisipasi dalam keterlibatan DA dalam dorongan untuk konsumsi makanan. OFC memainkan peran dalam mempelajari asosiasi dan pengkondisian penguatan stimulus [118, 119], mendukung pemberian makanan dengan isyarat isyarat [120] dan mungkin berkontribusi terhadap makan berlebihan terlepas dari sinyal kelaparan [121]. Memang, kerusakan pada OFC dapat menyebabkan hyperphagia [122, 123].

Jelas, beberapa perbedaan individu dalam fungsi eksekutif dapat merupakan risiko prodromal untuk obesitas di kemudian hari pada beberapa individu, seperti yang diungkapkan oleh analisis kelas laten baru-baru ini dari 997 siswa kelas empat dalam program pencegahan obesitas berbasis sekolah [124]. Menariknya, meskipun dapat diprediksi, penyelidikan lintas bagian tentang kemampuan anak-anak untuk mengatur diri sendiri, memecahkan masalah dan terlibat dalam perilaku kesehatan yang diarahkan pada tujuan mengungkapkan kemahiran fungsi eksekutif berkorelasi negatif tidak hanya dengan penggunaan zat tetapi juga dengan konsumsi kalori tinggi. makanan ringan, dan dengan perilaku menetap [125].

Terlepas dari beberapa inkonsistensi di antara studi, data pencitraan otak juga mendukung gagasan bahwa perubahan struktural dan fungsional di daerah otak yang terlibat dalam fungsi eksekutif (termasuk kontrol penghambatan) dapat dikaitkan dengan BMI yang tinggi pada orang yang sehat. Sebagai contoh, sebuah studi MRI yang dilakukan pada wanita lanjut usia, menggunakan morfometri berbasis voxel, menemukan korelasi negatif antara BMI dan volume materi abu-abu (termasuk daerah frontal), yang, dalam OFC, dikaitkan dengan gangguan fungsi eksekutif [126]. Menggunakan PET untuk mengukur metabolisme glukosa otak dalam kontrol yang sehat, kami melaporkan korelasi negatif antara BMI dan aktivitas metabolik di DLPFC, OFC dan ACC. Dalam studi ini, aktivitas metabolik di daerah prafrontal memprediksi kinerja subjek dalam tes fungsi eksekutif [98]. Demikian pula, studi spektroskopi resonansi magnetik nuklir pada usia paruh baya dan kontrol lansia yang sehat menunjukkan bahwa BMI berhubungan negatif dengan kadar N-asetil-aspartat (penanda integritas neuron) di korteks frontal dan ACC [98, 127].

Studi pencitraan otak yang membandingkan individu gemuk dan kurus juga melaporkan kepadatan materi abu-abu yang lebih rendah di daerah frontal (operkulum frontal dan girus frontal tengah) dan pada girus dan putamen post-sentral [128]. Studi lain menemukan tidak ada perbedaan dalam volume materi abu-abu antara subjek gemuk dan kurus; Namun, ia mencatat korelasi positif antara volume materi putih dalam struktur otak basal dan rasio pinggang dengan pinggul, tren yang sebagian dibalik dengan diet [129]. Menariknya, area kortikal, seperti DPFC dan OFC yang terlibat dalam pengendalian penghambatan, juga telah ditemukan menjadi aktif pada pelaku diet yang sukses dalam menanggapi konsumsi makanan. [130], menyarankan target potensial untuk pelatihan kembali perilaku dalam pengobatan obesitas (dan juga dalam kecanduan).

Keterlibatan sirkuit interoceptive

Studi neuroimaging telah mengungkapkan bahwa insula tengah memainkan peran penting dalam mengidam makanan, kokain, dan rokok [131-133]. Pentingnya insula telah disorot oleh sebuah penelitian yang melaporkan bahwa perokok dengan kerusakan pada daerah ini (tetapi tidak perokok yang menderita lesi ekstra-insular) dapat berhenti merokok dengan mudah dan tanpa mengidam atau kambuh lagi. [134]. Insula, terutama daerah yang lebih anterior, secara timbal balik terhubung ke beberapa daerah limbik (misalnya korteks prefrontal ventromedial, amygdala, dan ventri striatum) dan tampaknya memiliki fungsi interoceptive, mengintegrasikan informasi otonom dan visceral dengan emosi dan motivasi, sehingga memberikan kesadaran kesadaran akan desakan ini [135]. Memang, studi lesi otak menunjukkan bahwa PFC dan insula ventromedial merupakan komponen penting dari sirkuit yang didistribusikan yang mendukung pengambilan keputusan emosional [136]. Konsisten dengan hipotesis ini, banyak studi pencitraan menunjukkan aktivasi insula yang berbeda selama keinginan [135]. Dengan demikian, reaktivitas daerah otak ini telah disarankan untuk berfungsi sebagai biomarker untuk membantu memprediksi kekambuhan [137].

Insula juga merupakan area gustatory primer, yang berpartisipasi dalam banyak aspek perilaku makan, seperti rasa. Selain itu, insulasi rostral (terhubung ke korteks rasa primer) memberikan informasi kepada OFC yang memengaruhi representasi multimodalnya tentang nilai kenikmatan atau nilai makanan yang masuk [138]. Karena keterlibatan insula dalam indera interoceptive tubuh, dalam kesadaran emosional [139] dan dalam motivasi dan emosi [138], kontribusi gangguan keparahan dalam obesitas seharusnya tidak mengejutkan. Dan memang, distensi lambung menghasilkan aktivasi posterior insula, konsisten dengan perannya dalam kesadaran keadaan tubuh (dalam hal ini kepenuhan) [140]. Selain itu, pada lean, tetapi tidak pada subjek obesitas, distensi lambung mengakibatkan aktivasi amigdala dan penonaktifan insula anterior. [141]. Kurangnya respons amygdalar pada subjek obesitas dapat mencerminkan kesadaran interokeptif yang tumpul dari keadaan tubuh yang dihubungkan dengan rasa kenyang (perut penuh). Meskipun modulasi aktivitas insular oleh DA telah diselidiki dengan buruk, diakui bahwa DA terlibat dalam respon terhadap mencicipi makanan yang enak yang dimediasi melalui insula. [142]. Studi pencitraan manusia telah menunjukkan bahwa mencicipi makanan lezat mengaktifkan area insula dan otak tengah [143, 144]. Pemberian sinyal DA juga mungkin diperlukan untuk merasakan kandungan kalori dari makanan. Misalnya, ketika wanita dengan berat badan normal merasakan pemanis dengan kalori (sukrosa), area insula dan dopaminergik otak tengah menjadi aktif, sedangkan mencicipi pemanis bebas kalori (sucralose) hanya mengaktifkan insula. [144]. Subjek obesitas menunjukkan aktivasi insular yang lebih besar daripada kontrol normal ketika mencicipi makanan cair yang terdiri dari gula dan lemak [143]. Sebaliknya, ketika mencicipi sukrosa, subjek yang telah pulih dari anoreksia nervosa menunjukkan aktivasi insular yang lebih sedikit dan tidak ada hubungan dengan perasaan senang seperti yang diamati pada kontrol. [145]. Lebih jauh lagi, sebuah penelitian fMRI baru-baru ini yang membandingkan respons otak dengan presentasi berulang-ulang tentang selera dan gambar makanan hambar pada individu yang gemuk dan tidak gemuk [146] menemukan perubahan fungsional dalam respon dan interkonektivitas antara wilayah kunci dari rangkaian hadiah yang mungkin membantu menjelaskan kepekaan yang berlebihan terhadap isyarat makanan pada individu yang obesitas. Perubahan yang diamati menunjukkan masukan berlebihan dari amigdala dan insula; ini, pada gilirannya dapat memicu pembelajaran respon-stimulus yang berlebihan dan motivasi insentif untuk isyarat makanan di nukleus berekor dorsal, yang dapat menjadi luar biasa mengingat kontrol penghambatan yang lemah oleh daerah fronto-kortikal.

Sirkuit keengganan dan reaktivitas tegangan

Seperti disebutkan sebelumnya, pelatihan (pengkondisian) pada isyarat yang memprediksi hadiah mengarah ke sel dopaminergik yang menembak sebagai respons terhadap prediksi hadiah, dan bukan pada hadiah itu sendiri. Di sisi lain, dan konsisten dengan logika ini, telah diamati bahwa sel dopaminergik akan terbakar kurang dari normal jika hadiah yang diharapkan gagal terwujud [147]. Bukti kumulatif [148-151] menunjuk ke habenula sebagai salah satu daerah yang mengontrol penurunan penembakan sel dopaminergik dalam VTA yang mungkin mengikuti kegagalan untuk menerima hadiah yang diharapkan [152]. Dengan demikian, peningkatan sensitivitas habenula, sebagai akibat dari paparan obat kronis, dapat mendasari reaktivitas yang lebih besar terhadap isyarat obat ketika tidak diikuti oleh konsumsi obat atau ketika efek obat tidak memenuhi hasil hadiah yang diharapkan. Memang, aktivasi habenula, dalam model hewan dari kecanduan kokain, telah dikaitkan dengan kekambuhan terhadap penggunaan obat setelah paparan isyarat. [153, 154]. Dalam kasus nikotin, reseptor nikotinat α5 di habenula tampaknya memodulasi respons permusuhan terhadap dosis besar nikotin [155], dan reseptor α5 dan α2 untuk memodulasi penarikan nikotin [156]. Karena respons habenula yang berlawanan dengan neuron DA dengan paparan reward (deaktivasi vs. aktivasi) dan aktivasi dengan eksposur terhadap rangsangan permusuhan, di sini kami merujuk pada pensinyalan dari habenula sebagai penyampaian masukan 'antireward'.

Habenula tampaknya memainkan peran yang sama sehubungan dengan hadiah makanan. Diet makanan yang sangat enak dapat menyebabkan obesitas pada tikus, dengan kenaikan berat badan berkorelasi dengan peningkatan μ-opioid peptida yang mengikat di amoldala basolateral dan basomedial. Menariknya, habenula medial menunjukkan pengikatan peptida opioid yang secara signifikan lebih tinggi (sekitar 40%) setelah terpapar pada makanan yang enak pada tikus yang bertambah berat badan (mereka yang mengkonsumsi lebih banyak makanan) tetapi tidak pada mereka yang tidak. [157]. Ini menunjukkan bahwa habenula mungkin terlibat dalam makan berlebih saat makanan yang enak tersedia. Selain itu, neuron dalam nukleus tegmental rostromedial, yang menerima input utama dari habenula lateral, diproyeksikan ke neuron VTA DA dan diaktifkan setelah kekurangan makanan. [158]. Temuan ini konsisten dengan peran habenula (baik medial dan lateral) dalam memediasi respons terhadap rangsangan permusuhan atau keadaan kekurangan seperti selama diet atau penarikan obat.

Keterlibatan habenula sebagai pusat antireward dalam jaringan emosional konsisten dengan model teoritis sebelumnya yang menyatakan bahwa reaktivitas stres yang peka dan suasana hati yang negatif (dimediasi melalui peningkatan sensitivitas amigdala dan peningkatan pensinyalan meskipun faktor pelepas kortikotropin) mendorong asupan obat. dalam kecanduan [159]. Respons antireward serupa (termasuk peningkatan reaktivitas stres, suasana hati yang negatif, dan ketidaknyamanan) juga dapat berkontribusi terhadap konsumsi makanan berlebih pada obesitas dan kecenderungan kambuh yang tinggi ketika berdiet setelah terpapar pada peristiwa yang membuat stres atau membuat frustrasi.

Dalam penutupan

Kemampuan untuk menahan keinginan untuk menggunakan obat atau makan melewati titik kenyang membutuhkan berfungsinya sirkuit neuron yang terlibat dalam kontrol top-down untuk menentang respons terkondisi yang memicu keinginan untuk menelan makanan / obat. Apakah jenis obesitas tertentu harus didefinisikan sebagai kecanduan perilaku [160], ada beberapa sirkuit yang dapat diidentifikasi di otak [2], yang disfungsi mengungkap paralel nyata dan bermakna secara klinis antara kedua gangguan. Gambaran yang muncul adalah obesitas itu, mirip dengan kecanduan narkoba [226], muncul sebagai hasil dari pemrosesan yang tidak seimbang di berbagai wilayah yang terlibat dalam penghargaan / arti-penting, motivasi / dorongan, reaktivitas emosi / stres, ingatan / pengkondisian, fungsi eksekutif / kontrol-diri dan inter-persepsi, di samping kemungkinan ketidakseimbangan dalam regulasi homeostatis dari asupan makanan.

Data yang terakumulasi sejauh ini menunjukkan bahwa itu adalah perbedaan antara harapan untuk efek obat / makanan (tanggapan terkondisi) dan pengalaman hadiah tumpul yang mempertahankan perilaku konsumsi obat / konsumsi makanan berlebih dalam upaya untuk mencapai hadiah yang diharapkan. Juga, apakah diuji selama periode awal atau berlarut-larut pantang / diet, kecanduan / subjek obesitas menunjukkan D2R lebih rendah di striatum (termasuk NAc), yang terkait dengan penurunan aktivitas dasar di daerah otak frontal yang terlibat dalam atribusi saliensi (OFC) dan kontrol penghambatan (ACC dan DLPFC), yang gangguannya menghasilkan kompulsif dan impulsif. Akhirnya, bukti juga telah muncul tentang peran sirkuit interoceptive dan aversive dalam ketidakseimbangan sistemik yang mengakibatkan asupan kompulsif baik obat atau makanan. Sebagai konsekuensi dari gangguan berurutan di sirkuit ini, individu dapat mengalami (i) peningkatan nilai motivasi obat / makanan (sekunder untuk asosiasi yang dipelajari melalui pengkondisian dan kebiasaan) dengan mengorbankan penguat lainnya (sekunder untuk penurunan sensitivitas sirkuit hadiah) ), (ii) gangguan kemampuan untuk menghambat tindakan yang disengaja (diarahkan pada tujuan) yang dipicu oleh keinginan kuat untuk mengonsumsi obat / makanan (sekunder akibat gangguan fungsi eksekutif) yang menghasilkan obat / makanan yang dikonsumsi secara kompulsif dan (iii) meningkatnya stres dan 'reaktivitas antireward' yang menghasilkan obat impulsif untuk menghindari keadaan permusuhan.

Banyaknya persamaan mekanistik dan perilaku yang diidentifikasi antara kecanduan dan obesitas menunjukkan nilai pendekatan terapi paralel multiprong untuk kedua gangguan ini. Pendekatan semacam itu harus berupaya mengurangi sifat penguat obat / makanan, membangun kembali / meningkatkan sifat bermanfaat penguat alternatif, menghambat asosiasi terpelajar yang dikondisikan, meningkatkan motivasi untuk kegiatan yang tidak berkaitan dengan obat / makanan, mengurangi reaktivitas stres, meningkatkan suasana hati dan memperkuat kontrol diri tujuan umum.

Pernyataan Benturan Kepentingan

Tidak ada pernyataan benturan kepentingan.