Nutrisi. 2014 November; 6 (11): 5153 – 5183.
Diterbitkan secara online 2014 Nov 18. doi: 10.3390 / nu6115153
PMCID: PMC4245585
Yi Zhang,1,2,* Ju Liu,1 Jianliang Yao,1 Gang Ji,3 Long Qian,4 Jing Wang,1 Guansheng Zhang,1 Jie Tian,1 Yongzhan Nie,3 Yi Edi. Zhang,2,5 Mark S. Gold,2 dan Yijun Liu2,4,6,*
Abstrak
Obesitas menghadirkan bahaya kesehatan utama abad 21st. Ini mempromosikan penyakit komorbid seperti penyakit jantung, diabetes tipe 2, apnea tidur obstruktif, beberapa jenis kanker, dan osteoartritis. Asupan energi yang berlebihan, aktivitas fisik, dan kerentanan genetik adalah faktor penyebab utama obesitas, sementara mutasi gen, gangguan endokrin, pengobatan, atau penyakit kejiwaan mungkin menjadi penyebab mendasar dalam beberapa kasus. Pengembangan dan pemeliharaan obesitas mungkin melibatkan mekanisme patofisiologis sentral seperti gangguan pengaturan sirkuit otak dan disfungsi hormon neuroendokrin. Diet dan latihan fisik menawarkan pengobatan obesitas, dan obat anti-obesitas dapat dikonsumsi bersamaan untuk mengurangi nafsu makan atau penyerapan lemak. Operasi bariatrik dapat dilakukan pada pasien yang terlalu gemuk untuk mengurangi volume lambung dan penyerapan nutrisi, dan menginduksi rasa kenyang yang lebih cepat. Ulasan ini memberikan ringkasan literatur tentang studi patofisiologis obesitas dan membahas strategi terapi yang relevan untuk mengelola obesitas.
1. Pengantar
Obesitas adalah epidemi global yang serius dan menimbulkan ancaman kesehatan yang signifikan bagi manusia. Prevalensi obesitas meningkat tidak hanya pada orang dewasa, tetapi juga di kalangan anak-anak dan remaja [1] Obesitas dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit serebrovaskular aterosklerotik, penyakit jantung koroner, kanker kolorektal, hiperlipidemia, hipertensi, penyakit kandung empedu, dan diabetes mellitus, serta tingkat kematian yang lebih tinggi [2] Ini menempatkan beban yang luar biasa pada pengeluaran kesehatan masyarakat [3] Penyebab obesitas banyak, dan etiologinya tidak diketahui. Obesitas setidaknya sebagian disebabkan oleh konsumsi makanan padat kalori yang berlebih dan kurangnya aktivitas fisik [1,2,4] Faktor-faktor lain seperti sifat-sifat kepribadian, depresi, efek samping obat-obatan, kecanduan makanan, atau kecenderungan genetik juga dapat berkontribusi.
Artikel ini memberikan tinjauan luas literatur tentang obesitas dari berbagai perspektif, termasuk penyelidikan epidemiologis, kecanduan makanan, endokrin, dan studi neuroimaging pada sirkuit otak yang terkait dengan makan dan obesitas. Ini menyajikan gagasan yang saat ini masih bisa diperdebatkan tentang kecanduan makanan pada obesitas dan berharap untuk menghasilkan lebih banyak diskusi dan upaya penelitian untuk memvalidasi ide ini. Ulasan ini juga menawarkan pembaruan terinci pada banyak investigasi neuroimaging terbaru pada sirkuit saraf kritis tertentu yang terlibat dalam nafsu makan dan kontrol kecanduan. Pembaruan ini akan membantu pembaca mendapatkan pemahaman yang lebih baik tentang peraturan SSP tentang perilaku makan dan obesitas, dan basis neuropatofisiologis yang tumpang tindih untuk kecanduan dan obesitas. Bagian terakhir dari makalah ini merangkum pendekatan terapi yang relevan untuk mengelola obesitas dan memperkenalkan strategi pengobatan baru yang menarik.
2. Studi Epidemiologi
Prevalensi obesitas telah meroket di sebagian besar negara-negara barat selama 30 tahun terakhir [5] Amerika Serikat dan Inggris telah melihat peningkatan besar sejak 1980s, sementara banyak negara Eropa lainnya melaporkan peningkatan yang lebih kecil [3] WHO memperkirakan sekitar 1.5 miliar orang dewasa di atas usia 20 tahun kelebihan berat badan di seluruh dunia, dan 200 juta pria dan 300 juta wanita mengalami obesitas di 2008 [6] WHO juga memproyeksikan bahwa sekitar 2.3 miliar orang dewasa akan kelebihan berat badan dan lebih dari 700 juta obesitas pada tahun 2015 [6] Statistik pada anak-anak menunjukkan tren kenaikan yang mengkhawatirkan. Di 2003, 17.1% anak-anak dan remaja kelebihan berat badan, dan 32.2% orang dewasa mengalami obesitas di Amerika Serikat saja [2,7] Diperkirakan bahwa 86.3% orang Amerika mungkin kelebihan berat badan atau obesitas oleh 2030 [8] Secara global, hampir 43 juta anak di bawah usia lima tahun kelebihan berat badan di 2010 [9] Fenomena obesitas juga menarik perhatian di negara-negara berkembang [6] Pemerintah Cina mengungkapkan bahwa total populasi obesitas adalah lebih dari 90 juta dan kelebihan berat badan lebih dari 200 juta di 2008. Jumlah ini bisa meningkat hingga lebih dari 200 juta obesitas dan 650 juta kelebihan berat badan dalam 10 tahun berikutnya [3].
Obesitas menyebabkan dan memperburuk penyakit komorbid, menurunkan kualitas hidup, dan meningkatkan risiko kematian. Misalnya, lebih dari 111,000 kematian setiap tahun di Amerika Serikat terkait dengan obesitas [10] Studi epidemiologis menunjukkan bahwa obesitas berkontribusi terhadap insiden yang lebih tinggi dan / atau kematian akibat kanker usus besar, payudara (pada wanita pascamenopause), endometrium, ginjal (sel ginjal), esofagus (adenokarsinoma), kardia lambung, pankreas, kandung empedu, dan hati. , dan mungkin jenis lainnya. Sekitar 15% -20% dari semua kematian akibat kanker di AS terkait dengan kelebihan berat badan dan obesitas [11] Adams et al. [12] menyelidiki risiko kematian dalam kohort prospektif lebih dari 500,000 pria dan wanita AS dengan tindak lanjut tahun 10. Di antara pasien yang tidak pernah merokok, risiko kematian ditemukan meningkat sebesar 20% -40% pada kelebihan berat badan dan dua hingga tiga kali lipat pada obesitas dibandingkan dengan subyek berat badan normal [12].
Di antara banyak faktor yang mempengaruhi obesitas, konsumsi makanan padat kalori yang terlalu banyak adalah salah satu penyebab utama. Saat ini, di negara maju dan negara berkembang sama, industri makanan agak berhasil dalam produksi massal dan pemasaran makanan padat kalori [13] Makanan semacam itu tersedia di toko bahan makanan, toko, sekolah, restoran, dan rumah [14] Ada peningkatan 42% per kapita dalam konsumsi lemak tambahan dan peningkatan 162% untuk keju di Amerika Serikat dari 1970 ke 2000. Sebaliknya, konsumsi buah-buahan dan sayuran hanya meningkat sebesar 20% [15] Makanan berkalori tinggi memberikan petunjuk motivasi dan hadiah yang mungkin memicu konsumsi berlebihan [16] Studi pencitraan otak menunjukkan hiperaktivasi di korteks gustatory (insula / operculum frontal) dan daerah somatosensori oral (parietal dan rolandic operculum) pada obesitas relatif terhadap subyek berat badan normal dalam menanggapi asupan yang diantisipasi dan konsumsi makanan yang enak, dan hipoaktivasi pada striatum dorsal dan mengurangi kepadatan reseptor dopamin D2 striatal sebagai respons terhadap konsumsi makanan yang enak [17] Penemuan-penemuan ini [17] mengindikasikan hubungan antara kelainan pada hadiah makanan dan peningkatan risiko kenaikan berat badan di masa depan, menunjukkan peningkatan berat badan yang lebih besar bagi peserta dalam lingkungan makanan yang tidak sehat [4].
3. Pesta Makan dan Kecanduan Makanan
3.1. Pesta makan
Gangguan makan dan praktik pengendalian berat badan yang tidak sehat tersebar luas di kalangan remaja, yang dapat menempatkan mereka pada risiko gangguan makan. Gangguan makan dikaitkan dengan perjalanan kronis, tingkat residivisme yang tinggi, dan banyak komorbiditas medis dan psikologis. Oleh karena itu, kebutuhan untuk identifikasi dini dan pencegahan gangguan makan menjadi masalah penting yang memerlukan lebih banyak perhatian dari layanan perawatan primer [18,19].
Binge-eating disorder (BED) adalah gangguan makan paling umum pada orang dewasa. Gangguan tersebut mempengaruhi kesehatan emosi dan fisik seseorang dan merupakan masalah kesehatan masyarakat yang penting [20,21] Tentang 2.0% pria dan 3.5% wanita menanggung penyakit ini seumur hidup — statistik lebih tinggi daripada gangguan makan yang dikenal secara umum anorexia nervosa dan bulimia nervosa [20] BED ditandai dengan pesta makan tanpa episode pembersihan berikutnya dan hubungan dengan perkembangan obesitas parah [22] Orang yang mengalami obesitas dan memiliki BED sering menjadi kelebihan berat badan pada usia lebih awal daripada mereka yang tidak mengalami gangguan [23] Mereka mungkin juga menurunkan dan menambah berat badan kembali lebih sering, atau menjadi terlalu waspada tentang bertambahnya berat badan [23] Episode Binging biasanya termasuk makanan yang tinggi lemak, gula, dan / atau garam, tetapi rendah vitamin dan mineral, dan nutrisi yang buruk adalah umum pada orang dengan BED [21,23] Individu sering kesal tentang pesta makan mereka dan mungkin menjadi depresi. Penderita obesitas dengan BED beresiko komorbiditas umum yang terkait dengan obesitas seperti diabetes melitus tipe 2, penyakit kardiovaskular (yaitu, tekanan darah tinggi dan penyakit jantung), masalah pencernaan (misalnya, penyakit kandung empedu), kadar kolesterol tinggi, masalah muskuloskeletal, dan apnea tidur obstruktif [20,21] Mereka sering memiliki kualitas hidup keseluruhan yang lebih rendah dan umumnya mengalami kesulitan sosial [21] Kebanyakan orang dengan gangguan pesta makan telah mencoba mengendalikannya sendiri, tetapi gagal dalam upaya untuk waktu yang lama.
3.2. Kecanduan Makanan
BED menunjukkan karakteristik yang biasanya terlihat pada perilaku adiktif (mis., Kontrol yang berkurang dan penggunaan zat yang terus menerus meskipun ada konsekuensi negatif). Bukti menumpuk untuk mendukung konseptualisasi kecanduan makan bermasalah [24] Model hewan menyarankan hubungan antara pesta makan dan konsumsi makanan seperti kecanduan. Tikus yang diberi makanan yang kaya akan bahan-bahan yang sangat enak atau diproses (misalnya, gula dan lemak) menunjukkan indikator perilaku makan pesta, seperti mengonsumsi makanan dalam jumlah tinggi dalam periode waktu yang singkat dan mencari makanan yang sangat diproses tanpa konsekuensi negatif (yaitu., sengatan kaki listrik) [25,26] Selain perubahan perilaku, tikus juga menunjukkan perubahan saraf yang terlibat dalam kecanduan obat, seperti berkurangnya ketersediaan reseptor D2 dopamin [26] Data ini menunjukkan bahwa BED dapat menjadi salah satu manifestasi dari kecanduan makanan [24].
Apakah obesitas melibatkan kecanduan makanan pada beberapa orang gemuk masih bisa diperdebatkan. Menumbuhkan data mendukung gagasan bahwa asupan makanan berlebih dapat mendorong perilaku adiktif [27] Perilaku adiktif tertentu, seperti upaya yang gagal untuk mengurangi asupan makanan atau melanjutkan pemberian makan terlepas dari dampak negatifnya, bermanifestasi dalam pola makan yang bermasalah [27] Otak juga nampak merespons makanan yang sangat enak di beberapa mode serupa seperti halnya terhadap obat-obatan yang membuat kecanduan [28] Hipotesis saat ini adalah bahwa makanan atau bahan tertentu yang ditambahkan ke makanan dapat memicu proses kecanduan pada orang yang rentan [29] Proses kecanduan lebih atau kurang dipandang sebagai masalah kambuh kronis tergantung pada faktor-faktor yang meningkatkan hasrat untuk makanan atau zat yang berhubungan dengan makanan dan meningkatkan keadaan kesenangan, emosi, dan motivasi [30,31,32,33,34].
Pusat Kebijakan dan Obesitas Makanan Yale Rudd, sebuah penelitian nirlaba dan organisasi kebijakan publik, melaporkan dalam 2007 kesamaan yang mencolok dalam pola penggunaan dan penarikan gula dan penyalahgunaan obat-obatan klasik, serta korelasi timbal balik antara asupan makanan dan penyalahgunaan zat. (misalnya, orang cenderung menambah berat badan ketika mereka berhenti merokok atau minum). Ini meningkatkan kemungkinan bahwa makanan yang enak dan zat adiktif klasik dapat bersaing untuk jalur neurofisiologis serupa [35,36] Pusat Rudd membantu menciptakan Skala Kecanduan Makanan Yale (YFAS), yang dirancang untuk mengidentifikasi tanda-tanda kecanduan yang ditunjukkan pada jenis makanan tertentu dengan kandungan lemak dan gula tinggi [37,38] Gearhardt dan rekannya [39] baru-baru ini meneliti aktivasi otak pada isyarat makanan pada pasien dengan berbagai skor pada skala kecanduan makanan. Pasien diberi sinyal untuk pengiriman milkshake cokelat atau solusi kontrol tanpa rasa, atau diberi milkshake cokelat atau solusi tanpa rasa [39] Hasil penelitian menunjukkan hubungan antara skor kecanduan makanan yang lebih tinggi dan peningkatan aktivasi daerah otak yang mengkodekan motivasi dalam menanggapi isyarat makanan, seperti amigdala (AMY), anterior cingulate cortex (ACC), dan orbitofrontal cortex (OFC). Disimpulkan bahwa individu yang kecanduan lebih cenderung bereaksi terhadap isyarat zat, dan bahwa antisipasi terhadap hadiah ketika isyarat diperhatikan dapat berkontribusi pada makan kompulsif [39] Secara umum, kecanduan makanan tidak didefinisikan dengan baik dan dapat dikaitkan dengan gangguan penggunaan narkoba [40] dan gangguan makan. Patut dicatat bahwa DSM-5 telah mengusulkan revisi mengakui gangguan makan berlebihan [41] sebagai diagnosa yang berdiri sendiri dan mengubah nama kategori Gangguan Makan sebagai Gangguan Makan dan Makan.
3.3. Sindrom Prader-Willi (PWS)
Sindrom Prader-Willi (PWS) adalah gangguan pencetakan genetik yang menghasilkan hiperfagia mendalam dan obesitas pada anak usia dini [42] Pasien PWS menunjukkan banyak perilaku makan yang membuat ketagihan [43] Studi neuroimaging dalam model gangguan makan manusia yang terjadi secara alami ini dapat mengungkap mekanisme neurofisiologis yang mengatur kecanduan makanan atau hilangnya kontrol makan secara umum. Salah satu karakteristik penyakit ini adalah dorongan obsesif yang nyata untuk makan tidak hanya makanan tetapi juga benda-benda non-makanan netral. Penguatan yang berlebihan dan patologis yang dihasilkan oleh barang yang dicerna sendiri mungkin berkontribusi pada fenomena ini [42,43,44,45,46,47,48,49,50] Studi neuroimaging fungsional telah menyelidiki kelainan sirkuit saraf terkait makan menggunakan isyarat visual pada pasien PWS [44] Menanggapi visual tinggi lawan stimulasi makanan rendah kalori setelah pemberian glukosa, pasien PWS menunjukkan pengurangan sinyal tertunda dalam hipotalamus (HPAL), insula, korteks prefrontal ventromedial (VMPFC), dan nucleus accumbens (NAc) [44], tetapi hiperaktif di daerah limbik dan paralimbik seperti AMY yang mendorong perilaku makan dan di daerah seperti medial prefrontal cortex (MPFC) yang menekan asupan makanan [47,51] Peningkatan aktivasi di HPAL, OFC [46,51,52], VMPFC [49], bilateral frontal tengah, frontal inferior kanan, frontal superior kiri, dan daerah ACC bilateral juga diamati [48,52,53] Kelompok kami melakukan studi keadaan istirahat fMRI (RS-fMRI) dikombinasikan dengan analisis konektivitas fungsional (FC) dan mengidentifikasi perubahan kekuatan FC di antara wilayah otak dalam jaringan mode default, jaringan inti, jaringan sensor motorik, dan jaringan korteks prefrontal. , masing-masing [53] Kami baru-baru ini menggunakan teknik analisis kausalitas RS-fMRI dan Granger untuk menyelidiki pengaruh kausal interaktif di antara jalur saraf utama yang mendasari makan berlebihan di PWS. Data kami mengungkapkan pengaruh kausal yang meningkat secara signifikan dari AMY ke HPAL dan dari MPFC dan ACC ke AMY. Singkatnya, PWS adalah akhir ekstrim dari kasus obesitas pada manusia dan perilaku makan yang tidak terkendali. Investigasi yang mendasari neurofisiologis PWS dan hubungannya dengan ketergantungan zat dapat membantu pemahaman yang lebih baik tentang kontrol nafsu makan dan kecanduan makanan [39,43].
4. Hormon dan Peptida Usus
Banyak hormon perifer berpartisipasi dalam kontrol sistem saraf pusat (SSP) nafsu makan dan asupan makanan, hadiah makanan, atau kecanduan. Baik makanan dan obat yang enak dapat mengaktifkan sistem hadiah mesolimbic dopamin (DA) yang penting untuk regulasi kecanduan pada manusia dan hewan [43,54,55,56,57,58] Sinyal kelaparan dan rasa kenyang dari jaringan adiposa (leptin), pankreas (insulin), dan saluran pencernaan (cholecystokinin (CCK), peptida-l seperti glukagon (GLP-1), peptida YY3-36 (PYY3-36), ghrelin) terlibat dalam menyampaikan informasi tentang status energi melalui poros saraf otak hormonal terutama menargetkan hipotalamus (HPAL) dan batang otak [58], dan dapat secara langsung atau tidak langsung berinteraksi dengan jalur DA otak tengah untuk memberi dampak pada pemberian makan [59,60,61].
4.1. Leptin
Hormon anorexigenic yang disintesis dari jaringan adiposa, leptin mengatur metabolisme lipid dengan merangsang lipolisis dan menghambat lipogenesis [62] Leptin melintasi sawar darah-otak melalui sistem transportasi jenuh dan mengkomunikasikan status metabolisme pinggiran (penyimpanan energi) ke pusat regulasi hipotalamus [63] Setelah terikat pada reseptor sentralnya, leptin menurunkan regulasi neuropeptida yang merangsang nafsu makan (misalnya, NPY, AgRP) sambil mengatur hormon penstimulasi alfa-melanosit yang merangsang anorexigenic, transkrip yang diatur oleh kokain dan amfetamin, dan hormon pelepas kortikotropin [63] Cacat genetik pada reseptor leptin dan leptin menyebabkan obesitas awal yang parah pada anak-anak [64] Konsentrasi leptin dalam darah meningkat pada obesitas, mempromosikan resistensi leptin yang membuat leptin yang meningkat menjadi sia-sia dalam mengekang nafsu makan dan obesitas. Kehadiran resistensi leptin dapat menawarkan penjelasan parsial untuk hiperphagia parah pada pasien PWS yang kadar serum leptinnya cukup tinggi [64] Orang-orang dalam proses menjadi kecanduan makanan mungkin juga memiliki resistensi leptin, yang dapat menyebabkan makan berlebihan [65] Pengaruh leptin pada perilaku makan adiktif dan non-adiktif dapat dimediasi sebagian melalui regulasi jalur DA mesolimbik dan / atau nigrostriatal. Seperti yang ditunjukkan oleh sebuah penelitian fMRI, suplemen leptin yang berkurang mengurangi hadiah makanan dan meningkatkan rasa kenyang selama konsumsi makanan dengan memodulasi aktivitas neuronal di striatum pada subjek manusia yang kekurangan leptin [66] Monoterapi Leptin, bagaimanapun, belum berhasil dalam mengurangi asupan makanan dan penambahan berat badan pada manusia obesitas seperti yang diharapkan semula, mungkin karena resistensi leptin yang sudah ada sebelumnya dalam obesitas [67] Di sisi lain, suplemen leptin dosis rendah mungkin berguna untuk mengurangi nilai hadiah makanan [68] dan membantu menjaga berat badan yang hilang.
4.2. Insulin
Insulin adalah hormon pankreas yang penting untuk pemeliharaan homeostasis glukosa. Kadar insulin naik setelah makan untuk menjaga glukosa darah tetap terkendali. Glukosa yang berlebihan dikonversi dan disimpan dalam hati dan otot sebagai glikogen, dan sebagai lemak dalam jaringan adiposa. Konsentrasi insulin bervariasi dengan adipositas, dan jumlah lemak visceral berkorelasi negatif dengan sensitivitas insulin [69] Puasa dan insulin postprandial lebih tinggi pada obesitas daripada pada individu kurus [70] Insulin dapat menembus sawar darah-otak dan berikatan dengan reseptor di nukleus arkuata hipotalamus untuk mengurangi asupan makanan [71] Resistensi insulin sentral dapat terjadi pada obesitas, mirip dengan resistensi leptin sentral yang dianggap konsekuensi terhadap konsumsi lemak tinggi atau perkembangan obesitas [72,73] Sebuah studi tomografi emisi positron (PET) mengidentifikasi resistensi insulin di daerah striatum dan insula otak dan menyarankan bahwa resistensi seperti itu mungkin memerlukan kadar insulin otak yang lebih tinggi untuk mengalami secara memadai ganjaran dan sensasi interokeptif makan [74] Seperti leptin, insulin mampu memodulasi jalur DA dan perilaku makan yang terkait. Resistensi leptin dan insulin dalam jalur DA otak dapat mengakibatkan asupan makanan yang lebih enak dibandingkan dengan kondisi sensitif-leptin dan insulin untuk menghasilkan respons hadiah yang cukup [75].
Interaksi antara jalur pensinyalan hormonal pusat dan perifer adalah kompleks. Misalnya, ghrelin merangsang jalur pemberian dopaminergik, sementara leptin dan insulin menghambat sirkuit ini. Selain itu, sirkuit sinyal di HPLA dan ARC menerima sinyal sensorik aferen dan memproyeksikan dan menyampaikan informasi ke daerah lain di otak, termasuk pusat hadiah dopaminergik otak tengah [31].
4.3. Ghrelin
Terutama dikeluarkan oleh lambung, ghrelin adalah peptida orexigenic yang bekerja pada neuron hipotalamus yang mengandung reseptor ghrelin untuk mengerahkan efek metabolik pusat [76] Ghrelin meningkatkan asupan makanan pada manusia baik melalui mekanisme perifer maupun sentral yang melibatkan interaksi antara lambung, HPAL, dan hipofisis [77,78] Ghrelin tampaknya merupakan inisiator menyusui dengan kadar serum puncak sebelum konsumsi makanan dan mengurangi kadar setelahnya [79] Ghrelin dapat secara kronis mempengaruhi keseimbangan energi, mengingat bahwa pemberian ghrelin yang berkepanjangan memperbesar adipositas [77,80] Kadar ghrelin serum lebih rendah pada obesitas relatif terhadap individu dengan berat badan normal dan secara karakteristik meningkat dengan penurunan obesitas, menunjukkan korelasi negatif dengan BMI tinggi [81,82] Ghrelin mengaktifkan daerah otak yang penting untuk respons hedonis dan insentif terhadap isyarat makanan [83] Ini termasuk aktivasi neuron dopamin dalam VTA dan peningkatan turnover dopamin pada NAc ventral striatum [84] Efek pada pemrosesan hadiah dalam jalur dopaminergik mesolimbik mungkin merupakan bagian integral dari aksi orevigenik ghrelin [83], didukung oleh bukti bahwa memblokir reseptor ghrelin di VTA mengurangi asupan makanan [84].
4.4. Peptide YY (PYY)
PYY adalah peptida asam amino 36 pendek yang dibuat di ileum dan usus besar sebagai respons terhadap pemberian makanan. Setelah konsumsi makanan, PYY dilepaskan dari sel-L di segmen distal usus kecil. Ini mengurangi tingkat motilitas usus dan kantong empedu serta pengosongan lambung dan karenanya mengurangi nafsu makan dan menambah rasa kenyang [85,86] PYY bertindak melalui saraf aferen vagal, NTS di batang otak, dan siklus anorexinergik di hipotalamus yang melibatkan neuron proopiomelanocortin (POMC) [87] Orang gemuk mengeluarkan PYY lebih sedikit daripada orang tidak gemuk dan memiliki kadar ghrelin serum yang relatif lebih rendah [88] Dengan demikian, penggantian PYY dapat digunakan untuk mengobati kelebihan berat badan dan obesitas [88,89] Memang, asupan kalori selama makan siang prasmanan ditawarkan dua jam setelah infus PYY berkurang 30% pada subyek obesitas (p <0.001) dan 31% pada subjek kurus (p <0.001) [89] Tingkat pengurangan cukup mengesankan dalam kasus sebelumnya. Meskipun orang gemuk terbukti memiliki tingkat sirkulasi PYY yang lebih rendah pasca-pradi, mereka juga tampaknya menunjukkan sensitivitas normal terhadap efek anorektik PYY3-36. Secara keseluruhan, obesitas dapat menyebabkan masalah sensitivitas PYY, dan efek anorektik PYY dapat berfungsi sebagai mekanisme terapi untuk mengembangkan obat anti-obesitas [90].
4.5. Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1)
GLP-1 adalah hormon kunci yang dilepaskan bersama dengan PYY dari sel-sel usus usus distal setelah makan. Ini disekresikan dalam dua bentuk yang sama kuatnya, GLP-1 (7 – 37) dan GLP-1 (7 – 36) [91] GLP-1 terutama berfungsi untuk menstimulasi sekresi insulin yang bergantung pada glukosa, meningkatkan pertumbuhan sel β dan bertahan hidup, menghambat pelepasan glukagon, dan menekan asupan makanan [92] Administrasi periferal GLP-1 mengurangi asupan makanan dan meningkatkan kepenuhan pada manusia sebagian dengan memperlambat pengosongan lambung dan meningkatkan distensi lambung [93] Kadar GLP-1 plasma lebih tinggi sebelum dan sesudah asupan makanan pada lean dibandingkan dengan individu yang obesitas, sementara yang terakhir dikaitkan dengan GLP-1 puasa yang lebih rendah dan pelepasan postprandial yang dilemahkan [94] Prosedur bariatrik restriktif adalah cara yang efektif untuk mengurangi obesitas. Saat ini, data terbatas mengenai perubahan konsentrasi GLP-1 pada pasien obesitas setelah operasi [95].
4.6. Cholecystokinin (CCK)
Cholecystokinin (CCK), hormon peptida endogen yang ada di usus dan otak, membantu mengendalikan nafsu makan, perilaku menelan, dan pengosongan lambung baik melalui mekanisme perifer maupun sentral. CCK juga berdampak pada proses fisiologis yang berkaitan dengan kecemasan, perilaku seksual, tidur, ingatan, dan radang usus [95] CCK mewakili kumpulan hormon yang bervariasi berdasarkan penomoran asam amino tertentu (misalnya, CCK 8 di otak, dan CCK 33 dan CCK 36 di usus). Berbagai hormon ini tampaknya tidak berbeda secara signifikan dalam fungsi fisiologis. CCK yang berasal dari usus dengan cepat dilepaskan dari mukosa duodenum dan jejunum sebagai respons terhadap puncak konsumsi nutrisi pada sekitar 15-30 min min secara prapara, dan tetap meningkat hingga 5 h [96] Ini adalah stimulator ampuh dari enzim pencernaan pankreas dan empedu dari kantong empedu [63] CCK menunda pengosongan lambung dan meningkatkan motilitas usus. Sebagai neuropeptida, CCK mengaktifkan reseptor pada neuron aferen vagal, yang mengirimkan sinyal kenyang ke hipotalamus dorsomedial. Tindakan ini menekan NPY neuropeptida oreksigenik dan memberikan umpan balik untuk mengurangi ukuran dan durasi makan [97].
Singkatnya, sinyal hormon perifer dilepaskan dari saluran GI (ghrelin, PYY, GLP-1, dan CCK), pankreas (insulin), dan jaringan adiposa (leptin) merupakan komponen kunci dalam kontrol nafsu makan yang dimediasi oleh sumbu otak yang dikendalikan oleh nafsu makan. , pengeluaran energi, dan obesitas. Sementara leptin dan insulin dapat dianggap sebagai pengatur keseimbangan energi jangka panjang, ghrelin, CCK, peptide YY, dan GLP-1 adalah sensor yang terkait dengan inisiasi makan dan terminasi dan karenanya mempengaruhi nafsu makan dan berat badan lebih akut. Hormon dan peptida ini mengubah nafsu makan dan perilaku makan dengan bekerja pada nukleus hipotalamus dan batang otak dan mungkin pada jalur dopaminergik di pusat hadiah otak tengah; mereka telah menunjukkan potensi sebagai target terapi untuk perawatan anti-obesitas.
5. Studi Neuroimaging
Neuroimaging adalah alat umum untuk menyelidiki dasar neurologis pengaturan nafsu makan dan berat badan pada manusia dalam hal respons otak yang diinduksi isyarat dan analisis struktural [98] Studi neuroimaging sering digunakan untuk memeriksa perubahan dalam respons otak terhadap asupan makanan dan / atau isyarat makanan, fungsi dopamin, dan anatomi otak pada obesitas relatif terhadap individu kurus. Aktivasi hiper atau hipo sebagai respons terhadap asupan makanan atau isyarat makanan di berbagai daerah otak yang terlibat dalam pemberian hadiah (misalnya striatum, OFC, dan insula), emosi dan memori (misalnya, AMY dan hippocampus (HIPP)), pengaturan makanan secara homeostatik asupan (mis., HPAL), sensorik dan pemrosesan motorik (mis., insula dan girus pra-sentral), dan kontrol dan perhatian kognitif (misalnya, korteks prefrontal dan cingulate) telah ditemukan dalam obesitas lawan subyek dengan berat badan normal [98].
5.1. Neuroimaging Fungsional
Dengan mengukur respons otak terhadap gambar makanan berkalori tinggi (mis., Hamburger), makanan rendah kalori (mis. Sayuran), peralatan terkait makan (mis. Sendok), dan gambar netral (misalnya, air terjun dan ladang), tugas fMRI penelitian telah menemukan aktivasi otak yang lebih besar untuk makanan berkalori tinggi lawan gambar netral pada caudate / putamen (hadiah / motivasi), insula anterior (rasa, intersepsi, dan emosi), HIPP (memori), dan korteks parietal (perhatian spasial) pada subjek wanita gemuk relatif terhadap subjek kurus [99] Selain itu, NAC, OFC medial dan lateral, AMY (emosi), HIPP dan MPFC (fungsi motivasi dan eksekutif), dan ACC (pemantauan konflik / deteksi kesalahan, penghambatan kognitif, dan pembelajaran berbasis hadiah) juga menunjukkan peningkatan aktivasi dalam menanggapi gambar makanan berkalori tinggi lawan gambar bukan makanan dan / atau makanan rendah kalori [100] Hasil ini menerangi hubungan antara respons kortikal terhadap isyarat makanan dan obesitas dan memberikan wawasan penting dalam pengembangan dan pemeliharaan obesitas [101].
Aktivitas otak terkait isyarat makanan yang disfungsional tidak hanya melibatkan area penghargaan / motivasi, tetapi juga sirkuit saraf yang terlibat dalam kontrol penghambatan dan di area limbik. Sebuah studi PET mencatat penurunan aktivitas hipotalamus, thalamik, dan limbik / dilemahkan yang menurun pada pria obesitas (BMI ≥ 35) relatif terhadap pria kurus (BMI ≤ 25).101] Soto-Montenegro et al. dan Melega et al. [102,103] meneliti perubahan metabolisme glukosa otak setelah stimulasi otak dalam (DBS) di daerah hipotalamus lateral (LHA) pada model tikus obesitas menggunakan pencitraan PET-CT. Mereka menemukan bahwa konsumsi makanan rata-rata selama hari 15 pertama lebih rendah pada hewan yang diobati DBS daripada pada hewan yang tidak terstimulasi. DBS meningkatkan metabolisme dalam tubuh mammillary, subiculum hippocampal area, dan AMY, sementara penurunan metabolisme dicatat pada thalamus, caudate, temporal cortex, dan cerebellum [102,104] DBS menghasilkan perubahan signifikan di daerah otak yang terkait dengan kontrol asupan makanan dan penghargaan otak, mungkin dengan memperbaiki fungsi hippocampal yang terganggu yang terlihat pada tikus gemuk. Kenaikan berat badan yang lebih kecil pada kelompok DBS menunjukkan bahwa teknik ini dapat dianggap sebagai pilihan untuk pengobatan obesitas [102] Baik PET dan SPECT telah digunakan untuk mempelajari kelainan otak dalam berbagai kondisi [105,106,107,108,109,110,111].
Aktivasi yang lebih besar di PFC (dlPFC; kontrol kognitif) ventromedial, dorsomedial, anterolateral, dan dorsolateral dilaporkan setelah pengeluaran nutrisi lengkap (50% dari Pengeluaran Energi Istirahat harian (REE) yang disediakan) pemberian makanan cair setelah 36 cepat dalam PET. belajar [101], meskipun analisis lebih lanjut dan pengumpulan data tambahan menggunakan paradigma makan berbeda membantah temuan ini. Di sisi lain, mengurangi aktivasi postprandial di dlPFC dalam obesitas (BMI ≥ 35) lawan orang dewasa kurus (BMI ≤ 25) secara konsisten diamati dalam penelitian ini dan lainnya [112] Sebuah penelitian terhadap orang dewasa yang lebih tua menemukan korelasi yang signifikan antara kadar lemak perut / BMI yang lebih tinggi dan pengurangan aktivasi fMRI menjadi sukrosa di daerah otak terkait DA, dan antara respons hipo-hadiah dan obesitas pada orang dewasa yang lebih tua dibandingkan dengan orang dewasa muda [98] Secara bersamaan, penurunan fungsi dopamin menawarkan satu penjelasan yang masuk akal untuk penambahan berat dan lemak pada orang dewasa yang lebih tua [113] Implikasi umum dari penelitian ini adalah bahwa obesitas secara konsisten dikaitkan dengan respon abnormal terhadap isyarat makanan visual dalam jaringan daerah otak yang terganggu yang ditunjukkan dalam penghargaan / motivasi dan kontrol emosi / memori. Makan berlebihan pada orang gemuk mungkin terkait dengan kombinasi respons homeostatik yang lamban terhadap rasa kenyang di hipotalamus, dan pengurangan aktivitas jalur DA dan respons penghambatan di dlPFC [98].
Meskipun ada kemajuan dalam pemahaman kita tentang kontrol sirkuit-neuro dari makan berlebih dan obesitas, masih belum diketahui apakah defisit dalam mekanisme kontrol benar-benar mendahului atau mengikuti makan berlebihan atau obesitas. Studi neuroimaging longitudinal dalam model tikus dari obesitas yang disebabkan oleh diet (yaitu, membandingkan hasil pencitraan sebelum, selama, dan setelah perkembangan obesitas diet dan / atau mengikuti pembatasan kalori setelah pembentukan obesitas) dan pada manusia obesitas sebelum dan setelah operasi bariatric, yang berhasil mengurangi makan berlebih dan mengurangi obesitas, dapat memberikan wawasan penting menjadi penyebab. atau hubungan konsekuensial antara makan berlebihan (atau obesitas) dan regulasi sirkuit saraf disfungsional.
5.2. Pencitraan Struktural
Bukti terbaru menunjukkan perubahan struktural anatomi otak terkait dengan perkembangan obesitas [114] Sebagai contoh, analisis morfometrik MRI mengungkap hubungan antara berat badan yang lebih besar dan volume total otak yang lebih rendah pada manusia [115] Secara khusus, BMI yang tinggi menghasilkan penurunan volume materi abu-abu (GM) di korteks frontal, termasuk OFC, inferior kanan, dan korteks frontal tengah, dan berkorelasi negatif dengan volume GM frontal [116,117,118] dan daerah posterior kanan yang lebih besar yang meliputi parahippocampal (PHIPP), fusiform, dan gyri lingual [114] Satu studi dengan orang dewasa 1428 juga mengamati korelasi negatif, pada pria, antara BMI dan volume GM secara keseluruhan, serta dalam lobus temporal medial bilateral, lobus oksipital, precuneus, putamen, girus postcentral, otak tengah, dan lobus anterior otak kecil [116,118] Sebuah studi terpisah pada subyek lansia yang secara kognitif normal yang mengalami obesitas (77 ± 3 tahun), kelebihan berat badan (77 ± 3 tahun), atau lean (76 ± 4 tahun) melaporkan penurunan volume dalam thalamus (sensorik estafet dan regulasi motorik), HIPP, ACC, dan korteks frontal [119] Perubahan struktural otak yang dilaporkan ini didasarkan pada data cross-sectional pada orang dewasa, tetapi masih belum jelas apakah perubahan mendahului atau mengikuti obesitas. Meskipun demikian, pengurangan volume di area yang terkait dengan hadiah dan kontrol mungkin merupakan konsekuensi terhadap gangguan aktivasi fungsional dalam kaitannya dengan obesitas dan dapat membantu menjelaskan fenotipik makan berlebihan pada obesitas. Pengurangan volume dalam struktur seperti HIPP sebagian dapat mendasari tingkat demensia yang lebih tinggi [120,121] dan penurunan kognitif [122] pada orang gemuk. Apnea tidur [123], peningkatan sekresi hormon adiposit seperti leptin [124], atau pelepasan faktor proinflamasi karena konsumsi lemak tinggi dapat menjadi faktor fisiologis yang menjadi perantara perubahan otak [125] Temuan ini menyiratkan bahwa ingatan hedonis dari makan makanan tertentu mungkin sangat penting dalam pengaturan makan [98,126] Purnell et al. [127] menemukan bahwa hyperphagia dan obesitas mungkin terkait dengan kerusakan pada hipotalamus pada manusia. Memang, seorang pasien wanita dalam penelitian ini dengan kavernoma batang otak yang merusak jalur struktural mengalami serangan hiperfagia dan peningkatan berat badan lebih dari 50 kg dalam waktu kurang dari setahun setelah drainase bedah melalui kraniotomi suboksipital garis tengah. Pencitraan tensor difusi mengungkapkan hilangnya koneksi serat saraf antara batang otaknya, hipotalamus, dan pusat otak yang lebih tinggi tetapi pelestarian trek motorik. Karlsson et al. [128] mempelajari 23 subjek obesitas tidak sehat dan sukarelawan 22 non-obesitas dengan menggunakan analisis berbasis voxel dari pencitraan tensor difusi dan gambar MRI T1-weighted. Analisis pemetaan statistik parametrik volume penuh digunakan untuk membandingkan nilai anisotropi fraksional (FA) dan nilai difusivitas rata-rata (MD) serta kepadatan abu-abu (GM) dan materi putih (WM) antara kelompok-kelompok ini [128] Hasil menunjukkan bahwa subjek obesitas memiliki nilai FA dan MD yang lebih rendah dan volume GM dan WM fokal dan global yang lebih rendah daripada subjek kontrol. Perubahan struktural fokus diamati di daerah otak yang mengatur pencarian hadiah, kontrol penghambatan, dan nafsu makan. Analisis regresi menunjukkan bahwa nilai FA dan MD serta kepadatan GM dan WM berhubungan negatif dengan persentase lemak tubuh. Selain itu, volume lemak subkutan abdomen berhubungan negatif dengan kepadatan GM di sebagian besar wilayah [128].
6. Sirkuit Otak Terkait Obesitas
Studi pencitraan otak telah memberikan bukti yang cukup untuk ketidakseimbangan antara sirkuit saraf yang memotivasi perilaku (karena keterlibatan mereka dalam penghargaan dan pengkondisian) dan sirkuit yang mengontrol dan menghambat respons yang masuk akal dalam kasus makan berlebihan. Model berbasis neurocircuitry untuk obesitas telah terbentuk berdasarkan hasil penelitian [129] Model ini melibatkan empat sirkuit utama yang diidentifikasi: (i) arti-penghargaan; (ii) dorongan motivasi; (iii) memori-pembelajaran; dan (iv) sirkuit kontrol-penghambatan [130] (Gambar 1). Pada individu yang rentan, konsumsi makanan yang enak dalam jumlah besar dapat mengganggu interaksi seimbang yang normal di antara sirkuit-sirkuit ini, menghasilkan peningkatan nilai makanan yang diperkuat dan melemahnya kontrol penghambatan. Pemaparan yang berkepanjangan untuk diet tinggi kalori juga dapat secara langsung mengubah pembelajaran terkondisi dan karenanya mengatur ulang ambang hadiah pada individu yang berisiko. Perubahan utama dalam jaringan top-down kortikal yang mengatur respons prepoten menyebabkan impulsif dan asupan makanan kompulsif.
6.1. Sirkuit Reward-Saliency
Banyak individu yang obesitas menunjukkan hiporesponsivitas dari sirkuit hadiah, yang menyebabkan makan berlebihan sebagai kompensasi untuk mencapai hadiah yang cukup [58,63] Konsumsi makanan enak mengaktifkan banyak daerah otak yang merespon penerimaan makanan dan menyandikan makanan yang dirasakan relatif menyenangkan, seperti otak tengah, insula, striatum punggung, cingulate subcallosal, dan PFC. Paparan kronis terhadap makanan enak mengurangi rasa kenyang dan kesenangan makanan [92,131] Dopamin adalah neurotransmitter yang penting untuk pemrosesan hadiah, motivasi, dan penguatan perilaku positif [31,61], dan memainkan peran penting dalam sirkuit arti-hadiah. Proyeksi DA mesolimbik dari area tegmental ventral (VTA) ke penguatan NAc untuk pemberian makan [132,133] Pelepasan DA pada striatum punggung dapat secara langsung memengaruhi konsumsi makanan, dan besarnya pelepasan ini berkorelasi dengan peringkat kenikmatan makan [99] Volkow et al. [129] mengadopsi PET dan pendekatan pelacak berganda untuk memeriksa sistem DA pada kontrol yang sehat, pada subjek dengan kecanduan obat, dan pada individu dengan obesitas yang tidak sehat, menunjukkan bahwa kecanduan dan obesitas berhubungan dengan penurunan ketersediaan reseptor DA dopamine 2 (D2) di striatum . Kecenderungan untuk makan selama periode emosi negatif berkorelasi negatif dengan ketersediaan reseptor D2 di striatum pada subjek dengan berat badan normal — semakin rendah reseptor D2, semakin tinggi kemungkinan bahwa subjek akan makan jika secara emosional ditekan [134] Dalam studi lain, pemberian agonis DA meningkatkan ukuran porsi makan dan lama menyusui, sementara suplemen DA jangka panjang meningkatkan massa tubuh dan perilaku makan [135] Subjek obesitas yang tidak sehat telah menunjukkan tingkat metabolisme awal yang lebih tinggi daripada biasanya di korteks somatosensorik [136] Ini adalah area otak yang secara langsung mempengaruhi aktivitas DA [137,138,139] Reseptor D2 memiliki fungsi penting dalam pencarian hadiah, prediksi, harapan, dan pemberian makan terkait motivasi dan perilaku adiktif [140] Antagonis reseptor D2 memblokir perilaku mencari makanan yang bergantung pada makanan yang enak itu sendiri atau penguatan antisipasi yang diinduksi oleh isyarat dari hadiah [141] Menurut Stice et al. [35] orang-orang mungkin makan berlebihan untuk mengkompensasi striatum punggung yang hipofungsi, terutama mereka yang memiliki polimorfisme genetik (alel TaqIA A1) yang dianggap menipiskan pensinyalan dopamin di wilayah ini. Sejalan dengan itu, kecenderungan untuk makan berlebihan pada individu dengan berat badan normal dengan emosi negatif ditemukan berkorelasi negatif dengan tingkat reseptor D2 [134] Wang [142] dan Haltia [143] menemukan bahwa reseptor D2 yang lebih rendah berkorelasi dengan BMI yang lebih tinggi pada subjek obesitas yang tidak sehat (BMI> 40) dan obesitas. Temuan ini konsisten dengan gagasan bahwa aktivitas reseptor D2 yang berkurang mendorong pemberian makan dan risiko obesitas [144] Guo et al. [145] menemukan bahwa obesitas dan makan oportunistik secara positif terkait dengan potensi pengikatan reseptor seperti D2 (D2BP) di dorsal dan lateral striatum, sub-daerah yang mendukung pembentukan kebiasaan. Sebaliknya, hubungan negatif antara obesitas dan D2BP diamati di ventromedial striatum, sebuah wilayah yang mendukung penghargaan dan motivasi [145].
6.2. Sirkuit Motivasi-Drive
Beberapa area korteks prefrontal, termasuk OFC dan CG, telah terlibat dalam motivasi konsumsi makanan [146] Abnormalitas di wilayah ini dapat meningkatkan perilaku makan yang bergantung pada kepekaan terhadap hadiah dan / atau kebiasaan yang dimiliki subjek. Orang gemuk menunjukkan peningkatan aktivasi daerah prefrontal setelah terpapar makan [101] Selain itu, mereka juga menanggapi isyarat makanan dengan aktivasi korteks prefrontal medial dan mengidam [49] Sucrose juga menggairahkan OFC, sebuah wilayah yang bertanggung jawab untuk "mencetak" nilai hadiah makanan atau stimulus lain, lebih pada pasien obesitas dibandingkan dengan kontrol lean. Abnormalitas struktural OFC, yang mungkin mempengaruhi pemrosesan hadiah dan mekanisme pengaturan diri, mungkin memainkan peran penting dalam pesta makan gangguan dan bulimia nervosa [147] Tidak mengherankan, perilaku makan yang menyimpang dapat berbagi regulasi sirkuit saraf umum dengan kecanduan narkoba. Misalnya, Volkow et al. [148] mengusulkan bahwa pajanan terhadap obat atau rangsangan terkait obat dalam keadaan penarikan mengaktifkan kembali OFC dan menghasilkan asupan obat kompulsif. Hasil serupa tentang OFC dicatat dalam penelitian terpisah. Bukti lebih lanjut menyoroti pengaruh OFC pada gangguan kompulsif [149] Misalnya, kerusakan OFC mengarah pada dorongan perilaku untuk mendapatkan hadiah bahkan ketika itu tidak lagi memperkuat [149] Ini konsisten dengan laporan dari para pecandu narkoba yang mengklaim bahwa begitu mereka mulai menggunakan obat mereka tidak dapat berhenti, bahkan ketika obat itu tidak lagi menyenangkan [98].
6.3. Sirkuit Belajar-Memori
Tempat, seseorang, atau isyarat dapat memicu ingatan tentang obat atau makanan dan sangat mempengaruhi perilaku kecanduan, yang menggarisbawahi pentingnya belajar dan memori dalam kecanduan. Kenangan dapat menghasilkan keinginan kuat untuk obat atau makanan (keinginan) dan sering mengakibatkan kekambuhan. Berbagai sistem memori telah diusulkan dalam kecanduan obat atau makanan, termasuk pembelajaran insentif terkondisi (dimediasi sebagian oleh NAc dan AMY), kebiasaan belajar (dimediasi sebagian oleh caudate dan putamen), dan memori deklaratif (dimediasi sebagian oleh HIPP) [150] Pembelajaran insentif bersyarat tentang rangsangan netral atau rangsangan berlebihan dengan makan berlebihan menghasilkan sifat-sifat yang memperkuat dan arti-penting motivasi bahkan dalam ketiadaan makanan. Melalui pembelajaran kebiasaan, urutan perilaku yang dipelajari dengan baik akan muncul secara otomatis sebagai respons terhadap rangsangan yang tepat. Memori deklaratif lebih tentang pembelajaran status afektif dalam hubungannya dengan asupan makanan [149] Berbagai penelitian PET, fMRI, dan MRI telah menyelidiki respons otak terhadap asupan makanan dan isyarat makanan sehubungan dengan fungsi dopamin dan volume otak pada lean lawan orang gemuk dan mengidentifikasi penyimpangan dalam sirkuit emosi dan memori (misalnya, AMY dan HIPP) [98] Sebagai contoh, beberapa sinyal kenyang yang dihasilkan dari area homeostatik terganggu (misalnya, respons inhibisi fMRI tertunda di hipotalamus) sementara sinyal kelaparan dari area emosi / memori dan area sensorik / motorik (mis. Aktivasi yang lebih besar di AMY, HIPP, insula, dan precentral) gyrus sebagai respons terhadap isyarat makanan) meningkat pada orang yang mengalami obesitas [98] Fungsi hippocampal telah terlibat dalam ingatan makanan atau konsekuensi bermanfaat dari makan pada manusia dan tikus. Jika fungsi ini terganggu, pengambilan ingatan dan isyarat lingkungan dapat membangkitkan respons nafsu makan yang lebih kuat yang penting untuk mendapatkan dan mengonsumsi makanan [151] Dalam kecanduan terkait obat, sirkuit memori menetapkan harapan efek obat dan dengan demikian mempengaruhi efektivitas keracunan obat. Aktivasi daerah otak yang terhubung dengan memori telah diindikasikan selama keracunan obat [152,153] dan keinginan yang disebabkan oleh paparan obat, video, atau penarikan kembali [154,155,156] Pembelajaran kebiasaan melibatkan pelepasan dorsal striatum dan DA di daerah ini [157] Penyalahguna narkoba mengalami penurunan ekspresi reseptor D2 dan penurunan pelepasan DA pada striatum punggung selama penarikan [149] Pada hewan, paparan obat yang lama menyebabkan perubahan striatum dorsal lebih persisten daripada yang ada di NAc, yang telah ditafsirkan sebagai perkembangan lebih lanjut ke keadaan kecanduan [158].
6.4. Sirkuit Pengendalian-Kontrol
Sistem kontrol top-down otak merupakan jaringan daerah otak frontal yang terlibat dalam kontrol eksekutif, perilaku yang diarahkan pada tujuan, dan penghambatan respons [159] DlPFC dan inferior frontal gyrus (IFG) adalah komponen dari sistem yang secara signifikan diaktifkan selama upaya sadar seseorang untuk menyesuaikan keinginan mereka untuk mengonsumsi makanan yang secara subyektif enak tetapi secara realistis tidak sehat [160] Aktivitas dlPFC dan IFG seperti berfungsi untuk menghambat keinginan untuk mengkonsumsi makanan, yang dibuktikan dengan aktivasi kortikal yang lebih besar di area yang berkorelasi dengan kontrol diri yang lebih baik dalam memilih antara makanan sehat dan tidak sehat [161] Individu gemuk dengan PWS, kelainan genetik yang ditandai oleh hiperfagia mendalam, menunjukkan penurunan aktivitas dlPFC pasca makan dibandingkan dengan orang gemuk yang tidak berpenyakit [162] Secara kolektif, kontrol penghambatan konsumsi makanan tampaknya bergantung pada kemampuan sistem kontrol top-down otak untuk memodulasi penilaian subyektif makanan. Perbedaan individu dalam regulasi asupan makanan dapat dihasilkan dari perbedaan struktural dlPFC dan / atau konektivitas dengan wilayah penilaian otak [161] Memang, sementara subyek obesitas menunjukkan penurunan respon penghambatan di dlPFC [98], individu yang kecanduan narkoba juga menunjukkan kelainan pada PFC, termasuk CG anterior [163] PFC berperan dalam pengambilan keputusan dan dalam kontrol penghambatan [164] Gangguan PFC dapat menyebabkan keputusan yang tidak memadai yang mendukung imbalan langsung dari tanggapan yang tertunda tetapi lebih memuaskan. Ini juga dapat berkontribusi terhadap gangguan kontrol terhadap asupan obat meskipun keinginan pecandu untuk menahan diri dari mengambil obat [163] Dengan demikian, kekurangan dalam pemantauan diri dan proses pengambilan keputusan dalam kecanduan narkoba [165,166] mungkin terkait dengan fungsi-fungsi prefrontal yang terganggu. Untuk mendukung gagasan ini, studi praklinis mengungkapkan peningkatan yang signifikan dalam percabangan dendritik dan kepadatan dendritik di PFC setelah pemberian kronis kokain atau amfetamin [PFC].167] Perubahan dalam konektivitas sinaptik dapat mengakibatkan pengambilan keputusan, penilaian, dan kontrol kognitif yang buruk dalam kecanduan narkoba. Perubahan jenis ini dalam aktivasi prefrontal sebenarnya telah diamati selama tugas memori kerja pada perokok dibandingkan dengan mantan perokok [168] Dalam hal ini, Goldstein et al. [163] sebelumnya mengusulkan bahwa gangguan PFC dapat menyebabkan hilangnya perilaku yang diarahkan sendiri / berkemauan mendukung perilaku otomatis yang digerakkan oleh indera. Lebih khusus, keracunan obat cenderung memperburuk perilaku bermasalah karena hilangnya kontrol penghambatan yang diberikan oleh korteks prefrontal terhadap AMY [169] Disinhibisi dari kontrol top-down membebaskan perilaku yang biasanya diawasi ketat dan mensimulasikan reaksi seperti stres di mana kontrol diangkat dan perilaku yang didorong oleh stimulus difasilitasi [163].
7. Intervensi terapeutik
Sejumlah strategi medis dan bedah tersedia untuk mengobati obesitas selain kombinasi khas dari diet, olahraga, dan modifikasi perilaku lainnya. Obat penurun berat badan dapat berlaku dengan mencegah penyerapan lemak atau menekan nafsu makan. Prosedur penurunan berat badan bedah tertentu seperti bypass lambung Roux-en-Y (RYGB) mengubah interaksi otak-usus dan memediasi penurunan berat badan. Transplantasi mikrobiota tinja (FMT), infus suspensi fecal dari individu yang sehat ke saluran gastrointestinal (GI) orang lain, telah berhasil digunakan tidak hanya untuk mengurangi berulang Clostridium difficile infeksi, tetapi juga untuk penyakit GI dan yang tidak berhubungan dengan GI seperti obesitas.
7.1. Intervensi diet dan gaya hidup
Intervensi diet dan gaya hidup yang bertujuan mengurangi asupan energi dan meningkatkan pengeluaran energi melalui program diet dan olahraga yang seimbang adalah komponen penting dari semua program manajemen berat badan [170] Diet didasarkan pada prinsip-prinsip metabolisme dan bekerja dengan mengurangi asupan kalori (energi) untuk menciptakan keseimbangan energi negatif (yaitu, lebih banyak energi yang digunakan daripada yang dikonsumsi). Program diet dapat menghasilkan penurunan berat badan dalam jangka pendek [171,172], tetapi mempertahankan penurunan berat badan ini seringkali sulit dan seringkali mengharuskan olahraga dan diet rendah energi sebagai bagian permanen dari gaya hidup seseorang [173] Latihan fisik adalah bagian integral dari program manajemen berat badan, terutama untuk pemeliharaan berat badan. Dengan menggunakan, otot mengkonsumsi energi yang berasal dari lemak dan glikogen. Karena ukuran besar otot-otot kaki, berjalan, berlari, dan bersepeda adalah cara latihan yang paling efektif untuk mengurangi lemak tubuh [174] Olahraga memengaruhi keseimbangan makronutrien. Selama olahraga moderat, setara dengan jalan cepat, ada pergeseran ke penggunaan lemak yang lebih besar sebagai bahan bakar [175,176] The American Heart Association merekomendasikan minimal 30 min olahraga moderat setidaknya lima hari seminggu untuk menjaga kesehatan [177] Seperti halnya perawatan diet, banyak dokter tidak memiliki waktu atau keahlian untuk memberi saran kepada pasien tentang program olahraga yang disesuaikan dengan kebutuhan dan kemampuan individu. Kolaborasi Cochrane menemukan bahwa olahraga saja menyebabkan penurunan berat badan yang terbatas. Dalam kombinasi dengan diet, bagaimanapun, itu menghasilkan penurunan berat badan 1 kilogram lebih dari diet saja. Kehilangan 1.5 kilogram (3.3 lb) diamati dengan tingkat olahraga yang lebih besar [178,179] Tingkat keberhasilan pemeliharaan penurunan berat badan jangka panjang dengan perubahan gaya hidup rendah, mulai dari 2% hingga 20% [180] Perubahan pola makan dan gaya hidup efektif dalam membatasi kenaikan berat badan yang berlebihan dalam kehamilan dan meningkatkan hasil untuk ibu dan anak [181] Intervensi gaya hidup tetap menjadi landasan pengobatan obesitas, tetapi kepatuhan buruk dan keberhasilan jangka panjang sederhana karena hambatan yang signifikan baik pada individu yang terkena dampak dan profesional perawatan kesehatan yang bertanggung jawab untuk pengobatan.
7.2. Obat Penurun Berat Badan
Sampai saat ini, empat obat penurun berat badan telah disetujui oleh Asosiasi Makanan dan Obat AS (FDA): Xenical, Contrave, Qsymia, dan Lorcaserin [4] Obat-obatan ini dibagi menjadi dua jenis. Xenical adalah satu-satunya penghambat penyerapan lemak. Xenical bertindak sebagai inhibitor lipase, yang mengurangi penyerapan lemak dari makanan manusia sebesar 30%. Ini dimaksudkan untuk digunakan bersama dengan rejimen pembatasan kalori yang diawasi oleh penyedia layanan kesehatan [182].
Jenis lain, yang mencakup tiga obat lain, bekerja pada SSP sebagai “penekan nafsu makan.” Obat Lorcaserin (dalam 2012) yang baru disetujui, misalnya, adalah agonis molekul kecil selektif dari reseptor 5HT2C. Ini dikembangkan berdasarkan pada properti anorexigenic dari reseptor untuk memediasi penurunan berat badan [183] Aktivasi reseptor 5HT2C di hipotalamus merangsang produksi pro-opiomelanocortin (POMC) dan meningkatkan rasa kenyang. Agonis reseptor 5-HT2C mengatur perilaku nafsu makan melalui sistem serotonin [54] Penggunaan Lorcaserin dikaitkan dengan penurunan berat badan yang signifikan dan peningkatan kontrol glikemik pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 [183] Dua obat lain, Contrave dan Quexa, menargetkan sistem imbalan DA. Contrave adalah kombinasi dari dua obat yang disetujui — bupropion dan naltrexone. Masing-masing obat saja menghasilkan penurunan berat badan yang sederhana, sementara kombinasi tersebut memberikan efek sinergis [184] Qsymia (Quexa) terdiri dari dua obat resep, phentermine dan topiramate. Phentermine telah digunakan secara efektif selama bertahun-tahun untuk mengurangi obesitas. Topiramate telah digunakan sebagai anti-kejang pada pasien epilepsi, tetapi menyebabkan penurunan berat badan pada orang-orang sebagai efek samping yang tidak disengaja [54] Qsymia menekan nafsu makan dengan membuat orang merasa kenyang. Properti ini sangat membantu bagi pasien obesitas karena mencegah makan berlebih dan mendorong kepatuhan dengan rencana makan yang masuk akal.
7.3. Bedah Bariatric
Beberapa pasien obesitas mungkin mendapat manfaat dari obat penurun berat badan dengan kemanjuran terbatas, tetapi mereka sering menderita efek samping. Operasi bariatrik (adjustable gastric banding (AGB), bypass lambung Roux-en Y (RYGB), atau gastrektomi lengan laparoskopi (LSG)) [185] merupakan satu-satunya bentuk pengobatan saat ini untuk obesitas terbuka dengan efektivitas jangka panjang yang telah mapan [186] Operasi bariatrik mengubah profil hormon usus dan aktivitas saraf. Memahami mekanisme yang mendasari perubahan neurofisiologis dan neuroendokrin dengan operasi akan memajukan pengembangan intervensi non-bedah untuk mengobati obesitas dan komorbiditas terkait, yang bisa menjadi alternatif yang layak untuk individu gemuk yang tidak memiliki akses atau tidak memenuhi syarat untuk operasi. RYGB adalah prosedur bariatrik yang paling sering dilakukan, memberikan penurunan berat badan yang signifikan dan berkelanjutan pada tindak lanjut jangka panjang [187] Namun, mekanisme aksi dalam RYGB yang menghasilkan penurunan berat badan tidak dipahami dengan baik. Proporsi yang signifikan dari pengurangan asupan kalori yang dihasilkan tidak diperhitungkan oleh mekanisme restriktif dan malabsorptif dan diperkirakan dimediasi oleh fungsi neuroendokrin [188] RYGB diperkirakan menyebabkan perubahan substansial dan simultan dalam peptida usus [95,189], aktivasi otak [95,190], keinginan untuk makan [190], dan preferensi selera. Sebagai contoh, pengurangan pasca bedah ghrelin dan peningkatan postprandial PYY dan GLP-1 yang lebih awal dan lebih baik dapat mengurangi kelaparan dan meningkatkan rasa kenyang [191] Relatif terhadap perubahan peptida usus, sangat sedikit yang diketahui tentang perubahan aktivasi otak setelah prosedur bariatrik. Investigasi penurunan berat badan non-bedah mendukung peningkatan aktivasi terkait / hadiah hedonis dalam menanggapi isyarat nafsu makan [95], yang membantu menjelaskan kenaikan berat badan pada pelaku diet. Sebaliknya, tidak adanya peningkatan keinginan untuk makan setelah RYGB, bahkan pada paparan isyarat makanan yang sangat enak, sangat mencolok, dan konsisten dengan perubahan sistemik dalam respons saraf terhadap isyarat makanan. Ochner et al. [188] menggunakan skala penilaian fMRI dan verbal untuk menilai aktivasi otak dan keinginan untuk makan sebagai respons terhadap isyarat makanan tinggi dan rendah kalori pada pasien wanita 10, satu bulan sebelum dan pasca operasi RYGB. Hasilnya menunjukkan pengurangan pasca bedah dalam aktivasi otak di area kunci dalam jalur hadiah mesolimbik [188] Ada juga pengurangan yang diinduksi oleh bedah yang lebih besar dalam aktivasi seluruh otak konjugat (visual + pendengaran) dalam menanggapi makanan kalori tinggi daripada dalam menanggapi makanan kalori rendah, terutama di daerah kortikolimbik dalam jalur mesolimbik termasuk VTA, ventral striatum , putamen, cingulate posterior, dan korteks prefrontal medial dorsal (dmPFC) [188] Ini berbeda dengan respons makanan tinggi terhadap kandungan kalori tinggi di daerah-daerah seperti cingulate gyrus, thalamus, inti lentiform dan caudate, ACC, girus frontal medial, girus frontal superior, girus frontal inferior, dan girus frontal tengah sebelum operasi [188] Perubahan-perubahan ini mencerminkan pengurangan pasca-bedah bersamaan dalam keinginan untuk makan, yang lebih besar sebagai respons terhadap isyarat makanan yang tinggi dalam kepadatan kalori (p = 0.007). Kejadian terkait operasi RYGB ini memberikan mekanisme potensial untuk pengurangan selektif dalam preferensi untuk makanan berkalori tinggi, dan menyarankan mediasi saraf parsial dari perubahan asupan kalori setelah operasi [185,188] Perubahan-perubahan ini mungkin sebagian terkait langsung dengan perubahan persepsi penghargaan [192] Halmi et al. [193] mencatat penurunan yang signifikan secara statistik dalam asupan daging tinggi lemak dan karbohidrat tinggi kalori enam bulan setelah bypass lambung. Pasien menemukan makanan ini tidak lagi menyenangkan. Beberapa pasien bypass bahkan menghindari makanan berlemak tinggi [194], sementara yang lain kehilangan minat pada permen atau makanan penutup setelah operasi [195,196,197,198] Penurunan ambang rasa untuk makanan, seperti pengakuan manis atau pahit yang tumpul, telah dilaporkan setelah operasi bariatrik [192,199] Selain itu, pensinyalan dopamin otak yang berubah ditemukan setelah operasi bariatrik. Sedangkan reseptor D2 berkurang pada caudate, putamen, ventral thalamus, HPAL, substantianigra, medial HPAL, dan AMY setelah RYGB dan gastrectomy lengan, peningkatan reseptor D2 ditemukan di ventral striatum, caudate, dan putamen yang sebanding dengan penurunan berat badan [131,200,201] Perbedaan dalam hasil mungkin disebabkan oleh adanya kondisi komorbid yang dapat mengubah pensinyalan dopamin [192] Secara keseluruhan, operasi bariatrik, terutama prosedur RYGB, saat ini merupakan pengobatan jangka panjang yang paling efektif untuk obesitas dan komorbiditas terkait. Investigasi lebih lanjut diperlukan untuk memeriksa bagaimana usus-poros otak memediasi efek bedah yang luar biasa pada kontrol perilaku makan berbasis hadiah [202].
7.4. Transplantasi Mikrobiota Tinja
Bukti pemasangan menunjukkan fungsi yang jelas dari mikrobiota usus dalam pengaturan keseimbangan energi dan pemeliharaan berat badan pada hewan dan manusia. Fungsi seperti itu mempengaruhi perkembangan dan perkembangan obesitas dan gangguan metabolisme lainnya termasuk diabetes tipe 2. Manipulasi mikrobioma usus merupakan pendekatan baru terhadap pengobatan obesitas melebihi dan di atas strategi diet dan olahraga [203] Suatu bentuk intervensi baru, transplantasi mikrobiota tinja (FMT), baru-baru ini diperkenalkan ke dalam perawatan klinis untuk obesitas [204] Mikrobiota usus memetabolisme nutrisi yang dicerna menjadi substrat yang kaya energi untuk pemanfaatan oleh inang dan flora komensal [203,204] dan beradaptasi secara metabolik berdasarkan ketersediaan nutrisi. Setelah membandingkan profil mikrobiota usus distal dari tikus yang obesitas secara genetik dan pasangan litter mereka, dan orang yang gemuk dan sukarelawan kurus, ditemukan bahwa obesitas bervariasi dengan kelimpahan relatif dari dua divisi bakteri dominan, Bacteroidetes dan Firmicutes. Analisis metagenomik dan biokimia memberikan pemahaman tentang pengaruh bakteri ini pada potensi metabolisme mikrobiota usus tikus. Secara khusus, microbiome yang mengalami obesitas memiliki peningkatan kapasitas untuk memanen energi dari makanan. Lebih lanjut, sifat ini dapat ditularkan: kolonisasi tikus bebas kuman dengan "mikrobiota obesitas" menghasilkan massa lemak tubuh total yang diperbesar secara signifikan daripada kolonisasi dengan "mikrobiota kurus". Temuan ini mengidentifikasi mikrobiota usus sebagai faktor penting untuk patofisiologi obesitas [203,205] Memang, berbagai studi melaporkan peningkatan 60% lemak tubuh, resistensi insulin, dan penularan fenotipe obesitas secara keseluruhan setelah pengenalan mikrobiota usus dari tikus yang dinaikkan secara konvensional menjadi tikus yang bebas kuman [206] Data dalam hal ini sangat jarang pada manusia. Satu percobaan double-blind, terkontrol mengacak pria 18 dengan sindrom metabolik untuk menjalani FMT. Mereka diberi feses sendiri atau feses yang disumbangkan dari lelaki kurus [207] Sembilan laki-laki yang menerima feses dari donor kurus mengembangkan kadar trigliserida puasa yang nyata dan meningkatkan sensitivitas insulin perifer dibandingkan dengan mereka yang ditransplantasikan dengan feses mereka sendiri (plasebo) [207].
8. Kesimpulan
Banyak kemajuan telah dibuat dalam beberapa tahun terakhir menuju pemahaman tentang obesitas dari perspektif epidemiologi, kecanduan makanan, regulasi neurohormonal dan endokrin, neuroimaging, kontrol neurokimiawi patologis, dan intervensi terapeutik. Konsumsi berlebihan makanan padat kalori merupakan salah satu faktor penyebab signifikan obesitas, yang dapat memicu mekanisme kecanduan makanan. Obesitas dapat terjadi akibat kombinasi disfungsi sirkuit otak dan hormon neuroendokrin yang berhubungan dengan makan berlebihan secara patologis, kurang aktivitas fisik, dan kondisi patofisiologis lainnya. Strategi terapi baru telah tersedia untuk mengelola obesitas terlepas dari protokol standar diet dan / atau olahraga. Ini termasuk obat anti-obesitas, berbagai prosedur bedah bariatrik, dan FMT. Meskipun ada kemajuan yang signifikan, obesitas tetap menjadi tantangan kesehatan masyarakat yang mendesak dan menjamin upaya penelitian yang mendesak dan tak tergoyahkan untuk menerangi dasar neuropatofisiologis penyakit kronis.
Ucapan Terima Kasih
Karya ini didukung oleh Yayasan Ilmu Pengetahuan Alam Nasional China di bawah Grant Nos. 81470816, 81271549, 61431013, 61131003, 81120108005, 31270812; Proyek untuk Program Penelitian dan Pengembangan Dasar Utama Nasional (973) berdasarkan Grant No. 2011CB707700; dan Dana Penelitian Fundamental untuk Universitas Pusat.
Kontribusi Penulis
Yijun Liu, Mark S. Gold, dan Yi Zhang (Universitas Xidian) bertanggung jawab atas konsep dan desain studi. Gang Ji dan Yongzhan Nie berkontribusi pada akuisisi data pencitraan. Jianliang Yao, Jing Wang, Guansheng Zhang, dan Long Qian membantu dengan analisis data dan interpretasi temuan. Yi Zhang dan Ju Liu (Universitas Xidian) menyusun naskah. Yi Edi. Zhang (VA) memberikan revisi kritis terhadap naskah untuk konten intelektual yang penting. Semua penulis meninjau konten secara kritis dan menyetujui versi final untuk publikasi.
Referensi