Opioid-Dependent Anticipatory, Kontras Negatif dan Makan Seperti Binge pada Tikus dengan Akses Terbatas ke Makanan yang Sangat Disukai (2007)

Kata kunci:

pesta makan gangguan, antisipatif kontras negatif, akses terbatas, asupan makanan ATAU makan, obesitas visceral ATAU obesitas, palatabilitas, evaluasi hedonis, nalmefene, μ opioid-reseptor atau κ antagonis reseptor opioid, bulimia ATAU bulimia, gangguan makan, kecemasan, ghrelin, leptin, hormon pertumbuhan, tikus betina

PENGANTAR

Pesta makan adalah perilaku makan yang tidak normal yang ditandai dengan episode yang cepat dari konsumsi makanan yang berlebihan dan berlebihan. Episode pesta, fitur diagnostik dari beberapa gangguan makan, biasanya melibatkan makanan lezat kaya gula dan lemak dan 'kehilangan kendali' (American Psychiatric Association, 2000; Corwin dan Buda-Levin, 2004; Yanovski, 2003). Pesta makan lebih banyak terjadi pada individu yang obesitas dan, sebaliknya, pesta makan sering kali mengalami obesitas (Tombak et al, 2001; Smith et al, 1998). Dengan demikian, pesta makan adalah faktor risiko etiologi yang dihipotesiskan untuk obesitas (Hudson et al, 2007). Suatu komorbiditas yang tinggi antara pesta makan dan dysphoria telah diamati dan sifat sebab akibat dari hubungan ini tetap tidak pasti (Jaket et al, 1994; Gluck, 2006).

Model pesta makan saat ini menekankan peran untuk menahan diet dalam mempromosikan perilaku pesta makan (Howard dan Porzelius, 1999), dengan banyak model hewan yang menyatakan bahwa sejarah pembatasan makanan kuantitatif, dimodelkan dengan membatasi ransum kalori harian (misalnya 66% dari asupan harian) (Hagan et al, 2003) atau durasi akses makanan harian (mis. 2 h) (Inoue et al, 2004), sangat penting untuk pesta pora. Namun, konseptualisasi alternatif mungkin menekankan aspek kualitatif dari pembatasan makanan, yaitu upaya pantang makan pesta dari makanan 'terlarang,' enak.Kales, 1990; Knight and Boland, 1989; Fletcher et al, 2007; Mitchell dan Brunstrom, 2005; Gonzalez dan Vitousek, 2004; Stirling dan Yeomans 2004; Corwin, 2006; Corwin dan Buda-Levin, 2004). Pemakan pesta membatasi asupan makanan 'terlarang' mereka sampai pada titik bahwa asupan 'kambuh' terbatas pada episode pesta makan yang sangat singkat, sering diritualkan, mungkin dipicu oleh pembatasan energi ringan.

Timbal balik ke hyperphagia pesta makanan 'dilarang', prospek (pengalaman yang dapat diprediksi dengan) makanan enak, mengarah ke penolakan alternatif yang dapat diterima pada manusia, dijelaskan oleh beberapa orang sebagai kegelisahan (Pliner et al, 1990). Perubahan yang dipelajari dalam penerimaan makanan dapat meningkatkan risiko disregulasi berat badan dan gangguan makan karena peningkatan peran yang ditempatkan pada sifat sensoris-hedonis, daripada nutrisi, makanan untuk mengontrol asupan (Wardle et al, 2001). Mungkin analog dari perubahan yang dipelajari dalam penerimaan makanan ini, kontras negatif pada hewan pengerat mengacu pada hipofagia dari rasa yang dapat diterima yang dihasilkan dari yang diduga menerima akses ke zat yang lebih disukai baik langsung sebelum (kontras negatif berturut-turut) atau sesudahnya (negatif antisipatif) kontras) zat itu (Flaherty dan Checke, 1982; Flaherty dan Rowan, 1986; Flaherty et al, 1995). Efek kontras telah dipelajari sebelumnya dengan menggunakan larutan manis yang tersedia secara terbatas (3-5 menit) pada tikus dengan pembatasan berat badan, tetapi belum dipelajari dengan baik dalam hal penerimaan / asupan makanan sehari-hari pada diri subjek. menentukan berat badan.

Dengan demikian, baik pesta makan dan penolakan terhadap makanan yang kurang disukai, tetapi mungkin lebih sehat, dapat mewakili adaptasi perilaku yang dipelajari dengan pengalaman sensoris-hedonis yang kontras dengan makanan sepanjang waktu. Sebelumnya, fenomena ini telah dipisahkan ke berbagai bidang studi dan tidak dipertimbangkan untuk kemungkinan keterkaitan mereka. Penelitian ini berusaha untuk menguji hipotesis bahwa tikus dengan akses yang sangat terbatas ke makanan pilihan akan bersama-sama mengembangkan makan seperti pesta dari makanan yang disukai dan kontras negatif antisipatif, atau hipofagia, dari makanan chow sebelumnya yang dapat diterima, sebelumnya. Dengan demikian, tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk menguji hipotesis bahwa pesta makan dan kontras negatif antisipatif adalah fenomena bersama dengan akar etiologi bersama, seperti dicontohkan berikut akses intermiten ke makanan lezat.

Tujuan kedua dari penelitian ini adalah untuk menguji hipotesis yang preferensial μ/κ nalmefene antagonis reseptor-opioid akan bersama-sama mengurangi tidak hanya asupan seperti-binge dari makanan yang sangat disukai, tetapi juga memodulasi asupan chow yang kurang disukai menurut sejarah diet. Nalmefene diperkirakan akan menormalkan asupan berturut-turut dari diet yang sebaliknya disukai, mengurangi asupan chow pada subjek yang tidak mengalami pilihan makanan yang lebih disukai, tetapi meningkatkan asupan chow yang kurang disukai pada subjek berpengalaman makanan yang enak. Novel ini, prediksi kedua didasarkan pada temuan bahwa (1) makan seperti pesta dan kontras negatif antisipatif adalah adaptasi perilaku makan yang diinduksi palatabilitas (Corwin, 2006; Flaherty et al, 1995) dan bahwa (2) antagonis reseptor-opioid proses yang berhubungan dengan palatabilitas tumpul (Cooper, 2004; Yeomans dan Gray, 2002).

Set ketiga dari tujuan deskriptif adalah untuk mendefinisikan perilaku yang berhubungan dengan kecemasan dan hasil metabolisme dari intermiten, akses yang sangat terbatas ke makanan manis dan enak di bawah kondisi eksperimental saat ini. Untuk menentukan apakah tikus yang menerima akses sangat terbatas ke makanan pilihan mengembangkan perilaku seperti kecemasan yang meningkat, subjek diuji dalam labirin plus tinggi. Untuk menentukan apakah tikus dengan riwayat diet seperti itu rentan menjadi gemuk, perubahan efisiensi pakan, berat badan, adipositas, dan sirkulasi leptin, ghrelin 'aktif', dan kadar hormon pertumbuhan (GH) diukur.

BAHAN DAN METODE

Subjek

Tikus Wistar betina remaja (n= 23 126 – 150 g, 41 – 47 hari yang lalu; Charles River, Raleigh, NC) adalah rumah tunggal pada saat kedatangan di kandang plastik yang dilapisi kawat (19 × 10.5 × 8 inci) dalam 12: 12 h menyala (siklus terbalik, lampu 0800 mati), kelembaban- (60% ), dan vivarium yang dikontrol suhu (22 ° C). Tikus memiliki akses ke hewan pengerat berbasis jagung (Harlan-Teklad LM-485 diet 7012: 65% (kkal) karbohidrat, 13% lemak, 21% protein, 3.41 kkal / g; Harlan, Indianapolis, IN) dan air ad libitum untuk 1 minggu sebelum percobaan. Prosedur yang dipatuhi oleh National Institutes of Health Guide untuk Perawatan dan Penggunaan Hewan Laboratorium (NIH nomor Publikasi 85 – 23, revisi 1996) dan 'Prinsip-prinsip perawatan hewan laboratorium' (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats) dan telah disetujui oleh Komite Perawatan dan Penggunaan Hewan Institusional The Scripps Research Institute.

Obat

Nalmefene hydrochloride, atau 17- (cyclopropylmethyl) -4,5α-epoxy-6-methylenemorphinan-3, 14-diol hidroklorida (Mallinckrodt, St Louis, MO) baru dilarutkan dalam saline isotonik. Nalmefene mengikat dengan kuat κ (K_i= 0.083 nM) dan μ (K_i= 0.24 nM) subtipe reseptor opioid, tetapi ~ 2 memesan lebih sedikit ke δ, dari pada μ or κ, reseptor (K_i= 16.1 nM). Dengan demikian, nalmefene memiliki potensi antagonis yang tinggi di κ dan μ (IC₅₀= 18.5 dan 13 nM, masing-masing), tetapi kurang begitu δ, subtipe (bart et al, 2005; Culpepper-Morgan et al, 1995; Emmerson et al, 1994; Michel et al, 1985).

Preferensi Diet

Untuk menentukan preferensi diet relatif, tikus-tikus yang sudah terbiasa (n= 8) diberikan akses bersamaan untuk chow diet dan untuk yang lengkap nutrisi, rasa coklat, sukrosa tinggi (50% kcal), diet berbasis AIN-76A sebanding dalam komposisi makronutrien dan kepadatan energi dengan chow diet (rasa coklat formula PJPPP: 69.1% (kkal) karbohidrat, 11.8% lemak, 19.1% protein, energi yang dapat dimetabolisme 3.70 kcal / g; diformulasikan sebagai pelet makanan presisi 45-mg untuk meningkatkan kesukaannya, Cooper dan Francis, 1979; Research Diets Inc., New Brunswick, NJ) (lihat Tabel 1). Setelah asupan dan preferensi makanan distabilkan, preferensi makanan dihitung sebagai% dari total asupan 24-h (kkal) yang dikonsumsi dalam bentuk diet rasa tinggi, sukrosa tinggi, yang ditemukan sangat disukai oleh semua subjek ( lihat Hasil) dan yang selanjutnya disebut sebagai diet 'lebih disukai'.

Hipotesis 1:

Kontras negatif antisipatif dan makan seperti pesta berkembang bersama.

Prosedur Pemberian Makanan

Dasar

Sekelompok subjek terpisah (n= 15) telah disesuaikan dengan jadwal pengujian harian berikut: 15 menit sebelum onset siklus gelap, hewan dipindahkan ke sebuah ruangan, ditimbang, dan secara individual ditempatkan di kandang wire mesh (20 × 25 × 36 cm). Setiap sesi tes kemudian terdiri dari empat periode yang berdekatan dalam urutan sebagai berikut: (a) 1-h chow akses, (b) 2-h kekurangan makanan, (c) 10-min akses ke pengumpan chow, dan (d) 10- akses minimal ke pengumpan chow yang berbeda. Tikus kemudian dengan cepat dikembalikan ke kandang dan vivarium rumah dengan chow tersedia ad libitum. Selama baseline dan pengujian, air selalu tersedia ad libitum. White noise (70 dB) hadir di ruang tes. Perampasan makanan 2-h yang dicari (1) membuat asupan seragam baru-baru ini, (2) sedikit meningkatkan motivasi untuk makan, (3) meminta baseline yang andal, asupan 10-min dengan kejenuhan berikutnya, dan (4) membantu memberi sinyal ketersediaan segera makanan pilihan. Asupannya ditimbang dengan presisi 0.01 g. Efisiensi pakan dihitung sebagai penambahan energi berat badan (mg) per unit (kkal). Lebih dari ~ 2 minggu, asupan dari pengumpan 10-min stabil, dengan asupan pengumpan pertama meningkat per kurva akuisisi pembelajaran asosiatif sepanjang hari (regresi logistik empat-parameter r=0.97, p<0.01) (Hartz et al, 2001). Periode dasar ini memisahkan jalannya waktu dari perolehan / aklimasi prosedural dari adaptasi makan yang diinduksi jadwal makan yang disukai.

pengujian

Untuk pengujian, tikus, yang disesuaikan dengan berat badan, asupan makanan harian, efisiensi pakan, dan asupan makanan dalam setiap periode sesi pengujian, ditugaskan ke kelompok kontrol 'chow / chow', yang menerima akses chow dari pengumpan 10-min atau Kelompok 'chow / preferen', yang juga menerima chow di pengumpan 10-min pertama, tetapi menerima diet yang disukai di pengumpan 10-min kedua. Tikus diuji setiap hari sampai hari 52, kecuali bila ditentukan lain

Hipotesis 2:

Tikus dengan akses intermiten, sangat terbatas ke makanan manis, lebih disukai akan menunjukkan peningkatan perilaku seperti kecemasan.

Labirin plus tinggi

Untuk menentukan apakah tikus dengan akses yang sangat terbatas ke makanan pilihan mengembangkan perilaku seperti kecemasan yang meningkat, pengujian plus-maze dilakukan di bawah pencahayaan redup seperti yang dijelaskan sebelumnya (Zorrilla et al, 2002). Ukuran utama adalah persen dari total waktu lengan dan entri diarahkan ke lengan terbuka, divalidasi indeks perilaku yang berhubungan dengan kecemasan (Fernandes dan File, 1996) dan jumlah entri lengan tertutup, indeks aktivitas alat gerak (Cruz et al, 1994). Tikus yang dijelaskan dalam hipotesis 1 diuji 3-5 h ke dalam siklus gelap (~ 24-26 h setelah akses diet pilihan sebelumnya) pada hari uji 16. Sesi makan reguler tidak dilakukan pada hari ini.

Hipotesis 3:

Perawatan nalmefene secara berbeda akan mempengaruhi asupan makanan menurut riwayat diet.

Untuk menentukan peran aktivitas reseptor opioid dalam adaptasi makan yang diinduksi palatabilitas, tikus menerima nalmefene (0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1 mg / kg, secara subkutan (sc)) 20 min sebelum 10-min feeder pertama. Interval pretreatment ini dipilih untuk memastikan aktivitas antagonis penuh selama presentasi kedua pengumpan. Laporan sebelumnya menunjukkan bahwa diperlukan 15-20 min untuk efek maksimum nalmefene subkutan untuk diamati pada tikus, dengan aktivitas fungsional yang sebanding dan ex vivo hunian reseptor dipertahankan setidaknya 1 h (Juni et al, 1998; Unterwald et al, 1997; Landymore et al, 1992). Perawatan diberikan kepada tikus-tikus yang dijelaskan dalam hipotesis 1 menggunakan desain persegi Latin lengkap dengan 1 ke 3 mengintervensi hari-hari tes bebas-perawatan dari hari-hari 24 ke 37 setelah tiga suntikan saline menyesuaikan diri setiap hari.

Hipotesis 4

Tikus dengan akses intermiten, sangat terbatas ke makanan manis, lebih disukai akan menjadi gemuk.

Beredar leptin, GH, dan ghrelin 'aktif'

Untuk menentukan apakah tikus dengan akses sangat terbatas ke diet pilihan mengembangkan perubahan endokrin dan massa lemak yang terlihat pada obesitas, tikus dipuasa semalaman (18 h) dan memenggal kepala 2-5 ke dalam siklus gelap setelah hari-hari 53 pada jadwal diet. Tikus terbunuh setelah puasa seragam 18-h untuk mengurangi efek makan akut yang berpotensi mengacaukan, termasuk perbedaan pola makan terkait asupan selama periode pengumpan eksperimental atau di dalam kandang. Mencakup siklus tidak aktif tikus, besarnya puasa adalah sederhana berdasarkan kalori, sebanding dengan yang digunakan sebelumnya untuk mempelajari faktor-faktor endokrin pada tikus (Proulx et al, 2005; Drazen et al, 2006) dan analog dengan prosedur klinis puasa semalaman yang digunakan untuk mengukur hormon-hormon ini pada manusia (Falorni et al, 1998; Sherwin et al, 1977). Darah batang (~ 5 ml) dikumpulkan dalam tabung dingin yang berisi 500 μl asam ethylenediaminetetraacetic 0.5 M dan 50 μl campuran protease inhibitor komersial (Sigma catalog P8340). Plasma diisolasi dengan sentrifugasi (4 ° C, 3000 g, 15 min) dan disimpan di −80 ° C hingga duplikat analisis dengan immunoassays untuk rat leptin (LincoPLEX), GH dan Ser³-n-octanoylated ghrelin (asil-ghrelin) enzyme-linked immunosorbent assay (Linco, St Charles, MO). Batas sensitivitas masing-masing adalah 12, 500, dan 33 pg / ml. Koefisien variasi intra-assay tipikal adalah <5, <4, dan 3.5-5.5%, masing-masing.

Adipositas

Bangkai dicairkan (suhu kamar) dan ditimbang untuk menentukan kehilangan air terkait pembekuan. Saluran pencernaan dikeluarkan untuk menentukan berat isi perut. Bantalan lemak inguinal (subkutan) dan gonad (intra-abdominal / visceral) dibedah, ditimbang, dan dikembalikan ke bangkai untuk analisis komposisi kimia. Total air tubuh, massa lemak, dan massa kering bebas lemak (FFDM) ditentukan dengan menggunakan metode Harris dan Martin (1984).

Analisis Statistik

Perubahan asupan makanan sesi uji dan efisiensi pakan kumulatif dianalisis menggunakan analisis kovarian dua arah, dengan baseline sebagai kovariat. Asupan makanan harian tambahan dan pertambahan berat badan dianalisis menggunakan analisis varian (ANOVA) pengukuran berulang dua arah. Dalam kedua model, riwayat diet merupakan faktor antara subjek dan hari sebagai faktor dalam subjek. Mahasiswa t-test digunakan untuk menafsirkan perbedaan kelompok yang signifikan dan untuk mengidentifikasi perubahan kumulatif dalam asupan makanan dan penambahan berat badan.

Untuk menentukan apakah 'perolehan' makan seperti pesta (Hagan dan Moss, 1997) dan kontras negatif antisipatif (pengumpan pertama chow hypophagia) menyerupai proses pembelajaran asosiatif, fungsi regresi logistik empat parameter sigmoidal berikut ini cocok untuk asupan pengumpan (Hartz et al, 2001):

Parameter min dan maks memodelkan asupan sebelum dan asupan asimptotik setelah adaptasi perilaku yang diinduksi oleh riwayat diet ('belajar'). The Hillslope menggambarkan laju dan valensi adaptasi asupan. Komisi Eropa₅₀ menjelaskan jumlah hari yang dilalui hingga 50% dari adaptasi perilaku maksimal yang terjadi.

Untuk menentukan apakah tikus secara berbeda berbeda dalam kerentanan individu mereka terhadap antisipasi negatif kontras atau pesta makan, dua arah, efek acak korelasi intraclass dari perjanjian absolut (Shrout dan Fleiss, 1979) dilakukan pada intake 10-min pertama dan kedua (kkal) dari hari 7 ke 15.

Regresi linier digunakan untuk menentukan apakah tikus dengan akses terbatas ke makanan pilihan menunjukkan keteraturan yang berubah (r², proporsi varian dijelaskan) atau sifat (kemiringan) hubungan antara asupan pengumpan pertama dan kedua. Regresi juga digunakan untuk menguji hubungan antara besarnya 'pesta' khas (rata-rata asupan 2 dari hari 7-15) dan perilaku seperti kecemasan, seperti diukur secara terbalik dengan% entri lengan terbuka.

Efek Nalmefene pada asupan dianalisis dengan menggunakan ANOVA pengukuran berulang dua arah. Riwayat diet dan dosis masing-masing merupakan faktor antara dan dalam subjek. Kontras linier menentukan apakah efek dosis bergantung secara log-linier, dan ED nalmefene₅₀ untuk mengurangi asupan pengumpan kedua (makan seperti pesta) diperkirakan menggunakan fungsi respon-dosis sigmoidal di atas. Efek dosis berpasangan ditafsirkan menggunakan tes Dunnett dalam subjek dan efek riwayat diet oleh Student's t-test. Tes Dunnett digunakan untuk menentukan apakah nalmefene menormalkan total asupan makanan / tikus yang diberi makan lebih disukai ke tingkat makanan / makanan yang diberi makan makanan.

Untuk menilai penjelasan bahwa hipofagia pada pengumpan pertama mungkin mencerminkan respon kompensasi untuk kelebihan berat badan, korelasi Pearson dihitung pada basis cross-sectional dan cross-lagged selama 7-15 hari. Analisis ini menentukan apakah ada korelasi terbalik antara perbedaan dalam penambahan berat badan di satu sisi dengan perbedaan bersamaan (hari yang sama) atau selanjutnya (tertinggal oleh 1 atau 2 hari) dalam asupan hipofagia pengumpan pertama (relatif terhadap baseline) di sisi lain. Korelasi dilakukan setiap hari, dirata-rata mengikuti Fisher Z transformasi dan backtransformed untuk mendapatkan rata-rata r. Karena kemungkinan ketidakstabilan korelasi hari-bijaksana, analisis juga dilakukan mengkorelasikan rata-rata bergerak 3-hari kenaikan berat badan dengan rata-rata bergerak 3-hari bersamaan chow hypophagia.

Adipositas, metabolit plasma / kadar hormon, dan ukuran labirin plus dianalisis menggunakan Student's yang tidak berpasangan atau berpasangan. t-test untuk perbandingan antara atau dalam-mata pelajaran, masing-masing. Paket perangkat lunak adalah Systat 11.0 (SPSS, Chicago, IL), SigmaPlot 9.0 (Systat Software, Inc., Point Richmond, CA), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA), dan Prism 3.0 (GraphPad).

HASIL

Preferensi Diet

Rasio preferensi rata-rata (± SEM) 24-h asupan (kcal) untuk yang disukai secara seragam, yang disukai cokelat, sukrosa tinggi daripada chow diet adalah 92.2 ± 1.1% (kisaran: 88.8-97.9%).

Hipotesis 1:

Kontras negatif antisipatif dan makan seperti pesta berkembang bersama.

Pengumpan berurutan 10-mnt

Seperti yang diperkirakan, tikus yang menerima akses sangat terbatas ke makanan pilihan (chow / preferen) mengembangkan hypophagia chow dari pengumpan 10-min pertama (Gambar 1a; riwayat diet: F (1,12) = 14.48, p<0.005; riwayat diet × hari: F (14,168) = 2.29, p<0.01) dan hiperfagia makanan pilihan dari pengumpan 10 menit kedua (Gambar 1b; riwayat diet: F (1,12) = 53.96, p<0.001; riwayat diet × hari: F (14,168) = 8.98, p<0.001). Adaptasi makan bergantung pada pengalaman, seperti yang ditunjukkan oleh riwayat diet x hari interaksi dan, terutama oleh kecocokan asupan yang sangat baik dari setiap pengumpan ke fungsi pembelajaran asosiatif sigmoidal (Gambar 1c, Tabel 2). Kedua proses itu tidak hanya memiliki valensi yang berbeda, tetapi juga besarnya dan waktu yang berbeda. Akuisisi asupan seperti pesta (asupan 2 feeder) melebihi dan mendahului chow hypophagia (asupan feeder 1). Kelompok riwayat diet berbeda secara andal dari hari ke hari 2 untuk asupan 2 pengumpan (lebih disukai diet hyperphagia), tetapi tidak sampai hari 9 untuk asupan 1 pengumpan (chow hypophagia). Komisi Eropa₅₀ untuk hyperphagia suka pesta-pesta mendahului bahwa untuk 'antisipatif' chow hypophagia oleh 4 – 5 hari (Tabel 2).

Meskipun tikus chow / chow diberi makan hampir sepenuhnya kenyang dengan asupan pengumpan pertama ~ 6 kkal, menunjukkan sedikit asupan (~ 1 kkal) dari pengumpan kedua (Gambar 1b), chow / tikus yang diberi makan disukai meningkatkan asupan pengumpan kedua ke nilai maksimum 34.4 kkal. Jadi, 42.9 ± 2.0% dari asupan harian mereka (atau 45.6 ± 2.7% dari asupan harian / chow harian) dikonsumsi hanya dalam waktu 10 min dengan laju satu 45 mg pelet makanan setiap 2.9 ± 0.1 s (kisaran: 151 – 259 pelet) / 10 mnt). Sebaliknya, asupan pengumpan pertama menurun ke 3.4 kkal (61% dari asupan pengumpan pertama awal).

Pertambahan berat badan dan hipofagia pengumpan pertama

Pada tikus chow / preferen, kenaikan berat badan yang lebih besar tidak secara bersamaan atau prospektif memprediksi hipofagia yang lebih besar pada pengumpan pertama dari hari 7-15, seperti yang ditunjukkan oleh kurangnya cross-sectional invers yang signifikan di siang hari (rata-rata). r= 0.102) atau korelasi lintas-lag antara ukuran-ukuran ini (rata-rata r's = 0.022 dan −0.040 masing-masing untuk keterlambatan 1 dan 2 hari). Demikian pula, pertambahan berat badan rata-rata tikus selama periode ini tidak terkait dengan besarnya rata-rata hipofagia pengumpan pertama (rata-rata r= −0.025).

Perbedaan individu dan analisis korelasi

Berbeda dengan kurangnya hubungan kenaikan berat badan dengan hipofagia pengumpan pertama, analisis korelasi intraclass menunjukkan perbedaan individu yang kuat dan stabil dalam asupan tikus chow / yang diberi makan dari kedua yang pertama (ICC[2,9] = 0.86, r²= 0.74; F (7,56) = 7.93, p<0.00001) dan pengumpan kedua (ICC[2,9] = 0.89, r²= 0.79; F (7,56) = 9.42, p<0.00001). Sebaliknya, tikus yang diberi makan chow / chow tidak menunjukkan perbedaan individu dalam asupan makanan pertama (ICC[2,9] = 0.37, r²= 0.14; F (6,48) = 1.61, p= 0.17) dan perbedaan individu yang lebih kecil dalam asupan pengumpan kedua (ICC[2,9] = 0.64, r²= 0.41; F (6,48) = 2.78, p<0.05). Jadi, setelah perampasan ringan, tikus yang diberi makan / pakan makan direproduksi dengan cara yang relatif tidak tergantung pada karakteristik spesifik individu. Sebaliknya, tikus yang diberi makan / makanan yang disukai menunjukkan sifat-seperti, besarnya spesifik individu dari hipofagia makanan 'antisipatif' dan makanan yang disukai hyperphagia setelah pembatasan energi ringan.

Meskipun asupan masing-masing tikus chow / chow-fed berkorelasi tinggi dan positif di antara pengumpan (kemiringan = 0.78, lebih besar dari 0, F (1,5) = 11.67, p<0.02), konsisten dengan pemberian pakan berkelanjutan, tidak ada korelasi yang dapat diandalkan antara asupan makanan individu / tikus yang diberi makan pilihan dari makanan ke makanan yang disukai (kemiringan tidak dapat dibedakan dari 0, F (1,6) = 1.07, p= 0.34) (lihat Gambar 1f, perbedaan r², z= 2.43, p= 0.01]). Dengan demikian, asupan masing-masing chow / tikus yang diberi makan pilihan tidak menunjukkan korelasi jangka pendek yang positif atau terbalik 'energi homeostatik / kompensasi' di seluruh diet / pengumpan. Subjek-subjek yang menunjukkan hipofagia chow antisipatif terkuat belum tentu mereka yang menunjukkan hyperphagia pesta-seperti terbesar.

Predeprivasi asupan 1-h chow

Predeprivasi 1-h chow asupan chow / tikus yang diberi makan lebih disukai juga secara signifikan ditekan mulai dari hari uji 11 (Gambar 1d; riwayat diet × interaksi hari F (14,182) = 2.35, p<0.01). Namun, penurunan asupan makanan 1-jam praprivasi terjadi kemudian (hari ke-11 vs hari 9) dan secara signifikan lebih kecil baik pada absolut (t(7) = - 5.59, p<0.001) dan basis proporsional (t(7) = - 3.00, p<0.01) dari rata-rata pengurangan asupan makanan pertama yang diamati pada makanan / tikus yang diberi makan pilihan. Yang penting, temuan ini konsisten dengan interpretasi 'antisipatif' hipofagia pengumpan pertama dan, seperti tidak adanya korelasi dengan penambahan berat badan, tidak konsisten dengan interpretasi alternatif bahwa hipofagia pengumpan pertama dihasilkan dari respons homeostatis energi sisa untuk makan pesta sebelumnya atau kelebihan berat badan. mendapatkan.

Asupan kandang di kandang

Asupan chow kandang di rumah / tikus yang diberi makan secara progresif menurun secara bergantung pada pengalaman (Gambar 1e; riwayat diet: F (1,12) = 100.64, p<0.001; riwayat diet × hari: F (14,168) = 12.06, p<0.001), secara signifikan pada hari ke-3 pengujian.

Total asupan harian

Meskipun terjadi perubahan substansial dalam asupan diet tertentu dalam satu hari, ANOVA tidak mengungkapkan efek signifikan dari riwayat diet atau riwayat diet x hari pada penambahan total asupan energi harian. Namun, Mahasiswa t-test menunjukkan bahwa asupan energi kumulatif chow / tikus yang diberi makan disukai sedikit, tetapi secara signifikan, melebihi bahwa tikus chow / chow-fed dimulai dari hari uji 9 (Gambar 1g).

Hipotesis 2:

Tikus dengan akses intermiten, sangat terbatas ke makanan manis, lebih disukai akan menunjukkan peningkatan perilaku seperti kecemasan.

Tikus chow / diberi makan menunjukkan penurunan yang relatif signifikan waktu yang dihabiskan dalam (Gambar 2a, kiri) dan entri ke (rata-rata ± SEM: 21.5 ± 4.6 vs 34.7 ± 4.7%; t(13) = 2.14, p<0.05) lengan terbuka dari labirin plus yang ditinggikan dibandingkan dengan tikus yang diberi makan makanan / makanan, efek seperti anxiogenic. Jumlah entri lengan tertutup, ukuran kontrol aktivitas lokomotor (Cruz et al, 1994), tidak berubah oleh riwayat diet (Gambar 2a, Baik). Ukuran 'binge' khas tikus sangat berkorelasi dengan tingkat perilaku seperti kecemasannya, yang ditunjukkan dalam korelasi terbalik yang substansial antara asupan rata-rata pengumpan 2 dan% waktu lengan terbuka pada makanan / tikus yang diberi makan pilihan (Gambar 2b). Hubungan ini menyumbang sebagian besar varian dalam langkah-langkah ini (77.4%) dan tidak signifikan dalam analisis regresi tikus chow / chow-fed terlepas dari apakah pencilan dimasukkan (36.5%) atau dikecualikan (9.2%).

Hipotesis 3:

Perawatan nalmefene secara berbeda akan mempengaruhi asupan makanan menurut riwayat diet.

Di bawah kondisi perawatan kendaraan, tikus chow / yang diberi makan menunjukkan hipofagia chow 'antisipatif' (pengumpan 1) dan hiperfagia diet disukai (pengumpan 2) (Gambar 3). Seperti yang diperkirakan, pengobatan nalmefene secara berbeda memengaruhi asupan 10-min chow dari pengumpan pertama menurut riwayat diet (riwayat diet × dosis: F (5,65) = 3.60, p<0.01; dosis: F (5,65) = 3.06, p<0.05). Secara khusus, nalmefene menurunkan asupan tikus yang diberi makan / makanan dengan cara log-linear, tergantung dosis (F (1,30) = 13.35, p<0.001), dengan pengurangan berpasangan yang signifikan dari zat pembawa yang diamati pada dosis 0.03 dan 1 mg / kg. Sebaliknya, nalmefene secara signifikan meningkatkan asupan makanan / tikus yang diberi makan pilihan pada dosis 0.03 mg / kg (Gambar 3, kiri). Akibatnya, pretreatment nalmefene dosis rendah (sc, 0.03 mg / kg) diblokir 'antisipatif' chow hypophagia.

Nalmefene juga secara berbeda menekan asupan dari pengumpan kedua menurut riwayat diet (riwayat diet × dosis: F (5,65) = 6.60, p<0.001; dosis: F (5,65) = 6.28, p<0.001). Secara khusus, nalmefene ampuh (ED₅₀= 0.025 mg / kg, r²= 0.97) dan secara substansial mengurangi asupan makanan yang disukai oleh chow / tikus yang diberi makan secara log-linear, tergantung pada dosis (F (1,30) = 35.37, p<0.0001), tanpa secara andal mengubah asupan makanan dari tikus yang diberi makanan / makanan (Gambar 3, tengah).

Konsisten dengan temuan ini, pengobatan nalmefene juga secara diferensial mengurangi asupan total 20-min dari kedua kelompok, ditunjukkan oleh keseluruhan (F (5,65) = 5.31, p<0.0001) dan kontras log-linear (F (1,13) = 44.68, p<0.0001) riwayat diet × efek interaksi dosis. Nalmefene lebih efektif mengurangi asupan makanan / tikus pilihan dan makanan / makanan (log-linear: kemiringan: −4.05 ± 0.94 vs −0.69 ± 0.32 kkal / peningkatan dosis, masing-masing). Nalmefene juga mengurangi total asupan 20-min secara lebih poten pada chow / tikus pilihan (dosis: F (5,35) = 8.48, p<0.0001), mengurangi asupan secara signifikan pada dosis 0.1, 0.3, dan 1 mg / kg, sedangkan hanya dosis tertinggi (1 mg / kg) yang efektif pada tikus chow / chow (dosis: F (5,30) = 2.70, p<0.05). Secara keseluruhan, dosis nalmefene tertinggi (1 mg / kg) mengurangi total 20 menit asupan makanan / tikus yang diberi makan lebih disukai ke tingkat yang tidak dapat dipercaya lagi melebihi kontrol makanan yang diberi makan / makanan yang diberi makan makanan (Gambar 3, benar). Pengobatan Nalmefene tidak menunjukkan efek carryover pada asupan pengumpan pertama atau kedua pada hari-hari pasca-intervensi.

Hipotesis 4:

Tikus dengan akses intermiten, sangat terbatas ke makanan manis, lebih disukai akan menjadi gemuk.

Peningkatan berat badan dan efisiensi pakan

Tikus chow / yang diberi makan lebih disukai mendapatkan lebih banyak berat badan daripada tikus chow / diberi makan (riwayat diet: F (1,13) = 10.79, p<0.01; riwayat diet × hari: F (14,182) = 5.96, p<0.001). Perbedaan kelompok yang signifikan terbukti pada hari ke 5 (4 hari sebelum perbedaan dalam asupan energi kumulatif), meningkat selama hari ke 15 (Gambar 4a). Pada hari 15, chow / tikus yang diberi makan pilihan telah memperoleh 14.3 g lebih dari chow / chow-fed tikus meskipun hanya mencerna 92 kkal lebih banyak dan hanya menerima 2.5 akses ke makanan bergula. Kenaikan berat badan ini melebihi asupan energi mencerminkan peningkatan efisiensi pakan kumulatif (Gambar 4b), yang berbeda secara signifikan per riwayat diet (F (1,12) = 10.14, p<0.01) pada hari ke 5. Pada hari ke-24, tikus yang diberi makan / makanan yang lebih disukai ditimbang lebih banyak secara absolut daripada tikus yang diberi makan / makanan (Gambar 5a), dan 11% lebih berat dari hari ke hari 53 (meskipun hanya menerima ~ 9 h total akses ke diet pilihan).

Adipositas dan status endokrin

Kelebihan berat badan sebagian besar karena peningkatan massa lemak 57% (Gambar 5b, kiri). Dengan demikian, chow / tikus yang diberi makan lebih disukai lebih gemuk, seperti yang didefinisikan oleh peningkatan signifikan dalam% lemak tubuh, tanpa perubahan dalam proporsi berat badan yang dicatat oleh FFDM (Gambar 5b, kiri) dan massa air berkurang (rata-rata ± SEM: 71.9 ± 0.8 vs 74.3 ± 0.7%, p<0.05). Analisis bantalan lemak menunjukkan ekspansi yang signifikan dari depot lemak subkutan (inguinal; 41%) dan, terutama, depot lemak viseral (gonad; 76% meningkat) (Gambar 5, benar).

Dalam plasma, chow / tikus yang diberi makan pilihan juga menunjukkan 60% lebih tinggi leptin-imunoreaktivitas, 47% lebih rendah GH-imunoreaktivitas, dan 59% lebih rendah ghrelin-imunoreaktivitas yang lebih rendah, dibandingkan dengan chow / chow-makan tikus (Gambar 6a – c). Seperti yang diharapkan, leptin-imunoreaktivitas plasma berkorelasi kuat dengan massa lemak total dalam (rs = 0.82 dan 0.86 untuk grup chow / prefer- dan chow / chow, ps <0.05) dan lintas kelompok (r= 0.91, p<0.001) (Gambar 6d) serta dengan gonad (r= 0.85, p<0.001) dan massa bantalan lemak inguinalis (r= 0.78, p<0.01).

PEMBAHASAN

Tikus betina dengan akses yang sangat terbatas ke diet sukrosa tinggi yang sangat disukai mengembangkan hiperfagia makanan-seperti-pesta yang bergantung pada makanan dan antisipatif hipofagia dari alternatif yang kurang disukai. Adaptasi dalam perilaku makan tidak dapat dipisahkan satu sama lain dalam waktu, di antara individu, dan dalam dosis farmakologis mereka - respons terhadap antagonis reseptor opioid, menunjukkan bahwa mereka mewakili proses termotivasi palatabilitas-termotivasi berbeda dengan etiologi bersama. Tikus dengan akses terbatas ke makanan yang sangat disukai juga secara spontan menunjukkan peningkatan perilaku seperti kecemasan dan dengan cepat menjadi sangat gemuk.

Makan seperti pesta dikembangkan dengan cepat (EC₅₀= 3.2 hari) per fungsi pertumbuhan logistik, konsisten dengan adaptasi asosiatif yang dipelajari (Hartz et al, 2001). 'Binges' adalah substansial, menyumbang hampir setengah dari asupan kalori harian dan ~ 7 lipat lebih besar dari asupan kalori yang mampu memuaskan tikus kontrol terpelihara chow yang terkena periode pembatasan singkat (2 h) yang sama. Selama 8 hari pertama pengujian (ketika hypophagia chow antisipatif belum berkembang), 'binges' terjadi meskipun tikus baru saja makan jumlah chow yang kenyang dari pengumpan pertama. Pada hari-hari berikutnya, tingkat antisipatif chow hypophagia tidak pernah mendekati tingkat makan berlebihan. 'Binges' dilemahkan dosis-tergantung dengan dosis nalmefene yang sangat rendah (relatif terhadap yang sering digunakan dalam literatur), suatu preferensi μ/κ opioid-receptor antagonist yang menumpulkan pesta minuman etanol oleh pecandu alkohol (Tukang batu et al, 1994, 1999) dan yang menurunkan konsumsi dan 'kesenangan' subjektif makanan enak pada manusia (Yeomans et al, 1990; Yeomans dan Gray, 2002; Yeomans dan Wright, 1991). Tikus makan dengan sangat cepat dalam binges (~ 2.9 s / 45 mg pelet tanpa mengurangi waktu makan), lebih cepat daripada tikus yang dipelihara ad libitum pada diet pilihan yang sama (pengamatan tidak dipublikasikan). Penemuan ini secara kolektif menyarankan komponen hedonis untuk adaptasi makan seperti pesta. Menariknya, kecenderungan untuk mengembangkan makan seperti pesta adalah sifat yang sangat stabil dan spesifik per individu, dengan identitas subjek terhitung 79.7% dari varian dalam ukuran khas dari episode 'pesta makan' yang didapat.

Meskipun makan seperti pesta dikembangkan untuk makanan yang terbatas dan disukai, chow / tikus yang diberi makan mengurangi asupan chow yang kurang disukai di kandang rumah mereka dan juga di bagian predeprivasi dan postdeprivasi ('pengumpan pertama') sesi tes . Permulaan hipofagi berbeda, dengan chow hipofagia di kandang-rumah (hari 3) sebelum orang-orang dari pengumpan pertama (hari 9) dan periode uji predeprivasi (hari 11) sekitar minggu 1. Studi tidak dirancang untuk membedakan mekanisme yang bertanggung jawab untuk pengurangan asupan kandang di rumah atau pemberian makan awal. Namun, beberapa temuan mendukung interpretasi bahwa chow hypophagia pada pengumpan pertama adalah bentuk kontras negatif antisipatif (Flaherty dan Checke, 1982; Flaherty dan Rowan, 1986; Flaherty et al, 1995) dan bukan kompensasi homeostatis energi untuk menambah berat badan, rasa kenyang abadi, atau kontras negatif berturut-turut. Pertama, tidak ada hubungan konkuren atau prospektif antara perbedaan kenaikan berat badan dan besarnya hipofagia chow (tidak seperti perbedaan individu yang kuat terlihat pada chow hypophagia). Kedua, pengumpan pertama chow hypophagia mulai 2 hari sebelumnya dan lebih besar dalam besarnya daripada hypophagia selama jam praprivasi sebelumnya. Penjelasan homeostatik energi akan memprediksi onset dan magnitude yang sama (jika tidak onset lebih cepat dan lebih besar) dari anoreksia selama jam predeprivasi sebelumnya, jika hipofagia kompensasi seolah-olah dipertahankan melalui presentasi pengumpan pertama berikutnya. Ketiga, tidak ada korelasi terbalik antara tingkat hypofagia feeder chow pertama dan besarnya binge feeder kedua. Keempat, hypophagia pengumpan pertama (EC₅₀= 7.5 hari) dikembangkan ~ 4 – 5 hari setelah makan seperti pesta. Konsisten dengan hasil ini, kontras negatif antisipatif untuk larutan manis yang dapat diterima terjadi terlepas dari perubahan berat badan atau asupan kalori, ketika larutan tersebut secara historis digantikan oleh larutan sakarin yang lebih disukai (Flaherty dan Rowan, 1986). Namun, kontribusi yang mungkin dari mekanisme homeostatik energi dalam mengubah ambang hadiah untuk penerimaan makanan dalam penelitian ini tidak dapat dikecualikan. Misalnya, kadar leptin dan ghrelin, hormon homeostatis yang mengatur nafsu makan yang secara langsung memodulasi neurocircuitry (Hommel et al, 2006; Abizaid et al, 2006; Hao et al, 2006; Shizgal et al, 2001) berbeda sebagai akibat dari riwayat diet dan mungkin berubah sebelum timbulnya perbedaan berat badan. Analisis longitudinal tingkat leptin dan ghrelin atau manipulasi farmakologis dari tindakan mereka dapat membantu mengklarifikasi kontribusi dari hormon pengatur homeostatis energi ini untuk antisipasi chow hypophagia dalam penelitian ini.

Seperti halnya pesta, tikus individu juga berbeda secara stabil dalam tingkat di mana mereka mengembangkan kontras negatif antisipatif, dengan identitas menyumbang 74.3% dari varians dalam asupan asupan pertama. Yang penting, bagaimanapun, sifat ini secara statistik tidak berhubungan dengan dan kemudian berkembang daripada makan seperti pesta. Juga, sedangkan nalmefene log-linear dan monophasically mengurangi makan seperti pesta dengan ED₅₀ 0.025 mg / kg dan mendekati normalisasi total asupan makanan pada dosis 1 mg / kg, antagonis opioid memblokir kontras negatif antisipatif hanya pada dosis menengah tunggal (0.03 mg / kg).

Hipofagia chow antisipatif dari pengumpan pertama dikembangkan per fungsi pertumbuhan logistik sigmoidal, konsisten dengan proses belajar, asosiatif (Hartz et al, 2001). Bukti untuk asosiatif, adaptasi yang dipelajari ini tidak konsisten dengan beberapa penjelasan alternatif yang potensial, termasuk bahwa tidak ada adaptasi sepanjang waktu, bahwa pembelajaran bersifat non-asosiatif (misalnya kepekaan atau pembiasaan terhadap diet atau lingkungan pengujian) atau beberapa yang tidak dipelajari adaptasi (misalnya perubahan ukuran lambung, perubahan non-Pavlovian dalam aksi hormon homeostatis energi). Beberapa isyarat mungkin telah berfungsi sebagai stimuli terkondisi yang meramalkan ketersediaan makanan pilihan yang akan segera terjadi, termasuk eksperimen, lingkungan pengujian, periode kekurangan, atau bahkan presentasi pengumpan pertama (chow) sebelumnya. Memang, hyperphagia berkurang secara signifikan (10.9 kcal, atau 34%, kurang, p<0.001) jika pengumpan pertama tidak disajikan, konsisten dengan peran yang diperoleh untuk stimulus ini dalam menyiapkan atau memfasilitasi asupan makanan yang disukai (data tidak ditampilkan). Memanipulasi rangsangan terkondisi seperti itu akan berguna untuk membedakan antara komponen tak terkondisi dan terkondisi dari hyperphagia makanan yang disukai dan substrat neurokimia mereka.

Nalmefene itu, a μ/κ antagonis reseptor-opioid, hyperphagia makanan kesukaan seperti pesta berkurang berkurang secara konsisten dengan laporan-laporan sebelumnya bahwa sistem opioid endogen mengendalikan kontrol hedonis, daripada asupan nutrisi yang dimotivasi oleh manusia dan hewan (Olszewski dan Levine, 2007). Beberapa temuan sebelumnya mendukung hipotesis bahwa reseptor opioid mesolimbik memodulasi respons perilaku terhadap rangsangan yang memuaskan, termasuk konsumsi makanan pilihan yang digerakkan oleh hedonis.Kelley et al, 2002). Nalmefene mungkin telah menumpulkan makan seperti pesta dengan memblokir reseptor opioid di daerah ventral tegmental, sehingga menghilangkan hambatan interneuron penghambat GABAergik yang bersinapsulasi pada neuron dopamin dan mengurangi pelepasan dopamin di kulit nucleus accumbens (Taber et al, 1998; MacDonald et al, 2003, 2004). Nalmefene juga mungkin bertindak dengan memblokir μreseptor -opioid dalam nukleus accumbens shell atau ventral pallidum (Woolley et al, 2006; Bangsal et al, 2006), komponen kooperatif dari neurocircuit untuk memperkuat respon selera terhadap makanan pilihan, zat pelecehan, dan hadiah lainnya (Smith dan Berridge, 2007; Kelley et al, 2005).

Kontras negatif antisipatori telah ditafsirkan sebagai alternatif: devaluasi (di mana nilai hedonis dari perasa pertama berkurang sebagai akibat dari perbandingan historis atau representasional dengan perasa yang lebih disukai), penghambatan (di mana tikus mengetahui bahwa citarasa yang lebih disukai sudah dekat dan sesuai. menghambat asupan kompetisi yang kurang disukai, prediktif, enak), atau kompetisi perilaku (di mana perilaku antisipatif yang dikondisikan mengganggu konsumsi rasa pertama) (Flaherty et al, 1995). Meskipun data saat ini tidak secara jelas membedakan antara interpretasi ini, mereka menyarankan akun homeostatis hedonis, non-energi dari kontras negatif antisipatif. Pertama, hypophagia chow antisipatif terjadi meskipun sebelumnya 2 h kekurangan pangan, setelah itu orang mungkin mengharapkan hewan menerima makanan yang mengandung energi. Temuan ini konsisten dengan pengamatan bahwa kekurangan makanan secara paradoks meningkatkan sensitivitas terhadap palatabilitas (Berburu et al, 1988; Kauffman et al, 1995).

Kedua, dosis rendah nalmefene (0.03 mg / kg) dosis tunggal memblokir hipofagia chow antisipatif dengan meningkatkan penerimaan chow yang kurang disukai, sedangkan nalmefene secara monofasa menurunkan asupan chow tikus yang tidak pernah mengalami diet pilihan. Tindakan diferensial nalmefene pada asupan chow menurut riwayat diet mendukung hipotesis bahwa opioid juga berpartisipasi dalam proses asosiatif, nafsu makan yang dipelajari yang mendasari penerimaan dan seleksi makanan (Barbano dan Cador, 2006; Jarosz et al, 2006; Kas et al, 2004). Kesimpulan ini berbeda dari pandangan yang berlaku bahwa antagonis reseptor opioid hanya anorektik sendiri (terutama untuk makanan yang enak) atau memodulasi sifat hedonis makanan 'intrinsik' yang diduga (Cooper, 2004; de Zwaan dan Mitchell, 1992).

Tikus yang mendapat akses sangat terbatas ke makanan bergula yang sangat disukai secara spontan menunjukkan peningkatan perilaku seperti kecemasan 1 hari setelah akses terakhir mereka ke makanan pilihan. Ukuran binge khas tikus sangat berkorelasi dengan tingkat perilaku seperti kecemasan berikutnya. Apakah perilaku seperti anxiogenic disebabkan oleh riwayat diet jangka panjang atau penarikan akut (Cooper, 2004) dari diet yang disukai tidak jelas. Akses makanan terjadwal sendiri dan hipofagia baru-baru ini tidak mungkin untuk menjelaskan peningkatan perilaku seperti kecemasan karena kekurangan makanan yang dijadwalkan meningkatkan eksplorasi relatif lengan terbuka dalam peningkatan plus-maze, efek seperti anxiolytic (Inoue et al, 2004). Demikian pula, obesitas tidak mungkin untuk memperhitungkan peningkatan perilaku seperti kecemasan karena tikus kurus dan obesitas Zucker tidak berbeda dalam perilaku plus-maze (Chaouloff, 1994) dan karena obesitas yang disebabkan oleh diet selektif dan tikus resisten yang diinduksi diet tidak secara spontan berbeda dalam emosionalitas lapangan terbuka (Kilat et al, 2000). Sebuah pertanyaan penting untuk penelitian di masa depan adalah apakah perilaku seperti kecemasan yang ditunjukkan oleh chow / tikus yang diberi makan hasil dari menerima diet yang disukai sendiri, sebagai lawan dari sifat akses yang sangat terbatas atau intermiten. Namun secara keseluruhan, hasil menunjukkan bahwa tikus dengan akses sangat terbatas ke makanan pilihan tidak hanya menunjukkan makan seperti pesta, tetapi juga kecemasan perilaku yang lebih besar, temuan konsisten dengan komorbiditas gangguan makan pesta dan obesitas di satu sisi dengan kecemasan patologis di sisi lain (Gluck, 2006; Kessler et al, 1994; Specker et al, 1994).

Tikus dengan akses terbatas ke makanan pilihan menambah berat badan dan lemak secara tidak proporsional dengan jumlah total energi yang dikonsumsi, temuan yang tidak dapat dihitung dengan total durasi akses yang mereka terima ke makanan pilihan (~ 9 h). Diet memiliki proporsi lemak, protein, dan karbohidrat yang serupa, sehingga perbedaan komposisi makronutrien tidak menjelaskan efeknya. Meskipun hanya mengonsumsi energi 8.3% lebih banyak, tikus dengan akses yang sangat terbatas ke makanan pilihan memperoleh 71.3% lebih banyak berat badan selama 15 hari. Pada akhir penelitian, chow / tikus yang diberi makan disukai telah memperoleh 88% lebih banyak berat badan, karena pertambahan lemak tubuh visceral, yang meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular dan penyakit metabolisme (Despres, 1993; Wajchenberg, 2000). Efisiensi pakan yang lebih besar dari chow / tikus yang diberi makan pilihan dapat dihasilkan dari kandungan sukrosa dari makanan yang disukai (Kanarek et al, 1987; Kanarek dan Orthen-Gambill, 1982) serta kebiasaan yang diperoleh untuk mengonsumsi energi yang besar setelah periode hipofagia relatif yang dilakukan sendiri (Batista et al, 1997). Pola 'makan-makan' seperti ini dari pengekangan makanan berkelanjutan yang terputus diprediksi oleh model makan / pesta besar tunggal pola makan beberapa pelaku diet dan pasien dengan gangguan makan dan, melalui respons insulin prandial yang lebih besar (Calderon et al, 2004; Taylor et al, 1999), dapat mempromosikan lipogenesis.

Tikus yang menerima akses sangat terbatas ke makanan pilihan juga mengembangkan perubahan endokrin yang terlihat pada obesitas manusia, termasuk peningkatan leptin yang bersirkulasi (Considine et al, 1996) dan penurunan Ser yang beredar³-nTingkat ghrelin yang di -octanoylated. Leptin, si ob produk gen, adalah 16-kDa, hormon sirkulasi yang berasal dari jaringan adiposa putih (Bates dan Myers, 2003; Guha et al, 2003; Pico et al, 2003) yang bertindak sebagai sinyal umpan balik negatif lipostatik untuk mengatur keseimbangan energi. Dengan meningkatnya simpanan lemak, kadar leptin yang bersirkulasi meningkat untuk mengekang nafsu makan dan memfasilitasi pemanfaatan energi (Bates dan Myers, 2003). Dengan demikian, dalam penelitian ini, kadar leptin meningkat dan berkorelasi kuat dengan massa lemak total yang bertambah (Considine et al, 1996; Maffei et al, 1995). Tidak seperti leptin, ghrelin, residu 28, ligan endogen pasca-translasi aslikat dari reseptor secretagogue GH (GHSR1a), adalah hormon anabolik yang diturunkan oleh lambung, yang sebagian besar level sirkulasinya meningkat secara homeostatis oleh kurangnya energi untuk memberi sinyal pada sistem saraf pusat . Diberikan secara farmakologis, Ser³-n- bentuk ghrelin yang di-molokulasi adalah orexigenic dan mengurangi pengeluaran energi dan pemanfaatan lemak sebagai substrat energi, yang mengarah pada kenaikan berat badan dan adipositas dengan pemberian pusat kronis.Druce et al, 2006; Tschop et al, 2000; Wortley et al, 2005). Karena leptin dan ghrelin masing-masing meningkat dan menurun pada tikus chow / yang diberi makan, adaptasi obesitas dan makan mungkin dikembangkan meskipun sesuai dengan keseimbangan energi, akomodasi homeostatis untuk tingkat kedua hormon (mirip dengan obesitas manusia yang disebabkan oleh diet), daripada karena disregulasi melepaskan.

Obesitas manusia juga telah dikaitkan dengan penurunan konsentrasi serum GH, yang mencerminkan berkurangnya waktu paruh, frekuensi episode sekretori, dan produksi harian (Scacchi et al, 1999). Tikus Chow / yang diberi makan disukai juga menunjukkan penurunan 47% dalam GH yang bersirkulasi. Dari relevansi patofisiologis potensial, kondisi dengan penurunan kadar GH (misalnya penuaan, sindrom defisiensi GH, dan obesitas) membawa peningkatan risiko penyakit kardiovaskular (Telanjang et al, 2005; Hoffman, 2005).

Singkatnya, tikus dengan akses yang sangat terbatas ke sukrosa tinggi, diet yang sangat disukai bersama-sama dikembangkan makan seperti pesta dan kontras negatif antisipatif, penentu kemungkinan penerimaan makanan, pada tikus Wistar betina. Adaptasi makan yang terpelajar, termotivasi palatabilitas ini tergantung opioid dan tidak dapat dipisahkan dalam waktu dan individu dari satu sama lain. Satu dosis nalmefene yang rendah memblokir kontras negatif antisipatif dan secara potensial dan progresif mengurangi 'pesta makan', hampir menormalkan asupan kalori total. Tikus dengan akses sangat terbatas ke makanan bergula yang disukai menunjukkan peningkatan perilaku seperti kecemasan dan tanda-tanda morfometrik dan hormonal dari obesitas visceral. Hasil mendukung hipotesis bahwa akses sangat terbatas ke makanan enak 'dilarang' mungkin memiliki peran etiologis dalam pengembangan pesta makan, preferensi makanan, obesitas, dan gangguan terkait.

Catatan

Pengungkapan / Konflik kepentingan

Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi

1. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD et al (2006). Ghrelin memodulasi aktivitas dan organisasi masukan sinaptik neuron dopamin otak tengah sambil meningkatkan nafsu makan. J Clin Invest 116: 3229–3239. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
2. American Psychiatric Association (2000). Manual Diagnostik dan Statistik revisi Mental Disorders (4th edn). American Psychiatric Press: Washington, DC.
3. Barbano MF, Cador M (2006). Regulasi diferensial dari aspek penyempurnaan, motivasi dan antisipasi perilaku makan dengan obat dopaminergik dan opioidergik. Neuropsikofarmakologi 31: 1371–1381. | Artikel | PubMed | ChemPort |
4. Bart G, Schluger JH, Borg L, Ho A, Bidlack JM, Kreek MJ (2005). Nalmefene menginduksi peningkatan prolaktin serum pada relawan manusia normal: aktivitas agonis opioid kappa parsial? Neuropsikofarmakologi 30: 2254–2262. | Artikel | PubMed | ChemPort |
5. Bates SH, Myers MG (2003). Peran pensinyalan reseptor leptin dalam makan dan fungsi neuroendokrin. Tren Endocrinol Metab 14: 447–452. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Batista MR, Ferraz M, Bazotte RB (1997). Apakah perubahan fisiologis pada tikus yang diberi makan ditentukan oleh jumlah makanan yang dicerna pada makanan terakhir atau karena jadwal makan? Physiol Behav 62: 249–253. | Artikel | PubMed | ChemPort |
7. Blazer DG, Kessler RC, McGonagle KA, Swartz MS (1994). Prevalensi dan distribusi depresi berat dalam sampel komunitas nasional: Survei Komorbiditas Nasional. Am J Psychiatry 151: 979–986. | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Calderon LL, Yu CK, Jambazian P (2004). Praktek diet pada siswa sekolah menengah. J Am Diet Assoc 104: 1369–1374. | Artikel | PubMed |
9. Chaouloff F (1994). Kegagalan menemukan perbedaan perilaku antara tikus Zucker kurus dan gemuk yang terpapar lingkungan baru. Int J Obes Relat Metab Disord 18: 780–782. | PubMed | ChemPort |
10. Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Nyce MR et al (1996). Konsentrasi imunoreaktif-leptin serum pada manusia dengan berat badan normal dan obesitas. N Engl J Med 334: 292–295. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Cooper SJ (2004). Endocannabinoids dan konsumsi makanan: perbandingan dengan benzodiazepin dan nafsu makan tergantung palatabilitas opioid. Eur J Pharmacol 500: 37–49. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
12. Cooper SJ, Francis RL (1979). Pengaruh pemberian chlordiazepoxide akut atau kronis pada parameter makan menggunakan dua tekstur makanan pada tikus. J Pharm Pharmacol 31: 743–746. | PubMed | ChemPort |
13. Corwin RL, Buda-Levin A (2004). Model perilaku makan tipe pesta. Physiol Behav 82: 123–130. | Artikel | PubMed | ChemPort |
14. Corwin RL (2006). Bingeing rats: model perilaku berlebihan yang terputus-putus? Nafsu makan 46: 11–15. | Artikel | PubMed | ISI |
15. Cruz AP, Frei F, Graeff FG (1994). Analisis etofarmakologis perilaku tikus pada labirin plus yang ditinggikan. Pharmacol Biochem Behav 49: 171–176. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Culpepper-Morgan JA, Holt PR, LaRoche D, Kreek MJ (1995). Antagonis opioid yang diberikan secara oral membalikkan penundaan agonis opioid mu dan kappa dari transit gastrointestinal pada marmot. Life Sci 56: 1187–1192. | Artikel | PubMed | ChemPort |
17. de Zwaan M, Mitchell JE (1992). Antagonis opiat dan perilaku makan pada manusia: review. J Clin Pharmacol 32: 1060–1072. | PubMed | ChemPort |
18. Despres JP (1993). Obesitas perut sebagai komponen penting dari sindrom resistensi insulin. Nutrisi 9: 452–459. | PubMed | ChemPort |
19. Drazen DL, Vahl TP, D'Alessio DA, Seeley RJ, Woods SC (2006). Pengaruh pola makan tetap pada sekresi ghrelin: bukti untuk respons yang dipelajari terlepas dari status nutrisi. Endokrinologi 147: 23–30. | Artikel | PubMed | ChemPort |
20. Druce MR, Neary NM, CJ Kecil, Milton J, Monteiro M, Patterson M et al (2006). Pemberian ghrelin subkutan merangsang asupan energi pada sukarelawan manusia kurus yang sehat. Int J Obes (Lond) 30: 293–296. | Artikel | PubMed | ChemPort |
21. Emmerson PJ, Liu MR, Woods JH, Medzihradsky F (1994). Mengikat afinitas dan selektivitas opioid pada reseptor mu, delta dan kappa di membran otak monyet. J Pharmacol Exp Ada 271: 1630–1637. | PubMed | ChemPort |
22. Falorni A, Kassi G, Murdolo G, Calcinaro F (1998). Kontroversi penanda imun humoral diabetes mellitus tergantung insulin. J Pediatr Endocrinol Metab 11 (Suppl 2): ​​307–317. | PubMed |
23. Fernandes C, File SE (1996). Pengaruh tepian lengan terbuka dan pengalaman labirin di labirin plus yang ditinggikan. Pharmacol Biochem Behav 54: 31–40. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Flaherty CF, Checke S (1982). Antisipasi kenaikan insentif. Anim Learn Behav 10: 177 – 182.
25. Flaherty CF, Rowan GA (1986). Kontras berturut-turut, simultan, dan antisipatif dalam konsumsi larutan sakarin. J Exp Psychol Anim Behav Process 12: 381–393. | Artikel | PubMed | ChemPort |
26. Flaherty CF, Coppotelli C, Grigson PS, Colin M, Flaherty JE (1995). Investigasi interpretasi devaluasi kontras negatif antisipatif. J Exp Psychol Anim Behav Process 21: 229–247. | Artikel | PubMed | ChemPort |
27. Fletcher BC, Pine KJ, Woodbridge Z, Nash A (2007). Bagaimana gambaran visual tentang cokelat memengaruhi keinginan dan rasa bersalah para pelaku diet wanita. Nafsu makan 48: 211–217. | Artikel | PubMed |
28. Gluck ME (2006). Respon stres dan gangguan makan berlebihan. Nafsu makan 46: 26–30. | Artikel | PubMed |
29. Gola M, Bonadonna S, Doga M, Mazziotti G, Giustina A (2005). Risiko kardiovaskular dalam penuaan dan obesitas: apakah ada peran GH. J Endocrinol Berinvestasi 28: 759–767. | PubMed | ChemPort |
30. Gonzalez VM, Vitousek KM (2004). Makanan yang ditakuti pada wanita muda yang berdiet dan tidak berdiet: validasi awal dari Survei Fobia Makanan. Nafsu makan 43: 155–173. | Artikel | PubMed |
31. Guha PK, Villarreal D, Reams GP, Freeman RH (2003). Peran leptin dalam pengaturan volume dan tekanan cairan tubuh. Am J Ther 10: 211–218. | Artikel | PubMed |
32. Hagan MM, Moss DE (1997). Pola makan pesta yang terus-menerus setelah riwayat pembatasan dengan pemberian makan berulang-ulang pada makanan yang enak pada tikus: implikasi untuk bulimia nervosa. Int J Eat Disord 22: 411–420. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Hagan MM, Chandler PC, Wauford PK, Rybak RJ, Oswald KD (2003). Peran makanan yang enak dan rasa lapar sebagai faktor pemicu pada model hewan yang stres karena makan berlebihan. Int J Eat Disord 34: 183–197. | Artikel | PubMed | ISI |
34. Hao J, Cabeza de Vaca S, Pan Y, Carr KD (2006). Pengaruh infus leptin sentral pada efek potensiasi-reward dari D-amfetamin. Brain Res 1087: 123–133. | Artikel | PubMed | ChemPort |
35. Harris RB, Martin RJ (1984). Pemulihan berat badan dari 'set point' di bawah pada tikus betina dewasa. J Nutr 114: 1143–1150. | PubMed | ChemPort |
36. Hartz SM, Ben-Shahar Y, Tyler M (2001). Analisis kurva pertumbuhan logistik dalam data pembelajaran asosiatif. Anim Cogn 3: 185–189. | Artikel |
37. Hoffman AR (2005). Pengobatan sindrom defisiensi hormon pertumbuhan dewasa: petunjuk untuk penelitian masa depan. Pertumbuhan Horm IGF Res 15 (Suppl A): 48–52. | Artikel | PubMed | ChemPort |
38. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB et al (2006). Sinyal reseptor leptin di neuron dopamin otak tengah mengatur makan. Neuron 51: 801–810. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
39. Howard CE, Porzelius LK (1999). Peran diet dalam gangguan makan pesta: etiologi dan implikasi pengobatan. Clin Psychol Rev 19: 25–44. | Artikel | PubMed | ChemPort |
40. Hudson JI, Hiripi E, Pope Jr HG, Kessler RC (2007). Prevalensi dan korelasi gangguan makan dalam Replikasi Survei Komorbiditas Nasional. Berbagai Psikiatri 61: 348–358. | Artikel | PubMed |
41. Hunt T, Poulos CX, Cappell H (1988). Hiperfagia yang diinduksi Benzodiazepine: tes model mimetik-lapar. Pharmacol Biochem Behav 30: 515–518. | Artikel | PubMed | ChemPort |
42. Inoue K, Zorrilla EP, Tabarin A, Valdez GR, Iwasaki S, Kiriike N et al (2004). Pengurangan kecemasan setelah membatasi pemberian makan pada tikus: berimplikasi pada gangguan makan. Berbagai Psikiatri 55: 1075–1081. | Artikel | PubMed |
43. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV (2006). Pengaruh antagonisme opioid pada preferensi tempat terkondisi untuk makanan ringan. Pharmacol Biochem Behav 83: 257–264. | Artikel | PubMed | ChemPort |
44. HL HL, Gray C, Warren-Reese C, Durr LF, Ricks-Cord A, Johnson A et al (1998). Antagonis reseptor opioid nalmefene mengurangi respons yang dipertahankan oleh presentasi etanol: studi praklinis pada tikus Wistar yang lebih memilih etanol dan mengungguli. Alkohol Clin Exp Res 22: 2174–2185. | Artikel | PubMed | ChemPort |
45. Kales EF (1990). Analisis makronutrien tentang pesta makan di bulimia. Physiol Behav 48: 837–840. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Kanarek RB, Orthen-Gambill N (1982). Efek diferensial sukrosa, fruktosa dan glukosa pada obesitas yang diinduksi karbohidrat pada tikus. J Nutr 112: 1546–1554. | PubMed | ChemPort |
47. Kanarek RB, Aprille JR, Hirsch E, Gualtiere L, Brown CA (1987). Obesitas yang diinduksi sukrosa: efek diet pada obesitas dan jaringan adiposa coklat. Am J Physiol 253: R158 – R166. | PubMed | ChemPort |
48. Kas MJ, van den BR, Baars AM, Lubbers M, Lesscher HM, Hillebrand JJ et al (2004). Tikus knockout reseptor mu-opioid menunjukkan aktivitas antisipasi makanan yang berkurang. Eur J Neurosci 20: 1624–1632. | Artikel | PubMed |
49. Kauffman NA, Herman CP, Polivy J (1995). Kerewelan akibat kelaparan pada manusia. Nafsu makan 24: 203–218. | Artikel | PubMed | ChemPort |
50. Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M (2002). Modulasi opioid dari rasa hedonik di dalam striatum ventral. Physiol Behav 76: 365–377. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ (2005). Sirkuit kortikostriatal-hipotalamus dan motivasi makanan: integrasi energi, tindakan, dan penghargaan. Physiol Behav 86: 773–795. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
52. Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, Nelson CB, Hughes M, Eshleman S et al (1994). Prevalensi seumur hidup dan 12 bulan dari gangguan kejiwaan DSM-III-R di Amerika Serikat. Hasil dari Survei Komorbiditas Nasional. Arch Gen Psychiatry 51: 8–19. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Knight LJ, Boland FJ (1989). Makan terkendali: penguraian eksperimental dari variabel disinhibiting dari kalori yang dirasakan dan jenis makanan. J Abnorm Psychol 98: 412–420. | Artikel | PubMed | ChemPort |
54. Landymore KM, Giles A, Wilkinson M (1992). Ex vivo penentuan ikatan antagonis opiat di mu-opioid ([³H] -DAGO) reseptor di micropunch hipotalamus dari tikus betina dewasa: perbandingan antara SDZ 210-096 dan nalmefene. Neuropeptida 21: 175–182. | Artikel | PubMed | ChemPort |
55. Levin BE, Richard D, Michel C, Servatius R (2000). Responsivitas stres diferensial pada tikus obesitas dan resisten yang diinduksi diet. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 279: R1357 – R1364. | PubMed | ChemPort |
56. MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS (2003). Pengaruh antagonis opioid naltrexone pada pemberian makan yang diinduksi oleh DAMGO di daerah tegmental ventral dan di daerah cangkang nucleus accumbens pada tikus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 285: R999 – R1004. | PubMed | ChemPort |
57. MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS (2004). Perubahan asupan makanan oleh jalur pensinyalan opioid dan dopamin antara area tegmental ventral dan cangkang nukleus accumbens. Brain Res 1018: 78–85. | Artikel | PubMed | ChemPort |
58. Maffei M, Halaas J, Ravussin E, Pratley RE, Lee GH, Zhang Y et al (1995). Kadar leptin pada manusia dan hewan pengerat: pengukuran leptin plasma dan ob RNA pada subjek obesitas dan penurunan berat badan. Nat Med 1: 1155–1161. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Mason BJ, Ritvo EC, Morgan RO, Salvato FR, Goldberg G, Welch B et al (1994). Sebuah studi percontohan double-blind, terkontrol plasebo untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan nalmefene HCl oral untuk ketergantungan alkohol. Alkohol Clin Exp Res 18: 1162–1167. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Mason BJ, Salvato FR, Williams LD, Ritvo EC, Cutler RB (1999). Sebuah studi double-blind, terkontrol plasebo dari nalmefene oral untuk ketergantungan alkohol. Arch Gen Psychiatry 56: 719–724. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Michel ME, Bolger G, Weissman BA (1985). Mengikat antagonis opiat baru, nalmefene, pada membran otak tikus. Metode Menemukan Exp Clin Pharmacol 7: 175–177. | PubMed | ChemPort |
62. Mitchell GL, Brunstrom JM (2005). Perilaku diet sehari-hari dan hubungan antara perhatian dan ukuran makan. Nafsu makan 45: 344–355. | Artikel | PubMed |
63. Olszewski PK, Levine AS (2007). Opioid sentral dan konsumsi rasa manis: ketika hadiah melebihi homeostasis. Physiol Behav, sedang dalam penerbitan.
64. Pico C, Oliver P, Sanchez J, Palou A (2003). Leptin lambung: peran putatif dalam regulasi jangka pendek asupan makanan. Br J Nutr 90: 735–741. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Pike KM, Dohm FA, Striegel-Moore RH, Wilfley DE, Fairburn CG (2001). Perbandingan wanita kulit hitam dan kulit putih dengan gangguan makan pesta. Am J Psychiatry 158: 1455–1460. | Artikel | PubMed | ChemPort |
66. Pliner P, Herman CP, Polivy J (1990). Palatabilitas sebagai penentu makan: Rewel sebagai fungsi selera, lapar, dan prospek makanan yang baik. Dalam: ED Capaldi dan TL Powley (eds). Rasa, Pengalaman, dan Makanan: Pengembangan dan Pembelajaran. Asosiasi Psikologi Amerika: Washington, DC. pp 210 – 226.
67. Proulx K, Vahl TP, Drazen DL, Woods SC, Seeley RJ (2005). Pengaruh adrenalektomi pada sekresi ghrelin dan aksi orexigenic. J Neuroendocrinol 17: 445–451. | Artikel | PubMed | ChemPort |
68. Scacchi M, Pincelli AI, Cavagnini F (1999). Hormon pertumbuhan pada obesitas. Int J Obes Relat Metab Disord 23: 260–271. | Artikel | PubMed | ChemPort |
69. Sherwin RS, Hendler R, DeFronzo R, Wahren J, Felic P (1977). Homeostasis glukosa selama supresi berkepanjangan glukagon dan sekresi insulin oleh somatostatin. Proc Natl Acad Sci USA 74: 348–352. | Artikel | PubMed | ChemPort |
70. Shizgal P, Fulton S, Woodside B (2001). Sirkuit reward otak dan pengaturan keseimbangan energi. Int J Obes Relat Metab Disord 25 (Suppl 5): S17 – S21. | Artikel | PubMed | ChemPort |
71. Shrout PE, Fleiss JL (1979). Korelasi intraclass: digunakan dalam menilai reliabilitas penilai. Psychol Bull 86: 420–428. | Artikel | ISI |
72. Smith DE, Marcus MD, Lewis CE, Fitzgibbon M, Schreiner P (1998). Prevalensi gangguan makan pesta, obesitas, dan depresi pada kelompok birasial dewasa muda. Ann Behav Med 20: 227–232. | PubMed | ChemPort |
73. Smith KS, Berridge KC (2007). Sirkuit limbik opioid sebagai imbalan: interaksi antara hotspot hedonik nukleus accumbens dan ventral pallidum. J Neurosci 27: 1594–1605. | Artikel | PubMed | ChemPort |
74. Specker S, de ZM, Raymond N, Mitchell J (1994). Psikopatologi pada subkelompok wanita gemuk dengan dan tanpa gangguan makan berlebihan. Compr Psikiatri 35: 185–190. | Artikel | PubMed | ChemPort |
75. Stirling LJ, Yeomans MR (2004). Pengaruh paparan makanan terlarang pada makan pada wanita yang terkendali dan tidak terkendali. Int J Eat Disord 35: 59–68. | Artikel | PubMed |
76. Taber MT, Zernig G, Fibiger HC (1998). Modulasi reseptor opioid dari pelepasan dopamin yang ditimbulkan oleh makanan di dalam rat nucleus accumbens. Brain Res 785: 24–30. | Artikel | PubMed | ChemPort |
77. Taylor AE, Hubbard J, Anderson EJ (1999). Dampak pesta makan pada dinamika metabolisme dan leptin pada wanita muda normal. J Clin Endocrinol Metab 84: 428–434. | Artikel | PubMed | ChemPort |
78. Tschop M, Smiley DL, Heiman ML (2000). Ghrelin menginduksi adipositas pada hewan pengerat. Alam 407: 908–913. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Unterwald EM, Tsukada H, Kakiuchi T, Kosugi T, Nishiyama S, Kreek MJ (1997). Penggunaan tomografi emisi positron untuk mengukur efek nalmefene pada reseptor dopamin D1 dan D2 di otak tikus. Brain Res 775: 183–188. | Artikel | PubMed | ChemPort |
80. Wajchenberg BL (2000). Jaringan adiposa subkutan dan viseral: hubungannya dengan sindrom metabolik. Endocr Rev 21: 697–738. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Ward HG, Nicklous DM, Aloyo VJ, Simansky KJ (2006). Fungsi seluler reseptor mu-opioid di nucleus accumbens sangat penting untuk pola makan yang didorong oleh hedonis. Eur J Neurosci 23: 1605–1613. | Artikel | PubMed |
82. Wardle J, Guthrie CA, Sanderson S, Rapoport L (2001). Pengembangan kuesioner perilaku makan anak. J Psikiatri Anak Psikiatri 42: 963–970. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Woolley JD, Lee BS, Fields HL (2006). Opioid Nucleus accumbens mengatur preferensi berbasis rasa dalam konsumsi makanan. Ilmu Saraf 143: 309–317. | Artikel | PubMed | ChemPort |
84. Wortley KE, del Rincon JP, Murray JD, Garcia K, Iida K, Thorner MO et al (2005). Tidak adanya ghrelin melindungi dari obesitas onset dini. J Clin Invest 115: 3573–3578. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
85. Yanovski SZ (2003). Pesta gangguan makan dan obesitas pada tahun 2003: dapatkah mengobati gangguan makan memiliki efek positif pada epidemi obesitas? Int J Eat Disord 34 (Suppl): S117 – S120. | Artikel | PubMed |
86. Yeomans MR, Gray RW (2002). Peptida opioid dan kontrol perilaku menelan manusia. Neurosci Biobehav Rev 26: 713–728. | Artikel | PubMed | ChemPort |
87. Yeomans MR, Wright P (1991). Kesenangan yang lebih rendah dari makanan enak pada relawan manusia yang diobati dengan nalmefene. Nafsu makan 16: 249–259. | Artikel | PubMed | ChemPort |
88. Yeomans MR, Wright P, Macleod HA, Critchley JA (1990). Pengaruh nalmefene pada makan pada manusia. Disosiasi kelaparan dan palatabilitas. Psikofarmakologi (Berl) 100: 426–432. | Artikel | PubMed | ChemPort |
89. Zorrilla EP, Valdez GR, Nozulak J, Koob GF, Markou A (2002). Efek antalarmin, antagonis reseptor tipe 1 CRF, pada perilaku seperti kecemasan dan aktivasi motorik pada tikus. Brain Res 952: 188–199. | Artikel | PubMed | ChemPort |