Pola aktivasi otak yang tumpang tindih dengan isyarat makanan dan kokain pada penyalahguna kokain: hubungan dengan reseptor D2 / D3 striatal (2015)

. Naskah penulis; tersedia dalam PMC 2016 Jan 1.

Diterbitkan dalam bentuk yang diedit akhir sebagai:

Hum Brain Mapp. 2015 Jan; 36 (1): 120 – 136.

Diterbitkan secara online 2014 Agustus 21. doi:  10.1002 / hbm.22617

PMCID: PMC4306601

NIHMSID: NIHMS647431

Dardo Tomasi, Ph.D.,*,1 Gene-Jack Wang, MD,1 Ruiliang Wang, Ph.D.,2 Elisabeth C. Caparelli, Ph.D.,3 Jean Logan, Ph.D.,4 dan Nora D. Volkow, MD1,3

Abstrak

Kokain, melalui aktivasi pensinyalan dopamin (DA), mengambil jalur yang memproses imbalan alami. Namun, sejauh mana ada tumpang tindih antara jaringan yang memproses imbalan alami dan obat-obatan dan apakah pensinyalan DA yang terkait dengan penyalahgunaan kokain mempengaruhi jaringan ini belum diselidiki pada manusia. Kami mengukur respons aktivasi otak terhadap isyarat makanan dan kokain dengan fMRI, dan reseptor D2 / D3 di striatum dengan [11C] raclopride dan PET dalam penyalahgunaan kokain aktif 20. Dibandingkan dengan isyarat netral, isyarat makanan dan kokain semakin melibatkan otak kecil, orbitofrontal, korteks frontal dan premotor inferior dan insula serta kuneus yang terlepas dan jaringan mode default (DMN). Sinyal fMRI ini sebanding dengan reseptor D2 / D3 striatal. Anehnya kokain dan isyarat makanan juga menonaktifkan ventral striatum dan hipotalamus. Dibandingkan dengan isyarat makanan, isyarat kokain menghasilkan aktivasi yang lebih rendah di insula dan girus postcentral, dan lebih sedikit penonaktifan di daerah hipotalamus dan DMN. Aktivasi di daerah kortikal dan otak kecil meningkat sebanding dengan valensi isyarat, dan aktivasi ke isyarat makanan di korteks somatosensori dan orbitofrontal juga meningkat sebanding dengan massa tubuh. Paparan yang lebih lama terhadap kokain dikaitkan dengan aktivasi yang lebih rendah pada kedua isyarat di korteks oksipital dan otak kecil, yang dapat mencerminkan penurunan reseptor D2 / D3 yang terkait dengan kronisitas. Temuan ini menunjukkan bahwa isyarat kokain mengaktifkan jalur yang serupa, meskipun tidak identik, dengan yang diaktifkan oleh isyarat makanan dan bahwa reseptor D2 / D3 striatal memodulasi respons ini, menunjukkan bahwa paparan kokain kronis dapat memengaruhi kepekaan otak tidak hanya terhadap obat tetapi juga pada isyarat makanan.

Kata kunci: hadiah, kecanduan, obesitas, fMRI, PET

PENGANTAR

Jalur DA mesolimbik memperkuat perilaku yang diperlukan untuk bertahan hidup sebagian dengan mengaktifkan sirkuit otak yang terlibat dengan penghargaan dan pengondisian. Narkoba penyalahgunaan seperti kokain merangsang jalur DA ini (; ) memicu neuroadaptations dengan penggunaan berulang (). Secara khusus, studi praklinis menunjukkan bahwa kokain kronis mengurangi penembakan sel DA tonik dan meningkatkan penembakan sel DA phasic sebagai respons terhadap isyarat obat (; ) dan mengurangi pensinyalan DA selama keracunan kokain (), dan studi pencitraan pada manusia melaporkan pengurangan ketersediaan reseptor D2 / D3 striatal () dan mengurangi pensinyalan DA selama keracunan pada pengguna kokain (; ). Studi PET dan fMRI juga menunjukkan bahwa kecanduan obat merusak sistem limbik dan daerah yang terlibat dalam atribusi arti penting, pengkondisian, motivasi, fungsi eksekutif, dan interoception, yang memediasi respons terhadap imbalan alami (). Namun, sedikit yang diketahui tentang peran reseptor D2 / D3 striatal dalam memodulasi respons terhadap obat atau isyarat alami, dan ada juga pengetahuan yang terbatas tentang tumpang tindih antara jaringan otak yang memprosesnya di otak manusia ().

Makanan dan obat-obatan meningkatkan pelepasan DA dalam nucleus accumbens (NAc) (; ; ), yang dikaitkan dengan efek penghargaan mereka (). Dengan paparan berulang terhadap makanan atau obat, respons DA ini bergeser ke isyarat yang memprediksi mereka (). Memang ketika rangsangan netral dipasangkan dengan obat yang bermanfaat mereka akan, dengan asosiasi berulang, memperoleh kemampuan untuk meningkatkan DA dalam NAc dan striatum punggung (menjadi isyarat terkondisi) dan respons neurokimia ini terkait dengan perilaku pencarian obat pada hewan laboratorium (; ; ) dan dengan keinginan pada manusia (; ). Pada manusia, isyarat terkondisi obat memicu keinginan (keinginan untuk mengambil obat), memainkan peran penting dalam siklus kambuh dalam kecanduan (). Mekanisme yang mendasari respons pengkondisian terhadap isyarat alami dan obat melibatkan daerah striatal (punggung dan perut) yang dimodulasi oleh DA (ditinjau ).

Penelitian sebelumnya menggunakan 18Fluorodeoxyglucose-PET mendokumentasikan bahwa isyarat kokain (gambar kokain dan benda terkait) mengaktifkan korteks visual, ventral striatum dan orbitofrontal cortex (OFC) (). Namun, dengan menggunakan paradigma yang sama kami menunjukkan metabolisme glukosa yang lebih rendah di OFC dan ventral striatum ketika subyek kokain menonton video isyarat kokain daripada ketika mereka menonton video isyarat netral (Namun, secara paradoks, kami sebelumnya telah menunjukkan bahwa ketika obat stimulan menginduksi keinginan pada pengguna kokain, hal ini dikaitkan dengan peningkatan aktivasi korteks orbitofrontal (). Temuan yang berlawanan ini mungkin mencerminkan perbedaan dalam paradigma reaktivitas isyarat (objek vs video). Studi lesi () dan studi tentang hasrat yang diinduksi isyarat (; ; ; ; ; ) juga terlibat insula dalam kecanduan narkoba. Di sisi lain studi fMRI pada stimulasi makanan yang membedakan respon otak dengan rasa sukrosa dan air tawar, terkait kelaparan dengan aktivasi fMRI di insula serta daerah otak kortikal dan subkortikal ().

Dengan demikian, petunjuk obat dan makanan kemungkinan mengaktifkan jalur yang serupa tetapi tidak sama. Namun, sepengetahuan kami, tidak ada penelitian yang melaporkan perbandingan langsung dari efek obat dan isyarat makanan pada aktivasi otak pada manusia. Di sini kami membandingkan respons terhadap kokain dan isyarat makanan pada penyalahguna kokain yang kami hipotesiskan bahwa obat (kokain) dan isyarat alami (makanan) akan mengaktifkan jaringan otak dengan tumpang tindih spasial yang signifikan, tetapi tidak lengkap. Terutama karena perilaku makan dimodulasi oleh homeostatik (menanggapi kebutuhan energik dan gizi) dan jalur hadiah (), dan dengan demikian isyarat makanan cenderung melibatkan sirkuit selain yang diaktifkan oleh isyarat kokain. Di sisi lain, obat-obatan mungkin menyebabkan gangguan lebih besar pada jalur DA daripada yang dipicu oleh konsumsi makanan yang berlebihan karena mereka secara langsung mengaktifkan jalur ini melalui tindakan farmakologis mereka ().

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai efek modulasi dari reseptor D2 / D3 pada aktivasi otak, secara independen untuk makanan dan untuk isyarat obat dan pada peserta yang sama. Jadi kami menguji 20 pelaku kokain aktif kronis dengan PET dan [11C] raclopride untuk mengukur ketersediaan DA D2 / D3 di striatum, dan dengan paradigma video isyarat fMRI untuk menilai pola aktivasi otak yang tumpang tindih dan diferensial untuk isyarat kokain, isyarat makanan dan isyarat netral. Video optimal untuk melibatkan emosi manusia karena menangkap gerakan, membuat adegan kehidupan lebih jelas dan menarik. Paradigma video isyarat sebelumnya diusulkan untuk neuroimaging pada kecanduan (; ) juga karena arti-penting dari isyarat yang diberikan mungkin memerlukan beberapa detik untuk meningkatkan aktivitas otak di daerah tertentu. Studi fMRI sebelumnya telah menunjukkan bahwa paparan video isyarat kokain menginduksi hasrat dan tanggapan fMRI sebagai akibat pada subjek kokain (), dan kekambuhan pada penyalahgunaan kokain dikaitkan dengan peningkatan aktivasi dalam asosiasi sensorik, motorik dan kortikulat cingulate posterior (). Lainnya dan kami telah menunjukkan bahwa dibandingkan dengan isyarat netral, paparan video isyarat kokain menurunkan metabolisme glukosa di daerah otak limbik pada pecandu kokain () dan peningkatan pelepasan DA di striatum punggung (; ).

Langkah-langkah fMRI diulangi dalam kondisi yang sama pada hari yang berbeda untuk menilai reproduktifitas tes-ulang mereka. Kami berhipotesis bahwa dibandingkan dengan isyarat netral, isyarat kokain dan makanan akan menghasilkan aktivasi yang lebih kuat di daerah yang memproses hadiah, motivasi dan pengkondisian dan bahwa reseptor DA D2 / D3 striatal akan memodulasi respons ini. Kami lebih lanjut berhipotesis bahwa dibandingkan dengan isyarat kokain, isyarat makanan akan menghasilkan sinyal fMRI yang lebih kuat di insula dan di daerah somatosensori yang terlibat dengan palatabilitas ().

BAHAN DAN METODE

Subjek

Partisipan penelitian adalah laki-laki pelaku penyalahgunaan kokain aktif 20 (46.4 ± 3.3 tahun; 12.8 ± 1.4 tahun pendidikan; indeks massa tubuh (BMI) 26 ± 4 kg / m2; mean ± SD). Peserta direkrut dari iklan di papan buletin publik, di surat kabar lokal, dan dari mulut ke mulut. Semua subjek diberikan persetujuan tertulis sebagaimana disetujui oleh Dewan Peninjau Kelembagaan setempat (Komite Penelitian yang Melibatkan Subjek Manusia Universitas Stony Brook, CORIHS), dan disaring untuk mengetahui tidak adanya penyakit medis, psikiatri atau neurologis. Seorang psikolog klinis melakukan wawancara diagnostik semi-terstruktur yang mencakup Wawancara Klinis Terstruktur untuk Gangguan Axis I DSM-IV [versi penelitian (; )] dan Indeks Keparahan Kecanduan ().

Tes laboratorium standar (misalnya, elektrokardiogram, laboratorium darah dan skrining obat urin) dilakukan selama kunjungan skrining untuk memastikan kriteria inklusi / eksklusi penelitian. Subjek laki-laki diikutsertakan jika mereka 1) mampu memahami dan memberikan informed consent; memiliki 2) diagnosis DSM IV untuk ketergantungan kokain aktif; 3) setidaknya 2 tahun riwayat penyalahgunaan kokain menggunakan minimal 3 gram kokain / minggu; 4) penggunaan kokain secara dominan dengan cara merokok atau rute iv, dan 5) tidak mencari pengobatan kokain. Subjek dikeluarkan jika mereka memiliki 6) riwayat penyakit neurologis sekarang atau masa lalu yang berasal dari pusat atau penyakit kejiwaan termasuk penyalahgunaan atau ketergantungan pada alkohol atau obat-obatan selain kokain dan nikotin, 7) tingkat kecemasan yang tinggi, serangan panik, psikosis, selain dari yang terkait dengan penyalahgunaan kokain; 8) penyakit medis saat ini yang dapat mempengaruhi fungsi otak; 9) riwayat penyakit kardiovaskular saat ini atau yang lalu termasuk penyakit jantung dan tekanan darah tinggi atau penyakit endokrinologis; 10) trauma kepala dengan hilangnya kesadaran> 30 menit; 11) riwayat sakit kepala vaskular; 12) implan logam atau kontraindikasi lain untuk MRI.

Tiga belas subjek adalah perokok (17 ± 7 tahun merokok; 8 ± 7 rokok per hari). Semua subjek memiliki skrining toksikologi urin positif untuk kokain pada kedua hari studi, menunjukkan bahwa mereka telah menggunakan kokain selama jam 72 sebelumnya.

Paradigma kokain dan isyarat makanan

Dua paradigma video isyarat novel digunakan dalam penelitian fMRI ini. Tugas stimulasi video kokain-isyarat menit panjang 6 (Gambar 1A dan 1B) disusun oleh enam kokain, enam kontrol netral dan 6 (layar hitam dengan salib pusat fiksasi), masing-masing berlangsung selama 20 detik dan terjadi dalam urutan acak semu. Zaman kokain menampilkan segmen video yang tidak berulang yang menggambarkan adegan yang mensimulasikan pembelian, persiapan, dan merokok kokain yang sebelumnya diterbitkan (; ). Zaman netral menampilkan pekerjaan administratif / teknis rutin sebagai item kontrol.

Gambar 1  

A: Tugas stimulasi video petunjuk fitur kontrol (layar hitam dengan dan salib pusat fiksasi), netral dan baik kokain atau zaman video makanan (panjang 20 detik) menggambarkan adegan yang mensimulasikan pembelian, persiapan, dan merokok kokain (kokain) ...

Demikian pula, tugas stimulasi video isyarat makanan menit panjang 6 terdiri dari enam 'makanan', enam 'netral' (pekerjaan administrasi / teknis rutin) dan zaman 6 'kontrol' (layar hitam dengan salib fiksasi), masing-masing berlangsung selama 20 detik dan terjadi dalam urutan acak semu. Zaman makanan menampilkan segmen video yang tidak berulang yang baru-baru ini diterbitkan (), yang menggambarkan adegan penyajian dan konsumsi makanan siap saji (yaitu, bakso, pasta, omelet, burger, pancake).

Subjek diinstruksikan untuk menonton layar terus menerus dan menekan tombol respons dengan ibu jari kanan mereka setiap kali mereka suka fitur adegan. Potongan video isyarat direkam di dalam ruangan dan disimpan dalam format Audio Video Interleave oleh personel video profesional di Brookhaven National Laboratory. Video isyarat ini disajikan kepada subjek pada kacamata yang kompatibel dengan MRI (Resonance Technology Inc., Northridge, CA) yang terhubung ke komputer pribadi. Perangkat lunak tampilan ditulis dalam bahasa Visual Basic dan C dalam paket Visual Studio (Microsoft Corp, Redmond, WA) dan disinkronkan dengan akuisisi MRI menggunakan pulsa pemicu.

Valensi makanan dan kokain

Semakin banyak subjek menekan tombol respons selama makanan, kokain, dan / atau zaman netral, semakin mereka menyukai fitur yang ditampilkan dalam adegan masing-masing. Jumlah penekanan tombol digunakan untuk menghitung valensi relatif dalam skala dari 0 ke 10. Secara khusus, jumlah tombol ditekan selama makanan (f), netral (n) dan kontrol baseline (b) zaman dalam video petunjuk makanan digunakan untuk menghitung makanan = f / (f + n + b) Dan netral = n / (n + f + b) valensi yang sesuai dengan video isyarat makanan. Demikian pula, jumlah tombol yang ditekan selama kokain (c) zaman digunakan untuk menghitung kokain = c / (c + n + b) serta netral = n / (n + c + b) valensi selama video isyarat kokain. Perhatikan bahwa valensi makanan dan kokain adalah ukuran yang dinormalisasi yang memiliki korelasi negatif dengan valensi netral yang sesuai, dan itu b (jumlah penekanan tombol selama zaman baseline fiksasi) memodelkan tingkat kebisingan dan mengurangi korelasi negatif antara valensi ini dari korelasi negatif sempurna.

Akuisisi data MRI

Subjek diperiksa pada hari sebelum penelitian dalam upaya untuk menghindari penggunaan obat malam sebelum penelitian. Mereka dibawa ke Fasilitas Rumah Tamu di Laboratorium Nasional Brookhaven di 5: 00PM, di mana mereka makan malam dan menginap. Pagi berikutnya, antara 8: 00AM dan 8: 30AM, para peserta menikmati sarapan ringan yang terdiri dari air dan bagel, roti gulung atau sereal tergantung pada preferensi mereka. Aktivasi otak untuk isyarat kokain, isyarat makanan dan isyarat netral dinilai antara 9: 00AM dan 10: 00AM dua kali pada 2 hari studi yang berbeda, 2 minggu terpisah. Urutan presentasi video makanan dan kokain secara acak di seluruh subjek. Varian seluruh tubuh 4-Tesla Varian (Palo Alto, CA) / Siemens (Erlangen, Jerman) MRI scanner dengan urutan pulsa pencitraan gradien-gema planar (EPI) berbobot tunggal-gradien * EEG (TE / TR = 2 / 20 ms, tebal irisan 1600-mm, celah 4-mm, irisan coronal 1, ukuran matriks 35 × 64, 64 × 3.125 mm2 Resolusi dalam bidang, sudut 90 ° -flip, 226 titik waktu, bandwidth 200.00 kHz) dengan ramp-sampling dan cakupan seluruh otak digunakan untuk mengumpulkan gambar fungsional dengan kontras blood-oxygenation-level-dependent (BOLD). Padding digunakan untuk meminimalkan gerakan. Gerakan subjek dipantau segera setelah setiap fMRI dijalankan menggunakan algoritme deteksi gerakan k-space () ditulis dalam Bahasa Data Interaktif (IDL; Solusi Informasi Visual ITT, Boulder, CO). Penyumbat telinga (−28 dB atenuasi tingkat tekanan suara; Aearo Ear TaperFit 2; Aearo Co., Indianapolis, IN), headphone (−30 dB atan tingkat tekanan suara; Komandan XG MRI Sistem Audio, Teknologi Resonansi inc., Northridge, CA) dan pendekatan akuisisi "tenang" digunakan untuk meminimalkan efek interferensi kebisingan pemindai selama fMRI (). Gambar anatomi dikumpulkan menggunakan T1, tiga dimensi, modifikasi, didorong, keseimbangan, transformasi Fourier, mengubah urutan pulsa (TE / TR = 7 / 15 ms, 0.94 × 0.94 × 1.00 mm3 resolusi spasial, orientasi aksial, pembacaan 256 dan 192 × 96 langkah-langkah penyandian fase, 16 menit waktu pemindaian) dan urutan hyperecho tertimbang T2 yang dimodifikasi (TE / TR = 0.042 / 10 detik, gema panjang kereta = 16, 256 × 256 matrix ukuran, 30 irisan koronal, 0.86 × 0.86 mm2 resolusi dalam pesawat, ketebalan 5 mm, tanpa celah, waktu pemindaian 2 menit) untuk menyingkirkan kelainan morfologis otak.

Pengolahan data

Metode koreksi fase berulang yang meminimalkan artefak kehilangan sinyal di EPI digunakan untuk rekonstruksi gambar (). Empat titik waktu pencitraan pertama dibuang untuk menghindari efek non-kesetimbangan pada sinyal fMRI. Paket pemetaan parametrik statistik SPM8 (Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, London, UK) digunakan untuk analisis selanjutnya. Penyelarasan ulang gambar dilakukan dengan 4th derajat fungsi B-spline tanpa pembobotan dan tanpa lengkungan; head head kurang dari terjemahan 2-mm dan 2 ° -proteksi untuk semua pemindaian. Normalisasi spasial ke ruang stereotactic dari Montreal Neurological Institute (MNI) dilakukan dengan menggunakan transformasi affine-parameter 12 dengan regularisasi menengah, iterasi 16-nonlinier dan ukuran voxel 3 × 3 × 3 mm3 dan template EPI SPM8 standar. Perataan spasial dilakukan dengan menggunakan kernel Gaussian 8-mm-penuh-setengah-maksimum (FWHM). Respons fMRI selama paradigma stimulasi video diperkirakan menggunakan model linear umum () dan sebuah matriks desain dengan 2 regressors, memodelkan onsets dari masa kokain / makanan 20sec panjang dan zaman netral 20sec panjang (Gambar 1B), berbelit-belit dengan filter low-pass (HRF) dan high-pass (frekuensi cut-off: 1 / 800 Hz). Dengan demikian, peta kontras 2 yang mencerminkan perubahan sinyal% BOLD-fMRI dari baseline (layar hitam dengan tanda fiksasi) yang disebabkan oleh isyarat kokain / makanan dan isyarat netral diperoleh dari setiap fMRI yang dijalankan untuk setiap subjek.

Keandalan uji ulang

Keandalan respon aktivasi otak terhadap isyarat dievaluasi untuk setiap pencitraan voxel menggunakan dua arah campuran tunggal mengukur korelasi intraclass ().

ICC(3,1)=BMS-EMSBMS+(k-1)EMS

Secara khusus, ICC (3,1) dipetakan di otak dalam hal antara-subyek (BMS) dan residual (EMS) berarti nilai kuadrat dihitung untuk setiap voxel menggunakan IPN test-retest reliability matlab toolbox (http://www.mathworks.com/matlabcentral/fileexchange/22122-ipn-tools-for-test-retest-reliability-analysis) dan peta kontras fMRI yang sesuai dengan isyarat kokain / makanan dari semua subjek dan sesi (k = 2). Perhatikan bahwa koefisien ICC (3, 1) berkisar dari 0 (tidak ada keandalan) hingga 1 (keandalan sempurna).

Pemindaian PET

Tiga puluh menit setelah pemindaian MRI (sekitar 60 menit setelah akhir sesi fMRI) subjek menjalani pemindaian PET untuk memetakan ketersediaan reseptor DA D2 / D3 di otak. Kami menggunakan HR + tomograph (resolusi 4.5 × 4.5 × 4.5 mm3 lebar penuh setengah-maksimum, irisan 63) dengan [11C] raclopride, sebuah radiotracer yang berikatan dengan reseptor DA D2 / D3, dan metode yang dijelaskan sebelumnya (). Secara singkat, pemindaian emisi dimulai segera setelah injeksi 4-8 mCi (aktivitas spesifik 0.5-1.5 Ci / μM). Dua puluh scan emisi dinamis diperoleh dari waktu injeksi hingga menit 54. Arterial sampling digunakan untuk mengukur total karbon-11 dan tidak berubah [11C] raclopride dalam plasma. Volume distribusi (DV), yang sesuai dengan pengukuran kesetimbangan dari rasio konsentrasi jaringan radiotracer dengan konsentrasi plasma, diperkirakan untuk setiap voxel menggunakan teknik analisis grafis untuk sistem reversibel yang tidak memerlukan pengambilan sampel darah (Logan J 1990). Gambar-gambar ini kemudian secara spasial dinormalisasi ke ruang stereotaktik MNI menggunakan SPM8 dan disalin ulang menggunakan voxel isotropik 2-mm. Template MNI kustom, yang sebelumnya dikembangkan menggunakan gambar DV dari 34 subjek sehat yang diperoleh dengan [11C] raclopride dan metodologi pemindaian PET yang sama (), digunakan untuk tujuan ini. Rasio DV, yang sesuai dengan potensi mengikat yang tidak dapat dipindahkan (BPND) pada masing-masing voxel, diperoleh dengan menormalkan intensitas gambar DV dengan yang ada di otak kecil (daerah kiri dan kanan yang menarik). Atlas Pelabelan Anatomi Otomatis (AAL) () digunakan untuk menemukan koordinat MNI pusat massa untuk putamen dan berekor; pusat koordinat batas antara caudate dan putamen dipilih untuk ventral striatum. Dengan demikian, topeng isotropik (kubik) dengan volume 1 ml (125 imaging voxels) dipusatkan di putamen [xyz = (± 26, 8, 2) mm], beri tanda [xyz = (± 12, 12, 8) mm] dan ventral striatum [xyz = (± 20, 10, −12) mm] untuk menghitung ketersediaan rata-rata reseptor D2 / D3 untuk setiap individu di daerah striatal ini (Gambar 2A).

Gambar 2  

A: Potensi pengikat yang dilapiskan pada pandangan aksial MRI otak manusia menunjukkan ketersediaan reseptor DA D2 / D3 di striatum. PET dengan [11C] raclopride digunakan untuk menghitung volume distribusi relatif terhadap nilai-nilai di otak kecil, yang sesuai ...

Analisis statistik

Sebuah analisis satu arah dalam-subyek dari model varians dalam SPM8 dengan usia, BMI dan tahun kovariat penggunaan kokain (ANCOVA) digunakan untuk menguji pentingnya sinyal aktivasi otak yang umum dan diferensial untuk isyarat netral, makanan dan kokain. Analisis regresi Voxelwise SPM8 juga digunakan untuk menguji hubungan linier sinyal aktivasi otak dengan ketersediaan reseptor D2 / D3 (BP)ND) dalam caudate, putamen dan ventral striatum, serta dengan penggunaan kokain selama bertahun-tahun, isyarat isyarat dan BMI di seluruh subjek. Signifikansi statistik ditetapkan sebagai PFWE <0.05, dikoreksi untuk beberapa perbandingan dengan teori lapangan acak dan koreksi kesalahan berdasarkan keluarga di tingkat cluster. Ambang batas pembentuk cluster P <0.005 dan ukuran cluster minimum 200 voxel digunakan untuk tujuan ini. Metode Bonferroni konservatif untuk beberapa perbandingan juga digunakan untuk mengontrol jumlah analisis regresi SPM independen. Ambang batas terkoreksi level cluster yang ketat Pc <0.05 yang secara bersamaan memperhitungkan koreksi Bonferroni dan koreksi FWE seluruh otak digunakan untuk tujuan ini.

Analisis ROI fungsional

Aktivasi dan klaster penonaktifan otak dievaluasi lebih lanjut dengan analisis wilayah-kepentingan (ROI) untuk mengidentifikasi pencilan yang mungkin mempengaruhi analisis korelasi kuat, dan melaporkan nilai rata-rata dalam volume yang sebanding dengan kehalusan gambar (mis. Elemen resolusi, atau "resels" ()) daripada nilai puncak single-voxel. Volume resels diperkirakan menggunakan perhitungan bidang acak dalam SPM8 sebagai volume dekat kubik dengan Cartesian FWHM = 12.7 mm, 12.3 mm, 13.1 mm. Dengan demikian, topeng isotropik 9-mm yang mengandung 27 voxels (0.73 ml) didefinisikan di pusat aktivasi / deaktivasi / cluster korelasi yang relevan untuk mengekstraksi sinyal% BOLD rata-rata dari peta kontras individu. Topeng ini dibuat dan dipusatkan pada koordinat tepat yang tercantum di Tabel 1--44.

Tabel 1  

Signifikansi statistik untuk kelompok aktivasi otak yang biasanya diaktifkan oleh kokain (C) dan makanan (F) dibandingkan dengan netral (N) isyarat.
Tabel 4  

Signifikansi statistik untuk korelasi antara rata-rata respons fMRI terhadap makanan (F) dan kokain (C) isyarat dan tahun kokain, skor kesukaan dan indeks massa tubuh (BMI).

HASIL

Tingkah laku

Valensi lebih rendah untuk isyarat netral daripada isyarat makanan atau kokain (P <10-6, t> 7.4, df = 19, uji-t berpasangan; Gambar 3A) tetapi tidak berbeda untuk makanan dan isyarat kokain. Ada korelasi negatif di seluruh subjek antara valensi isyarat netral dan isyarat kokain / makanan, sehingga semakin banyak subyek menyukai isyarat kokain / makanan semakin kurang mereka menyukai isyarat netral (R <- 0.8, P < 0.0001, df = 18, korelasi Pearson; Gambar 3B).

Gambar 3  

Respons perilaku selama rangsangan video isyarat. A: Subjek diinstruksikan untuk menekan tombol respons setiap kali mereka menyukai fitur pemandangan. Jumlah tombol ditekan digunakan untuk menentukan seberapa banyak subjek menyukai kokain, makanan dan ...

Reseptor DA D2 / D3 Striatal

Ketersediaan rata-rata reseptor DA D2 / D3 di ROI striatal lebih tinggi untuk putamen daripada untuk caudate, dan untuk caudate daripada untuk ventral striatum (P <10-9, nilai hemisfer kiri dan kanan dirata-rata). Ketersediaan reseptor D2 / D3 di striatum tidak menunjukkan korelasi yang signifikan dengan usia, BMI, kronisitas atau dengan valensi isyarat.

Aktivasi otak

Dibandingkan dengan baseline fiksasi, isyarat netral menghasilkan aktivasi bilateral pada oksipital tengah, fusiform dan frontal gyri superior (BAs 19 dan 6), otak kecil (lobus posterior), korteks parietal inferior (BA 40), operculum frontal inferior (BA 44) dan hippocampus, dan penonaktifan bilateral pada posterior default wilayah jaringan mode (DMN) (cuneus, precuneus dan angular gyrus) (PFWE <0.0005; Gambar 4).

Gambar 4  

Signifikansi statistik dari aktivasi otak (merah-kuning) / deaktivasi (blue-cyan) tanggapan terhadap video isyarat relatif terhadap periode dasar fiksasi, diberikan pada pandangan lateral dan ventral dari otak kecil dan pandangan punggung otak kecil.

Dibandingkan dengan baseline fiksasi, isyarat kokain menghasilkan aktivasi bilateral dalam calcarine dan cortices parietal inferior (BAs 18 dan 40), fusiform (BA 19), precentral (BA 6) dan gyri frontal tengah (BA 44), dan hippocampus, dan penonaktifan bilateral di daerah DMN posterior (cuneus, precuneus, cingulum posterior dan angular gyrus) (PFWE <0.0005; Gambar 4).

Dibandingkan dengan baseline fiksasi, isyarat makanan menghasilkan aktivasi bilateral dalam calcarine cortex (BA 18), fusiform gyrus (BA 19), kutub temporal (BA 38), cortex parietal inferior (BA 40), operculum frontal inferior (BA 45), OFC (BA 11), dan hippocampus, dan penonaktifan bilateral dalam rostral / ventral ACC (rvACC, BAs 10, 11 dan 32), cuneus (BAs 18 dan19), precuneus (BA 7) dan angular gyrus (BA 39) (PFWE <0.0005; Gambar 4).

Keandalan uji ulang

Analisis ICC dari data test-retest fMRI menunjukkan keandalan sedang hingga tinggi untuk respons BOLD-fMRI terhadap isyarat. Secara khusus, sinyal fMRI di rvACC, korteks oksipital, ventral striatum, serebelum, operkulum frontal inferior, postcentral, precentral dan inferior frontal gyri, cuneus, precuneus dan angular gyrus memiliki ICC (3,1)> 0.5 (Gambar 5).

Gambar 5  

Peta korelasi intrakelas (ICC), yang diberikan pada pandangan lateral dan ventral dari otak besar dan pandangan punggung otak kecil, menggambarkan keandalan sinyal fMRI. Nilai-nilai voxel ICC (3,1) dihitung dari tanggapan BOLD-fMRI terhadap makanan dan kokain ...

Pola aktivasi umum untuk isyarat makanan dan kokain

Isyarat kokain dan makanan menghasilkan aktivasi yang lebih tinggi daripada isyarat netral di otak kecil, frontal inferior dan girus sentral, OFC dan insula, dan aktivasi lebih rendah daripada isyarat netral pada ventral striatum, rvACC dan calcarine cortex (PFWE <0.0005; ANCOVA; Gambar 6 dan Tabel 1).

Gambar 6  

Signifikansi statistik dari respons aktivasi bersama otak terhadap kokain dan isyarat makanan relatif terhadap isyarat netral yang diberikan pada pandangan aksial otak manusia. Model SPM8: ANCOVA. Bilah warna adalah skor-t.

Pola aktivasi khusus untuk isyarat makanan dan kokain

Isyarat kokain menghasilkan aktivasi yang lebih tinggi daripada isyarat netral di girus frontal dan oksipital, parahippocampal dan postcentral inferior serta otak kecil, dan aktivasi yang lebih rendah daripada isyarat netral di bidang visual, korteks pendengaran, OFC, rvACC, posterior insula, lobula paracentral, dan girus precentral, caudate, putamen dan ventral striatum (lokasi NAc) (PFWE <0.05, ANCOVA; Tabel Tambahan S1, Gambar 6 dan And7) .7). Demikian pula, isyarat makanan menghasilkan aktivasi yang lebih tinggi daripada isyarat netral pada girus postcentral, kutub temporal inferior dan superior frontal cortex, insula dan otak kecil, dan aktivasi lebih rendah daripada isyarat netral pada korteks visual primer, precuneus, cuneus, gyrus oksipital tengah, striatum ventral, hipotalamus dan otak tengah [lokasi ventral tegmental area (VTA) dan substantia nigra (SN); PFWE <0.01; Tabel S1 dan Gambar 7].

Gambar 7  

Signifikansi statistik dari respons aktivasi diferensial terhadap isyarat yang diberikan pada pandangan aksial otak manusia. Model SPM8: ANCOVA. Bilah warna adalah skor-t.

Dibandingkan dengan isyarat makanan, isyarat kokain menghasilkan aktivasi yang lebih rendah pada insula dan gyrus postcentral, deaktivasi yang lebih rendah pada hipotalamus, precuneus dan cingulum posterior dan aktivasi yang lebih tinggi pada gyrus temporal tengah dan korteks parietal inferior (Tabel 2; PFWE <0.005; Gambar 7). Sebaliknya dibandingkan dengan isyarat kokain, isyarat makanan menghasilkan penonaktifan yang lebih besar di hipotalamus / otak tengah dan di cingulum posterior dan mereka menonaktifkan cingulum posterior sedangkan isyarat kokain mengaktifkannya.

Tabel 2  

Signifikansi statistik untuk kelompok aktivasi otak yang diaktifkan secara berbeda oleh kokain, makanan dan isyarat netral.

Ketersediaan reseptor D2 / D3 dan aktivasi otak Striatal

Kami menilai hubungan linier antara aktivasi otak dan reseptor D2 / D3 secara independen untuk berekor dorsal dan putamen dan ventral striatum karena berbagai daerah striatum telah menunjukkan proyeksi kortikal yang berbeda, dan memiliki efek modulasi berbeda pada daerah otak yang terlibat dengan kontrol perilaku (), atribusi arti-penting dan pemrosesan hadiah (). Ada korelasi yang signifikan antara ketersediaan DA D2 / reseptor D3 di striatum dan rata-rata tanggapan aktivasi bersama yang ditimbulkan oleh makanan dan isyarat kokain (PFWE <0.05; Tabel 3; Gambar 2B dan 2C). Secara khusus, peningkatan BPND pada caudate dikaitkan dengan aktivasi yang lebih kuat pada hippocampus dan parahippocampus, rvACC dan OFC, dan aktivasi yang lebih lemah pada cuneus, superior frontal gyrus dan caudal dorsal ACC (cdACC). Peningkatan BPND pada putamen dikaitkan dengan aktivasi yang lebih kuat pada OFC, otak tengah, otak kecil dan girus frontal dan parahippocampal superior serta dengan aktivasi yang lebih lemah pada cdACC dan girus frontal tengah, cuneus dan gyri oksipital dan lingual superior. Asosiasi linier dengan BPND di caudate dan putamen bertahan dari koreksi Bonferroni tambahan untuk jumlah regresi BP (Pc <0.05, level cluster dikoreksi di seluruh otak dengan koreksi FWE dan untuk tiga regresi BP dengan metode Bonferroni). Peningkatan BPND di ventral striatum dikaitkan dengan aktivasi yang lebih kuat di korteks parietal inferior dan superior, lobulus paracentral, girus postcentral dan girus pra-sentral dan aktivasi yang lebih lemah di otak kecil. Namun, asosiasi linier dengan BPND di ventral striatum tidak selamat dari koreksi Bonferroni tambahan untuk jumlah regresi BP. Korelasi ini tidak berbeda secara signifikan untuk kokain dan isyarat makanan (Gambar 2C). Pola korelasi untuk caudate dan putamen memiliki tumpang tindih yang signifikan dalam korteks oksipital, cdACC dan rvACC (Gambar 2B). Pola korelasi untuk ventral striatum tidak menunjukkan tumpang tindih yang signifikan dengan pola caudate dan putamen.

Tabel 3  

Signifikansi statistik untuk korelasi antara rata-rata respons fMRI terhadap makanan (F) dan kokain (C) isyarat dan ketersediaan reseptor DA D2 (D2R) dalam caudate, putamen dan ventral striatum.

Asosiasi dengan kronisitas, respons perilaku dan BMI

Analisis regresi linier mengungkapkan hubungan antara rata-rata aktivasi bersama yang ditimbulkan oleh makanan dan isyarat kokain, jumlah tahun penggunaan kokain dan valensi tanda makanan dan kokain (PFWE <0.05; Tabel 4; Gambar 8). Secara khusus, paparan kokain yang lebih lama dikaitkan dengan aktivasi yang lebih rendah di wilayah kluster yang mengandung korteks calcarine kanan dan otak kecil kiri dan kanan untuk makanan dan isyarat kokain (Tabel 4, Gambar 8). Peningkatan valensi untuk isyarat makanan dan kokain dikaitkan dengan peningkatan aktivasi di parietal inferior dan superior dan korteks temporal inferior dan menengah, otak kecil dan girus postcentral, dan dengan aktivasi yang lebih rendah pada cuneus untuk kokain dan isyarat makanan. Selain itu BMI yang lebih tinggi dikaitkan dengan peningkatan aktivasi isyarat makanan di OFC (BA 11) dan girus postcentral (PFWE <0.05; Tabel 4; Gambar 8). Hubungan linier dengan penggunaan kokain selama bertahun-tahun, valensi isyarat dan BMI bertahan dari koreksi Bonferroni tambahan untuk jumlah regresi (Pc <0.05).

Gambar 8  

Pola korelasi antara aktivasi rata-rata untuk kokain dan makanan isyarat dan BMI, isyarat isyarat dan tahun penggunaan kokain dan tumpang tindih mereka (Valensi ∩ Tahun penggunaan kokain), ditumpangkan pada pandangan lateral dan ventral dari otak besar dan punggung. ...

PEMBAHASAN

Penelitian saat ini menunjukkan untuk pertama kalinya sirkuit fungsional umum dan berbeda yang terlibat dalam pemberian obat (isyarat kokain) dan alami (isyarat makanan) untuk pria yang secara aktif menyalahgunakan kokain, dan menunjukkan korelasi yang signifikan antara striatal reseptor D2 / D3 striatal dan aktivasi otak untuk kokain dan isyarat makanan.

Reseptor D2 / D3 dan aktivasi otak

Ketersediaan reseptor DA D2 / D3 di striatum dikaitkan dengan aktivasi otak untuk kokain dan isyarat makanan. Menariknya, sementara pola korelasinya serupa untuk isyarat kokain dan makanan, hubungan linier antara ketersediaan reseptor D2 / D3 striatal dan respons BOLD memiliki tumpang tindih yang signifikan untuk caudate dan putamen (striatum dorsal) tetapi striatum ventral menunjukkan pola yang berbeda. Temuan ini konsisten dengan peran modulasi DA dan reseptor D2 / D3 dalam reaktivitas terhadap makanan dan isyarat obat () dan dengan peran yang berbeda yang dimiliki daerah punggung dan ventral striatal dalam memodulasi respons isyarat ().

Pola korelasi antara reseptor D2 / D3 striatal dan aktivasi BOLD termasuk area kortikal (korteks parietal) dan otak kecil, yang merupakan daerah otak yang memiliki tingkat reseptor D2 / D3 yang relatif rendah (). Pola korelasi yang meluas ini kemungkinan mencerminkan peran modulatory yang dimiliki oleh reseptor D2 / D3 yang mengandung neuron dalam striatum dalam aktivitas kortikal melalui proyeksi thalamo-kortikal mereka (). Dengan demikian, kekuatan korelasi antara reseptor D2 / D3 dan aktivasi BOLD di wilayah tertentu akan mencerminkan peran modulasi dari reseptor D2 dan D3 striatal yang mengekspresikan proyeksi ke jaringan kortikal dan subkortikal yang relevan yang diaktifkan oleh isyarat.

Peran reseptor D2 / D3 dalam reaktivitas terhadap makanan dan isyarat obat konsisten dengan temuan klinis sebelumnya. Secara khusus, menggunakan PET dan [11C] raclopride kami dan orang lain telah menunjukkan bahwa paparan isyarat obat meningkatkan dopamin setelah paparan kokain (; ), amfetamin () dan heroin () isyarat. Studi farmakologis dengan haloperidol dan amisulpiride juga menunjukkan bahwa blokade reseptor D2 / D3 mengurangi bias perhatian pada isyarat heroin pada pecandu heroin (), dan menormalkan aktivasi hipo untuk isyarat merokok di ACC dan PFC pada perokok () dan untuk isyarat alkohol dalam ACC dan OFC dalam alkoholik (). Dengan demikian, temuan kami bersama dengan orang lain () menunjukkan bahwa DA, sebagian melalui reseptor D2 tetapi mungkin juga reseptor D3, memiliki peran kunci dalam pemrosesan isyarat obat dan makanan. Berbeda dari penelitian kami sebelumnya (), BP striatalND tidak terkait dengan BMI dalam penelitian ini, yang mungkin mencerminkan perbedaan antara sampel. Secara khusus, sedangkan penelitian ini hanya mencakup sebagian kecil dari individu yang mengalami obesitas (3/20 subjek dengan BMI> 30 kg / m.2; Kisaran BMI: 20-35 kg / m2) dan semuanya adalah penyalahguna kokain, penelitian kami sebelumnya termasuk 10 yang sangat individu yang tidak menggunakan narkoba dengan BMI lebih besar dari 40 kg / m2 (kisaran: 42-60 kg / m2) dan kontrol 10 sehat yang tidak menyalahgunakan obat (kisaran: 21-28 kg / m2).

Jaringan umum

Identifikasi sirkuit otak yang tumpang tindih yang diaktifkan oleh makanan dan isyarat obat-obatan dapat membantu mengidentifikasi strategi pengobatan yang mungkin bermanfaat bagi pecandu narkoba dan individu yang obesitas Hadiah alami melepaskan dopamin di ventral striatum, yang diyakini mendasari efek menguntungkan mereka. Namun dengan paparan berulang terhadap hadiah, kenaikan dopamin ditransfer dari hadiah ke isyarat yang memprediksi mereka (), sehingga memicu dorongan motivasi yang diperlukan untuk memastikan perilaku yang diperlukan untuk konsumsi hadiah (). Paparan berulang-ulang terhadap penyalahgunaan obat terlarang juga menghasilkan pengkondisian. Dengan cara ini, respon terkondisi untuk makanan dan obat-obatan menggeser motivasi insentif ke rangsangan isyarat terkondisi yang memprediksi hadiah ().

Menariknya kami menunjukkan bahwa daerah dopaminergik di mana dinonaktifkan oleh paparan isyarat hadiah, termasuk ventral striatum (ke isyarat makanan dan obat) dan hipotalamus dan otak tengah (ke isyarat makanan) bila dibandingkan dengan isyarat netral (Tabel 2 dan Gambar 4), yang konsisten dengan sifat penghambat DA pada primata non-manusia () dan pada manusia () dan dengan peningkatan DA pada striatum setelah petunjuk obat pada pengguna kokain () dan isyarat makanan di kontrol (). Semua obat adiktif meningkatkan DA di ventral striatum (NAc) (), dan efeknya terkait dengan ini peningkatan rilis DA (; ; ). Makanan juga dapat meningkatkan DA pada ventral striatum (; ) dan berpotensi memberi hadiah (). Otak kecil dan insula, di sisi lain, menunjukkan aktivasi yang lebih kuat untuk kokain dan isyarat makanan daripada isyarat netral (Tabel 2 dan Gambar 4). Temuan ini konsisten dengan aktivasi otak kecil dan insula selama persepsi rasa dalam kondisi lapar () dan dengan serebelum () dan aktivasi insular pada pengguna kokain yang terpapar pada isyarat kokain (). Selain itu, ketika terkena isyarat kokain, penyalahguna kokain diinstruksikan untuk menghentikan keinginan mereka menonaktifkan insula (), dan kerusakan pada insula dapat mengganggu kecanduan merokok (). Memang insula semakin diakui sebagai substrat saraf kritis untuk kecanduan sebagian dengan memediasi kesadaran interoceptive keinginan obat (). Hasil kami berbeda dari yang diperoleh pada tikus yang dilatih untuk mengaitkan isyarat bau dengan ketersediaan penguat (kokain intravena / sukrosa oral), yang menunjukkan aktivitas otak yang berbeda dalam NAc untuk kokain dibandingkan dengan sukrosa (). Perbedaan ini mungkin mencerminkan perbedaan antara spesies (manusia yang kecanduan versus tikus yang terpapar kokain), penggunaan bau versus isyarat visual dan mengacaukan dari efek anestesi yang digunakan untuk studi tikus.

Aktivasi serebelar lebih kuat untuk kokain dan isyarat makanan daripada isyarat netral, yang konsisten dengan penelitian sebelumnya yang mendokumentasikan peran otak kecil dalam pembelajaran berbasis hadiah (), memori yang diinduksi kokain () dan dalam pengaturan fungsi visceral dan kontrol makan (). Aktivasi serebelar terhadap makanan dan isyarat kokain menurun dengan tahun penggunaan kokain (Tabel 4). Temuan ini konsisten dengan respons otak subjek kokain yang lebih lemah dibandingkan dengan kontrol (; ; ; ; ; ), dan dengan temuan kami sebelumnya menunjukkan bahwa peningkatan metabolisme serebelar diamati setelah tantangan dengan obat stimulan intravena (methylphenidate) berkorelasi dengan ketersediaan reseptor D2 / D3 striatal (), yang cenderung menurun pada pengguna kokain (; ; ).

Dibandingkan dengan isyarat netral, isyarat kokain / makanan juga menimbulkan peningkatan aktivasi di OFC lateral, korteks frontal dan premotor inferior dan deaktivasi yang lebih kuat pada rvACC, precuneus dan area visual (Tabel 1). Studi sebelumnya telah menunjukkan bahwa dibandingkan dengan isyarat netral, isyarat makanan mendapat signifikan pengaktifan tanggapan dalam insula, korteks somatosensori, korteks parietal dan visual (), dan anak-anak berisiko obesitas menunjukkan aktivasi yang lebih kuat untuk isyarat makanan di korteks somatosensori (). Selain itu, insula anterior, dan frontal inferior dan OFC saling berhubungan dengan striatum oleh proyeksi kortiko-striatal yang dimodulasi oleh DA () dan memainkan peran penting dalam kontrol penghambatan, pengambilan keputusan, regulasi emosional, motivasi dan atribusi arti-penting (; ; ). Selain itu, volume materi abu-abu OFC menunjukkan korelasi negatif dengan BMI pada pecandu dan kontrol kokain serta dengan penggunaan kokain selama bertahun-tahun pada pecandu kokain (), yang juga dapat mencerminkan efek kokain di wilayah yang mendasari respons imbalan alami seperti OFC.

Jaringan diferensial

Isyarat kokain menghasilkan aktivasi fMRI yang lebih kuat di otak kecil, korteks oksipital, dan prefrontal dan deaktivasi yang lebih besar pada rvACC dan ventral striatum daripada isyarat netral. Temuan ini konsisten dengan peningkatan metabolisme yang berhubungan dengan keinginan pada PFC, lobus temporal medial dan otak kecil () dan dengan penurunan metabolisme ventri striatum () dan aliran darah otak menurun pada ganglia basal () pada pecandu kokain selama paradigma stimulasi isyarat kokain.

Isyarat makanan menghasilkan aktivasi fMRI yang lebih kuat daripada isyarat netral di insula, korteks asosiasi gustatory dan visual, dan penonaktifan yang lebih besar pada rvACC, hipotalamus, otak tengah dan korteks visual primer, precuneus dan gyrus sudut. Sedangkan isyarat kokain tidak mengaktifkan BA 43 (gustatory cortex; Tabel 2) secara signifikan lintas subjek, tanggapan fMRI terhadap isyarat makanan di BA 43 adalah signifikan (Tabel 2) dan berkorelasi positif dengan ketersediaan reseptor DA D2 / D3 di ventral striatum (Gambar 2C), yang akan menyarankan modulasi dopaminergik dari wilayah otak ini. Mendukung ini adalah korelasi yang signifikan antara respon aktivasi fMRI di kusta gustatory dan valensi isyarat makanan (Tabel 4), karena DA memodulasi nilai imbalan makanan ().

Deaktivasi di daerah DMN posterior lebih tinggi untuk makanan daripada isyarat kokain. Aktivasi DMN telah dikaitkan dengan generasi pikiran spontan selama pengembaraan pikiran () dan penonaktifannya terjadi selama kinerja tugas kognitif yang menuntut perhatian (). Yang penting, tingkat penonaktifan DMN selama perhatian menuntut tugas kognitif bervariasi di seluruh tugas (), kemungkinan mencerminkan tingkat penekanan pikiran spontan. Dengan demikian, penonaktifan DMN yang lebih lemah untuk isyarat kokain daripada isyarat makanan dapat mencerminkan tingkat yang lebih tinggi dari pemikiran spontan selama isyarat kokain daripada selama isyarat makanan. Hal ini dapat mencerminkan sebagian perbedaan dalam pelepasan dopamin antara isyarat makanan dan isyarat kokain karena peningkatan DA terkait dengan penonaktifan DMN (; ). Korelasi negatif yang diamati antara reseptor D2 / D3 pada striatum dorsal dan respons fMRI pada cuneus, sehingga semakin tinggi level reseptor, semakin besar penonaktifan cuneus, konsisten dengan peran penghambat DA pada DMN (DMN).; ).

Sinyal BOLD-fMRI dalam penelitian ini tidak berbeda secara signifikan pada hari-hari studi, menunjukkan variabilitas yang lebih rendah di dalam daripada di antara subyek. Lebih jauh lagi, uji coba-ulang keandalan pola aktivasi dan deaktivasi yang ditimbulkan oleh isyarat serupa dengan memori kerja fMRI standar yang menggunakan desain yang diblokir (). Secara khusus, keandalan sinyal fMRI berkisar dari 0.4 (keandalan sedang) hingga 0.8 (keandalan tinggi), juga menunjukkan variabilitas aktivasi otak yang lebih rendah terhadap isyarat makanan dan kokain untuk isyarat dalam subjek dibandingkan dengan antar subyek.

Dalam menafsirkan hasil kami, kami mempertimbangkan kemungkinan bahwa penyalahguna kokain mungkin sangat sensitif terhadap isyarat hadiah (hadiah alami dan narkoba), yang pada gilirannya mungkin berkontribusi pada kerentanan mereka untuk kecanduan (). Selain itu, dalam hasil kami valensi isyarat kokain berkorelasi dengan valensi isyarat makanan, konsisten dengan sensitivitas umum terhadap reaktivitas isyarat umum (). Dengan demikian kita tidak bisa mengesampingkan kemungkinan bahwa perbedaan yang kita amati dalam penyalahguna kokain mungkin telah mendahului penggunaan narkoba mereka dan mungkin telah membuat mereka lebih rentan terhadap penyalahgunaan kokain. Dalam hal ini, akan diinginkan untuk memasukkan kelompok kontrol untuk menilai kekhususan efek terhadap makanan dan isyarat kokain pada individu yang kecanduan dibandingkan yang tidak kecanduan dan untuk menentukan apakah sensitivitas mereka terhadap isyarat makanan juga berbeda di antara kelompok. Kami mendalilkan bahwa perbedaan dalam respon perilaku dan aktivasi otak yang ditimbulkan oleh isyarat makanan versus isyarat kokain akan secara signifikan lebih besar untuk kontrol daripada untuk pengguna kokain. Selanjutnya, kami menggunakan [11C] raclopride, yang memetakan ketersediaan reseptor D2 / D3, dan akan diinginkan untuk menggunakan radiotracers yang akan membantu kita untuk membedakan antara kontribusi reseptor D2 dan reseptor D3. Juga, [11C] raclopride peka terhadap persaingan terhadap DA endogen (), jadi kami tidak dapat menentukan apakah hubungan dengan aktivasi otak mencerminkan perbedaan dalam tingkat reseptor D2 / D3 atau kompetisi dopamin dengan radiotracer untuk mengikat reseptor D2 / D3. Namun karena kami dan orang lain secara konsisten menunjukkan bahwa pengguna kokain menunjukkan penurunan pelepasan DA () sangat mungkin bahwa perbedaan dalam aktivasi otak mencerminkan berbagai tingkat reseptor D2 / D3 di striatum. Selain itu, sesi fMRI mendahului pemindaian PET dengan 60 menit dan bisa meningkatkan pelepasan DA endogen, secara sistematis mengurangi TD.ND tindakan. Namun, peningkatan rilis DA yang dipicu oleh isyarat cepat dan berlangsung singkat (menit 2-3) () dan dengan demikian diharapkan bahwa rilis DA akan kembali ke garis dasar pada saat prosedur pemindaian PET. Meskipun demikian, karena kami tidak dapat menguatkan ketidakhadirannya, pelepasan DA selama fMRI adalah faktor perancu dalam penelitian kami.

Hasil kami menunjukkan bahwa makanan dan isyarat kokain menggunakan jaringan umum yang dimodulasi oleh reseptor DA D2 / D3 yang meliputi otak kecil, insula, inferior frontal, OFC, ACC, korteks somatosensori dan oksipital, ventri striatum dan DMN. Isyarat makanan yang dihasilkan lebih kuat pengaktifan tanggapan dari isyarat kokain di insula posterior dan girus postcentral, penonaktifan yang lebih tinggi pada DMN dan daerah hipotalamus dan aktivasi yang lebih rendah dalam korteks temporal dan parietal. Respons aktivasi otak terhadap isyarat makanan dan kokain di daerah kortikal prefrontal dan temporal yang terlibat dengan proses penghargaan meningkat dengan valensi isyarat dan berkorelasi dengan reseptor D2 / D3; konsisten dengan substrat neuron umum untuk nilai isyarat alami dan obat yang dimodulasi melalui reseptor D2 / D3 yang dimediasi pensinyalan dalam kecanduan.

Materi tambahan

Ucapan Terima Kasih

Pekerjaan ini diselesaikan dengan dukungan dari Institut Nasional Penyalahgunaan Alkohol dan Alkoholisme (2RO1AA09481).

Catatan kaki

Para penulis melaporkan tidak ada kepentingan finansial biomedis atau potensi konflik kepentingan.

REFERENSI

  • Bennett C, keandalan Miller M. fMRI: Pengaruh tugas dan desain eksperimental. Cogn Mempengaruhi Behav Neurosci. 2013 doi: 10.3758 / s13415-013-0195-1. [PubMed]
  • Bernier B, Whitaker L, Morikawa H. Pengalaman etanol sebelumnya meningkatkan plastisitas sinaptik dari reseptor NMDA di daerah ventral tegmental. J Neurosci. 2011; 31: 5205 – 5212. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Berridge K, hadiah Robinson T. Parsing. Tren Neurosci. 2003; 26 (9): 507 – 513. [PubMed]
  • Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Pelepasan dopamin yang dikondisikan pada manusia: studi emisi positron tomografi [11C] raclopride dengan amfetamin. J Neurosci. 2007; 27 (15): 3998 – 4003. [PubMed]
  • Bolla K, Ernst M, Kiehl K, Mouratidis M, Eldreth D, Contoreggi C, Matochik J, Kurian V, Kadet J, Kimes A. Disfungsi kortikal prafrontal pada pelaku penyalahgunaan kokain. J Neuropsikiatri Clin Neurosci. 2004; 16 (4): 456 – 464. lainnya. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Bonson K, Grant S, Contoreggi C, Tautan J, Metcalfe J, Weyl H, V Kurian, Ernst M, London E. Sistem saraf, dan hasrat kokain yang diinduksi oleh isyarat. Neuropsikofarmakologi. 2002; 26 (3): 376 – 386. [PubMed]
  • Caparelli E, Tomasi D. Filter low-pass spasial K-space dapat meningkatkan artefak kehilangan sinyal dalam Pencitraan Echo-Planar. Kontrol Proses Sinyal Biomed. 2008; 3 (1): 107 – 114. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Caparelli EC, Tomasi D, Arnold S, Chang L, Ernst T. k-Space deteksi gerak berbasis untuk pencitraan resonansi magnetik fungsional. NeuroImage. 2003; 20: 1411 – 1418. [PubMed]
  • Carbo-Gas M, Vazquez-Sanroman D, Aguirre-Manzo L, Coria-Avila G, Manzo J, Sanchis-Segura C, Miquel M. Melibatkan otak kecil dalam memori yang diinduksi kokain: pola ekspresi cFos pada tikus yang dilatih untuk mengakuisisi AC preferensi untuk kokain. Addict Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12042. [Epub julukan cetak] [PubMed]
  • Childress A, Mozley P, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien C. Aktivasi limbik selama cue-induced cocaine craving. Am J psikiatri. 1999; 156 (1): 11–18. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Cornier M, McFadden K, Thomas E, Bechtell J, Eichman L, Bessesen D, Tregellas J. Perbedaan dalam respons neuronal terhadap makanan yang resisten terhadap obesitas dibandingkan dengan individu yang cenderung mengalami obesitas. Physiol Behav. 2013; 110-111: 122 – 128. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Crockford D, Goodyear B, Edwards J, Quickfall J, aktivitas otak yang diinduksi el-Guebaly N. Cue pada penjudi patologis. Psikiatri Biol. 2005; 58 (10): 787 – 795. [PubMed]
  • de Araujo I, Oliveira-Maia A, Sotnikova T, Gainetdinov R, Caron M, Nicolelis M, hadiah Simon S. Food tanpa adanya pensinyalan reseptor rasa. Neuron. 2008; 57 (6): 930 – 941. [PubMed]
  • Di Ciano P, Everitt B. Interaksi langsung antara amigdala basolateral dan nukleus accumbens inti mendasari perilaku mencari kokain oleh tikus. J Neurosci. 2004; 24 (32): 7167 – 7173. [PubMed]
  • Di Ciano P, Robbins T, Everitt B. Efek-efek diferensial dari nucleus accumbens core, shell, atau inaktifasi striatal dorsal pada persistensi, perolehan kembali, atau pemulihan respons terhadap penguat yang dikondisikan dengan pasangan obat. Neuropsikofarmakologi. 2008; 33 (6): 1413 – 1425. [PubMed]
  • Drevets W, Gautier C, Harga J, Kupfer D, Kinahan P, Grace A, Harga J, Mathis C. Pelepasan dopamin yang diinduksi Amphetamine di striatum ventral manusia berkorelasi dengan euforia. Psikiatri Biol. 2001; 49 (2): 81 – 96. [PubMed]
  • Erhardt S, Schwieler L, Engberg G. Respon eksitasi dan penghambatan neuron dopamin di daerah tegmental ventral terhadap nikotin. Sinaps. 2002; 43 (4): 227 – 237. [PubMed]
  • First M, Spitzer R, Gibbon M, Wawancara Klinis Terstruktur Williams J. untuk gangguan DSM-IV Axis I - Edisi Pasien (SCID-I / P, Versi 2.0) Departemen Riset Biometrik, Institut Psikiatri Negara Bagian New York; New York: 1996.
  • Fox M, Snyder A, Vincent J, Corbetta M, Van Essen D, Raichle M. Otak manusia secara intrinsik diatur ke dalam jaringan fungsional yang dinamis dan tidak berkorelasi. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102 (27): 9673 – 9678. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Franken I, Hendriks V, Stam C, Van den Brink W. Peran dopamin dalam pemrosesan isyarat obat pada pasien yang tergantung heroin. Eur Neuropsychopharmacol. 2004; 14 (6): 503 – 508. [PubMed]
  • Friston KJ, Ashburner J, CD Frith, JB Poline, Heather JD, Frackowiak RSJ. Registrasi spasial dan normalisasi gambar. Hum Brain Mapp. 1995; 2: 165 – 189.
  • Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Cue-induced kokain craving: spesifisitas neuroanatomical untuk pengguna narkoba dan rangsangan narkoba. Am J Psikiatri. 2000; 157 (11): 1789 – 1798. [PubMed]
  • Goldstein R, Alia-Klein N, Tomasi D, Carrillo J, Maloney T, Woicik P, Wang R, Telang F, Volkow N. Anterior cingulate hypoactivations korteks untuk tugas yang secara emosional menonjol dalam kecanduan kokain. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (23): 9453 – 9458. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Goldstein R, Volkow N. Kecanduan obat dan dasar neurobiologis yang mendasarinya: bukti neuroimaging untuk keterlibatan korteks frontal. Am J Psikiatri. 2002; 159 (10): 1642 – 52. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Grace A. Model tonik / fasik regulasi sistem dopamin dan implikasinya untuk memahami alkohol dan keinginan psiko-stimulan. Kecanduan. 2000; 95 (Misalkan 2): S119 – S128. [PubMed]
  • Grahn J, Parkinson J, Owen A. Fungsi kognitif nukleus kaudat. Prog Neurobiol. 2008; 86 (3): 141 – 155. [PubMed]
  • Grant S, London E, Newlin D, Villemagne V, Liu X, Contoreggi C, Phillips R, Kimes A, Margolin A. Aktivasi sirkuit memori selama cue-elicited caine craving craving. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93 (21): 12040 – 12045. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Haase L, Cerf-Ducastel B, Murphy C. Aktivasi kortikal sebagai respons terhadap rangsangan rasa murni selama keadaan fisiologis rasa lapar dan kenyang. Neuroimage. 2009; 44 (3): 1008 – 1021. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Haber S. Ganglia basal primata: jaringan paralel dan integratif. J Chem Neuroanat. 2003; 26 (4): 317 – 330. [PubMed]
  • Haber S, Calzavara R. Jaringan integratif ganglia kortico-basal: peran thalamus. Brain Res Bull. 2009; 78 (2-3): 69 – 74. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Haines D, Dietrichs E, jalur Sowa T. Hypothalamo-serebellar dan cerebello-hipotalamus: ulasan dan hipotesis mengenai sirkuit serebelar yang dapat memengaruhi perilaku afektif pusat otonom. Brain Behav Evol. 1984; 24 (4): 198 – 220. [PubMed]
  • Hermann D, Smolka M, Wrase J, Klein S, Nikitopoulos J, Georgi A, Braus D, Flor H, Mann K, Heinz A. Blokade aktivasi otak yang diinduksi oleh isyarat alkoholik abstinen oleh satu administrasi amisulpride yang diukur dengan fMRI . Klinik Alkohol Exp Res. 2006; 30 (8): 1349 – 1354. [PubMed]
  • Hester R, Garavan H. Disfungsi eksekutif dalam kecanduan kokain: bukti untuk kegiatan frontal yang sumbang, cingulate, dan aktivitas serebelar. J Neurosci. 2004; 24 (49): 11017 – 11022. [PubMed]
  • Kilts C, Gross R, Ely T, Drexler K. Korelasi saraf dari hasrat yang diinduksi isyarat pada wanita yang tergantung pada kokain. Am J Psikiatri. 2004; 161 (2): 233 – 241. [PubMed]
  • Kilts C, Schweitzer J, Quinn C, Gross R, Faber T, Muhammad F, Ely T, Hoffman J, Drexler K. Aktivitas saraf yang berkaitan dengan hasrat narkoba dalam kecanduan kokain. 2001; 58 (4): 334 – 341. [PubMed]
  • Koob G. Mekanisme saraf penguat obat. Ann NY Acad Sci. 1992; 654: 171 – 191. [PubMed]
  • Kosten T, Scanley B, Tucker K, Oliveto A, Pangeran C, Sinha R, Potenza M, Skudlarski P, Wexler B. Aktivitas otak yang diinduksi Cue berubah dan kambuh pada pasien yang tergantung pada kokain. Neuropsikofarmakologi. 2006; 31 (3): 644 – 650. [PubMed]
  • Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed S. Rasa manis yang intens melampaui hadiah kokain. Plos One. 2007; 2: e698. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Li C, Huang C, P Yan, Bhagwagar Z, Milivojevic V, Sinha R. Neural berkorelasi dengan kontrol impuls selama penghentian sinyal berhenti pada pria yang tergantung pada kokain. Neuropsikofarmakologi. 2008; 33 (8): 1798 – 1806. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Liu H, Chefer S, Lu H, Guillem K, Rea W, Kurup P, Yang Y, Peoples L, Stein E. Dorsolateral, nukleus berekor membedakan kokain dari isyarat kontekstual yang berhubungan dengan penghargaan alami. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110 (10): 4093 – 4098. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Logan JFJ, Volkow ND, AP Serigala, Dewey SL, DJ Schlyer, RR MacGregor, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ, dkk. Analisis grafis pengikatan radioligand reversibel dari pengukuran waktu-aktivitas yang diterapkan pada [N-11C-metil] - (-) - studi PET kokain pada subjek manusia. J Cereb Blood Flow Metab. 1990; 10 (5): 740 – 747. [PubMed]
  • Luijten M, Veltman D, Hester R, Smits M, Pepplinkhuizen L, Franken I. Aktivasi otak yang terkait dengan bias perhatian pada perokok dimodulasi oleh antagonis dopamin. Neuropsikofarmakologi. 2012; 37 (13): 2772 – 2779. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Mameli M, Halbout B, Creton C, Engblom D, Parkitna J, Spanagel R, Lüscher C. Plastisitas sinaptik yang ditimbulkan kokain: kegigihan dalam VTA memicu adaptasi di NAc. Nat Neurosci. 2009; 12 (8): 1036 – 1041. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin R, Slifstein M, Hwang D, Huang Y, Perez A, Frankle W, Cooper T, ketergantungan Kleber H. Cocaine dan ketersediaan reseptor d2 dalam subdivisi fungsional striatum: hubungan dengan perilaku mencari kokain . Neuropsikofarmakologi. 2004; 29 (6): 1190 – 1202. lainnya. [PubMed]
  • Mason M, Norton M, Van Horn J, Wegner D, Grafton S, Macrae C. Pikiran yang mengembara: jaringan default dan pemikiran yang bebas stimulus. Ilmu. 2007; 315 (5810): 393 – 395. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • McLellan A, Kushner H, Metzger D, Peters R, Smith I, Grissom G, Pettinati H, Argeriou M. Edisi kelima dari indeks keparahan kecanduan. J Subst Treat Treat. 1992; 9: 199 – 213. [PubMed]
  • Moeller F, Steinberg J, Schmitz J, Ma L, Liu S, Kjome K, Rathnayaka N, Kramer L, Narayana P. Memori kerja aktivasi fMRI pada subjek yang tergantung pada kokain: Asosiasi dengan respons pengobatan. Res Psycho Neuroimaging. 2010; 181: 174 – 182. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Mukherjee J, Christian B, Dunigan K, Shi B, Narayanan T, Satter M, Mantil J. Pencitraan otak 18F-fallypride pada sukarelawan normal: analisis darah, distribusi, penelitian tes ulang, dan penilaian awal sensitivitas terhadap efek penuaan pada reseptor dopamin D-2 / D-3. Sinaps. 2002; 46 (3): 170 – 188. [PubMed]
  • Naqvi N, Bechara A. Insula dan kecanduan narkoba: pandangan interokeptif tentang kesenangan, dorongan, dan pengambilan keputusan. Fungsi Struktur Otak. 2010; 214 (5-6): 435 – 450. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Naqvi N, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. Kerusakan pada insula mengganggu kecanduan merokok. Ilmu. 2007; 315 (5811): 531 – 534. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Norgren R, Hajnal A, Mungarndee S. Hadiah balasan dan nukleus accumbens. Physiol Behav. 2006; 89 (4): 531 – 535. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • O'Brien C, Childress A, Ehrman R, Robbins S. Faktor pengkondisian dalam penyalahgunaan narkoba: dapatkah mereka menjelaskan paksaan? J Psychopharmacol. 1998; 12 (1): 15-22. [PubMed]
  • Park K, Volkow N, Pan Y, Du C. Kokain kronis mengurangi pensinyalan dopamin selama keracunan kokain dan ketidakseimbangan D1 dibandingkan pensinyalan reseptor D2. J Neurosci. 2013; 33 (40): 15827 – 15836. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Pasquereau B, Turner R. Terbatas pengkodean upaya oleh neuron dopamin dalam tugas trade-off biaya-manfaat. 2013; 33 (19): 8288 – 82300. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Phan K, Taruhan T, Taylor S, Liberzon I. Fungsionalitas neuroanatomi emosi: meta-analisis studi aktivasi emosi pada PET dan fMRI. Neuroimage. 2002; 16 (2): 331 – 348. [PubMed]
  • Phillips P, Stuber G, Heien M, Wightman R, rilis Carelli R. Subsecond mempromosikan pencarian kokain. Alam. 2003; 422 (6932): 614 – 618. [PubMed]
  • Potenza M, Hong K, Lacadie C, Fulbright R, Tuit K, Sinha R. Neural berkorelasi dengan keinginan obat yang diinduksi stres dan isyarat yang diinduksi: pengaruh jenis kelamin dan ketergantungan cocained. Am J Psikiatri. 2012; 169 (4): 406 – 414. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Salamone J, Correa M. Fungsi motivasi misterius dopamin mesolimbik. Neuron. 2012; 76 (3): 470 – 485. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Saunders B, Robinson T. Variasi individu dalam melawan godaan: Implikasi untuk kecanduan. Neurosci Biobehav Rev. 2013 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.008. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Schultz W, P Dayan, Montague P. Substrat saraf prediksi dan penghargaan. Ilmu. 1997; 275 (5306): 1593 – 1599. [PubMed]
  • Shrout P, ​​korelasi Fleiss J. Intraclass: digunakan dalam menilai keandalan penilai. Psychol Bull. 1979; 86 (2): 420 – 428. [PubMed]
  • Smith D, Jones P, Williams G, Bullmore E, Robbins T, Ersche K. Penurunan yang tumpang tindih dalam volume materi abu-abu orbitofrontal terkait dengan penggunaan kokain dan indeks massa tubuh. Addict Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12081. [PubMed]
  • Stice E, Yokum S, Burger K, Epstein L, Kecil D. Pemuda yang berisiko obesitas menunjukkan aktivasi yang lebih besar dari daerah striatal dan somatosensori menjadi makanan. J Neurosci. 2011; 31 (12): 4360 – 4366. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Thanos P, Robison L, Nestler E, Kim R, Michaelides M, Lobo M, Volkow N. Memetakan konektivitas metabolisme otak pada tikus yang terjaga dengan μPET dan stimulasi optogenetik. J Neurosci. 2013; 33 (15): 6343 – 6349. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Thoma P, Bellebaum C, Koch B, Schwarz M, Daum I. Cerebellum terlibat dalam pembelajaran pembalikan berbasis hadiah. Otak kecil. 2008; 7 (3): 433 – 443. [PubMed]
  • Thomas M, Kalivas P, Shaham Y. Neuroplastisitas dalam sistem dopamin mesolimbik dan kecanduan kokain. Br J Pharmacol. 2008; 154 (2): 327 – 342. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Tomasi D, Caparelli EC, Chang L, Ernst T. fMRI-akustik kebisingan mengubah aktivasi otak selama mengerjakan tugas memori. Neuroimage. 2005; 27: 377 – 386. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Tomasi D, Ernst T, Caparelli E, Chang L. Pola penonaktifan umum selama memori kerja dan tugas-tugas perhatian visual: Sebuah studi fMRI intra-subyek di 4 Tesla. Hum Brain Mapp. 2006; 27: 694 – 705. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Tomasi D, disfungsi jalur Volkow N. Striatocortical dalam kecanduan dan obesitas: perbedaan dan kesamaan. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2013; 48 (1): 1 – 19. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow N, Wang R, Telang F, Wang G, Chang L, Ernst T, Fowler J. Dopamine Transporter di Striatum Berkorelasi dengan Penonaktifan dalam Mode Mode Jaringan selama Perhatian Visuospatial. Silakan SATU. 2009; 4 (6): e6102. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, N, Mazoyer B, Joliot M. Pelabelan anatomis otomatis dari aktivasi dalam SPM menggunakan partisi anatomi makroskopis dari otak satu subjek MNI MRI. Neuroimage. 2002; 15 (1): 273 – 289. [PubMed]
  • Ventura J, Liberman R, Green M, Shaner A, Mintz J. Pelatihan dan jaminan kualitas dengan Wawancara Klinis Terstruktur untuk DSM-IV (SCID-I / P). Res Psikiatri. 1998; 79 (2): 163 – 173. [PubMed]
  • Volkow N, Ding Y, Fowler J, Wang G. Kecanduan kokain: hipotesis yang berasal dari studi pencitraan dengan PET. J Addict Dis. 1996; 15 (4): 55 – 71. [PubMed]
  • Volkow N, Fowler J, Wang GJ. Reproduksibilitas ukuran berulang pengikatan Carbon-11-raclopride di otak manusia. J Nucl Med. 1993a; 34: 609 – 613. al e. [PubMed]
  • Volkow N, Fowler J, Wang G, Telang F, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson J. Kontrol kognitif dari ketagihan obat-obatan menghambat daerah hadiah otak pada penyalahguna kokain. Neuroimage. 2010a; 49 (3): 2536 – 2543. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Baler R. Hadiah, dopamin dan kontrol asupan makanan: implikasi untuk obesitas. Tren Cogn Sci. 2011a; 15 (1): 37 – 46. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Hitzemann R, Angrist B, Gatley S, Logan J, Ding Y, Pappas N. Asosiasi hasrat yang diinduksi methylphenidate dengan perubahan metabolisme striato-orbitofrontal kanan pada pengguna kokain: implikasi dalam kecanduan. Am J Psikiatri. 1999a; 156 (1): 19 – 26. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Angrist B, Hitzemann R, Lieberman J, Pappas N. Efek methylphenidate pada metabolisme glukosa otak regional pada manusia: hubungan dengan reseptor D2 dopamin. Am J Psikiatri. 1997a; 154 (1): 50 – 55. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Gatley S, Hitzemann R, Chen A, Dewey S, Pappas N. Mengurangi respons dopaminergik striatal yang menurun pada subjek yang tergantung pada kokain yang didetoksifikasi. Alam. 1997b; 386 (6627): 830 – 833. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Gatley S, Wong C, Hitzemann R, Pappas N. Efek penguatan psikostimulan pada manusia dikaitkan dengan peningkatan dopamin otak dan hunian reseptor D (2). J Pharmacol Exp Ther. 1999b; 291 (1): 409 – 415. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley S, Gifford A, Ding Y. Motivasi makanan "nonhedonik" pada manusia melibatkan dopamin dalam striatum dorsal dan methylphenidate memperkuat efek ini. Sinaps. 2002; 44 (3): 175 – 180. lainnya. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R. Pencitraan kompetisi dopamin endogen dengan [11C] raclopride di otak manusia. Sinaps. 1994; 16 (4): 255 – 262. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D. Sirkuit kecanduan di otak manusia. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2012a; 52: 321 – 336. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Baler R. Hadiah Makanan dan Obat: Sirkuit yang Tumpang tindih dalam Obesitas dan Kecanduan Manusia. Curr Top Behav Neurosci. 2012b [Epub depan cetak]: DOI: 10.1007 / 7854_2011_169. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Telang F. Ketergantungan: di luar sirkuit hadiah dopamin. Proc Natl Acad Sci US A. 2011b; 108 (37): 15037 – 15042. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, F Telang, Fowler J, Logan J, Childress A, Jayne M, Ma Y, Wong C. Isyarat kokain dan dopamin di dorsal striatum: mekanisme ketagihan kecanduan kokain. J Neurosci. 2006; 26 (4): 6583 – 6588. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Tomasi D, Baler R. Dimensi adiktif dari obesitas. Psikiatri Biol. 2013; 73 (9): 811 – 818. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Tomasi D, F Telang, Fowler J, Pradhan K, Jayne M, Logan J, Goldstein R, Alia-Klein N. Methylphenidate melemahkan penghambatan otak limbik setelah paparan isyarat kokain pada pengguna kokain. Silakan SATU. 2010b; 5 (6): e11509. lainnya. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, DJ Schlyer, Dewey SL, Wolf AP. Berkurangnya ketersediaan reseptor D2 dopamin dikaitkan dengan penurunan metabolisme frontal pada pengguna kokain. Sinaps. 1993b; 14 (2): 169 – 177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Syue CY, Alpert R, Dewey SL, Logan J, Bendriem B, Christman D. Pengaruh penyalahgunaan kokain kronis pada reseptor dopamin postsynaptic. Am J Psikiatri. 1990; 147: 719 – 724. lainnya. [PubMed]
  • Wanat M, Willuhn I, Clark J, Phillips P. Phasic melepaskan dopamin dalam perilaku nafsu makan dan kecanduan narkoba. Penyalahgunaan Narkoba Curr Rev. 2009; 2: 195 – 213. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Wang G, Smith L, Volkow N, Telang F, Logan J, Tomasi D, Wong C, Hoffman W, Jayne M, Alia-Klein N. Penurunan aktivitas dopamin memprediksi kekambuhan pada penyalahguna metamfetamin. Psikiatri Mol. 2011; 17 (9): 918 – 925. lainnya. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Wang G, Tomasi D, Volkow N, Wang RT, F, Caparelli E, Dunayevich E. Pengaruh kombinasi terapi naltrexone dan bupropion pada reaktivitas otak terhadap isyarat makanan. Int J Obes. 2013 doi: 10.1038 / ijo.2013.145. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Wang G, Volkow N, Felder C, Fowler J, Levy A, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N. Meningkatkan aktivitas istirahat korteks somatosensori oral pada subjek obesitas. Neuroreport. 2002; 13 (9): 1151 – 1155. [PubMed]
  • Wang G, Volkow N, Fowler J, Cervany P, Hitzemann R, Pappas N, Wong C, Felder C. Aktivasi metabolisme otak regional selama idaman didapatkan dengan mengingat pengalaman obat sebelumnya. Sci hidup. 1999; 64 (9): 775 – 784. [PubMed]
  • Wang G, Volkow N, Logan J, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N, Fowler J. Brain dopamin dan obesitas. Lanset. 2001; 357 (9253): 354 – 357. [PubMed]
  • Weiss F, Maldonado-Vlaar C, Parsons L, Kerr T, Smith D, Ben-Shahar O. Kontrol perilaku mencari kokain oleh rangsangan terkait obat pada tikus: efek pada pemulihan respon operan yang dipadamkan dan tingkat dopamin ekstraseluler di amygdala dan nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2000; 97 (8): 4321 – 4326. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • West A, Grace A. Pengaruh berlawanan dari dopamin D1 dan aktivasi reseptor D2 endogen pada keadaan aktivitas dan sifat elektrofisiologis neuron striatal: studi yang menggabungkan rekaman intraseluler in vivo dan membalikkan mikrodialisis. J Neurosci. 2002; 22 (1): 294 – 304. [PubMed]
  • Wise R. Peran untuk nigrostriatal-bukan hanya mesocorticolimbic-dopamin sebagai hadiah dan kecanduan. Tren Neurosci. 2009; 32: 517 – 524. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Wong D, Kuwabara H, Schretlen D, Bonson K, YZ, Nandi A, Brasic J, Kimes A, Maris M, Kumar A. Peningkatan hunian reseptor dopamin dalam striatum manusia selama cue-craving yang diidam-idamkan. Neuropsikofarmakologi. 2006; 31 (12): 2716 – 2727. lainnya. [PubMed]
  • Worsley K, Evans A, Marrett S, Neelin P. Analisis statistik tiga dimensi untuk studi aktivasi CBF di otak manusia. J Cereb Blood Flow Metab. 1992; 12 (6): 900 – 918. [PubMed]
  • Zijlstra F, Booij J, van den Brink W, Franken I. Striatal dopamin pengikatan reseptor D2 dan pelepasan dopamin selama hasrat yang ditimbulkan oleh isyarat pada laki-laki yang baru-baru ini bergantung pada opiat yang tidak bergantung. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18 (4): 262 – 270. [PubMed]