Berkurangnya Sensitivitas Insulin Berhubungan dengan Dopamin Endogen di Reseptor D2 / 3 di Ventral Striatum Manusia Nonobese Sehat (2015)

Int J Neuropsychopharmacol. 2015 Feb 25. pii: pyv014. doi: 10.1093 / ijnp / pyv014.

Caravaggio F1, Borlido C1, Hahn M1, Feng Z1, Fervaha G1, Gerretsen P1, Nakajima S1, Plitman E1, Chung JK1, Iwata Y1, Wilson A1, Remington G1, Graff-Guerrero A2.

Abstrak

LATAR BELAKANG:

Kecanduan makanan adalah topik yang diperdebatkan dalam ilmu saraf. Bukti menunjukkan diabetes berhubungan dengan penurunan kadar dopamin basal dalam nukleus accumbens, mirip dengan orang yang kecanduan obat.. Tidak diketahui apakah sensitivitas insulin terkait dengan kadar dopamin endogen di ventral striatum manusia. Kami memeriksa ini menggunakan agonis dopamin D2/3 radiotracer reseptor [11C] - (+) - PHNO dan tantangan penipisan dopamin akut. Dalam sampel terpisah orang sehat, kami memeriksa apakah penipisan dopamin dapat mengubah sensitivitas insulin.

METODE:

Sensitivitas insulin diperkirakan untuk setiap subjek dari glukosa plasma puasa dan insulin menggunakan Homeostasis Model Assessment II. Sebelas orang sehat nonobese dan nondiabetes (perempuan 3) memberikan data dasar [11C] - (+) - Pemindaian PHNO, 9 yang memberikan pemindaian di bawah penipisan dopamin, memungkinkan perkiraan dopamin endogen di dopamin D2/3 reseptor. Penipisan dopamin dicapai melalui alfa-metil-para-tirosin (64mg / kg, PO). Pada orang sehat 25 (9 wanita), plasma puasa dan glukosa diperoleh sebelum dan sesudah penipisan dopamin.

HASIL:

Dopamin endogen di ventral striatum dopamine D2/3 reseptor berkorelasi positif dengan sensitivitas insulin (r(7) =. 84, P = .005) dan berkorelasi negatif dengan kadar insulin (r (7) = -. 85, P = .004). Kadar glukosa tidak berkorelasi dengan dopamin endogen pada ventral striatum dopamine D2/3 reseptor (r (7) = -. 49, P = .18). Secara konsisten, penipisan dopamin akut pada orang sehat secara signifikan menurunkan sensitivitas insulin (t (24) = 2.82, P = .01), peningkatan kadar insulin (t (24) = - 2.62, P = .01), dan tidak mengubah kadar glukosa (t (24) = - 0.93, P = .36).

KESIMPULAN:

Pada orang sehat, berkurangnya sensitivitas insulin terkait dengan dopamin yang kurang endogen pada dopamin D2/3 reseptor di ventral striatum. Selain itu, penipisan dopamin akut mengurangi sensitivitas insulin. Temuan ini mungkin memiliki implikasi penting bagi populasi neuropsikiatri dengan kelainan metabolisme.

© Penulis 2015. Diterbitkan oleh Oxford University Press atas nama CINP.

KATA KUNCI:

D2; diabetes; dopamin; glukosa; insulin

Pengantar

Peningkatan prevalensi obesitas dan diabetes yang terus-menerus di Amerika Utara, yang diduga terkait dengan konsumsi makanan berlemak / tinggi-gula yang berlebihan, menimbulkan beban kesehatan masyarakat yang serius (Mokdad et al., 2001; Seaquist, 2014). Konsep kecanduan makanan, di mana makanan yang sangat enak dipandang bermanfaat sebagai obat pelecehan (Lenoir et al., 2007), tetap menjadi topik yang hangat diperdebatkan (Ziauddeen et al., 2012; Volkow et al., 2013a). Studi pencitraan otak in vivo pada manusia telah mendukung konsep ini, menunjukkan perubahan otak yang serupa antara orang gemuk dan orang dengan kecanduan narkoba (Volkow et al., 2013a, 2013b). Lebih khusus lagi, telah dibuktikan menggunakan positron emission tomography (PET) bahwa orang gemuk dan orang yang kecanduan narkoba memiliki dopamin D lebih sedikit.2/3 reseptor (D2/3R) ketersediaan di striatum (Wang et al., 2001), penanda saraf seperti kecanduan juga diamati pada tikus yang terlalu banyak mengkonsumsi makanan yang enak (Johnson dan Kenny, 2010).

Striatal dopamin, khususnya di ventral striatum (VS), merupakan modulator penting dari makanan dan hadiah obat dan konsumsi (Palmiter, 2007). Beberapa bukti menunjukkan bahwa diabetes dan sensitivitas insulin yang menurun (IS) mungkin terkait dengan berkurangnya dopamin endogen dalam VS. Mengurangi aktivitas dopaminergik otak telah diamati pada tikus diabetes dan otak manusia postmortem, seperti yang ditunjukkan oleh tingkat sintesis dopamin yang berkurang (Crandall dan Fernstrom, 1983; Trulson dan Himmel, 1983; Saller, 1984; Bitar et al., 1986; Bradberry et al., 1989; Kono dan Takada, 1994) dan metabolisme (Saller, 1984; Kwok et al., 1985; Bitar et al., 1986; Kwok dan Juorio, 1986; Lackovic et al., 1990; Chen dan Yang, 1991; Lim et al., 1994). Hewan pengerat yang dibuat hypoinsulinemic melalui streptozotocin menunjukkan penurunan kadar dopamin basal dalam nucleus accumbens (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014) serta pelepasan dopamin tumpul sebagai respons terhadap amfetamin (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014). Khususnya, insulin memodulasi ekspresi permukaan sel (Garcia et al., 2005; Daws et al., 2011) dan fungsi (Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer et al., 2011) dari transporter dopamin (DAT). Selain itu, reseptor insulin diekspresikan dalam nucleus accumbens dan di neuron dopaminergik otak tengah (Werther et al., 1987; Figlewicz et al., 2003), di mana mereka dapat memodulasi penembakan neuronal, homeostasis energi, dan respons perilaku terhadap rangsangan bermanfaat seperti makanan, kokain, dan amfetamin (Galici et al., 2003; Konner et al., 2011; Schoffelmeer et al., 2011; Mebel et al., 2012; Labouebe et al., 2013). Secara kolektif, data ini menunjukkan bahwa penurunan IS mungkin terkait dengan kadar dopamin endogen yang lebih rendah di VS.

Sampai saat ini, penelitian 2 PET telah menyelidiki hubungan antara striatal dopamin D2/3Ketersediaan R dan kadar hormon neuroendokrin puasa (Dunn et al., 2012; Guo et al., 2014). Menggunakan radiotracer antagonis [18F] - secara resmi, Dunn dan kolega (2012) menunjukkan bahwa dopamin D2/3Ketersediaan R dalam VS berkorelasi negatif dengan IS pada sampel wanita obese dan nonobese. Karena pengikatan radiotracer sensitif terhadap dopamin endogen pada awal (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001), satu penjelasan yang mungkin untuk temuan ini adalah bahwa orang dengan IS berkurang memiliki dopamin endogen yang kurang menempati D2/3R dalam VS dan karena itu lebih mengikat radiotracer pada awal. Juga telah dibuktikan dengan PET bahwa individu dengan kecanduan kokain memiliki dopamin endogen yang kurang pada D2/3R dalam VS (Martinez et al., 2009). Bukti bahwa individu dengan resistensi insulin yang lebih tinggi juga memiliki dopamin endogen yang kurang pada D2/3R dalam VS akan mendukung peran modulatory dari pensinyalan insulin pada sirkuit imbalan otak dopaminergik (Daws et al., 2011) dan perilaku mencari makanan (Pal et al., 2002). Namun, tidak ada penelitian in vivo yang meneliti bagaimana perkiraan langsung kadar dopamin endogen di D2/3R dalam VS berhubungan dengan estimasi IS pada manusia.

Menggunakan PET dengan radioligand khusus untuk D2/3R, adalah mungkin untuk mencapai perkiraan langsung dopamin endogen yang menempati D2/3R pada manusia in vivo. Ini dapat dicapai dengan membandingkan persen perubahan dalam potensi mengikat (BPND) antara pemindaian PET awal dan pemindaian di bawah penipisan dopamin akut (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001). Berdasarkan model hunian, sejak radiotracer mengikat ke D2/3R sensitif terhadap kadar dopamin pada awal, perubahan TDND setelah penipisan dopamin mencerminkan berapa banyak dopamin menduduki reseptor pada awal (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001). Penipisan dopamin akut dapat dicapai pada manusia dengan menghambat sintesis dopamin melalui penghambat tirosin hidroksilase alfa-metil-para-tirosin (AMPT). Paradigma ini telah digunakan untuk menjelaskan perbedaan kadar dopamin endogen yang menempati D2/3R dalam striatum individu dengan penyakit neuropsikiatri (Martinez et al., 2009).

Grup kami telah berkembang [11C] - (+) - PHNO, radiotracer agonis PET pertama untuk D2/3R (Wilson et al., 2005; Graff-Guerrero et al., 2008; Caravaggio et al., 2014). Penggunaan radiotracer agonis, yang seharusnya lebih dekat meniru pengikatan ligan endogen, dapat menawarkan perkiraan dopamin endogen yang lebih sensitif dan fungsional pada manusia. Selanjutnya, kami baru-baru ini memvalidasi penggunaan [11C] - (+) - PHNO memperkirakan kadar dopamin endogen pada D2/3R menggunakan tantangan AMPT (Caravaggio et al., 2014). Secara kolektif, data manusia in vivo menunjukkan bahwa pelacak ini lebih sensitif terhadap perbedaan kadar dopamin endogen dibandingkan dengan radiotracer antagonis seperti [11C] -raclopride (Shotbolt et al., 2012; Caravaggio et al., 2014) dan dengan demikian mungkin lebih baik dalam menjelaskan perbedaan kadar dopamin endogen pada D2/3R pada manusia. Menggunakan [11C] - (+) - PHNO body mass index (BMI) dalam rentang nonobese ditemukan berkorelasi positif dengan BPND di VS tetapi tidak striatum punggung (Caravaggio et al., 2015). Satu penjelasan potensial untuk temuan ini adalah bahwa orang dengan BMI lebih besar memiliki dopamin endogen yang lebih sedikit yang menempati D2/3R dalam VS. Temuan sebelumnya ini lebih lanjut mendukung penyelidikan hubungan antara IS dan dopamin endogen khusus dalam VS yang diukur dengan [11C] - (+) - PHNO.

Menggunakan [11C] - (+) - PHNO dan paradigma penipisan dopamin akut, kami berusaha untuk memeriksa untuk pertama kalinya apakah perkiraan dopamin endogen pada D2/3R dalam VS manusia yang sehat dan tidak berhubungan dengan IS. Kami berhipotesis bahwa orang dengan IS berkurang akan memiliki dopamin endogen yang kurang menempati D2/3R dalam VS pada awal. Peserta yang sehat dievaluasi untuk memberikan: 1) bukti konsep untuk hubungan antara IS dan dopamin otak tanpa adanya perubahan yang mengacaukan yang mungkin terjadi pada keadaan penyakit; dan 2) tolok ukur untuk perbandingan di masa depan dalam populasi klinis. Kami juga berusaha untuk menentukan apakah mengurangi dopamin endogen dengan AMPT dapat menyebabkan perubahan IS pada orang sehat. Mengklarifikasi hubungan antara level IS dan dopamin dalam otak manusia in vivo akan mewakili langkah pertama yang penting dalam memahami interaksi antara kesehatan metabolisme, homeostasis energi, dan sirkuit hadiah otak dalam kesehatan dan penyakit (Volkow et al., 2013a, 2013b).

Metode dan Bahan

Peserta

Data untuk 9 dari para peserta, yang berkontribusi pada bagian penelitian yang memperkirakan dopamin endogen dengan PET, sebelumnya dilaporkan (Caravaggio et al., 2014). Semua peserta tidak kidal dan bebas dari gangguan medis atau kejiwaan utama sebagaimana ditentukan oleh wawancara klinis, Wawancara Neuropsikiatri Mini Internasional, tes laboratorium dasar, dan elektrokardiografi. Peserta adalah bukan perokok dan diharuskan memiliki skrining urin negatif untuk obat pelecehan dan / atau kehamilan saat inklusi dan sebelum setiap pemindaian PET. Penelitian ini disetujui oleh Dewan Etika Penelitian dari Pusat Ketergantungan dan Kesehatan Mental, Toronto, dan semua peserta memberikan persetujuan tertulis.

Administrasi Metyrosine / AMPT

Prosedur untuk penipisan dopamin yang diinduksi AMPT telah dipublikasikan di tempat lain (Verhoeff et al., 2001; Caravaggio et al., 2014). Secara singkat, deplesi dopamin diinduksi oleh pemberian oral metyrosine 64mg per kilogram berat badan selama 25 jam. Terlepas dari berat badan, tidak ada peserta yang diberi dosis> 4500mg. Metyrosine diberikan dalam 6 dosis yang sama pada waktu-waktu berikut: 9:00, 12:30 (pasca 3.5 jam), 5:00 (pasca 8 jam), dan 9:00 (pasca 12 jam) pada hari ke-1 , dan 6:00 (setelah 21 jam) dan 10:00 (setelah 25 jam) pada hari ke 2. Pemindaian pasca AMPT PET dijadwalkan pada pukul 12 siang, 28 jam setelah dosis awal metyrosine. Subjek diamati langsung selama pemberian AMPT dan tidur semalam di tempat tidur penelitian yang ditunjuk rumah sakit untuk memfasilitasi jadwal pemberian dosis AMPT dan memantau potensi efek samping. Selain itu, subjek diinstruksikan untuk meminum minimal 4L cairan selama 2 hari masuk untuk mencegah pembentukan kristal AMPT dalam urin, dan asupan cairan dipantau untuk memastikan kepatuhan. Selain itu, untuk membuat urine menjadi basa, yang meningkatkan kelarutan AMPT, diberikan natrium bikarbonat (1.25g) secara oral pada pukul 10:00 malam sebelum hari ke-1 dan pada pukul 7:00 pada hari ke-1 pemberian.

Data Plasma Puasa

Peserta diminta untuk menahan diri dari makan dan minum cairan kecuali air selama 10 hingga 12 jam sebelum pengumpulan darah, dikumpulkan di 9: 00 pagi. Untuk peserta yang menyediakan pemindaian PET (n = 11), kerja darah puasa dikumpulkan pada hari pemindaian PET awal. Dua puluh lima peserta sehat (9 perempuan, usia rata-rata = 31 ± 11, BMI: 22 – 28) memberikan pekerjaan darah puasa (9: 00 am) pada awal dan setelah menerima 5 dosis AMPT. Untuk 13 dari subjek-subjek ini, dimungkinkan untuk mengambil darah 24 yang terpisah beberapa jam. Untuk sisa subyek, 4 memberikan kerja darah 6 hingga 7 hari terpisah, 4 memberikan 10 ke 14 hari terpisah, dan 2 memberikan 36 ke 43 hari terpisah. Darah untuk pengukuran glukosa dikumpulkan dalam tabung abu abu 4-mL yang mengandung natrium fluorida sebagai pengawet dan kalium oksalat sebagai antikoagulan. Plasma diuji kadar glukosa pada EXL 200 Analyzer (Siemens) menggunakan adaptasi metode hexokinase-glukosa-6-fosfat dehidrogenase. Darah untuk pengukuran insulin dikumpulkan dalam tabung penghenti merah 6-mL tanpa aditif. Serum dianalisis pada Access 2 Analyzer (Beckman Coulter) menggunakan partikel paramagnetik, immunoassay chemiluminescent untuk penentuan kuantitatif tingkat insulin dalam serum manusia. Indeks IS untuk pembuangan glukosa diperkirakan untuk setiap subjek dari glukosa plasma puasa dan insulin menggunakan Homeostasis Model Assessment II (HOMA2), dihitung dengan University of Oxford HOMA2 kalkulator (v2.2.2; http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/) (Wallace et al., 2004). Perkiraan IS yang dicapai dengan menggunakan HOMA2 sangat berkorelasi dengan yang dicapai dengan metode klem hiperinsulinemia-euglikemik (Matthews et al., 1985; Levy et al., 1998).

Pencitraan PET

Peserta menjalani 2 [11C] - (+) - PHNO PET scan, satu di bawah kondisi awal dan lainnya pada jam 25 setelah penipisan dopamin yang diinduksi oleh AMPT. Radiosintesis dari [11C] - (+) - PHNO dan akuisisi gambar PET telah dijelaskan secara rinci di tempat lain (Wilson et al., 2000, 2005; Graff-Guerrero et al., 2010). Secara singkat, gambar diperoleh menggunakan resolusi tinggi, sistem kamera PET khusus kepala (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging) yang mengukur radioaktivitas dalam irisan otak 207 dengan ketebalan masing-masing 1.2mm. Resolusi dalam pesawat adalah ~ 2.8mm lebar penuh setengah maksimal. Pemindaian transmisi diperoleh dengan menggunakan a 137Cs (T1/2 = 30.2 thn, E = 662 KeV) sumber titik foton tunggal untuk memberikan koreksi atenuasi, dan data emisi diperoleh dalam mode daftar. Data mentah direkonstruksi dengan proyeksi disaring-kembali. Untuk baseline [11C] - (+) - Pemindaian PHNO (n = 11), dosis radioaktivitas rata-rata adalah 9 (± 1.5) mCi, dengan aktivitas spesifik 1087 (± 341) mCi / µmol dan massa injeksi 2.2 (± 0.4) μg. Untuk pemindaian yang habis dopamin (n = 9), dosis radioaktivitas rata-rata adalah 9 (± 1.6) mCi, dengan aktivitas spesifik 1044 (± 310) mCi / µmol dan massa yang disuntikkan 2.1 (± 0.4) ug. Tidak ada perbedaan dalam dosis radioaktivitas rata-rata (t(8) = 0.98, P= .36), aktivitas spesifik (t(8) = 1.09, P= .31), atau disuntikkan secara massal (t(8) = - 0.61, P= .56) antara pindai awal dan deplesi dopamin (n = 9). [11C] - (+) - Data pemindaian PHNO diperoleh selama 90 menit setelah injeksi. Setelah pemindaian selesai, data didefinisikan ulang menjadi frame 30 (1 – 15 durasi 1 menit dan 16 – 30 durasi 5 menit).

Analisis Gambar

Analisis berbasis wilayah minat (ROI) untuk [11C] - (+) - PHNO telah dijelaskan secara rinci di tempat lain (Graff-Guerrero et al., 2008; Tziortzi et al., 2011). Secara singkat, kurva aktivitas waktu (TAC) dari ROI diperoleh dari gambar PET dinamis di ruang asli dengan referensi ke masing-masing gambar MRI yang terdaftar. Pendaftaran bersama dari masing-masing subjek MRI ke ruang PET diperoleh dengan menggunakan algoritma informasi mutual yang dinormalisasi (Studholme et al., 1997), sebagaimana diimplementasikan dalam SPM2 (SPM2, Wellcome Department of Cognitive Neurology, London; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). TAC dianalisis menggunakan Metode Jaringan Referensi Sederhana (Lammertsma dan Hume, 1996) menggunakan otak kecil sebagai daerah referensi, untuk memperoleh estimasi kuantitatif pengikatan: potensi pengikatan relatif terhadap kompartemen nondisplaceable (BP)ND), sebagaimana didefinisikan oleh nomenklatur konsensus untuk pencitraan in vivo dari radioligand yang mengikat secara reversibel (Innis et al., 2007). Implementasi fungsi dasar dari Metode Jaringan Referensi Sederhana (Gunn et al., 1997) diaplikasikan pada gambar PET dinamis untuk menghasilkan parametrik voxel-wise BPND peta menggunakan PMOD (v2.7, PMOD Technologies, Zurich, Swiss). Rentang di mana fungsi dasar dihasilkan (K2a min - K2maks) adalah 0.006 hingga 0.6. Gambar-gambar ini dinormalisasi secara spasial ke dalam ruang otak MNI oleh interpolasi Nearest Neighbor dengan ukuran voxel yang ditetapkan dalam 2 × 2 × 2mm3 menggunakan SPM2. BP daerahND estimasi kemudian berasal dari ROI yang didefinisikan dalam ruang MNI. VS dan dorsal striatum (dorsal caudate, selanjutnya caudate dan dorsal putamen, selanjutnya putamen) didefinisikan sesuai dengan Mawlawi et al. (2001).

Memperkirakan Tingkat Dopamin Endogen

Perkiraan kadar dopamin endogen pada D2/3R didasarkan pada model hunian di mana pengikatan radiotracers seperti [11C] - (+) - PHNO untuk D2/3R sensitif terhadap kadar dopamin (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001; Cumming et al., 2002). Diasumsikan dengan model ini bahwa: 1) baseline D2/3R BPND dikacaukan oleh dopamin endogen, yaitu, semakin tinggi konsentrasi dopamin, semakin rendah nilai D2/3R BPND; 2) D2/3R BPND dalam penipisan lebih akurat mencerminkan status angka sebenarnya dari D2/3R; dan 3) peningkatan fraksional pada D2/3R BPND setelah penipisan dopamin [yaitu, 100 * (Deplesi BPND - Baseline BPND) / Baseline BPND = % ΔBPND] berbanding lurus dengan konsentrasi dopamin awal pada D2/3R, asalkan proses penipisan dopamin tidak mengubah jumlah dan afinitas D2/3R. Dengan demikian,% ΔBPND, dengan asumsi yang tepat, dianggap sebagai indeks semikuantitatif tingkat dopamin endogen di D2/3R (Verhoeff et al., 2001). Berdasarkan analisis kami sebelumnya, kami tidak dapat memperkirakan dopamin endogen dalam substantia nigra, kami juga tidak dapat memperkirakan dopamin endogen dengan andal dalam hipotalamus dan ventral pallidum untuk semua subjek (Caravaggio et al., 2014). Oleh karena itu, ROI ini tidak diselidiki dalam analisis saat ini.

Analisis Statistik

Hipotesis a priori kami adalah untuk menguji hubungan antara IS dan dopamin endogen dalam VS. Kami melakukan analisis eksplorasi antara IS dan dopamin endogen di seluruh striatum: caudate, putamen, dan globus pallidus.

Hubungan antara baseline BPND dan IS dieksplorasi dalam ROI hanya untuk mengklarifikasi temuan dengan kadar dopamin endogen (jika ada). Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, IL) dan GraphPad (v.5.0; Perangkat Lunak GraphPad, La Jolla, CA). Normalitas variabel ditentukan dengan menggunakan uji D'Agostino-Pearson. Tingkat signifikansi untuk semua testis ditetapkan pada P<.05 (2-tailed).

Hasil

Sebelas individu sehat, nonobese, dan nondiabetes (perempuan 3) berpartisipasi dalam bagian PET dari penelitian ini; sebagian dari data ini telah dilaporkan sebelumnya (Tabel 1) (Caravaggio et al., 2014). Dalam sampel penuh subyek (n = 11), pemeriksaan korelasi antara variabel-variabel metabolisme partisipan mengungkapkan bahwa usia berkorelasi positif dengan lingkar pinggang (r(9) =. 76, P= .007), dan lingkar pinggang berkorelasi positif dengan kadar insulin puasa (r(9) =. 80, P= .003) (Tabel 2).

Tabel 1. 

Demografi Peserta

 Peserta PET Baseline 

(n = 11)

AMPT-PET 

Peserta

(n = 9)

Umur (tahun)29 (8)29 (9)
Kisaran:20-4320-43
Glukosa puasa (mmol / L)5 (0.3)5 (0.3)
Kisaran:4.3-5.34.3-5.3
Insulin puasa (pmol / L)31 (25)34 (26)
Kisaran:15-10115-101
Sensitivitas insulin (% S)211 (70)197 (70)
Kisaran:53-27653-276
Indeks Massa Tubuh (kg / m2)25 (2.4)25 (2.4)
Kisaran:22-2822-28
Lingkar pinggang (cm)35 (6)36 (7)
Kisaran:27-5227-52

  • Nilai menunjukkan cara dengan standar deviasi dalam tanda kurung.

    Singkatan: AMPT, alpha-methyl-para-tirosine; PET, tomografi emisi positron.

Tabel 2. 

Pearson Korelasi antara Variabel Metabolik

 UsiaBMILingkar PinggangGlukosa puasaInsulin Puasa
Sensitivitas insulin-0.179 (P= .599)-0.571 (P = .067)-0.602† (P = .050)-0.517 (P = .103)-0.926*** (P = .0001)
Insulin puasa0.422 (P = .196)0.529 (P = .095)0.795** (P = .003)0.598† (P = .052) 
Glukosa puasa0.420 (P = .199)0.063 (P = .855)0.516 (P = .104)  
Lingkar pinggang0.756** (P = .007)0.466 (P = .149)   
Body Mass Index0.050 (P = .883)    

  • †Korelasi berada pada level tren yang signifikan: 0.05 (2-tailed).

  • **Korelasi signifikan pada tingkat 0.01 (2-tailed).

  • ***Korelasi signifikan pada tingkat 0.001 (2-tailed).

Sembilan dari subyek 11 memberikan baik pemindaian PET awal maupun pemindaian di bawah penipisan dopamin akut yang diinduksi AMPT; ini memberikan perkiraan dopamin endogen yang menempati D2/3R dalam VS pada awal (yaitu, persen perubahan dalam [11C] - (+) - PHNO BPND sebelum dan sesudah penipisan dopamin). Diperkirakan hunian dopamin awal D2/3R dalam VS berkorelasi positif dengan IS (r(7) =. 84, P= .005) (Gambar 1), a korelasi yang tetap setelah secara statistik mengendalikan secara independen untuk usia (r(6) =. 86, P= .007), BMI (r(6) =. 72, P= .04), lingkar pinggang (r (6) =. 75, P= .03), dan level plasma AMPT (r(6) =. 84, P= .009). Bersamaan dengan itu, diperkirakan hunian dopamin pada awal D2/3R dalam VS berkorelasi negatif dengan kadar insulin puasa (r(7) = -. 85, P= .004) tetapi tidak berkorelasi dengan kadar glukosa puasa (r(7) = -. 49, P= .18). Hunian dopamin di VS tidak berkorelasi dengan BMI (r(7) =. 09, P= .80) atau lingkar pinggang (r(7) = -. 30, P= .41).

Gambar 1. 

Hubungan antara estimasi sensitivitas insulin (IS) dan dopamin endogen pada D2/3 reseptor (D2/3R) di ventral striatum (VS) dari orang sehat 9.

Khususnya, korelasi di atas dengan perkiraan hunian dopamin awal D2/3R didorong terutama oleh hunian dopamin di VS kanan tetapi bukan VS kiri. Secara khusus, hunian dopamin di VS kiri tidak berkorelasi dengan IS (r(7) =. 41, P= .28), kadar insulin puasa (r(7) = -. 46, P= .22), atau glukosa (r(7) = -. 33, P= .39), sedangkan hunian dopamin di VS kanan berkorelasi positif dengan IS (r(7) =. 75, P= .01), berkorelasi negatif dengan kadar insulin puasa (r(7) = -. 73, P= .02), dan tidak berkorelasi dengan kadar glukosa (r(7) = - 39., P= .31).

Dalam sampel penuh subjek (n = 11), baseline [11C] - (+) - PHNO BPND di VS kanan berkorelasi negatif dengan estimasi IS (r(9) = -. 65, P= .02) (Gambar 2). Dengan demikian, peserta dengan tingkat dopamin endogen terendah yang menempati D2/3R memiliki BP tertinggiND pada awal, konsisten dengan berkurangnya kompetisi untuk pengikatan pelacak oleh dopamin endogen dengan penurunan IS. Bersamaan, kadar insulin puasa berkorelasi positif dengan [11C] - (+) - PHNO BPND di VS kanan (r(9) =. 77, P= .006), sementara tidak ada korelasi dengan kadar glukosa puasa (r(9) =. 27, P= .43). Khususnya, [11C] - (+) - PHNO BPND di VS kiri tidak berkorelasi dengan IS (r(9) = -. 35, P= .29) atau kadar insulin puasa (r(9) =. 53, P= .09) dan glukosa (r(9) =. 08, P= .81).

Gambar 2. 

Hubungan antara baseline dopamin D2/3 reseptor (D2/3R) ketersediaan - [11C] - (+) - PHNO BPND - dan perkiraan sensitivitas insulin (IS) pada orang sehat 11.

Analisis eksplorasi mengungkapkan bahwa perkiraan IS tidak berkorelasi dengan perkiraan dopamin endogen pada D2/3R di berekor (r(7) =. 47, P= .20), putamen (r(7) =. 52, P= .15), atau globus pallidus (r(7) =. 33, P= .40). Juga tidak ada korelasi antara perkiraan hunian dopamin di wilayah ini dan tingkat insulin atau glukosa puasa, serta BMI dan lingkar pinggang (semua P> .05; data tidak ditampilkan).

Untuk memeriksa bagaimana mengurangi dopamin endogen mempengaruhi IS, 25 mengontrol sehat (usia rata-rata = 31 ± 11; 9 perempuan) juga menyediakan kadar insulin dan glukosa plasma puasa sebelum dan setelah penurunan dopamin AMPT. AMPT secara signifikan meningkatkan kadar insulin puasa dalam plasma (t(24) = - 2.62, P= .01) sementara tidak secara signifikan mengubah kadar glukosa puasa plasma (t(24) = - 0.93, P= .36). Sebagai catatan, AMPT secara signifikan menurunkan estimasi IS (t(24) = 2.82, P= .01) (Gambar 3). Menghapus subyek yang memiliki lebih dari interval 2-minggu antara pengumpulan darah tidak secara signifikan mengubah hasil yang disebutkan sebelumnya (data tidak ditampilkan).

Gambar 3. 

Efek penipisan dopamin akut melalui alpha-methyl-para-tirosine (AMPT) pada estimasi sensitivitas insulin (IS), dan kadar plasma insulin dan glukosa puasa, pada orang sehat 25 (bar kesalahan mewakili SD). Untuk subjek 8, nilai-nilai IS pasca penipisan mereka bertentangan dengan tren umum: 6 meningkat dan 2 tetap sama.

Diskusi

Menggunakan radiotracer agonis [11C] - (+) - PHNO dan paradigma penipisan dopamin akut, kami menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa IS berkorelasi positif dengan kadar dopamin endogen pada D2/3R dalam VS. Dengan tidak adanya obesitas atau disregulasi glukosa terbuka, kadar dopamin endogen yang lebih rendah dalam VS dikaitkan dengan penurunan IS. Temuan baru ini sejalan dengan studi PET in vivo sebelumnya yang memeriksa baseline D2/3Ketersediaan R dalam VS orang gemuk (Dunn et al., 2012) dan mendukung temuan manusia postmortem sebelumnya (Lackovic et al., 1990) serta temuan praklinis pada hewan (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014). Sejalan dengan temuan PET, secara eksperimental mengurangi dopamin endogen dalam sampel orang sehat dikaitkan dengan penurunan IS.

Bukti menunjukkan bahwa resistensi insulin otak terjadi bersamaan dengan resistensi insulin perifer, dengan individu yang resistan terhadap insulin menunjukkan penurunan metabolisme glukosa pada VS dan korteks prefrontal sebagai respons terhadap insulin perifer (Anthony et al., 2006). Menariknya, pusat D2/3Agonisme pada tikus dapat meningkatkan konsentrasi glukosa di perifer, tidak hanya di otak (Arneric et al., 1984; Saller dan Kreamer, 1991). Dalam konteks ini, waran berkomentar bahwa bromocriptine, agonis reseptor dopamin nonspesifik, diindikasikan untuk pengobatan diabetes (Grunberger, 2013; Kumar et al., 2013). Dengan demikian, fungsi reseptor dopamin / insulin yang terpusat pada VS manusia mungkin memiliki implikasi klinis dalam pengobatan gangguan metabolisme. Perlu dicatat bahwa sementara dopamin dalam accumbens diubah oleh perubahan glukosa darah dalam menanggapi hiperinsulinemia, hubungan ini mungkin kompleks, dengan waktu (akut vs kronis) dan dosis (fisiologis vs suprafisiologis) efek keduanya tampaknya penting (Bello dan Hajnal, 2006).

Keterbatasan penelitian kami saat ini termasuk tidak mengambil sampel individu dengan disregulasi glukosa; oleh karena itu, implikasi klinis yang spesifik untuk patologi kardiometabolik sulit dikomentari. Disarankan bahwa penelitian di masa depan meneliti bagaimana berbagai derajat dismetabolisme glukosa (misalnya, resistensi insulin, pradiabetes, diabetes) terkait dengan kadar dopamin endogen dan pelepasan dopamin pada VS manusia. Selain itu, penelitian di masa depan harus memeriksa apakah nilai-nilai ini berubah dalam menghadapi pengobatan untuk defisit metabolisme. Selain itu, penting untuk memeriksa seluruh spektrum disregulasi glukosa pada manusia bagaimana konsentrasi dopamin dan berfungsi dalam VS berhubungan dengan suasana hati, motivasi, dan pemrosesan hadiah. Akhirnya, sampel kami dalam penelitian ini kecil. Meskipun kami tidak secara eksplisit mengontrol beberapa perbandingan, penting untuk dicatat bahwa hubungan yang diamati antara IS dan estimasi dopamin endogen dalam VS akan bertahan dari koreksi Bonferroni (dikoreksi). P ambang nilai untuk signifikansi: P= .01 (0.05 / 4 ROIs). Studi AMPT di masa depan yang meneliti hubungan antara dopamin endogen di otak dan IS harus mencoba menggunakan ukuran sampel yang lebih besar. Karena ukuran sampel kami yang kecil, kami menahan diri untuk tidak mengeksplorasi hubungan antara baseline [11C] - (+) - PHNO BPND dan IS dalam ROI selain VS. Secara khusus, masa depan [11C] - (+) - Studi PHNO menggunakan ukuran sampel yang lebih besar harus memeriksa hubungan antara IS dan BP awalND dalam substantia nigra dan hipotalamus: daerah di mana 100% dari [11C] - (+) - PHNO BPND sinyal karena D3R vs D2R (Searle et al., 2010; Tziortzi et al., 2011). Sejauh pengetahuan kami, penelitian belum menguji apakah ada hubungan diferensial antara D pusat3R vs D2Ekspresi R dengan resistensi insulin perifer pada hewan atau manusia. Ini menjamin penyelidikan, sejak D3R dapat berperan dalam sekresi insulin di perifer (Ustione dan Piston, 2012), dan D3Tikus knockout R telah dikarakterisasi memiliki fenotipe rawan obesitas (McQuade et al., 2004).

Apa hubungan antara insulin, perubahan konsentrasi dopamin, dan hadiah makanan? Perubahan insulin tampaknya memodifikasi fungsi sistem dopamin mesolimbik, yang mempengaruhi pemberian makan dan hadiah makanan (Figlewicz et al., 2006; Labouebe et al., 2013). Telah dikemukakan bahwa insulin dapat menghambat neuron dopamin di area ventral tegmental (VTA) dan dengan demikian mengurangi pelepasan dopamin ke dalam accumbens (Palmiter, 2007). Khususnya, suntikan insulin akut ke dalam VTA telah terbukti menghambat makan berlebihan makanan berlemak tinggi dalam tikus yang kenyang tanpa mengubah makan yang lapar (Mebel et al., 2012). Selain itu, tikus hipoinsulinemik menunjukkan peningkatan pemberian makan terkait dengan perubahan fungsi nucleus accumbens (Pal et al., 2002). Data pada tikus yang sehat menunjukkan bahwa suntikan insulin perifer dapat meningkatkan pelepasan dopamin dalam nukleus accumbens (Potter et al., 1999), dan insulin per se mungkin bermanfaat (Jouhaneau dan Le Magnen, 1980; Castonguay dan Dubuc, 1989). Dengan demikian, mekanisme yang tepat di mana aktivasi reseptor insulin akut atau kronis mempengaruhi sistem dopamin mesolimbik dan kadar dopamin di dalamnya tidak sepenuhnya jelas. Selain itu, tidak jelas bagaimana sistem ini dapat berubah dalam keadaan metabolisme yang sehat vs yang sakit.

Beberapa studi telah meneliti bagaimana insulin mempengaruhi DAT dan perilaku yang berhubungan dengan hadiah pada obat-obatan pelecehan yang bekerja pada DAT, seperti kokain dan amfetamin (Daws et al., 2011). Sebagai contoh, tikus yang hipoinsulinemik dapat mengatur sendiri lebih sedikit amfetamin (Galici et al., 2003), sambil meningkatkan insulin dalam accumbens meningkatkan impulsif yang diinduksi kokain (Schoffelmeer et al., 2011). Namun, sementara jalur molekuler di mana insulin dapat mengubah fungsi dan ekspresi DAT diketahui, hasil beragam telah diamati di seluruh studi yang menggunakan manipulasi insulin akut atau kronis untuk striatum (Galici et al., 2003; Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer et al., 2011; Owens et al., 2012; O'Dell et al., 2014) dan VTA (Figlewicz et al., 1996, 2003; Mebel et al., 2012). Banyak dari penelitian ini yang tidak meneliti secara berbeda bagaimana insulin mempengaruhi DAT di dorsal striatum vs VS, atau accumbens core vs shell. Ini mungkin merupakan sumber perbedaan, karena ekspresi, regulasi, dan fungsi DAT mungkin berbeda di berbagai subregional striatal (Nirenberg et al., 1997; Siciliano et al., 2014). Sejauh pengetahuan kami, tidak ada studi pencitraan otak manusia in vivo yang menyelidiki hubungan antara resistensi insulin dan ketersediaan DAT striatal. Temuan mengenai hubungan antara BMI dan ketersediaan DAT striatal pada manusia telah dicampur (Chen et al., 2008; Thomsen et al., 2013; van de Giessen dkk., 2013), meskipun studi ini belum memeriksa VS. Menariknya, pengguna amfetamin melaporkan tingginya insiden obesitas dan makan psikopatologi (Ricca et al., 2009), lebih lanjut menyoroti tumpang tindih perilaku dan neurokimia yang penting antara makanan dan hadiah obat (Volkow et al., 2013b).

Temuan saat ini bahwa IS lebih rendah dikaitkan dengan pengurangan dopamin dalam VS dapat memiliki implikasi untuk teori kecanduan makanan dan obat. Telah disarankan bahwa peningkatan BMI dan perilaku makan berlebihan terkait dengan penurunan kapasitas sintesis dopamin presinaptik dalam striatum manusia sehat (Wilcox et al., 2010; Wallace et al., 2014). Data dari Wang dan rekan (2014) menyarankan bahwa orang gemuk menunjukkan pelepasan dopamin yang dilemahkan dalam VS dalam menanggapi konsumsi kalori dibandingkan dengan orang yang tidak obesitas. Selain itu, dengan menggunakan SPECT, telah disarankan bahwa wanita gemuk menunjukkan penurunan pelepasan dopamin striatal sebagai respons terhadap amfetamin (van de Giessen dkk., 2014). Ini mungkin mencerminkan pelepasan VS dopamin tumpul yang terlihat pada tikus diabetes dan pada orang dengan kecanduan obat dalam menanggapi psikostimulan (Volkow et al., 2009). Penting untuk menjelaskan apakah diabetisi juga memperlihatkan pelepasan striatal dopamin sebagai respons terhadap makanan, isyarat makanan, dan / atau psikostimulan. Secara kolektif, studi pencitraan otak in vivo pada manusia menunjukkan bahwa obesitas dan mungkin resistensi insulin dikaitkan dengan berkurangnya sintesis dopamin, pelepasan, dan nada endogen dalam VS.

Sementara kami tidak menemukan hubungan antara IS dan kadar dopamin endogen di striatum dorsal, penting untuk menyoroti bahwa beberapa penelitian pada hewan telah melaporkan perubahan dopamin striatal dorsal dan berfungsinya neuron di substantia nigra dalam kaitannya dengan resistensi insulin (Morris et al., 2011). Khususnya, pada manusia pelepasan dopamin dalam menanggapi makanan di striatum dorsal telah ditemukan berkorelasi dengan tingkat kenikmatan makan (Small et al., 2003). Mungkin, penurunan IS mempengaruhi fungsi dopamin VS pertama, dengan perubahan dopamin striatal dorsamin berfungsi hanya terbukti dengan resistensi insulin yang lebih besar. Ada kemungkinan bahwa penelitian ini kurang bertenaga dan / atau tidak mengambil sampel IS yang cukup luas untuk mendeteksi efek pada striatum punggung.

Data-data ini memiliki implikasi penting bagi gangguan neuropsikiatri di mana resistensi insulin dapat terjadi bersama atau bersamaan. Sebagai contoh, beberapa garis bukti menunjukkan hubungan antara resistensi insulin dan pengembangan penyakit Parkinson (Santiago dan Potashkin), penyakit Alzheimer (Willette et al., 2014), dan depresi (Pan dkk., 2010). Konsisten dengan hipotesis bahwa resistensi insulin dapat dikaitkan dengan penurunan striatal dopamin, tergoda untuk berspekulasi bahwa IS yang lebih rendah dapat memberikan efek perlindungan pada psikosis pada orang dengan skizofrenia. Sebagai contoh, dalam episode pertama China, orang yang tidak pernah diobati dengan skizofrenia, resistensi insulin yang lebih besar berkorelasi dengan penurunan keparahan gejala positif (Chen et al., 2013). Sudah jelas bahwa orang dengan skizofrenia, serta kerabat mereka yang tidak terpengaruh (Fernandez-Egea et al., 2008), lebih cenderung memiliki kelainan metabolisme; ini telah ditemukan sebelum penggunaan antipsikotik dan setelah mengendalikan kebiasaan gaya hidup (Kirkpatrick et al., 2012). Selain itu, perbedaan toleransi glukosa dapat membedakan subkelompok orang dengan skizofrenia yang ditandai oleh berbagai program keparahan gejala (Kirkpatrick et al., 2009). Dalam konteks temuan ini, dikombinasikan dengan pengamatan historis bahwa koma yang diinduksi insulin dapat memperbaiki gejala psikotik (West et al., 1955), sangat menarik untuk berspekulasi bahwa pensinyalan insulin sentral pada neuron dopamin dapat berperan dalam patologi dan pengobatan skizofrenia (Lovestone et al., 2007). Studi PET di masa depan yang mengeksplorasi interaksi antara psikopatologi dan resistensi insulin pada tingkat dopamin sentral tentu saja diperlukan.

Sebagai kesimpulan, dengan menggunakan PET dan tantangan penipisan dopamin akut, kami telah menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa perkiraan IS terkait dengan kadar dopamin endogen pada D2/3R dalam VS manusia sehat. Lebih jauh lagi, mengurangi dopamin endogen secara akut pada orang sehat dapat mengubah perkiraan IS. Secara bersama-sama, temuan ini merupakan langkah awal yang penting dalam menjelaskan bagaimana status metabolisme dapat berinteraksi dengan penyakit mental utama seperti skizofrenia.

Pernyataan Bunga

Nakajima melaporkan telah menerima hibah dari Masyarakat Jepang untuk Promosi Ilmu Pengetahuan dan Dana Penelitian Rumah Sakit Inokashira dan honorarium pembicara dari GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer, dan Yoshitomiyakuhin dalam 3 tahun terakhir. Graff-Guerrerro saat ini menerima dukungan penelitian dari lembaga-lembaga pendanaan eksternal berikut: Lembaga Kesehatan Kanada, Institut Kesehatan Nasional AS, dan Lembaga Meksiko de Ciencia y Tecnologıa para la Capital del Conocimiento en el Distrito Federal (ICyTDF). Dia juga menerima kompensasi layanan profesional dari Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc, dan Lundbeck; memberikan dukungan dari Janssen; dan kompensasi pembicara dari Eli Lilly. Remington telah menerima dukungan penelitian, biaya konsultasi, atau biaya pembicara dari Canadian Diabetes Association, Canadian Institutes of Health Research, Hoffman-La Roche, Laboratorios Farmacéuticos Rovi, Medicure, Neurosains Biosains, Novartis Kanada, Research Hospital Fund-Canada Foundation untuk Inovasi, dan Masyarakat Skizofrenia Ontario. Penulis lain tidak memiliki kepentingan bersaing untuk diungkapkan.

Ucapan Terima Kasih

Penelitian ini didanai oleh Lembaga Penelitian Kesehatan Kanada (MOP-114989) dan Institut Kesehatan Nasional AS (RO1MH084886-01A2). Para penulis berterima kasih kepada staf Pusat PET di Pusat Ketergantungan dan Kesehatan Mental atas bantuan teknis dalam pengumpulan data. Mereka juga dengan tulus berterima kasih kepada Yukiko Mihash, Wanna Mar, Thushanthi Balakumar, dan Danielle Uy atas bantuan mereka.

Ini adalah artikel Akses Terbuka yang didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi Atribusi Creative Commons (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), yang memungkinkan penggunaan kembali, distribusi, dan reproduksi tanpa batas dalam media apa pun, asalkan karya aslinya dikutip dengan benar.

Referensi

  1. ↵
    1. Anthony K,
    2. Reed LJ,
    3. Dunn JT,
    4. Bingham E,
    5. Hopkins D,
    6. Marsden PK,
    7. Amiel SA

    (2006) Atenuasi respons yang ditimbulkan insulin dalam jaringan otak yang mengendalikan nafsu dan penghargaan pada resistensi insulin: dasar otak untuk gangguan kontrol asupan makanan pada sindrom metabolik? Diabetes 55: 2986-2992.

  2. ↵
    1. SP Arnerik,
    2. Chow SA,
    3. Bhatnagar RK,
    4. Webb RL,
    5. Fischer LJ,
    6. JP panjang

    (1984) Bukti bahwa reseptor dopamin sentral memodulasi aktivitas neuron simpatis ke medula adrenal untuk mengubah mekanisme glukegulasi. Neurofarmakologi 23: 137-147.

  3. ↵
    1. Bello NT,
    2. Hajnal A

    (2006) Perubahan kadar glukosa darah di bawah hiperinsulinemia memengaruhi accumbens dopamine. Physiol Behav 88: 138-145.

  4. ↵
    1. Bitar M,
    2. Koulu M,
    3. Rapoport SI,
    4. Linnoila M

    (1986) Perubahan yang disebabkan diabetes dalam metabolisme otak monoamine pada tikus. J Pharmacol Exp Ther 236: 432-437.

  5. ↵
    1. Bradberry CW,
    2. Karasic DH,
    3. Deutch AY,
    4. Roth RH

    (1989) Perubahan regional-spesifik dalam sintesis dopamin mesotelencephalic pada tikus diabetes: hubungan dengan prekursor tirosin. J Neural Transm Gen Sect 78: 221-229.

  6. ↵
    1. Caravaggio F,
    2. Nakajima S,
    3. Borlido C,
    4. Remington G,
    5. Gerretsen P,
    6. Wilson A,
    7. Houle S,
    8. Menon M,
    9. Mamo D,
    10. Graff-Guerrero A

    (2014) Perkiraan kadar dopamin endogen pada reseptor D2 dan D3 pada manusia menggunakan agotistr radiotracer [C] - (+) - PHNO. Neuropsychopharmacology 30: 125.

  7. ↵
    1. Caravaggio F,
    2. Raitsin S,
    3. Gerretsen P,
    4. Nakajima S,
    5. Wilson A,
    6. Graff – Guerrero A

    (2015) Ventral striatum mengikat agonis reseptor dopamin d2 / 3 tetapi tidak antagonis memprediksi indeks massa tubuh normal. Psikiatri Biol 77: 196-202.

  8. ↵
    1. Castonguay TW,
    2. Dubuc PU

    (1989) Pemberian insulin sendiri: efek pada parameter makanan. Nafsu makan 12: 202.

  9. ↵
    1. Chen CC,
    2. Yang JC

    (1991) Efek diabetes mellitus pendek dan jangka panjang pada monoamina otak tikus. Otak Res 552: 175-179.

  10. ↵
    1. Chen PS,
    2. Yang YK,
    3. Yeh TL,
    4. Lee IH,
    5. Yao WJ,
    6. Chiu NT,
    7. Lu RB

    (2008) Korelasi antara indeks massa tubuh dan ketersediaan transporter dopamin striatal pada sukarelawan sehat-studi SPECT. NeuroImage 40: 275-279.

  11. ↵
    1. Chen S,
    2. Broqueres-You D,
    3. Yang G,
    4. Wang Z,
    5. Li Y,
    6. Wang N,
    7. Zhang X,
    8. Yang F,
    9. Tan Y

    (2013) Hubungan antara resistensi insulin, dislipidemia dan gejala positif pada pasien episode pertama Cina yang menderita skizofrenia naif-antipsikotik. Res Psikiatri 210: 825-829.

  12. ↵
    1. Crandall EA,
    2. Fernstrom JD

    (1983) Pengaruh diabetes eksperimental pada kadar asam amino aromatik dan rantai cabang dalam darah tikus dan otak. Diabetes 32: 222-230.

  13. ↵
    1. Cumming P,
    2. Wong DF,
    3. Dannals RF,
    4. Gillings N,
    5. Hilton J,
    6. Scheffel U,
    7. Gjedde A

    (2002) Persaingan antara dopamin endogen dan radioligand untuk pengikatan spesifik terhadap reseptor dopamin. Ann NY Acad Sci 965: 440-450.

  14. ↵
    1. Daws LC,
    2. Avison MJ,
    3. Robertson SD,
    4. Niswender KD,
    5. Galli A,
    6. Saunders C

    (2011) Pensinyalan dan kecanduan insulin. Neurofarmakologi 61: 1123-1128.

  15. ↵
    1. Dunn JP,
    2. Kessler RM,
    3. ID Feurer,
    4. Volkow ND,
    5. Patterson BW,
    6. Ansari MS,
    7. Li R,
    8. Marks-Shulman P,
    9. Abumrad NN

    (2012) Hubungan potensi ikatan reseptor 2 tipe dopamin dengan hormon neuroendokrin puasa dan sensitivitas insulin pada obesitas manusia. Perawatan diabetes 35: 1105-1111.

  16. ↵
    1. Fernandez-Egea E,
    2. Bernardo M,
    3. Parellada E,
    4. Justicia A,
    5. Garcia-Rizo C,
    6. Esmatjes E,
    7. Conget I,
    8. Kirkpatrick B

    (2008) Kelainan glukosa pada saudara kandung penderita skizofrenia. Schizophr Res 103: 110-113.

  17. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Brot MD,
    3. McCall AL,
    4. Szot P

    (1996) Diabetes menyebabkan perubahan diferensial pada neuron noradrenergik dan dopaminergik SSP pada tikus: studi molekuler. Otak Res 736: 54-60.

  18. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Evans SB,
    3. Murphy J,
    4. Hoen M,
    5. Baskin DG

    (2003) Ekspresi reseptor untuk insulin dan leptin di daerah ventral tegmental / substantia nigra (VTA / SN) tikus. Otak Res 964: 107-115.

  19. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Bennett JL,
    3. Naleid AM,
    4. Davis C,
    5. Grimm JW

    (2006) Intraventricular insulin dan leptin menurunkan sukrosa pada tikus. Physiol Behav 89: 611-616.

  20. ↵
    1. Galici R,
    2. Galli A,
    3. Jones DJ,
    4. Sanchez TA,
    5. Saunders C,
    6. Frazer A,
    7. Gould GG,
    8. Lin RZ,
    9. CP Perancis

    (2003) Penurunan selektif administrasi-amfetamin dan regulasi fungsi transporter dopamin pada tikus diabetes. Neuroendokrinologi 77: 132-140.

  21. ↵
    1. Garcia BG,
    2. Wei Y,
    3. Moron JA,
    4. Lin RZ,
    5. Javitch JA,
    6. Galli A

    (2005) Akt sangat penting untuk modulasi insulin dari redistribusi permukaan sel transporter yang diinduksi amfetamin manusia. Mol Pharmacol 68: 102-109.

  22. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Willeit M,
    3. Ginovart N,
    4. Mamo D,
    5. Mizrahi R,
    6. Rusjan P,
    7. Vitcu I,
    8. Seeman P,
    9. Wilson AA,
    10. Kapur S

    (2008) Pengikatan wilayah otak dari agonis D2 / 3 [11C] - (+) - PHNO dan D2 / 3 antagonis [11C] raclopride pada manusia yang sehat. Hum Brain Mapp 29: 400-410.

  23. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Redden L,
    3. Abi-Saab W,
    4. Katz DA,
    5. Houle S,
    6. Barsoum P,
    7. Bhathena A,
    8. Palaparthy R,
    9. Saltarelli MD,
    10. Kapur S

    (2010) Blokade [11C] (+) - Pengikatan PHNO pada subjek manusia oleh antagonis reseptor D3 dopamin ABT-925. Int J Neuropsychopharmacol 13: 273-287.

  24. ↵
    1. Grunberger G

    (2013) Terapi baru untuk pengelolaan diabetes mellitus tipe 2: bagian 1. pramlintide dan bromocriptine-QR. Diabetes 5: 110-117.

  25. ↵
    1. Gunn RN,
    2. Lammertsma AA,
    3. Hume SP,
    4. Cunningham VJ

    (1997) Pencitraan parametrik dari pengikatan reseptor-ligan dalam PET menggunakan model wilayah referensi yang disederhanakan. NeuroImage 6: 279-287.

  26. ↵
    1. Guo J,
    2. Simmons WK,
    3. Herscovitch P,
    4. Martin A,
    5. Hall KD

    (2014) Pola korelasi reseptor dopamin seperti D2 striatal dengan obesitas manusia dan perilaku makan oportunistik. Psikiatri Mol 19: 1078-1084.

  27. ↵
    1. Innis RB,
    2. et al.

    (2007) Nomenklatur konsensus untuk pencitraan in vivo dari radioligand yang mengikat secara reversibel. J Cereb Blood Flow Metab 27: 1533-1539.

  28. ↵
    1. Johnson PM,
    2. Kenny PJ

    (2010) Reseptor Dopamin D2 pada disfungsi hadiah seperti kecanduan dan makan kompulsif pada tikus gemuk. Nat Neurosci 13: 635-641.

  29. ↵
    1. Jouhaneau J,
    2. Le Magnen J

    (1980) Pengaturan perilaku kadar glukosa darah pada tikus. Neurosci Biobehav Rev 1: 53-63.

  30. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Fernandez-Egea E,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Bernardo M

    (2009) Perbedaan toleransi glukosa antara defisit dan skizofrenia nondefisit. Schizophr Res 107: 122-127.

  31. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Miller BJ,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Fernandez-Egea E,
    5. Bernardo M

    (2012) Apakah toleransi glukosa abnormal pada pasien naif-antipsikotik dengan psikosis tidak aman dikacaukan oleh kebiasaan kesehatan yang buruk? Schizophr Bull 38: 280-284.

  32. ↵
    1. Konner AC,
    2. Hess S,
    3. Tovar S,
    4. Mesaros A,
    5. Sanchez-Lasheras C,
    6. Evers N,
    7. Verhagen LA,
    8. Bronneke HS,
    9. Kleinridders A,
    10. Hampel B,
    11. Kloppenburg P,
    12. Bruning JC

    (2011) Peran untuk pensinyalan insulin dalam neuron katekolaminergik dalam mengendalikan homeostasis energi. Metab sel 13: 720-728.

  33. ↵
    1. Kono T,
    2. Takada M

    (1994) Penipisan dopamin pada neuron nigrostriatal pada tikus diabetes genetik. Otak Res 634: 155-158.

  34. ↵
    1. Kumar VSH,
    2. M BV,
    3. NP,
    4. Aithal S,
    5. Baleed SR,
    6. Patil UN

    (2013) Bromokriptin, agonis reseptor dopamin (d2), digunakan sendiri dan dikombinasikan dengan glipizide dalam dosis sub-terapi untuk memperbaiki hiperglikemia. J Clin Diagn Res 7: 1904-1907.

  35. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Dinding EK,
    3. Juorio AV

    (1985) Konsentrasi dopamin, 5-hydroxytryptamine, dan beberapa metabolit asamnya di otak tikus diabetes genetika. Neurochem Res 10: 611-616.

  36. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Juorio AV

    (1986) Konsentrasi striatal tyramine dan metabolisme dopamin pada tikus diabetes dan efek pemberian insulin. Neuroendokrinologi 43: 590-596.

  37. ↵
    1. Labouebe G,
    2. Liu S,
    3. Dias C,
    4. Zou H,
    5. Wong JC,
    6. Karunakaran S,
    7. Clee SM,
    8. Phillips AG,
    9. Boutrel B,
    10. Borgland SL

    (2013) Insulin menginduksi depresi jangka panjang neuron daerah dmentamin ventral via endocannabinoid. Nat Neurosci 16: 300-308.

  38. ↵
    1. Lackovic Z,
    2. Salkovic M,
    3. Kuci Z,
    4. Relja M

    (1990) Pengaruh diabetes mellitus jangka panjang pada monoamina otak tikus dan manusia. J Neurochem 54: 143-147.

  39. ↵
    1. Lammertsma AA,
    2. Hume SP

    (1996) Model jaringan referensi yang disederhanakan untuk studi reseptor PET. NeuroImage 4: 153-158.

  40. ↵
    1. Laruelle M,
    2. CD D'Souza,
    3. Baldwin RM,
    4. Abi-Dargham A,
    5. Kanes SJ,
    6. Fingado CL,
    7. Seibyl JP,
    8. Zoghbi SS,
    9. Bowers MB,
    10. Jatlow P,
    11. Charney DS,
    12. Innis RB

    (1997) Pencitraan hunian reseptor D2 oleh dopamin endogen pada manusia. Neuropsychopharmacology 17: 162-174.

  41. ↵
    1. Lenoir M,
    2. Serre F,
    3. Cantin L,
    4. Ahmed SH

    (2007) Rasa manis yang intens melebihi hadiah kokain. PLoS One 2.

  42. ↵
    1. Levy JC,
    2. Matthews DR,
    3. Hermans MP

    (1998) Evaluasi penilaian model homeostasis (HOMA) yang benar menggunakan program komputer. Perawatan diabetes 21: 2191-2192.

  43. ↵
    1. Lim DK,
    2. Lee KM,
    3. Ho IK

    (1994) Perubahan dalam sistem dopaminergik sentral pada tikus diabetes yang diinduksi streptozotocin. Arch Pharm Res 17: 398-404.

  44. ↵
    1. Lovestone S,
    2. Killick R,
    3. Di Forti M,
    4. Murray R

    (2007) Skizofrenia sebagai kelainan disregulasi GSK-3. Tren Neurosci 30: 142-149.

  45. ↵
    1. Martinez D,
    2. Greene K,
    3. Broft A,
    4. Kumar D,
    5. Liu F,
    6. Narendran R,
    7. Slifstein M,
    8. Van Heertum R,
    9. Kleber HD

    (2009) Tingkat dopamin endogen yang lebih rendah pada pasien dengan ketergantungan kokain: temuan dari pencitraan PET reseptor D (2) / D (3) setelah penipisan dopamin akut. Am J Psikiatri 166: 1170-1177.

  46. ↵
    1. Matthews DR,
    2. Hosker JP,
    3. Rudenski AS,
    4. Naylor BA,
    5. Treacher DF,
    6. Turner RC

    (1985) Penilaian model homeostasis: resistensi insulin dan fungsi sel beta dari glukosa plasma puasa dan konsentrasi insulin pada manusia. Diabetologia 28: 412-419.

  47. ↵
    1. Mawlawi O,
    2. Martinez D,
    3. Slifstein M,
    4. Broft A,
    5. Obrolan R,
    6. Hwang DR,
    7. Huang Y,
    8. Simpson N,
    9. Ngo K,
    10. Van Heertum R,
    11. Laruelle M

    (2001) Pencitraan transmisi dopamin mesolimbik manusia dengan tomografi emisi positron: I. Akurasi dan ketepatan pengukuran parameter reseptor D (2) di ventral striatum. J Cereb Blood Flow Metab 21: 1034-1057.

  48. ↵
    1. McQuade JA,
    2. Benoit SC,
    3. Xu M,
    4. Woods SC,
    5. Seeley RJ

    (2004) Diet tinggi lemak menginduksi adipositas pada tikus dengan gangguan yang ditargetkan pada gen reseptor dopamin-3. Behav Brain Res 151: 313-319.

  49. ↵
    1. Mebel DM,
    2. Wong JC,
    3. Dong YJ,
    4. Borgland SL

    (2012) Insulin di daerah ventral tegmental mengurangi pemberian hedonis dan menekan konsentrasi dopamin melalui peningkatan reuptake. Eur J Neurosci 36: 2336-2346.

  50. ↵
    1. Mokdad AH,
    2. Bowman BA,
    3. Ford ES,
    4. Vinicor F,
    5. Menandai JS,
    6. Koplan JP

    (2001) Epidemi obesitas dan diabetes yang berkelanjutan di Amerika Serikat. JAMA 286: 1195-1200.

  51. ↵
    1. Morris JK,
    2. Bomhoff GL,
    3. Gorres BK,
    4. Davis VA,
    5. Kim J,
    6. Lee PP,
    7. Brooks WM,
    8. Gerhardt GA,
    9. PC Geiger,
    10. Stanford JA

    (2011) Resistensi insulin merusak fungsi dopamin nigrostriatal. Exp Neurol 231: 171-180.

  52. ↵
    1. Murzi E,
    2. Contreras Q,
    3. Teneud L,
    4. Valecillos B,
    5. Parada MA,
    6. De Parada MP,
    7. Hernandez L

    (1996) Diabetes menurunkan dopamin ekstraseluler limbik pada tikus. Neurosci Lett 202: 141-144.

  53. ↵
    1. Nirenberg MJ,
    2. Chan J,
    3. Pohorille A,
    4. Vaughan RA,
    5. Uhl GR,
    6. Kuhar MJ,
    7. Pickel VM

    (1997) Transporter dopamin: ultrastruktur komparatif akson dopaminergik dalam kompartemen limbik dan motorik nucleus accumbens. J Neurosci 17: 6899-6907.

  54. ↵
    1. O'Dell LE,
    2. Natividad LA,
    3. Pipkin JA,
    4. Roman F,
    5. Torres I,
    6. Jurado J,
    7. Torres OV,
    8. Friedman TC,
    9. Tenayuca JM,
    10. Nazarian A

    (2014) Meningkatkan administrasi diri nikotin dan menekan sistem dopaminergik dalam model tikus diabetes. Addict Biol 19: 1006-1019.

  55. ↵
    1. Owens WA,
    2. Sevak RJ,
    3. Galici R,
    4. Chang X,
    5. Menyenangkan MA,
    6. Galli A,
    7. CP Perancis,
    8. Daws LC

    (2005) Defisit dalam pembersihan dopamin dan pergerakan pada tikus hipoinsulinemia membuka kedok modulasi novel transporter dopamin oleh amfetamin. J Neurochem 94: 1402-1410.

  56. ↵
    1. Owens WA,
    2. Williams JM,
    3. Saunders C,
    4. Avison MJ,
    5. Galli A,
    6. Daws LC

    (2012) Penyelamatan fungsi transporter dopamin pada tikus hipoinsulinemia oleh mekanisme yang bergantung pada reseptor D2-ERK. J Neurosci 32: 2637-2647.

  57. ↵
    1. Pal GK,
    2. Pal P,
    3. Madanmohan

    (2002) Perubahan perilaku menelan oleh nucleus accumbens pada tikus diabetes normal dan streptozotocin yang diinduksi. India J Exp Biol 40: 536-540.

  58. ↵
    1. Palmiter RD

    (2007) Apakah dopamin mediator yang relevan secara fisiologis untuk perilaku makan? Tren Neurosci 30: 375-381.

  59. ↵
    1. Pan A,
    2. Lucas M,
    3. Sun Q,
    4. van Dam RM,
    5. Franco OH,
    6. Manson JE,
    7. Willett WC,
    8. Ascherio A,
    9. Hu FB

    (2010) Hubungan dua arah antara depresi dan tipe 2 diabetes mellitus pada wanita. Arch Intern Med 170: 1884-1891.

  60. ↵
    1. Potter GM,
    2. Moshirfar A,
    3. Castonguay TW

    (1999) Insulin mempengaruhi aliran dopamin dalam nukleus accumbens dan striatum. Physiol Behav 65: 811-816.

  61. ↵
    1. Ricca V,
    2. Castellini G,
    3. Mannucci E,
    4. Monami M,
    5. Ravaldi C,
    6. Gorini Amedei S,
    7. Lo Sauro C,
    8. Rotella CM,
    9. Faravelli C

    (2009) Turunan amfetamin dan obesitas. Nafsu makan 52: 405-409.

  62. ↵
    1. Saller CF

    (1984) Aktivitas dopaminergik berkurang pada tikus diabetes. Neurosci Lett 49: 301-306.

  63. ↵
    1. Saller CF,
    2. Kreamer LD

    (1991) Konsentrasi glukosa di otak dan darah: regulasi oleh subtipe reseptor dopamin. Otak Res 546: 235-240.

    1. Santiago JA,
    2. Potashkin JA

    Pendekatan berbasis sistem untuk memecahkan kode tautan molekuler pada penyakit Parkinson dan diabetes. Neurobiol Dis. 2014 Apr 6. pii: S0969 – 9961 (14) 00080-1. doi: 10.1016 / j.nbd.2014.03.019.

  65. ↵
    1. Schoffelmeer AN,
    2. Drukarch B,
    3. De Vries TJ,
    4. Hogenboom F,
    5. Schetters D,
    6. Pattij T

    (2011) Insulin memodulasi fungsi transporter monoamine peka-kokain dan perilaku impulsif. J Neurosci 31: 1284-1291.

  66. ↵
    1. Seaquist ER

    (2014) Mengatasi beban diabetes. JAMA 311: 2267-2268.

  67. ↵
    1. Searle G,
    2. Beaver JD,
    3. Comley RA,
    4. Bani M,
    5. Tziortzi A,
    6. Slifstein M,
    7. Mugnaini M,
    8. Griffante C,
    9. Wilson AA,
    10. Merlo-Pich E,
    11. Houle S,
    12. Gunn R,
    13. Rabiner EA,
    14. Laruelle M

    (2010) Pencitraan reseptor D3 dopamin di otak manusia dengan tomografi emisi positron, [11C] PHNO, dan antagonis reseptor D3 selektif. Psikiatri Biol 68: 392-399.

  68. ↵
    1. Sevak RJ,
    2. Owens WA,
    3. Koek W,
    4. Galli A,
    5. Daws LC,
    6. CP Perancis

    (2007) Bukti untuk mediasi reseptor D2 dari normalisasi yang diinduksi amfetamin dari fungsi penggerak dan pengangkut dopamin pada tikus hipoinsulinemik. J Neurochem 101: 151-159.

  69. ↵
    1. Shotbolt P,
    2. Tziortzi AC,
    3. Searle GE,
    4. Colasanti A,
    5. van der Aart J,
    6. Abanades S,
    7. Plisson C,
    8. Miller SR,
    9. Huiban M,
    10. Beaver JD,
    11. Gunn RN,
    12. Laruelle M,
    13. Rabiner EA

    (2012) Perbandingan subjek dengan [(11) C] - (+) - PHNO dan [(11) C] sensitivitas raclopride terhadap tantangan amfetamin akut pada manusia sehat. J Cereb Blood Flow Metab 32: 127-136.

  70. ↵
    1. Siciliano CA,
    2. Calipari ES,
    3. Jones SR

    (2014) Potensi amfetamin bervariasi dengan tingkat penyerapan dopamin di seluruh sub wilayah striatal. J Neurochem 2: 12808.

  71. ↵
    1. DM kecil,
    2. Jones-Gotman M,
    3. Dagher A

    (2003) Pelepasan dopamin yang diinduksi pemberian makan di dorsal striatum berkorelasi dengan peringkat kesenangan makan pada sukarelawan manusia yang sehat. NeuroImage 19: 1709-1715.

  72. ↵
    1. Studholme C,
    2. Hill DL,
    3. Hawkes DJ

    (1997) Registrasi tiga dimensi otomatis resonansi magnetik dan citra otak tomografi emisi positron oleh optimisasi multiresolusi dari langkah-langkah kesamaan voxel. Med Phys 24: 25-35.

  73. ↵
    1. Thomsen G,
    2. Ziebell M,
    3. Jensen PS,
    4. da Cuhna-Bang S,
    5. Knudsen GM,
    6. Pinborg LH

    (2013) Tidak ada korelasi antara indeks massa tubuh dan ketersediaan transporter dopamin striatal pada sukarelawan sehat menggunakan SPECT dan [123I] PE2I. Kegemukan 21: 1803-1806.

  74. ↵
    1. Trulson ME,
    2. Himmel CD

    (1983) Menurunkan laju sintesis dopamin otak dan meningkatkan pengikatan spiroperidol [3H] pada tikus streptozotocin-diabetes. J Neurochem 40: 1456-1459.

  75. ↵
    1. Tziortzi AC,
    2. Searle GE,
    3. Tzimopoulou S,
    4. Salinas C,
    5. Beaver JD,
    6. Jenkinson M,
    7. Laruelle M,
    8. Rabiner EA,
    9. Gunn RN

    (2011) Pencitraan reseptor dopamin pada manusia dengan [11C] - (+) - PHNO: diseksi sinyal dan anatomi D3. NeuroImage 54: 264-277.

  76. ↵
    1. Ustione A,
    2. Piston DW

    (2012) Sintesis dopamin dan aktivasi reseptor D3 dalam sel beta pankreas mengatur sekresi insulin dan osilasi [Ca (2 +)] intraseluler. Mol Endocrinol 26: 1928-1940.

  77. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Hesse S,
    3. Caan MW,
    4. Zientek F,
    5. Dickson JC,
    6. Tossici-Bolt L,
    7. Sera T,
    8. Asenbaum S,
    9. Guignard R,
    10. Akdemir UO,
    11. Knudsen GM,
    12. Nobili F,
    13. Pagani M,
    14. Vander Borght T,
    15. Van Laere K,
    16. Varrone A,
    17. Tatsch K,
    18. Booij J,
    19. Sabri O

    (2013) Tidak ada hubungan antara pengikatan transporter striatal dopamin dan indeks massa tubuh: studi multi-pusat Eropa pada sukarelawan sehat. NeuroImage 64: 61-67.

  78. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Celik F,
    3. Schweitzer DH,
    4. van den Brink W,
    5. Booij J

    (2014) Ketersediaan reseptor Dopamin D2 / 3 dan pelepasan dopamin yang diinduksi amfetamin pada obesitas. J Psychopharmacol 28: 866-873.

  79. ↵
    1. Verhoeff NP,
    2. Kapur S,
    3. Hussey D,
    4. Lee M,
    5. Christensen B,
    6. Psych C,
    7. Papatheodorou G,
    8. Zipursky RB

    (2001) Metode sederhana untuk mengukur hunian dasar reseptor D2 dostamin neostriatal oleh dopamin in vivo pada subyek sehat. Neuropsychopharmacology 25: 213-223.

  80. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Baler R,
    5. Telang F

    (2009) Pencitraan peran dopamin dalam penyalahgunaan dan kecanduan narkoba. Neurofarmakologi 1: 3-8.

  81. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Baler RD

    (2013a) Dimensi adiktif dari obesitas. Psikiatri Biol 73: 811-818.

  82. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Baler RD

    (2013b) Obesitas dan kecanduan: neurobiologis tumpang tindih. Obes Rev 14: 2-18.

  83. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Aarts E,
    3. Dang LC,
    4. Greer SM,
    5. Jagust WJ,
    6. D'Esposito M

    (2014) Dopamin striatal dorsal, preferensi makanan dan persepsi kesehatan pada manusia. PLoS One 9.

  84. ↵
    1. Wallace TM,
    2. Levy JC,
    3. Matthews DR

    (2004) Penggunaan dan penyalahgunaan pemodelan HOMA. Perawatan diabetes 27: 1487-1495.

  85. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Logan J,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Zhu W,
    7. Netusil N,
    8. Fowler JS

    (2001) Otak dopamin dan obesitas. Lanset 357: 354-357.

  86. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Tomasi D,
    3. Convit A,
    4. Logan J,
    5. Wong CT,
    6. Shumay E,
    7. Fowler JS,
    8. Volkow ND

    (2014) BMI Memodulasi Perubahan Dopamin yang Tergantung Kalori pada Bahan Acak dari Asupan Glukosa. PLoS One 9.

  87. ↵
    1. Werther GA,
    2. Hogg A,
    3. Oldfield BJ,
    4. McKinley MJ,
    5. Figdor R,
    6. Allen AM,
    7. Mendelsohn FA

    (1987) Lokalisasi dan karakterisasi reseptor insulin di otak tikus dan kelenjar hipofisis menggunakan autoradiografi in vitro dan densitometri terkomputerisasi. Endokrinologi 121: 1562-1570.

  88. ↵
    1. FH Barat,
    2. Obligasi ED,
    3. Shurley JT,
    4. CD Meyers

    (1955) Terapi koma insulin pada skizofrenia; studi tindak lanjut empat belas tahun. Am J Psikiatri 111: 583-589.

  89. ↵
    1. Wilcox CE,
    2. Braskie MN,
    3. Kluth JT,
    4. Jagust WJ

    (2010) Perilaku Makan Berlebihan dan Striatal Dopamine dengan 6- [F] -Fluoro-Lm-Tyrosine PET. J Obes 909348: 4.

  90. ↵
    1. Willette AA,
    2. Johnson SC,
    3. AC Birdsill,
    4. Sager MA,
    5. Christian B,
    6. Baker LD,
    7. Kerajinan S,
    8. Oh J,
    9. Statz E,
    10. Hermann BP,
    11. Jonaitis EM,
    12. Koscik RL,
    13. La Rue A,
    14. Asthana S,
    15. Bendlin BB

    (2014) Resistensi insulin memprediksi deposisi amiloid otak pada orang dewasa paruh baya. Alzheimers Dement 17: 02420– –02420.

  91. ↵
    1. Williams JM,
    2. Owens WA,
    3. Turner GH,
    4. Saunders C,
    5. Dipace C,
    6. Blakely RD,
    7. CP Perancis,
    8. Gore JC,
    9. Daws LC,
    10. Avison MJ,
    11. Galli A

    (2007) Hipoinsulinemia mengatur transportasi terbalik dopamin yang diinduksi amfetamin. PLoS Biol 5.

  92. ↵
    1. Wilson AA,
    2. Garcia A,
    3. Jin L,
    4. Houle S

    (2000) Sintesis radiotracer dari [(11) C] -iodomethane: metode pelarut captive yang sangat sederhana. Nucl Med Biol 27: 529-532.

  93. ↵
    1. Wilson AA,
    2. McCormick P,
    3. Kapur S,
    4. Willeit M,
    5. Garcia A,
    6. Hussey D,
    7. Houle S,
    8. Seeman P,
    9. Ginovart N

    (2005) Radiosintesis dan evaluasi [11C] - (+) - 4-propyl-3,4,4a, 5,6,10b-hexahydro-2H-naphtho [1,2-b] [1,4] oxazin-9-ol sebagai radiotracer potensial untuk in vivo keadaan dopamin D2 dengan afinitas tinggi dengan positron emission tomography. J Med Chem 48: 4153-4160.

  94. ↵
    1. Ziauddeen H,
    2. Farooqi IS,
    3. PC Fletcher

    (2012) Obesitas dan otak: seberapa meyakinkan model kecanduan? Nat Rev Neurosci 13: 279-286.

Lihat Abstrak