Hubungan potensial pengikatan reseptor tipe 2 dopamin dengan hormon neuroendokrin puasa dan sensitivitas insulin pada obesitas manusia (2015)

Perawatan Diabetes. 2012 May;35(5):1105-11. doi: 10.2337 / dc11-2250. Epub 2012 Mar 19.

Dunn JP1, Kessler RM, ID Feurer, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN.

Abstrak

TUJUAN:

Neuron otak tengah dopamin (DA), yang terlibat dengan penghargaan dan motivasi, dimodulasi oleh hormon yang mengatur asupan makanan (insulin, leptin, dan asil ghrelin [AG]). Kami berhipotesis bahwa hormon ini berhubungan dengan defisit DA yang menandakan obesitas.

DESAIN DAN METODE PENELITIAN:

Kami menilai hubungan antara kadar insulin dan leptin puasa, dan AG, BMI, dan indeks sensitivitas insulin (S (I)) dengan ketersediaan reseptor 2 tipe DA pusat (D2R). Kami mengukur ketersediaan D2R menggunakan positron emission tomography dan [(18) F] fallypride (radioligand yang bersaing dengan DA endogen) pada wanita kurus (n = 8) dan obesitas (n = 14). Hormon puasa dikumpulkan sebelum pemindaian dan S (I) ditentukan dengan tes toleransi glukosa oral yang dimodifikasi.

HASIL:

Analisis citra parametrik mengungkapkan hubungan antara masing-masing ukuran metabolisme dan D2R. Temuan yang paling luas adalah asosiasi negatif AG dengan cluster yang melibatkan striatum dan korteks temporal inferior. Analisis regresi regional juga menemukan hubungan negatif yang luas antara AG dan D2R di caudate, putamen, ventral striatum (VS), amygdala, dan lobus temporal. S (I) secara negatif dikaitkan dengan D2R dalam VS, sedangkan insulin tidak. Dalam caudate, BMI dan leptin secara positif terkait dengan ketersediaan D2R. Arah hubungan leptin dan AG dengan ketersediaan D2R konsisten dengan efek yang berlawanan pada tingkat DA (masing-masing menurun dan meningkat). Setelah menyesuaikan untuk BMI, AG mempertahankan hubungan yang signifikan dalam VS. Kami berhipotesis bahwa peningkatan ketersediaan D2R pada subjek obesitas mencerminkan tingkat DA yang relatif rendah yang bersaing dengan radioligand.

KESIMPULAN:

Temuan kami memberikan bukti untuk hubungan antara hormon neuroendokrin dan pensinyalan otak DA pada wanita gemuk.

Kontrol asupan makanan oleh otak memerlukan integrasi kompleks informasi homeostatik dan hedonis, dan gangguannya dapat menyebabkan obesitas (1). Tuntutan energi disampaikan melalui hormon neuroendokrin yang disintesis secara perifer, terutama insulin, leptin, dan asil ghrelin (AG), menggerakkan sinyal homeostatis di hipotalamus. Gangguan sensitivitas insulin dan leptin berkontribusi pada pemeliharaan keadaan obesitas (2). Jalur dopamin mesolimbik (DA), yang merupakan pusat motivasi dan penghargaan, juga penting untuk kontrol hedonis asupan makanan. Dihipotesiskan bahwa penurunan neurotransmisi dopaminergik pada obesitas dapat meningkatkan asupan makanan yang berlebihan sebagai cara untuk mengkompensasi berkurangnya sensitivitas terhadap hadiah (1). Studi pencitraan mengungkapkan bahwa pelepasan DA di striatum punggung dikaitkan dengan kesenangan dari asupan makanan (3) dan bahwa orang gemuk telah mengurangi aktivasi saraf di striatum punggung ketika mereka mengkonsumsi makanan yang sangat enak dibandingkan dengan subyek kurus (4). Pada individu yang sangat gemuk (BMI> 40 kg / m2), Ketersediaan DA tipe 2 reseptor (D2R) di dorsal dan ventral striatum berkurang dibandingkan dengan subyek kontrol ramping dan mirip dengan temuan pada penyalahguna obat manusia (5).

Jalur homeostatis dan nonhomeostatik yang terlibat dalam asupan makanan berinteraksi satu sama lain. Inti hipotalamik dan dopaminergik saling berhubungan secara neuroanatomik (6), dan neuron DA di ventral tegmental area (VTA) [proyek ke ventral striatum (hewan pengerat adalah nucleus accumbens]) dan substantia nigra (proyek ke dorsal striatum) mengekspresikan reseptor untuk insulin, leptin (2), dan AG (7). Insulin dan leptin, yang rendah sebelum makan dan kemudian meningkat dengan asupan makanan, berfungsi sebagai sinyal anoreksia dominan dalam hipotalamus. Mereka juga mengurangi sensitivitas jalur DA terhadap hadiah makanan (2), yang dapat mencerminkan kemampuan insulin (8) dan leptin (9) untuk meningkatkan penghapusan DA dari celah sinaptik oleh transporter DA. Tindakan ini menyebabkan berkurangnya pensinyalan DA. Sebaliknya, AG menstimulasi neuron VTA DA dan menyebabkan pelepasan DA pada nucleus accumbens (6). AG adalah sinyal orexigenic utama dan meningkat sebelum makan (10). Sangat penting untuk hadiah tidak hanya dari diet tinggi lemak (11) tetapi juga penyalahgunaan obat-obatan (12). Di sini kami berhipotesis bahwa perubahan sensitivitas insulin dan kadar insulin, leptin, dan AG yang terjadi pada obesitas berkontribusi terhadap disfungsi jalur DA otak manusia.

Untuk tujuan ini, kami mempelajari hubungan antara hormon neuroendokrin (kadar insulin puasa, leptin, dan AG), sensitivitas insulin perifer, dan BMI dengan tonus dopaminergik pada partisipan wanita kurus 8 dan 14 yang obesitas. Nada dopaminergik diukur menggunakan positron emission tomography (PET) dengan [18F] fallypride, yang merupakan radioligand D2R afinitas tinggi dengan sensitivitas yang baik untuk mengukur daerah striatal dan ekstrastriatal (yaitu, hipotalamus) (13) yang juga sensitif terhadap persaingan dengan DA endogen untuk pengikatan D2R (14); oleh karena itu, istilah itu ketersediaan reseptor digunakan untuk menyimpulkan bahwa pengukuran potensi pengikatan radioligand (BPND) mencerminkan kompetisi ini.

DESAIN DAN METODE PENELITIAN

Persetujuan protokol diperoleh dari Dewan Peninjau Kelembagaan Universitas Vanderbilt, dan semua peserta memberikan persetujuan tertulis. Studi ini melibatkan 14 wanita (12 tangan kanan, 2 kidal) dengan obesitas (BMI> 30 kg / m2) dan 8 wanita sehat, bertangan kanan, kurus (BMI <25 kg / m2). Evaluasi skrining termasuk elektrokardiogram, pengujian laboratorium, skrining obat urin, dan wawancara dan pemeriksaan komprehensif, termasuk riwayat berat badan untuk menyingkirkan mereka yang memiliki tanda atau gejala penyebab sekunder obesitas (misalnya, onset obesitas dan striae yang cepat atau baru-baru ini). Saat skrining dan sebelum pemindaian PET, wanita yang mampu melahirkan anak menjalani tes kehamilan serum. Kriteria eksklusi termasuk penggunaan agen diabetes (misalnya, metformin dan tiazolidinon); penyakit yang signifikan, seperti neurologis, ginjal, hati, jantung, atau paru; kehamilan atau menyusui; riwayat penyalahgunaan tembakau sebelumnya atau saat ini; penyalahgunaan zat; penggunaan alkohol berat; asupan kafein tinggi saat ini (> 16 oz kopi setiap hari atau setara); penggunaan obat kerja sentral (misalnya antidepresan, antipsikotik, dan agen anoreksia) dalam 6 bulan terakhir; subjek yang secara aktif mencoba untuk menurunkan atau menambah berat badan atau yang mengalami perubahan berat badan ≥10% dalam 12 bulan terakhir atau yang saat ini berolahraga lebih dari tingkat sedang (misalnya,> 30 menit, lima kali berjalan kaki atau setara); gangguan kejiwaan; dan gejala depresi yang signifikan baik selama wawancara atau dengan skor ≥20 pada Beck Depression Inventory-II (BDI-II) (15).

Protokol studi umum

Peserta menjalani pencitraan resonansi magnetik struktural (MRI) struktural dasar untuk melakukan koregister dengan gambar PET. Dua hari sebelum dan pada hari studi PET, peserta diminta untuk menahan diri dari berolahraga dan minum alkohol dan membatasi kopi hingga ≤8 oz setiap hari. Pada hari pemindaian PET, subyek makan sarapan dan kemudian makan kecil sebelum 1000 jam dan air setelah itu. Sekitar 30 hingga 60 min sebelum dimulainya pemindaian PET, sampel darah dikumpulkan untuk kadar hormon puasa. Pemindaian PET dimulai sekitar 1830 jam dan selesai 3.5 jam kemudian. Setelah pemindaian, peserta diberi makan malam pemeliharaan berat badan sebelum 2300 jam dan kemudian diminta untuk tidur.

Tes toleransi glukosa oral

Mulai sekitar 0730 h (waktu 0), subjek mencerna 75-g glukosa, dengan pengambilan sampel darah yang diperoleh melalui vena tangan arteri pada waktu 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, XNUMX dan XNUMX mnt. Indeks sensitivitas insulin untuk pembuangan glukosa (SI) diperkirakan dari glukosa plasma dan insulin yang diperoleh selama tes toleransi glukosa oral yang dimodifikasi (OGTT) menggunakan model minimal glukosa oral (16).

neuroimaging

Pemindaian struktural MRI otak diperoleh untuk tujuan koregistrasi. Gambar berbobot T1 bagian tipis dilakukan pada 1.5T (General Electric; 1.2- hingga 1.4-mm ketebalan slice, dalam pesawat ukuran 1 × 1 mm) atau pemindai MRI 3T (Philips Intera Achieva; slice 1-mm) ketebalan dalam ukuran voxel bidang 1 × 1 mm). PET scan dengan D2/D3 reseptor radioligand [18F] fallypride dilakukan pada pemindai General Electric Discovery STE dengan akuisisi emisi tiga dimensi dan koreksi atenuasi transmisi, yang memiliki resolusi direkonstruksi 2.34 mm dalam pesawat, ∼5 mm secara aksial, dan menyediakan pesawat 47 lebih dari 30-cm bidang tampilan aksial. Pemindaian PET serial diperoleh selama periode 3.5-h. Urutan pemindaian pertama (70 min) dimulai dengan injeksi bolus selama periode 15-s untuk menghasilkan 5.0 mCi [18F] fallypride (aktivitas spesifik> 2,000 Ci / mmol). Urutan pemindaian kedua dan ketiga dimulai pada 85 dan 150 menit, masing-masing berlangsung selama 50 dan 60 menit, dengan jeda 15 menit di antara urutan pemindaian.

Analisis pencitraan

Analisis pencitraan PET diselesaikan seperti yang dijelaskan sebelumnya oleh kelompok kami (17). Dua pendekatan diambil untuk mengidentifikasi area otak yang memiliki hubungan signifikan dengan DA D2R BPND dan langkah-langkah metabolisme yang dipilih: 1analisis wilayah kepentingan (ROI) dan 2) analisis citra parametrik. Banyak ROI di otak dipilih apriori karena memiliki kepadatan DA D2R yang tinggi dan relevan dengan penghargaan dan / atau perilaku makan. Untuk analisis ROI, kami melakukan analisis univariat untuk setiap ukuran metabolisme individu dan menggunakan analisis regresi multivariabel untuk menentukan hubungan independen dari BMI. Analisis citra parametrik digunakan untuk menentukan hubungan yang signifikan berdasarkan voxel di seluruh otak dengan masing-masing ukuran metabolisme individu. Ini memungkinkan penentuan hubungan di area yang tidak dipilih apriori.

Pemindaian PET serial dihubungkan satu sama lain dan ke pemindaian MRI berbobot T1 bagian tipis dan dikoregistrasi menggunakan algoritma tubuh kaku informasi timbal balik. Gambar diorientasikan ke garis commissure anterior-posterior. Metode wilayah referensi digunakan untuk menghitung DA DA regional D2RND (18) dengan otak kecil sebagai daerah referensi. ROI termasuk caudate kanan dan kiri, putamen, ventral striatum, amygdala, substantia nigra, lobus temporal, dan thalami medial, yang digambarkan pada pemindaian MRI otak dan dipindahkan ke pemindaian PET yang terkoregistrasi. Kami juga menggambarkan hipotalamus seperti yang dijelaskan sebelumnya (13). Untuk daerah yang digambarkan secara bilateral, BPND dari daerah sisi kanan dan kiri rata-rata untuk analisis karena kelompok kami telah menunjukkan keduanya dalam obesitas (13) dan subjek nonobese membatasi efek lateralitas (17).

Gambar parametrik DA D2R dikoregistrasi di semua mata pelajaran dengan algoritma deformasi elastis (19). Korelasi kovariat (BMI, sensitivitas insulin, dan kadar insulin, leptin, dan AG) dengan gambar DA D2R parametrik dalam semua subjek dihitung berdasarkan voxel-by-voxel (4 × 4 × 4 mm voxels) dengan korelasi momen produk Pearson) , dan signifikansi dievaluasi dengan dua sisi t tes. Koreksi untuk beberapa perbandingan seperti yang diusulkan oleh Forman et al. (20) digunakan untuk menilai signifikansi kelompok korelasi yang signifikan. Cluster digambarkan dengan cutoff P <0.01 untuk setiap voxel dan P <0.01 untuk setiap cluster dengan ukuran cluster minimal 21. Cluster dengan <21 voxel memiliki tingkat signifikansi cut off P <0.05 kecuali koreksi volume kecil diselesaikan memungkinkan untuk tingkat signifikansi P <0.01 (17). Di seluruh kelompok besar, koefisien korelasi rata-rata dilaporkan.

Tes

Sampel dikumpulkan untuk glukosa plasma, insulin, leptin, dan AG. Sampel 10-mL dikumpulkan ke dalam tabung yang berisi 10 μL / mL Ser protease inhibitor Pefabloc SC (4-amidinophenylmethanesulfonyl fluoride; Roche Applied Science, Indianapolis, IN). Plasma untuk AG diasamkan dengan asam hidroklorat 1 N (50 μL / mL plasma). Konsentrasi insulin plasma ditentukan oleh radioimmunoassay dengan koefisien variasi 3% intra-uji (Linco Research, Inc., St. Charles, MO). Konsentrasi Leptin dan AG juga ditentukan oleh radioimmunoassay (Linco Research, Inc.). Insulin, leptin, dan AG dijalankan dalam rangkap dua. Glukosa plasma diukur dalam rangkap tiga melalui metode glukosa oksidase menggunakan penganalisa glukosa Beckman.

Metode statistik

mahasiswa t tes digunakan untuk membandingkan ukuran deskriptif dan metabolisme antara kelompok kurus dan obesitas. Data ringkasan direpresentasikan sebagai mean dan SD dan sebagai frekuensi. Untuk mengeksplorasi hubungan langkah-langkah metabolisme individu dengan DA D2R BPND, Koefisien korelasi momen produk Pearson digunakan untuk menghitung gambar DA D2R parametrik pada basis voxel-by-voxel dan juga dengan ROI yang dipilih secara apriori. Regresi multivariabel digunakan untuk mendefinisikan hubungan antara D2R BPND dengan OGTT SI dan kadar hormon puasa setelah mengendalikan BMI. Karena literatur sebelumnya melaporkan hubungan yang signifikan antara BMI dan DA D2R BPND (5,21), kami bertujuan untuk menentukan apakah ada hubungan yang signifikan antara hormon neuroendokrin puasa atau sensitivitas insulin terjadi terlepas dari BMI. Untuk statistik deskriptif dan perbandingan antar kelompok, signifikansi statistik dievaluasi menggunakan tes nondireksional pada tingkat α 0.05. Untuk analisis ROI dari delapan wilayah, kami menetapkan ambang ≤0.006 untuk signifikansi statistik untuk memperhitungkan kesalahan keluarga dan mengurangi kemungkinan membuat kesalahan tipe I (false positive). Analisis dilakukan dengan menggunakan SPSS versi 18.0 (IBM Corporation, Somers, NY).

HASIL

Tindakan demografis dan metabolisme

Penelitian ini mencakup 22 betina (6 hitam, 16 putih), 8 dalam kelompok lean (BMI = 23 ± 2 kg / m2) dan 14 dalam kelompok obesitas (BMI = 40 ± 5 kg / m2), yang sebanding dalam usia (P = 0.904) dan skor pada BDI-II (P = 0.430) (Tabel 1). Nilai hormon puasa tersedia untuk semua subjek, sedangkan sensitivitas insulin dari OGTT tersedia untuk semua lean dan 12 dari subjek obesitas. Satu subjek obesitas memiliki diabetes tipe 2 yang dikendalikan diet. Subjek obesitas kurang sensitif terhadap insulin dibandingkan dengan subjek kurus yang diukur dengan OGTT SI (P <0.001) dan, secara bersamaan, subjek obesitas memiliki konsentrasi insulin plasma yang lebih tinggi (P = 0.004). Sementara kadar glukosa puasa rata-rata lebih tinggi pada kelompok obesitas, mereka tidak berbeda secara signifikan dari orang-orang dalam kelompok lean (P = 0.064). Peserta yang obesitas juga memiliki kadar leptin yang lebih tinggi (P <0.001) dan konsentrasi AG lebih rendah (P = 0.001) dibandingkan dengan peserta lean.

Tabel 1 

Karakteristik demografi dan metabolisme berdasarkan kategori berat

Analisis pencitraan parametrik

Korelasi antara D2R BPND dan langkah-langkah metabolisme individu (BMI, sensitivitas insulin, dan insulin puasa, leptin, dan tingkat AG) ditentukan menggunakan analisis citra parametrik (Tabel 2). Cluster terbesar dari korelasi signifikan dengan DA D2R BPND dengan level AG. AG memiliki hubungan negatif dengan cluster bilateral (Ara. 1A-C) yang termasuk striatum ventral dan meluas ke ventral kaudatus dan putamen. Juga, kadar AG berhubungan negatif dengan kelompok bilateral yang besar, masing-masing> 400 voxel, di lobus temporalis inferior yang meluas ke kutub temporal dan bagian dari korteks insular secara bilateral dan amigdala kanan.

Tabel 2 

Analisis parametrik untuk setiap kovariat metabolik
Gambar 1 

DA D2R BPND dan tingkat puasa AG. Gambar MRI menunjukkan kelompok signifikan dari analisis gambar parametrik DA D2R BPND yang memiliki korelasi negatif dengan tingkat AG puasa. Cluster bilateral terjadi yang melibatkan ventral striatum dan dorsal striatum; ...

Korelasi dengan BMI dan DA D2R BPND jauh lebih terbatas daripada yang diamati dengan AG. Ada hubungan positif dengan cluster kecil yang melibatkan kaudat ventral bilateral (masing-masing 20 dan 26 voxels, kiri dan kanan) (Gambar Tambahan. 1A) dan area kecil di lobus temporal kiri (voxels 33) di sepanjang sulkus kolateral (Gambar Tambahan. 1B). Sensitivitas insulin (Gambar Tambahan. 2A dan B) memiliki korelasi negatif dengan cluster di kepala kiri berekor. Kadar insulin puasa tidak memiliki hubungan dalam striatum tetapi secara positif terkait dengan sebuah cluster yang berpusat di mana thalamus medial dorsal berada (Gambar Tambahan. 3A) dan kluster yang lebih kecil di korteks insular kanan (Gambar Tambahan. 3B). Tingkat leptin berkorelasi positif dengan DA D2R BPND di hipotalamus (Gambar Tambahan. 4A dan B), area bilateral dalam sulci agunan (Gambar Tambahan. 4C), dan ventral striatum kiri dan berekor (Gambar Tambahan. 4D).

Analisis ROI untuk hubungan antara langkah-langkah metabolisme dan DA DA D2R BP regionalND

Asosiasi DA DA D2R regional BPND menguatkan banyak temuan dari analisis pencitraan parametrik sebagaimana dirinci dalam Tabel Tambahan 1. Temuan paling luas lagi dengan tingkat AG. Level AG memiliki hubungan negatif yang signifikan dengan D2R BPND di berekor (r = −0.665, P = 0.001), putamen (r = −0.624, P = 0.002), ventral striatum (r = −0.842, P <0.001), amigdala (r = −0.569, P = 0.006), dan lobus temporal (r = −0.578, P = 0.005). Analisis regional juga mendukung hubungan positif dengan kedua BMI (r = 0.603, P = 0.003) dan tingkat leptin (r = 0.629, P = 0.002) di berekor. Hubungan positif dengan BMI mengungkapkan bahwa obesitas dikaitkan dengan peningkatan DA D2R BPND di caudate (diwakili sebagai dot plot di Gambar Tambahan. 5). Sensitivitas insulin memiliki hubungan negatif dengan D2R BPND di ventral striatum (r = −0.613, P = 0.004). Level insulin tidak memiliki hubungan yang signifikan dengan BP D2R regionalND.

Regresi multivariabel dengan DA DA D2R BP regionalND

Setelah penyesuaian untuk BMI, hanya level AG yang mempertahankan asosiasi signifikan dengan ketersediaan reseptor regional (Tabel 3), sedangkan regresi dengan sensitivitas insulin dan kadar insulin dan leptin semuanya tidak signifikan (Tabel Tambahan 2). Setelah disesuaikan untuk BMI, level AG mempertahankan korelasi negatif yang signifikan dengan DA D2R BPND hanya di ventral striatum (P <0.001).

Tabel 3 

Regresi multivariabel untuk D2R BP regionalND dengan tingkat AG puasa disesuaikan untuk BMI

KESIMPULAN

Temuan kami mengungkapkan hubungan yang kuat antara ketersediaan DA D2R dan ukuran metabolisme, termasuk hormon neuroendokrin, sensitivitas insulin, dan BMI, yang dikuatkan oleh analisis pencitraan parametrik dan analisis ROI (17). Temuan signifikan dengan analisis ROI tidak seluas yang diamati dengan analisis pencitraan parametrik; Namun, ini tidak terduga karena kami menyesuaikan kesalahan bijaksana keluarga dalam penafsiran kami PNilai ambang batas untuk analisis ROI. Sementara korelasi diperoleh dengan BMI dan semua parameter metabolik, korelasi terkuat dan paling luas adalah dengan tingkat AG.

Pada ventral striatum, sensitivitas insulin berhubungan negatif dengan ketersediaan D2R, sedangkan konsentrasi insulin puasa tidak. Temuan ini konsisten dengan laporan sebelumnya bahwa aktivitas saraf yang ditimbulkan insulin dalam ventral striatum yang kaya DA berkurang pada mereka yang resistan terhadap insulin (22). Efek negatif insulin pada hadiah telah diketahui selama beberapa waktu (2), sementara penelitian yang lebih baru menunjukkan bahwa pensinyalan messenger kedua insulin memodulasi ekspresi permukaan sel transporter DA (23). Sebaliknya, meningkatkan pensinyalan DA meningkatkan sensitivitas insulin pada tikus yang mengalami obesitas (24). Selanjutnya, dalam uji klinis, formulasi bromocriptine cepat-rilis, agonis DA D2R, meningkatkan sensitivitas insulin dan kontrol glikemik pada diabetes tipe 2 (25). Data kami mendukung bahwa hubungan antara sensitivitas insulin dan pensinyalan DA sentral adalah relevan pada manusia; studi lebih lanjut diperlukan untuk mendefinisikan hubungan ini.

Konsentrasi leptin puasa dan AG meramalkan ketersediaan D2R di striatum punggung, tetapi dalam arah yang berlawanan. Ini konsisten dengan efek kebalikan dari leptin dan AG pada pensinyalan DA. Secara khusus, leptin mengurangi VTA DA neuron firing dan nucleus accumbens DA rilis (26), sedangkan AG meningkatkan VTA DA neuron firing dan nucleus accumbens rilis DA (27). Sebagai ukuran ketersediaan DA D2R yang digunakan dalam penelitian ini, [18F] fallypride BPND sensitif terhadap level DA ekstraseluler; kenaikan atau penurunan kadar DA ekstraseluler akan menghasilkan penurunan atau peningkatan TD yang jelasNDmasing-masing (14). Karena arah hubungan antara leptin dan AG dengan D2R BPND konsisten dengan efek hormon-hormon ini pada kadar DA, kami berhipotesis bahwa asosiasi didorong oleh perbedaan dalam tingkat DA ekstraseluler daripada oleh perbedaan dalam ekspresi tingkat D2R. Ini akan menjelaskan peningkatan ketersediaan D2R dengan peningkatan BMI seperti yang terlihat dalam penelitian ini. Dalam studi praklinis sebelumnya, kami menunjukkan bahwa tikus obesitas dewasa, dibandingkan dengan rekan-rekan kurus, memiliki ketersediaan D2R striatal yang lebih tinggi sebagaimana dinilai dengan PET dan [11C] raclopride (radioligand sensitif terhadap persaingan dengan DA endogen) dan mengurangi tingkat D2R sebagaimana dinilai dengan autoradiografi dan [3H] spiperone (metode tidak sensitif terhadap persaingan dengan DA endogen) (28). Ini ditafsirkan untuk menunjukkan bahwa tikus gemuk menunjukkan penurunan pelepasan DA dan, dengan demikian, mengurangi kompetisi untuk [11C] raclopride untuk mengikat D2R, menghasilkan peningkatan pengikatan striatal dari radioligand. Ini konsisten dengan temuan kami saat ini. Penelitian lebih lanjut pada manusia diperlukan untuk menguatkan penurunan kadar DA pada obesitas.

Hubungan positif yang kami amati antara BMI dan ketersediaan D2R yang melibatkan striatum berlawanan dengan temuan yang dilaporkan sebelumnya (5,21). Kami menduga ini terkait dengan kondisi pencitraan, terutama saat hari. Peserta kami dicitrakan pada malam hari setelah puasa 8, sementara yang lain menyelesaikan pencitraan terutama di pagi hari baik dengan puasa yang relatif singkat (2 minimum h) (5) atau setelah puasa semalaman (21). Waktu hari dianggap relevan karena neurotransmisi yang dimediasi DA D2R dan pembersihan DA bervariasi diurnal, seperti halnya perilaku terkait hadiah (29). Regulator neuroendokrin dari neurotransmisi DA, termasuk insulin, leptin, dan AG, juga mengikuti pola sirkadian, dan sekresi sirkadiannya diubah pada obesitas (30). Selain itu, mendukung relevansi ritme sirkadian dari pensinyalan DA, efektivitas bromocriptine cepat-rilis untuk pengobatan diabetes tipe 2 dianggap bersyarat pada administrasi pagi hari yang menyebabkan "ulang" ritme sentral. Ketika diminum di pagi hari, kadar glukosa darah menurun sepanjang hari meskipun obatnya cepat dibersihkan. Namun, para pengembang agen ini menyimpulkan bahwa “diperlukan studi tambahan” untuk memahami mekanisme pada manusia (25). Pada akhirnya, kami berhipotesis bahwa pencitraan akhir berkontribusi pada hasil kami yang mencerminkan perbedaan relatif dalam tingkat DA antara subjek yang gemuk dan kurus. Temuan ini mungkin spesifik untuk keadaan puasa. Interpretasi bahwa data kami mencerminkan perbedaan dalam level DA ekstraseluler didukung oleh arah asosiasi leptin dan level AG dengan ketersediaan D2R. Tingkat DA rendah dilaporkan dalam model hewan obesitas (28,31) dan kecanduan narkoba manusia (32), keadaan lain dari proses hedonis yang terganggu. Oleh karena itu, interpretasi kami tentang penurunan kadar DA dengan obesitas konsisten dengan hipotesis saat ini bahwa obesitas adalah keadaan berkurangnya pensinyalan DA dalam sirkuit penghargaan dan motivasi (1).

Hanya konsentrasi AG yang memiliki hubungan signifikan dengan ketersediaan DA D2R terlepas dari BMI, yang terjadi pada ventral striatum. Kadar AG meningkat sebelum makan dan merupakan faktor penting dalam inisiasi makan dengan meningkatkan motivasi untuk mencari makanan (10). Neuroimaging manusia sebelumnya mendukung bahwa ventral striatum sangat penting untuk mengantisipasi makanan dan kurang untuk asupan makanan yang sebenarnya (33). Peserta kami berpuasa selama 8 jam sebelum pencitraan dan menyadari bahwa mereka akan makan pada akhir prosedur pemindaian. Kadar AG berkurang pada obesitas, dan beberapa orang berhipotesis bahwa pensinyalan AG rendah pada obesitas adalah downregulasi yang tepat untuk mengurangi nafsu makan (34). Namun, bukti yang mendukung AG memiliki peran lain selain mendorong nafsu makan karena sangat penting untuk nilai makanan yang tinggi lemak (11) dan juga untuk penyalahgunaan obat-obatan (12). Interpretasi kami bahwa level AG yang lebih rendah terjadi dengan level DA endogen yang lebih rendah konsisten dengan peran AG dalam penghargaan. Kami berhipotesis bahwa setidaknya dalam keadaan puasa, AG memiliki peran penting dalam nada dopaminergik dan, oleh karena itu, penghargaan, yang dapat mempengaruhi kecenderungan perubahan sensitivitas terhadap hadiah makanan.

Analisis citra parametrik mengungkapkan hubungan AG dengan lobus temporal menjadi lebih spesifik dengan lobus temporal inferior dan kutub temporal. Ini adalah daerah yang dikembangkan secara evolusioner dari neokorteks yang berpartisipasi dalam berbagai fungsi kognitif, termasuk integrasi sensorik memori, yang sebelumnya telah terlibat dalam obesitas (35) dan penyalahgunaan narkoba (36). Korteks temporal inferior terlibat dengan persepsi visual (37) tetapi juga berpartisipasi dalam kekenyangan (38). Kutub temporal terlibat dalam menyampaikan arti-penting emosional berbagai rangsangan (39). Mempertimbangkan fungsi-fungsi ini, wilayah ini mungkin relevan ketika menghadapi lingkungan isyarat makanan yang berlebihan dan makanan yang sangat enak. Namun, setelah disesuaikan untuk BMI, hubungan di lobus temporal antara level AG dan ketersediaan D2R tidak lagi signifikan. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memperkuat perspektif ini.

Keterbatasan penelitian kami mencakup ukuran sampel yang relatif kecil. Kami mempelajari hanya perempuan, sementara laporan lain termasuk laki-laki dan perempuan (5,21). Juga, kami tidak membuat perbedaan berdasarkan perilaku makan, yang telah dilaporkan relevan dengan pensinyalan DA (40). Seperti yang dibahas di atas, kami berhipotesis bahwa temuan kami tentang peningkatan ketersediaan D2R mencerminkan penurunan relatif kadar DA ekstraseluler pada wanita gemuk di negara bagian akhir puasa. Penelitian yang mengukur kadar DA sinaptik diperlukan untuk menguatkan temuan kami, seperti juga penelitian yang melibatkan pengukuran awal dan akhir hari pensinyalan DA.

Di sini kami melaporkan hubungan antara pensinyalan yang dimediasi DA D2R di striatum dan BMI, sensitivitas insulin, dan tingkat leptin puasa dan AG. Kami menafsirkan korelasi positif dengan BMI untuk mencerminkan bahwa dalam keadaan puasa, wanita gemuk mungkin telah mengurangi nada dopaminergik dan ini mungkin spesifik untuk hari-hari terakhir. Hubungan terkuat terjadi antara level AG dan ketersediaan DA D2R di ventral striatum, yang menunjukkan bahwa dalam keadaan puasa, level AG sangat penting untuk pensinyalan DA. Temuan ini mendukung peningkatan pengakuan peran AG dalam hadiah dan motivasi. Obesitas tahan terhadap sebagian besar terapi yang tersedia saat ini meskipun individu memiliki keinginan yang tinggi untuk mengubah kondisi mereka. Pemahaman yang lebih baik tentang interaksi antara hormon neuroendokrin yang mengatur asupan makanan dan neurotransmisi DA otak akan memfasilitasi pengembangan pendekatan terapi yang lebih baik untuk obesitas.

Ucapan Terima Kasih

Penelitian ini didukung oleh Lembaga Nasional Hibah Kesehatan UL1-RR-024975 dari Pusat Nasional untuk Sumber Daya Penelitian (Vanderbilt Clinical and Translational Science Award), DK-20593 dari Institut Nasional Diabetes dan Penyakit Pencernaan dan Ginjal (NIDDK; Vanderbilt Diabetes) Penghargaan Penelitian dan Pelatihan), DK-058404 dari NIDDK (Vanderbilt Digestive Disease Research Center), P30-DK-56341 dari Pusat Penelitian Nutrisi dan Obesitas Universitas Washington, K12-ES-015855 dari Institut Nasional Ilmu Kesehatan Lingkungan (Vanderbilt) Program Sarjana Ilmu Kesehatan Lingkungan) untuk JPD, dan DK-70860 dari NIDDK ke NNA

Tidak ada potensi konflik kepentingan yang relevan dengan artikel ini yang dilaporkan.

JPD memperoleh dana; memahami, mengarahkan, dan mengawasi penelitian; memperoleh, menganalisis, dan menafsirkan data; dan menulis, merevisi secara kritis, dan menyetujui naskah tersebut. RMK memperoleh, menganalisis, dan menafsirkan data dan secara kritis merevisi dan menyetujui naskah tersebut. IDF melakukan analisis statistik dan secara kritis merevisi dan menyetujui naskah tersebut. NDV menafsirkan data dan secara kritis merevisi dan menyetujui naskah tersebut. BWP menganalisis dan menafsirkan data dan secara kritis merevisi dan menyetujui naskah tersebut. MSA dan RL memberikan dukungan teknis dan secara kritis merevisi dan menyetujui naskah tersebut. PM-S. memperoleh data, memberikan dukungan administratif, dan secara kritis merevisi dan menyetujui naskah tersebut. NNA memperoleh dana; memahami, mengarahkan, dan mengawasi penelitian; menganalisis dan menafsirkan data; dan secara kritis merevisi dan menyetujui naskah itu. JPD dan NNA adalah penjamin pekerjaan ini dan, dengan demikian, memiliki akses penuh ke semua data dalam penelitian ini dan bertanggung jawab atas integritas data dan keakuratan analisis data.

Para penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada staf Pusat Penelitian Klinis Vanderbilt dan Marcia Buckley, RN, dan Joan Kaiser, RN, Fakultas Kedokteran Universitas Vanderbilt, Departemen Bedah, atas dukungan klinis dari penelitian ini.

Catatan kaki

Reg uji klinis tidak. NCT00802204, clinicaltrials.gov.

Artikel ini berisi Data Tambahan online di http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.

Kumpulan slide yang meringkas artikel ini tersedia online.

Referensi

1. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD. Hadiah, dopamin, dan kontrol asupan makanan: implikasi untuk obesitas. Tren Cogn Sci 2011; 15: 37 – 46 [Artikel gratis PMC] [PubMed]
2. Figlewicz DP, Benoit SC. Insulin, leptin, dan hadiah makanan: perbarui 2008. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2009; 296: R9 – R19 [Artikel gratis PMC] [PubMed]
3. DM kecil, Jones-Gotman M, Dagher A. Pelepasan dopamin yang diinduksi pemberian makan di dorsal striatum berkorelasi dengan peringkat kesenangan makan pada sukarelawan manusia yang sehat. Neuroimage 2003; 19: 1709 – 1715 [PubMed]
4. Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, DM Kecil. Hubungan imbalan dari asupan makanan dan asupan makanan yang diantisipasi dengan obesitas: studi pencitraan resonansi magnetik fungsional. J Abnorm Psychol 2008; 117: 924 – 935 [Artikel gratis PMC] [PubMed]
5. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, dkk. Dopamin otak dan obesitas. Lancet 2001; 357: 354 – 357 [PubMed]
6. Abizaid A. Ghrelin dan dopamin: wawasan baru tentang pengaturan nafsu makan perifer. J Neuroendocrinol 2009; 21: 787 – 793 [PubMed]
7. Cummings DE. Ghrelin dan regulasi nafsu makan dan berat badan jangka pendek dan jangka panjang. Physiol Behav 2006; 89: 71 – 84 [PubMed]
8. Carvelli L, Moron JA, Kahlig KM, dkk. PI 3-kinase regulasi penyerapan dopamin. J Neurochem 2002; 81: 859 – 869 [PubMed]
9. Perry ML, Leinninger GM, Chen R, et al. Leptin mempromosikan transporter dopamin dan aktivitas tirosin hidroksilase dalam nukleus accumbens tikus Sprague-Dawley. J Neurochem 2010; 114: 666 – 674 [Artikel gratis PMC] [PubMed]
10. Castañeda TR, Tong J, Datta R, Culler M, Tschöp MH. Ghrelin dalam pengaturan berat badan dan metabolisme. Neuroendocrinol depan 2010; 31: 44 – 60 [PubMed]
11. Perello M, Sakata I, Birnbaum S, dkk. Ghrelin meningkatkan nilai bermanfaat dari diet tinggi lemak dengan cara yang tergantung pada orexin. Biol Psikiatri 2010; 67: 880 – 886 [Artikel gratis PMC] [PubMed]
12. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Antagonisme reseptor Ghrelin melemahkan stimulasi lokomotor yang diinduksi kokain dan amfetamin, pelepasan dopamin akumbal, dan preferensi tempat yang dikondisikan. Psikofarmakologi (Berl) 2010; 211: 415 – 422 [Artikel gratis PMC] [PubMed]
13. Dunn JP, Cowan RL, Volkow ND, dkk. Berkurangnya ketersediaan reseptor 2 tipe dopamin setelah operasi bariatrik: temuan awal. Brain Res 2010; 1350: 123 – 130 [Artikel gratis PMC] [PubMed]
14. Riccardi P, Li R, Ansari MS, dkk. Amphetamine-induced displacement dari [18F] secara fride di daerah striatum dan ekstrastriatal pada manusia. Neuropsikofarmakologi 2006; 31: 1016 – 1026 [PubMed]
15. Beck AT, Steer RA, Ball R, Ranieri W. Perbandingan Inventaris Depresi Beck -IA dan -II pada pasien rawat jalan psikiatri. J Pers Menilai 1996; 67: 588 – 597 [PubMed]
16. Dalla Man C, Caumo A, Cobelli C. Model minimal glukosa oral: estimasi sensitivitas insulin dari tes makan. IEEE Trans Biomed Eng 2002; 49: 419 – 429 [PubMed]
17. Kessler RM, Woodward ND, Riccardi P, dkk. Tingkat reseptor D2 dopamin pada striatum, thalamus, substantia nigra, daerah limbik, dan korteks pada subjek skizofrenia. Biol Psikiatri 2009; 65: 1024 – 1031 [Artikel gratis PMC] [PubMed]
18. Lammertsma AA, Bench CJ, Hume SP, et al. Perbandingan metode untuk analisis klinis [11C] studi raclopride. J Cereb Aliran Darah Metab 1996; 16: 42 – 52 [PubMed]
19. Rohde GK, Aldroubi A, Dawant BM. Algoritma basis adaptif untuk registrasi gambar non-kaku berbasis intensitas. Pencitraan Med IEEE 2003; 22: 1470 – 1479 [PubMed]
20. Forman SD, Cohen JD, Fitzgerald M, Eddy WF, Mintun MA, Noll DC. Peningkatan penilaian aktivasi signifikan dalam pencitraan resonansi magnetik fungsional (fMRI): penggunaan ambang ukuran cluster. Magn Reson Med 1995; 33: 636 – 647 [PubMed]
21. Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, dkk. Efek glukosa intravena pada fungsi dopaminergik di otak manusia in vivo. Sinaps 2007; 61: 748 – 756 [PubMed]
22. Anthony K, Reed LJ, Dunn JT, dkk. Atenuasi respon yang ditimbulkan insulin dalam jaringan otak yang mengendalikan nafsu makan dan penghargaan pada resistensi insulin: dasar otak untuk gangguan kontrol asupan makanan pada sindrom metabolik? Diabetes 2006; 55: 2986 – 2992 [PubMed]
23. Lute BJ, Khoshbouei H, Saunders C, dkk. Pensinyalan PI3K mendukung penghabisan dopamin yang diinduksi amfetamin. Biokimia Biokimia Res Commun 2008; 372: 656 – 661 [Artikel gratis PMC] [PubMed]
24. Cincotta AH, Tozzo E, Scislowski PW. Pengobatan Bromocriptine / SKF38393 memperbaiki obesitas dan disfungsi metabolisme terkait pada tikus yang mengalami obesitas (ob / ob). Life Sci 1997; 61: 951 – 956 [PubMed]
25. Scranton R, Cincotta A. Bromocriptine — formulasi unik agonis dopamin untuk pengobatan diabetes tipe 2. Ahli Opin Pharmacother 2010; 11: 269 – 279 [PubMed]
26. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, et al. Pensinyalan reseptor leptin pada neuron dopamin otak tengah mengatur pemberian makan. Neuron 2006; 51: 801 – 810 [PubMed]
27. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA. Pemberian ghrelin ke area tegmental merangsang aktivitas lokomotor dan meningkatkan konsentrasi dopamin ekstraseluler dalam nukleus accumbens. Addict Biol 2007; 12: 6 – 16 [PubMed]
28. Thanos PK, Michaelides M, Piyis YK, Wang GJ, Volkow ND. Pembatasan makanan secara nyata meningkatkan reseptor D2 dopamin (D2R) pada model tikus obesitas yang dinilai dengan pencitraan muPET in-vivo ([11C] raclopride) dan in-vitro ([3H] spiperone) autoradiografi. Sinaps 2008; 62: 50 – 61 [PubMed]
29. Webb IC, Baltazar RM, Lehman MN, Coolen LM. Interaksi dua arah antara sistem sirkadian dan sistem imbalan: apakah akses makanan terbatas merupakan zeitgeber yang unik? Eur J Neurosci 2009; 30: 1739 – 1748 [PubMed]
30. Yildiz BO, Suchard MA, Wong ML, McCann SM, Licinio J. Perubahan dalam dinamika sirkulasi ghrelin, adiponectin, dan leptin pada obesitas manusia. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 10434 – 10439 [Artikel gratis PMC] [PubMed]
31. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, MC Moyer, Hoebel BG, Pothos EN. Defisit neurotransmisi dopamin mesolimbik pada obesitas diet tikus. Neuroscience 2009; 159: 1193 – 1199 [Artikel gratis PMC] [PubMed]
32. Martinez D, Greene K, Broft A, dkk. Tingkat dopamin endogen yang lebih rendah pada pasien dengan ketergantungan kokain: temuan dari pencitraan PET reseptor D (2) / D (3) setelah penurunan dopamin akut. Am J Psychiatry 2009; 166: 1170 – 1177 [Artikel gratis PMC] [PubMed]
33. DM kecil, Veldhuizen MG, Felsted J, Mak YE, McGlone F. Substrat yang dapat dipisah untuk kemosensasi makanan antisipatif dan konsumtif. Neuron 2008; 57: 786 – 797 [Artikel gratis PMC] [PubMed]
34. Briggs DI, Enriori PJ, Lemus MB, Cowley MA, Andrews ZB. Obesitas yang diinduksi oleh diet menyebabkan resistensi ghrelin pada neuron NPY / AgRP. Endokrinologi 2010; 151: 4745 – 4755 [PubMed]
35. Gautier JF, Chen K, Salbe AD, dkk. Respons otak yang berbeda terhadap kekenyangan pada pria gemuk dan kurus. Diabetes 2000; 49: 838 – 846 [PubMed]
36. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, dkk. Efek akut kokain pada aktivitas otak dan emosi manusia. Neuron 1997; 19: 591 – 611 [PubMed]
37. Miyashita Y. Korteks temporal inferior: tempat persepsi visual bertemu dengan memori. Annu Rev Neurosci 1993; 16: 245 – 263 [PubMed]
38. DM kecil, Zatorre RJ, Dagher A, Evans AC, Jones-Gotman M. Perubahan aktivitas otak yang terkait dengan makan cokelat: dari kesenangan menjadi kebencian. Brain 2001; 124: 1720 – 1733 [PubMed]
39. Royet JP, Zald D, Versace R, dkk. Respons emosional terhadap rangsangan penciuman, visual, dan pendengaran yang menyenangkan dan tidak menyenangkan: studi tomografi emisi positron. J Neurosci 2000; 20: 7752 – 7759 [PubMed]
40. Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND, dkk. Peningkatan pelepasan dopamin striatal selama stimulasi makanan pada gangguan pesta makan. Obesitas (Silver Spring) 2011; 19: 1601 – 1608 [Artikel gratis PMC] [PubMed]