Pembalikan disfungsi sistem dopamin sebagai respons terhadap diet tinggi lemak (2013)

Abstrak

Pengantar

Konsumsi berlebihan makanan yang enak dan padat kalori dianggap sebagai faktor utama yang berkontribusi pada tingginya tingkat obesitas di AS (1). Karena makanan enak sering dikonsumsi setelah kebutuhan energi terpenuhi, sifat menguntungkan makanan enak dapat mengesampingkan sinyal kenyang homeostatis. Banyak neurotransmiter berperan dalam perilaku makan (misalnya opioid, dopamin, GABA, serotonin) serta integrasi sinyal nutrisi perifer (misalnya, leptin, insulin, ghrelin). Pensinyalan dopamin adalah mediator utama dalam perilaku mencari makan dan mencari hadiah, karena dopamin di wilayah mesolimbik / mesokortikal dikaitkan dengan sifat-sifat bermanfaat dari makanan, seks, dan obat-obatan kecanduan (2). Secara akut, makanan enak menyebabkan ledakan dopamin dalam sistem imbalan pusat (3,4). Dengan konsumsi kronis hadiah makanan, peningkatan pelepasan dopamin dari waktu ke waktu dapat menyebabkan adaptasi yang terkait dengan hadiah fungsi hipo.

Beberapa jalur bukti mendukung hipotesis perubahan fungsi dopamin pada obesitas. Studi pencitraan manusia mengungkapkan aktivasi tumpul di daerah hadiah pasien obesitas sambil minum solusi yang sangat enak (milkshake) (5). Respons hadiah yang tumpul dikaitkan dengan lebih sedikit ketersediaan D2 reseptor dopamin otak. Bahkan, mutasi pada reseptor D2 dopamin manusia telah dikaitkan dengan obesitas dan kecanduan (6). Konten dopamin dalam sinaps sebagian besar dikendalikan oleh penyerapan dopamin transporter (DAT). Tingkat transporter dopamin berkorelasi negatif dengan indeks massa tubuh dan varian genetik DAT juga terkait dengan obesitas (7,8). Hewan model obesitas telah menunjukkan penurunan dopamin ekstraseluler basal dan pengurangan neurotransmisi dopamin dalam nucleus accumbens dan daerah tegmental ventral (9,10,11). Penurunan gen terkait dopamin setelah diet tinggi lemak kronis (HF) menunjukkan penurunan pensinyalan di wilayah hadiah (12, 13,14,15). Penurunan aktivitas dopamin ini setelah diet tinggi lemak kronis dapat mengurangi sensitivitas terhadap imbalan alami dan memfasilitasi konsumsi berlebih yang berkelanjutan dan penambahan berat badan lebih lanjut.

Kehidupan awal adalah periode kritis dalam perkembangan otak, dan lingkungan nutrisi awal dapat memengaruhi jalur otak mengendalikan asupan makanan dan metabolisme energi. Paparan awal tikus pada diet tinggi lemak hanya selama satu minggu mengubah asupan kalori orang dewasa dan ekspresi molekul pensinyalan terkait dopamin (16). Lebih lanjut, nutrisi pascakelahiran lebih awal pada tikus, didorong oleh jumlah serasah kecil selama masa menyusui, merupakan predisposisi keturunan untuk obesitas dewasa dengan mengubah perkembangan hipotalamus (17). Meskipun jelas bahwa nutrisi awal kehidupan dapat memengaruhi perkembangan otak dan risiko obesitas, sedikit yang diketahui tentang keabadian relatif dari perubahan-perubahan ini sepanjang umur. Selain itu, penelitian sebelumnya telah dilakukan pada hewan jantan tetapi betina jarang dipelajari dalam konteks ini. Untuk tujuan ini, tikus jantan dan betina dipelajari untuk perubahan ekspresi gen dan metabolisme dopamin setelah mereka mengalami obesitas di awal kehidupan melalui konsumsi kronis diet HF sejak lahir hingga usia 8 minggu. Sistem dopamin juga dievaluasi 4 minggu setelah penghapusan diet HF, untuk memeriksa apakah perubahan bertahan atau dibalik.

Metode dan Prosedur

Hasil

Tikus memiliki akses terus menerus untuk mengontrol diet (kontrol) atau 60% diet tinggi lemak (HFD) sampai usia 12 minggu. Pada usia 12 minggu, setengah dari hewan yang diberi HF ditempatkan di kandang selama 4 minggu (pemulihan HF +). Pada jantan dan betina, hewan (lingkaran) HFD lebih berat daripada kontrol yang dimulai pada usia 9 minggu (p <.05) dan tetap lebih berat daripada kontrol selama periode pemulihan (Gambar Tambahan 1).

Tes preferensi sukrosa dan sakarin diberikan untuk menilai respons hewan terhadap rangsangan penghargaan alami dan non-gizi. Preferensi sukrosa tetapi bukan preferensi sakarin diubah setelah paparan diet HF dan kembali ke tingkat normal setelah pemulihan HFD pada pria dan wanita. Satu arah ANOVA mengungkapkan preferensi sukrosa menurun secara signifikan pada laki-laki (Fig. 1A) dan cenderung menurun pada wanita (Fig. 1B) setelah paparan HFD (F (2,16) = 4.82, p <.05; F (2,16) = 5.41, p <.06, masing-masing). Setelah pengangkatan HFD, perilaku ini dinormalisasi dan preferensi sukrosa tidak lagi berbeda dari kontrol. Preferensi sakarin tidak berubah pada laki-laki (Fig. 1C) atau perempuan (Fig. 1D) sebagai hasil paparan HFD.

 

Gambar 1

Preferensi sukrosa tetapi bukan preferensi sakarin diubah setelah paparan diet tinggi lemak (HFD) dan kembali ke tingkat kontrol setelah pemulihan HFD pada pria dan wanita

Karena dopamin adalah pengatur utama perilaku penghargaan, ekspresi gen yang terkait dopamin diperiksa dalam sirkuit hadiah dari kohort laki-laki dan perempuan yang terpisah setelah minggu 12 pada HFD, dan dalam kelompok tambahan, setelah minggu 4 pemulihan dari HFD. Tabel 1 merangkum pola ekspresi gen dan analisis statistik dalam VTA, PFC dan NAc. Dalam VTA, tiga gen yang penting dalam mengatur kadar dopamin pada terminal sinaptik diukur: katekolamin metil transferase (COMT) yang terlibat dalam inaktivasi neurotransmiter katekolamin; dopamin transporter (DAT), pompa spanning membrane yang membersihkan dopamin dari sinaps, dan tirosin hidroksilase (TH), enzim pembatas laju untuk sintesis dopamin. Lipat nilai perubahan untuk setiap kelompok ditentukan menggunakan kontrol cocok yang sudah tua (mis. Kedua titik waktu kontrol diatur ke 1, dan untuk kejelasan hanya kontrol untuk HFD yang digambarkan pada grafik). Uji-t siswa (n = 5 / kelompok) mengungkapkan dalam VTA laki-laki bahwa COMT, DAT, dan TH mRNA secara signifikan menurun oleh paparan HFD (Gambar 2A) dan kembali ke atau melebihi level kontrol setelah periode pemulihan dari diet (HF + pemulihan).

 

Gambar 2

Diet tinggi lemak kronis (HFD) dan pemulihan setelah HFD mengubah ekspresi gen terkait dopamin pada pria dan wanita

 

Tabel 1

Ringkasan dan Statistik Ekspresi Gen pada Pria

Dalam PFC dan NAC, gen yang penting untuk pensinyalan dopamin dan pergantian dopamin diperiksa (n = 5 / kelompok): COMT; protein fosfatase 1 subunit pengatur 1B (DARPP-32), protein pensinyalan aliran bawah yang diatur oleh stimulasi reseptor; reseptor dopamin D1 (DRD1), reseptor berpasangan G-protein postsinaptik yang merangsang adenylyl cyclase; dan reseptor dopamin D2 (DRD2), reseptor berpasangan G-protein postsinaptik yang menghambat adenylyl cyclase. Di PFC pria (Fig. 2B), DARPP-32 meningkat, sementara DRD1, dan DRD2 menurun setelah paparan HFD, dan perubahan ini bertahan setelah penghapusan HFD (walaupun peningkatan mRNA DARPP-32 tidak dapat diandalkan secara statistik). Di NAC jantan (Fig. 2C), COMT, DRD1, dan DRD2 berkurang oleh paparan HFD, dan tetap di bawah level kontrol setelah penghapusan HFD. Tingkat DARPP-32 meningkat oleh HFD, tetapi secara signifikan menurun dari kontrol setelah 4 minggu setelah HFD.

Daerah dan gen otak yang sama diperiksa pada tikus betina (n = 5 / kelompok). Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 2, ada perbedaan signifikan yang diamati dalam pola ekspresi gen dalam menanggapi HFD, serta pemulihan dari diet. Mirip dengan laki-laki, dalam VTA, tingkat mRNA COMT, dan TH menurun secara signifikan setelah paparan HFD (Gambar 2D). Namun, tidak seperti laki-laki, perubahan ini bertahan setelah penghapusan HFD. Lebih lanjut, dalam oposisi langsung terhadap pola yang diamati pada pria, paparan HFD meningkatkan ekspresi mRNA DAT dalam VTA pada wanita, dan setelah pengangkatan level HFD bahkan lebih rendah daripada kontrol yang cocok dengan usia. Di PFC, hanya DARPP-32 yang dipengaruhi oleh HFD kronis, dengan peningkatan kadar mRNA yang signifikan setelah 12 minggu HFD, dan kembali ke tingkat kontrol setelah pengangkatan HFD. Baik COMT dan D1R mRNA secara signifikan menurun setelah 4 minggu dari HFD. Pada NAC wanita, COMT, DRD1, dan DRD2 semuanya menurun setelah paparan HFD (Fig. 2F). DRD1 dan DRD2 pulih untuk mengontrol level setelah penghilangan diet, sementara COMT tetap level tetap menurun secara signifikan setelah 4wk pulih.

 

Tabel 2

Ringkasan dan Statistik Ekspresi Gen pada Wanita

Mengingat penurunan konsisten dalam ekspresi gen untuk gen pengatur dopamin dalam VTA, metabolit dopamin dan dopamin dikuantifikasi di daerah yang menerima proyeksi dari VTA, PFC dan NAC. Gambar 3 menunjukkan dopamin (DA) dan metabolit dopamin (DOPAC) dari PFC dan NAC pada laki-laki (Fig. 3A, 3C) dan perempuan (Gbr. 3B, 3D). Pada laki-laki, paparan HFD menghasilkan penurunan kadar dopamin dalam PFC (Fig. 3A) dan NAC (Gambar 3C) (F (2,13) ​​= 3.95; F (2,18) = 3.536, p <05), yang pulih setelah penghapusan HFD hanya di NAC. Omset dopamin (rasio DOPAC: DA) meningkat pada PFC pria (F (2,12) = 3.85, p <05) dan NAC (F (2,17) = 4.69, p <05). Sebaliknya, efek HFD pada DA dan DOPAC pada wanita berbeda secara kualitatif dibandingkan pada pria. Di PFC, HFD tidak mempengaruhi tingkat DA atau DOPAC. Di NAc, tingkat DA menurun pada hewan yang diberi makan HFD dan tetap menurun bahkan setelah penghapusan HFD (Fig. 3D, F (2,23) = 4.79, p <05). Tingkat DOPAC tidak berubah di NAc wanita, yang mengakibatkan peningkatan perputaran DA (rasio DOPAC: DA) (F (2,23) = 7.00, p <01).

 

Gambar 3

Penurunan kadar Dopamin di PFC dan NAC setelah HFD sejak lahir dan pemulihan campuran setelah pengangkatan HFD

Mengingat bahwa transkripsi DAT dapat diatur oleh metilasi DNA diferensial dan pengamatan perbedaan jenis kelamin yang penting dalam ekspresi DAT dalam VTA, metilasi DNA di daerah promotor DAT diperiksa. Di Gambar 4A, 4C Ekspresi gen DAT dalam VTA disajikan lagi untuk kejelasan (diambil dari Gambar 2A dan 2D). Metilasi promotor DAT secara signifikan meningkat pada pria (Fig. 4B) setelah HFD dan kembali ke level kontrol pada HFD + laki-laki pemulihan (F (2,11) = 23.64, p <01). Pada wanita, metilasi promotor DAT cenderung menurun pada hewan HFD (D) dan secara signifikan menurun pada betina pemulihan HFD + (Gambar 5D, F (2,12) = 5.70, p <05).

 

Gambar 4

Perubahan status metilasi DNA promotor DAT perubahan paralel dalam ekspresi gen dalam VTA

Untuk menilai apakah pengangkatan HFD pada periode pemulihan merupakan penyebab stres, kadar kortikosteron plasma awal (ug / dl) diambil sebagai kontrol, HFD terpapar (minggu 12), pemulihan HFD + 1wk dan kelompok pemulihan HFD + 4wk (n = 5 /kelompok, Gambar Tambahan. 2). ANOVA satu arah mengungkapkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok pada hewan jantan (F (3,16) = 3.21, ns).

Diskusi

Konsumsi kronis dari diet tinggi lemak (HFD) yang dimulai pada awal kehidupan digunakan untuk menetapkan obesitas yang disebabkan oleh diet pada tikus. Tikus menunjukkan penurunan preferensi sukrosa dan bukti berkurangnya nada dopaminergik di daerah hadiah otak. Setelah 4 minggu dari HFD, preferensi sukrosa menjadi normal pada laki-laki dan perempuan, namun, beberapa perubahan ekspresi gen dopamin bertahan. Eksperimen-eksperimen ini menyediakan data baru yang penting yang menggambarkan efek HFD kronis pada sistem penghargaan otak, menyoroti kapasitas untuk pemulihan dan perbedaan jenis kelamin utama antara tikus jantan dan betina.

Pada hewan yang diberi makan HFD, preferensi sukrosa menurun diamati, yang terbalik setelah periode pemulihan. Temuan ini memperpanjang laporan kami sebelumnya tentang asupan HFD mendorong preferensi sukrosa berkurang (23) dengan menunjukkan bahwa ini dapat terjadi dengan durasi paparan HFD yang lebih pendek (12 minggu versus 22 minggu), dan yang penting, bahwa respon pulih tanpa adanya HFD. Tikus betina menunjukkan pola respons yang sama dengan jantan. Temuan ini konsisten dengan yang lain dalam literatur yang telah ditunjukkan melalui dimasukkannya kelompok pasangan yang diberi makan HFD kronis, dan bukan obesitas semata, melemahkan respons sukrosa dalam tugas operan (24). Demikian pula, dalam penelitian ini, preferensi sukrosa pulih setelah 4 minggu setelah HFD, sementara berat badan tetap meningkat secara signifikan, mendukung kesimpulan bahwa penurunan preferensi sukrosa didorong oleh paparan HFD dan bukan kenaikan berat badan yang menyertainya. Sangat menarik bahwa tidak ada perubahan dalam preferensi sakarin. Ini mungkin menunjukkan bahwa HFD kronis secara berbeda mempengaruhi respons terhadap hadiah manis kalori dan non-kalori. Efek post ingestive telah terbukti memengaruhi preferensi independen terhadap palatabilitas, karena asupan sukrosa telah terbukti menginduksi pelepasan dopamin pada tikus knockout pengecap rasa “sweet-blind” (25), nilai gizi diperlukan untuk penghargaan dan penguatan (26) dan jalur penginderaan metabolik yang bebas rasa telah ditentukan dalam drosophila (27). Sakarin secara signifikan lebih manis daripada sukrosa, sehingga upaya dilakukan untuk menetapkan kesetaraan dalam rasa manis (biasanya 4-10x konsentrasi sukrosa yang lebih tinggi (26)) namun preferensi keseluruhan untuk sakarin lebih rendah daripada sukrosa pada hewan ini. Oleh karena itu, penjelasan alternatif mungkin bahwa HFD berbeda mempengaruhi preferensi sukrosa karena relatif lebih bermanfaat daripada sakarin (hadiah bernilai tinggi vs rendah), meskipun hewan masih menunjukkan preferensi yang kuat untuk sakarin (~ 75-80% preferensi untuk sakarin dibandingkan ke ~ 85 – 90% preferensi untuk sukrosa).

Secara keseluruhan, ekspresi gen dopaminergik dalam VTA, NAc dan PFC mengalami penurunan pada tikus jantan setelah HFD kronis. Temuan ini konsisten dengan penelitian lain yang mengamati penurunan gen terkait dopamin sebagai respons terhadap HFD (12,13,15). Penurunan ekspresi dan fungsi reseptor D2 dopamin telah diamati dalam studi pencitraan manusia (5, 28) dan model obesitas hewan pengerat (14, 29). Penurunan sinyal dopamin mengurangi sensitivitas terhadap imbalan alami dan karenanya dapat memfasilitasi konsumsi berlebih yang berkelanjutan dari makanan yang enak dan penambahan berat badan lebih lanjut (30,31). Lebih lanjut, homeostasis dopamin yang terganggu didorong oleh penurunan ekspresi permukaan DAT diketahui mendorong peningkatan asupan diet tinggi lemak (32). Pengecualian untuk pola ini terlihat dengan DARPP-32, sebuah fosfoprotein yang diatur dopamin dan siklik AMP, yang meningkat setelah HFD pada NAc dan PFC. DARPP-32 memainkan peran penting dalam mengintegrasikan berbagai respons biokimia dan perilaku yang dikendalikan oleh dopamin. Mungkin upregulasi DARPP-32 adalah kompensasi sebagai tanggapan atas regulasi kronis D1R. Dalam model yang serupa (12 dengan HFD pada tikus), telah ditunjukkan bahwa regulasi down D1R disesuaikan dengan peningkatan fosforilasi DARPP-32 dalam NAc (33).

Beberapa penelitian telah meneliti kapasitas untuk pemulihan perubahan ini setelah penghapusan HFD. Namun, dalam dua laporan terbaru, perubahan ekspresi gen dan cacat sistem hadiah bertahan setelah periode penarikan singkat (14 – 18d) (13, 14). Sebaliknya, penelitian pada pasien obesitas sebelum dan sesudah operasi bypass lambung menunjukkan pembalikan perubahan dopaminergik setelah periode penurunan berat badan yang lebih lama (34). Pada pria, pola pemulihan bervariasi berdasarkan wilayah otak. Dalam VTA, penurunan yang diamati pada COMT, DAT, dan TH semuanya dinormalisasi dengan penghilangan HFD. Sebaliknya, semua perubahan ekspresi gen yang diamati dalam NAc dan PFC tidak menormalkan. Dalam studi saat ini, HFD kronis menyebabkan kenaikan berat badan yang signifikan dan setelah 4 minggu dari diet, hewan masih secara signifikan lebih berat daripada kontrol. Oleh karena itu, perubahan metabolik dan hormonal berikutnya yang menyertai obesitas (misalnya, peningkatan leptin, peningkatan adipokin) kemungkinan masih ada pada minggu 4 setelah diet. Oleh karena itu, perubahan ekspresi gen yang dinormalisasi (misalnya, dalam VTA) mungkin terutama didorong oleh HFD, sementara yang dipertahankan (dalam NAc dan PFC) mungkin lebih erat terkait dengan obesitas. Pemeliharaan penurunan berat badan dengan diet secara khas rendah (dengan 67% (35) ke 80% (36) pasien mendapatkan kembali berat badan yang hilang). Kegigihan perubahan ekspresi gen ini di daerah hadiah bisa menjadi penting dalam sebagian menjelaskan kejadian umum ini. Penting juga untuk dicatat bahwa perubahan perilaku dan ekspresi gen yang diamati tidak mungkin disebabkan oleh stres yang berkaitan dengan perubahan diet, karena tidak ada perubahan signifikan dalam kadar kortikosteron plasma basal pada HFD atau setelah pemulihan 1wk atau 4wk.

Perbedaan jenis kelamin yang menarik terungkap, baik dalam respons terhadap HFD kronis, maupun sebagai respons terhadap penghilangan diet. Perempuan mirip dengan laki-laki dalam menunjukkan penurunan keseluruhan gen terkait dopamin yang akan memprediksi penurunan aktivitas DA, terutama di VTA dan NAc. Satu perbedaan jenis kelamin yang penting adalah peningkatan ekspresi mRNA DAT pada VTA wanita setelah HFD. Perbedaan dalam ekspresi gen ini, ditambah dengan penurunan serupa dalam ekspresi gen TH pada kedua jenis kelamin, akan menyarankan perbedaan yang signifikan dalam transmisi neurot dopamin dalam NAc, baik pada akhir paparan HFD maupun setelah periode pemulihan. Penghargaan yang lebih besar untuk signifikansi fungsional dari perbedaan-perbedaan ini adalah fokus penting dari penelitian masa depan.

Selain itu, sementara penurunan COMT dan TH pulih pada VTA pria, penurunan ini bertahan pada wanita setelah 4-minggu dari HFD. Masih belum ditentukan apakah perbedaan-perbedaan ini akan berbalik dengan waktu yang lebih lama dari diet, namun, itu mendukung kesimpulan bahwa wanita, paling lambat untuk pulih, jika mereka pulih sama sekali. Lebih lanjut, perubahan ekspresi gen D1R dan D2R pada NAc dan PFC sangat berbeda antara pria dan wanita. Pada laki-laki, ada penurunan umum dalam ekspresi gen di kedua daerah yang sebagian besar bertahan setelah penghapusan diet. Pada wanita, D1R dan D2R menurun di NAc dan kemudian pulih, tetapi tidak ada efek HFD pada reseptor dopamin di PFC. Dalam studi saat ini, hewan betina dikorbankan tanpa memperhitungkan tahap estrus. Sementara beberapa titik akhir yang diamati diketahui bervariasi di seluruh siklus estrus, hewan betina dalam penelitian ini tidak menunjukkan peningkatan varians di titik akhir, terutama bila dibandingkan dengan efek manipulasi diet.

Untuk melengkapi temuan ekspresi gen, dopamin diukur di daerah proyeksi utama VTA, yaitu PFC dan NAc. Tingkat dopamin cenderung pada perubahan paralel yang terlihat pada mRNA TH dalam VTA. Pada NAc laki-laki dan perempuan, kadar DA menurun sebagai respons terhadap diet HFD; respons yang pulih pada pria, tetapi tidak pada wanita. Di PFC, kadar dopamin juga menurun oleh HFD, namun, tidak ada pemulihan dari diet di PFC. Selain itu, wanita memiliki tingkat dopamin yang lebih rendah di korteks prefrontal daripada pria. Perbedaan jenis kelamin dalam ekspresi dan fungsi DAT sudah diketahui dalam literatur, dengan wanita menunjukkan peningkatan ekspresi DAT (37) dan fungsi (38), dan perbedaan-perbedaan ini dapat berkontribusi pada tingkat baseline dopamin yang berbeda antara pria dan wanita. Pemeriksaan rasio DOPAC: DA juga informatif. Peningkatan rasio ini mungkin mencerminkan respons kompensasi yang didorong oleh penurunan DA. Signifikansi fungsional jangka panjang dari perubahan metabolisme dopamin ini akan diterangi dengan mengukur perubahan pelepasan dopamin menggunakan in vivo mikrodialisis.

Selain itu, data ini mengidentifikasi regulasi dinamis dari metilasi DNA dalam promotor gen DAT, terutama pada pria. Baru-baru ini, kami telah menunjukkan bahwa ekspresi DAT dapat secara dinamis diatur oleh metilasi DNA diferensial dalam menanggapi HFD (12), dan bahwa peningkatan metilasi promotor DAT berkorelasi dengan penurunan ekspresi gen. Di sini kami mengidentifikasi plastisitas dari respons ini, seiring dengan meningkatnya metilasi DNA (dan penurunan ekspresi mRNA) yang terlihat pada laki-laki yang berbalik pada saat pengeluaran HFD. Regulasi gen epigenetik, misalnya melalui perubahan metilasi DNA, menghadirkan jalur di mana organisme dapat dengan mudah beradaptasi dengan tantangan lingkungan. Tanda epigenetik dapat dipertahankan sepanjang umur (39), dan dalam sel-sel induk embrionik yang dikultur, pola metilasi DNA diferensial yang reversibel dan persisten diamati sebagai respons terhadap perubahan kondisi lingkungan (40). Data ini adalah yang pertama kali diperlihatkan in vivo pola metilasi dinamis yang berubah dengan ada atau tidak adanya tantangan lingkungan. Perlu dicatat bahwa pola yang sama ini tidak diamati pada wanita. Sementara respons awal terhadap HFD seperti yang diperkirakan (penurunan metilasi DNA yang mendorong peningkatan ekspresi gen), pola ini tidak dipertahankan selama periode pemulihan. Ini menunjukkan bahwa metilasi DNA dan ekspresi gen dapat menjadi tidak berpasangan selama empat minggu dari HFD atau mungkin menunjukkan bahwa mRNA DAT diatur dengan cara lain pada wanita.

Pada laki-laki, preferensi sukrosa, ekspresi gen terkait DA dalam VTA, dan dopamin dalam NAc mengikuti pola yang konsisten, penekanan dalam menanggapi HFD kronis yang pulih setelah pengangkatan diet. Menariknya, sementara respons perilaku terhadap sukrosa serupa pada wanita, baik pola ekspresi gen dan kadar dopamin NAc menunjukkan kurangnya pemulihan setelah pengangkatan HFD. Perilaku yang berhubungan dengan hadiah jelas dipengaruhi oleh sistem neurotransmitter tambahan seperti opioid, dan mungkin pada wanita, respons perilaku terhadap sukrosa lebih kuat terkait dengan perubahan opioid. Secara keseluruhan, data saat ini menunjukkan bahwa perbedaan jenis kelamin dalam kedua respon awal terhadap HFD, serta pemulihan setelah penghapusan HFD, berkaitan dengan ekspresi gen terkait dopamin merupakan arah penting untuk penelitian masa depan yang diarahkan pada seberapa kronis konsumsi HFD berdampak pada sistem penghargaan otak. Yang paling penting, data ini mengidentifikasi plastisitas yang signifikan dalam respon dopaminergik terhadap HFD, menunjukkan bahwa sementara efek buruk dari konsumsi HFD kronis dan / atau obesitas adalah signifikan, potensi pemulihan ada.

Materi tambahan

Ucapan Terima Kasih

Catatan kaki

Referensi