Hadiah, dopamin, dan kontrol asupan makanan: implikasi untuk obesitas (2011)

Tren Cogn Sci. 2011 Jan; 15 (1): 37-46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. Epub 2010 November 24.

Volkow ND, Wang GJ, Baler RD.

sumber

Institut Nasional Penyalahgunaan Narkoba, Institut Kesehatan Nasional, Bethesda, MD 20892, USA. [email dilindungi]

Abstrak

Kemampuan untuk menahan keinginan untuk makan membutuhkan berfungsinya sirkuit neuronal yang terlibat dalam kontrol top-down untuk menentang respon terkondisi yang memprediksi hadiah dari makan makanan dan keinginan untuk makan makanan. sayastudi pemetaan menunjukkan bahwa subyek obesitas mungkin memiliki gangguan pada jalur dopaminergik yang mengatur sistem saraf yang terkait dengan sensitivitas hadiah, pengkondisian dan kontrol. Diketahui bahwa neuropeptida yang mengatur keseimbangan energi (proses homeostatis) melalui hipotalamus juga memodulasi aktivitas sel dopamin dan proyeksi mereka ke daerah yang terlibat dalam proses penghargaan yang mendasari asupan makanan. Didalilkan bahwa ini juga bisa menjadi mekanisme dimana makan berlebih dan resistensi yang dihasilkan terhadap sinyal homoeostatik merusak fungsi sirkuit yang terlibat dalam sensitivitas hadiah, pengondisian dan kontrol kognitif.

Pengantar

Sepertiga dari populasi orang dewasa AS adalah obesitas [indeks massa tubuh (BMI) ≥30 kg m^-2] [1] Fakta ini memiliki implikasi yang jauh menjangkau dan mahal, karena obesitas sangat terkait dengan komplikasi medis yang serius (misalnya diabetes, penyakit jantung, hati berlemak dan beberapa jenis kanker) [2] Tidak mengherankan, biaya perawatan kesehatan saja karena obesitas di AS telah diperkirakan mendekati US $ 150 miliar [3].

Faktor sosial dan budaya tidak diragukan lagi berkontribusi terhadap epidemi ini. Secara khusus, lingkungan yang mempromosikan kebiasaan makan yang tidak sehat (akses di mana-mana ke makanan olahan dan junk food) dan aktivitas fisik diyakini memiliki peran mendasar dalam masalah obesitas yang tersebar luas (Situs Web Kegemukan dan Obesitas Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit; http://www.cdc.gov/obesity/index.html). Namun, faktor-faktor individual juga membantu menentukan siapa yang akan (atau tidak akan) menjadi gemuk di lingkungan ini. Berdasarkan studi keturunan, faktor genetik diperkirakan berkontribusi antara 45% dan 85% dari variabilitas dalam BMI [4,5] Meskipun studi genetik telah mengungkapkan mutasi titik yang terlalu banyak terwakili di antara individu yang mengalami obesitas [4], untuk sebagian besar, obesitas dianggap berada di bawah kendali poligenik [6,7] Memang, studi analisis asosiasi seluruh genome (GWAS) terbaru yang dilakukan pada individu 249,796 keturunan Eropa mengidentifikasi lokus 32 yang terkait dengan BMI. Namun, lokus ini menjelaskan hanya 1.5% dari varians dalam BMI [8] Selain itu, diperkirakan bahwa studi GWAS dengan sampel yang lebih besar harus dapat mengidentifikasi lokus 250 ekstra dengan efek pada BMI. Namun, bahkan dengan varian yang belum ditemukan, diperkirakan bahwa sinyal dari lokus varian umum hanya akan mencakup 6 – 11% dari variasi genetik dalam BMI (berdasarkan pada estimasi heritabilitas 40-70%). Penjelasan terbatas tentang varians dari studi genetik ini cenderung mencerminkan interaksi yang kompleks antara faktor individu (sebagaimana ditentukan oleh genetika) dan cara di mana individu berhubungan dengan lingkungan di mana makanan tersedia secara luas, tidak hanya sebagai sumber nutrisi, tetapi juga sebagai hadiah kuat yang dengan sendirinya mempromosikan makan [9].

Hipotalamus [melalui neuropeptida pengatur seperti leptin, kolesistokinin (CCK), ghrelin, orexin, insulin, neuropeptida Y (NPY), dan melalui penginderaan nutrisi, seperti glukosa, asam amino dan asam lemak] diakui sebagai otak utama wilayah yang mengatur asupan makanan karena berkaitan dengan kebutuhan kalori dan gizi [10-13] Secara khusus, nukleus arkuata melalui hubungannya dengan nukleus hipotalamus lain dan daerah otak ekstra-hipotalamus, termasuk nukleus tractus solitarius, mengatur asupan makanan homeostatik [12] dan terlibat dalam obesitas [14-16] (Gambar 1a, panel kiri). Namun, banyak bukti yang menunjukkan bahwa sirkuit otak selain yang mengatur rasa lapar dan kenyang terlibat dalam konsumsi makanan dan obesitas.y [17]. Secara khusus, beberapa limbik [nucleus accumbens (NAc), amygdala dan hippocampus] dan daerah otak kortikal [orbitofrontal cortex (OFC), cingulate gyrus (ACC) dan insula] dan sistem neurotransmitter (dopamin, serotonin, opioid, dan cannabinoid) serta hipotalamus terlibat dalam efek makanan yang bermanfaat [18] (Gambar 1a, panel kanan). Sebaliknya, pengaturan asupan makanan oleh hipotalamus tampaknya bergantung pada penghargaan dan motivasi neurocircuitry untuk memodifikasi perilaku makan [19-21].

Regulasi asupan makanan bergantung pada komunikasi multisaluran antara hadiah yang tumpang tindih dan sirkuit saraf homeostatis. (A) Diagram skematis dari crosstalk antara homeostatik (hipotalamus, HYP) dan sirkuit hadiah yang mengontrol asupan makanan. Itu ...

Berdasarkan temuan dari studi pencitraan, model obesitas baru-baru ini diusulkan di mana makan berlebihan mencerminkan ketidakseimbangan antara sirkuit yang memotivasi perilaku (karena keterlibatan mereka dalam penghargaan dan pengkondisian).) dan sirkuit yang mengontrol dan menghambat respons pra-poten [22] Model ini mengidentifikasi empat sirkuit utama: (i) reward-saliency; (ii) motivasi-dorongan; (iii) pengkondisian pembelajaran; dan (iv) kontrol penghambatan - regulasi emosi - fungsi eksekutif. Khususnya, model ini juga berlaku untuk kecanduan narkoba.

I∎ individu yang rentan, konsumsi makanan enak dalam jumlah besar (atau narkoba dalam kecanduan) dapat mengganggu interaksi seimbang di antara sirkuit-sirkuit ini, menghasilkan nilai penguatan makanan yang ditingkatkan (atau narkoba dalam kecanduan) dan dalam melemahnya sirkuit kontrol. Gangguan ini merupakan konsekuensi dari pembelajaran terkondisi dan pengaturan ulang ambang hadiah setelah konsumsi sejumlah besar makanan berkalori tinggi (atau narkoba dalam kecanduan) oleh individu yang berisiko. Merusak jaringan kortikal top-down yang mengatur respons pre-poten menghasilkan impulsif dan asupan makanan kompulsif (atau asupan obat kompulsif dalam kecanduan).

Makalah ini membahas bukti yang menghubungkan sirkuit saraf yang terlibat dalam kontrol top-down dengan mereka yang terlibat dengan hadiah dan motivasi dan interaksinya dengan sinyal periferal yang mengatur asupan makanan homeostatis.

Makanan adalah hadiah alami yang kuat dan stimulus pengondisian

Makanan tertentu, terutama yang kaya gula dan lemak, adalah hadiah ampuh [23] yang mempromosikan makan (bahkan tanpa adanya kebutuhan energetik) dan memicu hubungan yang dipelajari antara rangsangan dan hadiah (pengkondisian). Dalam istilah evolusi, sifat makanan yang enak ini dulunya menguntungkan karena memastikan bahwa makanan dimakan ketika tersedia, memungkinkan energi untuk disimpan dalam tubuh (sebagai lemak) untuk kebutuhan masa depan di lingkungan di mana sumber makanan langka dan / atau tidak dapat diandalkan. Namun, dalam masyarakat modern, di mana makanan tersedia secara luas, adaptasi ini telah menjadi kewajiban.

Beberapa neurotransmiter, termasuk dopamin (DA), kanabinoid, opioid dan serotonin, serta neuropetida yang terlibat dalam regulasi asupan makanan homeostatik, seperti orexin, leptin dan ghrelin, terlibat dalam efek makanan yang bermanfaat [24-26] DA telah diselidiki secara menyeluruh dan merupakan yang terbaik. Ini adalah hadiah modulasi neurotransmitter kunci (imbalan alami dan obat), yang dilakukannya terutama melalui proyeksi dari area ventral tegmental (VTA) ke dalam NAc [27] Proyeksi DA lainnya juga terlibat, termasuk striatum dorsal (berekor dan putamen), kortikal (OFC dan ACC) dan daerah limbik (hippocampus dan amigdala) dan hipotalamus lateral. Memang, pada manusia, konsumsi makanan lezat telah terbukti melepaskan DA di striatum punggung sebanding dengan tingkat kesenangan yang dilaporkan sendiri yang berasal dari memakan makanan [28] Namun, keterlibatan DA dalam hadiah lebih kompleks daripada pengkodean nilai hedonis belaka. Setelah paparan pertama terhadap hadiah makanan (atau hadiah yang tidak terduga), penembakan neuron DA di VTA meningkat dengan peningkatan yang dihasilkan dalam pelepasan DA di NAc [29] Namun, dengan paparan berulang pada hadiah makanan, respons DA membiakkan dan secara bertahap dipindahkan ke rangsangan yang terkait dengan hadiah makanan (misalnya bau makanan), yang kemudian diproses sebagai prediktor hadiah (menjadi isyarat yang dikondisikan untuk hadiah) [30,31]; sinyal DA sebagai respons terhadap isyarat kemudian berfungsi untuk menyampaikan 'kesalahan prediksi hadiah' [31] Aferen glutamatergik yang luas untuk neuron DA dari daerah yang terlibat dengan sensorik (insula atau korteks gustatory primer), homeostatis (hipotalamus), hadiah (NAc), emosional (amygdala dan hippocampus) dan multimodal (OFC untuk penyamaan arti-penting) memodulasi aktivitas mereka sebagai respons terhadap hadiah dan isyarat terkondisi [32] Secara khusus, proyeksi dari amigdala dan OFC ke DA neuron dan NAc terlibat dalam respon terkondisi terhadap makanan [33] Memang, studi pencitraan menunjukkan bahwa ketika subjek laki-laki non-obesitas diminta untuk menghentikan keinginan mereka untuk makanan saat terkena isyarat makanan, mereka menurunkan aktivitas metabolisme di amigdala dan OFC [serta hippocampus (lihat juga Kotak 1), insula dan striatum]; penurunan OFC dikaitkan dengan pengurangan keinginan makanan [34].

Kotak 1. Peran hippocampus dalam perilaku makan

Hippocampus tidak hanya menjadi pusat ingatan, tetapi juga terlibat dalam regulasi perilaku makan melalui proses proses mnemoniknya (termasuk mengingat apakah seseorang makan, mengingat asosiasi pengkondisian, mengingat di mana makanan berada, mengidentifikasi keadaan lapar kelaparan dan mengingat bagaimana untuk meringankan keadaan ini). Sebagai contoh, pada tikus, lesi selektif di hippocampus mengganggu kemampuan mereka untuk membedakan antara keadaan lapar dan rasa kenyang [99] dan, pada tikus betina, itu menghasilkan hyperphagia [100] Pada manusia, studi pencitraan otak telah melaporkan aktivasi hippocampus dengan keinginan makan, keadaan lapar, respons terhadap isyarat makanan dan untuk mencicipi makanan [101] Hippocampus mengekspresikan tingkat tinggi insulin, ghrelin, glukokortikoid dan reseptor CB1 cannabinoid, yang menunjukkan bahwa wilayah ini juga mengatur asupan makanan dengan proses non-mnemonik [102,103] Selain itu, hippocampus berimplikasi pada obesitas, seperti yang ditunjukkan oleh studi pencitraan yang menunjukkan bahwa pada obesitas tetapi tidak pada individu kurus, hippocampus menunjukkan hiperaktifasi dalam menanggapi rangsangan makanan [104].

Isyarat yang dikondisikan dapat menyebabkan makan bahkan pada tikus yang kenyang [30] dan, pada manusia, studi pencitraan telah menunjukkan bahwa paparan isyarat makanan memunculkan peningkatan DA striatum yang terkait dengan keinginan untuk makan makanan [35] Selain keterlibatannya dengan pengkondisian, DA juga terlibat dengan motivasi untuk melakukan perilaku yang diperlukan untuk mendapatkan dan mengkonsumsi makanan. Memang, keterlibatan DA dalam hadiah makanan telah dikaitkan dengan arti-penting motivasi atau 'keinginan' makanan sebagai lawan dari 'menyukai' makanan [36] (Kotak 2), efek yang kemungkinan melibatkan striatum punggung dan mungkin juga NAc [37] DA memiliki peran yang sangat penting dalam konteks ini sehingga tikus transgenik yang tidak mensintesis DA mati kelaparan karena kurangnya motivasi untuk makan [37] Memulihkan neurotransmisi DA pada striatum punggung menyelamatkan hewan-hewan ini, sedangkan mengembalikannya dalam NAc tidak.

Kotak 2. Menginginkan versus menyukai: perbedaan penting

Sistem penghargaan otak yang terlibat dengan asupan makanan membedakan mekanisme yang terlibat dengan memotivasi keinginan akan makanan, yang disebut sebagai 'keinginan', versus mekanisme yang terlibat dengan sifat hedonis makanan, yang disebut sebagai 'menyukai'. [36]. Sedangkan sistem striatal dopamin didominasi (meskipun tidak secara eksklusif) terlibat dalam 'keinginan', sistem opioid dan kanabinoid dominan (meskipun tidak secara eksklusif) terlibat dalam 'kesukaan' makanan.

Memang, studi pencitraan otak pada manusia telah menunjukkan bahwa pelepasan dopamin dipicu ketika manusia menemukan isyarat makanan berkorelasi dengan peringkat subjektif mereka menginginkan makanan [35] Sebaliknya, aktivasi reseptor opioid atau kanabinoid endogen nampaknya merangsang nafsu makan sebagian dengan meningkatkan 'kesukaan' makanan (yaitu kelezatannya). Meskipun kedua mekanisme ini terpisah, mereka bertindak bersama untuk memodulasi perilaku makan.

Sifat hedonis ('suka') dari makanan tampaknya bergantung pada, antara lain, opioid, cannabinoid dan neurotransmisi GABA [36] Sifat makanan yang 'disukai' ini diproses di daerah hadiah termasuk lateral hipotalamus, NAc, ventral pallidum, OFC [9,27,38] dan insula (area rasa utama di otak) [39].

Pensinyalan opioid dalam NAc (dalam cangkang) dan ventral pallidum tampaknya memediasi makanan 'menyukai' [40] Sebaliknya, pensinyalan opioid dalam amigdala basolateral berimplikasi dalam menyampaikan sifat afektif makanan, yang pada gilirannya memodulasi nilai insentif makanan dan perilaku mencari hadiah, dengan demikian juga berkontribusi pada keinginan makanan. [41] Menariknya, pada hewan pengerat yang telah terpapar dengan makanan yang kaya gula, tantangan farmakologis dengan nalokson (obat antagonis opiat tanpa efek pada tikus kontrol) menimbulkan sindrom penarikan opiat seperti yang diamati pada hewan yang telah terpapar kronis dengan obat opioid [42] Selain itu, paparan manusia atau hewan laboratorium terhadap gula menghasilkan respons analgesik [43], yang menunjukkan bahwa gula (dan mungkin makanan enak lainnya) memiliki kemampuan langsung untuk meningkatkan kadar opioid endogen. Pertanyaan penelitian yang muncul dari data ini adalah apakah, pada manusia, diet memicu sindrom penarikan ringan yang dapat menyebabkan kekambuhan.

Endocannabinoid, terutama melalui pensinyalan reseptor CB1 cannabinoid (berbeda dengan reseptor CB2), terlibat dengan mekanisme asupan makanan dan pengeluaran energi yang homeostatik dan bermanfaat.44-46] Regulasi homeostatik dimediasi sebagian melalui arkuata dan nukleus paraventrikular di hipotalamus dan melalui nukleus dari saluran soliter di batang otak, dan regulasi proses penghargaan dimediasi sebagian melalui efek pada NAc, hipotalamus, dan batang otak. Oleh karena itu, sistem cannabinoid merupakan target penting dalam pengembangan obat untuk pengobatan obesitas dan sindrom metabolik. Demikian pula, modulasi oleh serotonin perilaku makan melibatkan penghargaan dan regulasi homeostatis dan juga telah menjadi target untuk pengembangan obat anti-obesitas [47-50].

Secara paralel, ada semakin banyak bukti bahwa regulator keseimbangan energi homeostatik perifer, seperti leptin, insulin, orexin, ghrelin dan PYY, juga mengatur perilaku yang non-homeostatis dan memodulasi sifat-sifat bermanfaat dari makanan [50] Neuropeptida ini mungkin juga terlibat dengan kontrol kognitif atas asupan makanan dan dengan pengkondisian terhadap rangsangan makanan [51] Secara khusus, mereka dapat berinteraksi dengan reseptor serumpun di neuron VTA DA otak tengah, yang tidak hanya memproyeksikan ke NAc, tetapi juga ke daerah prefrontal dan limbik; pada kenyataannya, banyak dari mereka juga mengekspresikan reseptor di daerah frontal dan di hippocampus dan amygdala [50].

Insulin, yang merupakan salah satu hormon utama yang terlibat dalam regulasi metabolisme glukosa, telah terbukti melemahkan respons limbik (termasuk daerah hadiah otak) dan daerah kortikal di otak manusia terhadap rangsangan makanan. Sebagai contoh, dalam kontrol yang sehat, insulin melemahkan aktivasi hippocampus, korteks frontal dan visual dalam menanggapi gambar makanan [52] Sebaliknya, subyek yang resisten insulin (pasien dengan diabetes tipe 2) menunjukkan aktivasi yang lebih besar di daerah limbik (amigdala, striatum, OFC dan insula) ketika terkena rangsangan makanan daripada pasien non-diabetes [53].

Ipada otak manusia, hormon leptin yang diturunkan dari adiposit, yang bertindak sebagian melalui reseptor leptin dalam hipotalamus (nukleus arkuata) untuk mengurangi asupan makanan, juga telah terbukti melemahkan respon daerah hadiah otak terhadap rangsangan makanan. Secara khusus, pasien dengan defisiensi leptin kongenital menunjukkan aktivasi target mesolimbik DA (NAc dan caudate) ke rangsangan makanan visual, yang dikaitkan dengan keinginan makanan, bahkan ketika subjek baru saja diberi makan. Sebaliknya, aktivasi mesolimbik tidak terjadi setelah 1 minggu pengobatan leptin (Gambar 2a, b). Ini ditafsirkan untuk menyarankan bahwa leptin mengurangi respon yang bermanfaat terhadap makanan [19] Studi fMRI lain, juga dilakukan dengan pasien dengan defisiensi leptin kongenital, menunjukkan bahwa pengobatan leptin mengurangi aktivasi daerah yang terlibat dengan rasa lapar (insula, parietal dan korteks temporal) sedangkan meningkatkan aktivasi daerah yang terlibat dalam penghambatan kognitif [prefrontal cortex (PFC)] setelah terpapar rangsangan makanan [20] Dengan demikian, kedua penelitian ini memberikan bukti bahwa, di otak manusia, leptin memodulasi aktivitas daerah otak yang terlibat tidak hanya dengan proses homeostatis, tetapi juga dengan respons yang memuaskan dan dengan kontrol penghambatan.

Leptin berkurang sedangkan ghrelin meningkatkan reaktivitas terhadap rangsangan makanan di daerah hadiah otak. (a, b) Gambar otak menunjukkan area di mana leptin mengurangi aktivasi (NAc-caudate) pada dua subjek dengan defisiensi leptin. (B) Histogram untuk respons aktivasi ...

Hormon usus juga muncul untuk memodulasi respons daerah hadiah otak terhadap rangsangan makanan di otak manusia. Sebagai contoh, peptida YY_3-36 (PYY), yang dilepaskan dari sel-sel usus pasca-pradi dan mengurangi asupan makanan, ditunjukkan untuk memodulasi transisi regulasi asupan makanan oleh sirkuit homeostatik (yaitu hipotalamus) ke pengaturannya dengan sirkuit hadiah dalam transisi dari kelaparan ke kenyang . Secara khusus, ketika konsentrasi PYY plasma tinggi (seperti ketika kenyang), aktivasi OFC oleh rangsangan makanan diprediksi secara negatif asupan makanan; sedangkan ketika kadar PYY plasma rendah (seperti saat kekurangan makanan) aktivasi hipotalamus secara positif memprediksi asupan makanan [54] Ini ditafsirkan untuk mencerminkan bahwa PYY mengurangi aspek makanan yang berharga melalui modulasi OFC-nya. Sebaliknya, ghrelin (hormon yang berasal dari lambung yang meningkat pada keadaan puasa dan menstimulasi asupan makanan) terbukti meningkatkan aktivasi sebagai respons terhadap rangsangan makanan di daerah-daerah hadiah otak (amigdala, OFC, insula anterior dan striatum) dan aktivasi mereka adalah terkait dengan laporan diri tentang kelaparan (Gambar 2c, d). Ini ditafsirkan untuk mencerminkan peningkatan respon hedonis dan insentif untuk isyarat terkait makanan oleh ghrelin [55] Secara keseluruhan, temuan ini juga konsisten dengan aktivasi otak regional diferensial dalam menanggapi rangsangan makanan pada individu yang kenyang dibandingkan yang berpuasa; aktivasi daerah hadiah sebagai respons terhadap rangsangan makanan menurun selama puas jika dibandingkan dengan keadaan puasa [15].

Pengamatan ini menunjukkan tumpang tindih antara neurocircuitry yang mengatur reward dan / atau penguatan dan yang mengatur metabolisme energi (Gambar 1b). Sinyal periferal yang mengatur sinyal homeostatik terhadap makanan tampaknya meningkatkan sensitivitas daerah otak limbik terhadap rangsangan makanan ketika mereka bersifat orexigenic (ghrelin) dan untuk mengurangi sensitivitas terhadap aktivasi ketika mereka bersifat anorigenik (leptin dan insulin). Demikian pula, sensitivitas daerah hadiah otak terhadap rangsangan makanan selama kekurangan makanan meningkat, sedangkan berkurang selama kenyang. Dengan demikian, sirkuit homeostatik dan hadiah bertindak bersama untuk mempromosikan perilaku makan di bawah kondisi kekurangan dan untuk menghambat asupan makanan dalam kondisi kenyang. Gangguan interaksi antara sirkuit homeostatik dan pahala dapat meningkatkan makan berlebih dan berkontribusi terhadap obesitas (Gambar 1). Meskipun peptida lain [glucagon-like peptide-1 (GLP-1), CKK, bombesin dan amylin] juga mengatur asupan makanan melalui tindakan hipotalamus mereka, efek ekstrahipothalamikus mereka kurang mendapat perhatian [12] Dengan demikian, masih banyak yang harus dipelajari, termasuk interaksi antara mekanisme homeostatik dan non-homeostatik yang mengatur asupan makanan dan keterlibatan mereka dalam obesitas.

Gangguan dalam pemberian hadiah dan pengondisian makanan pada individu yang kelebihan berat badan dan obesitas

Studi praklinis dan klinis telah memberikan bukti penurunan pensinyalan DA pada daerah striatal [penurunan reseptor DAD2 (D2R) dan dalam pelepasan DA], yang terkait dengan hadiah (NAc) tetapi juga dengan kebiasaan dan rutinitas (striatum dorsal) pada obesitas [56-58] Yang penting, penurunan D2R striatal telah dikaitkan dengan asupan makanan kompulsif pada tikus yang mengalami obesitas [59] dan dengan penurunan aktivitas metabolisme pada OFC dan ACC pada manusia gemuk [60] (Gambar 3a – c). Mengingat bahwa disfungsi dalam OFC dan ACC menghasilkan kompulsivitas [ditinjau 61], ini mungkin mekanisme dimana pensinyalan D2R striatal rendah memfasilitasi hiperfagia [62] Berkurangnya pensinyalan terkait D2R juga cenderung mengurangi sensitivitas terhadap imbalan alami, defisit yang mungkin diusahakan individu untuk mengompensasi sementara dengan makan berlebihan [63] Hipotesis ini konsisten dengan bukti preklinis yang menunjukkan bahwa penurunan aktivitas DA dalam VTA menghasilkan peningkatan dramatis dalam konsumsi makanan berlemak tinggi [64].

Hiperfagia dapat terjadi akibat dorongan untuk mengimbangi sirkuit hadiah yang melemah (diproses melalui sirkuit kortikostriatal yang diatur dopamin) dikombinasikan dengan kepekaan yang meningkat terhadap palatabilitas (sifat hedonis dari makanan yang diproses sebagian melalui ...

Memang, dibandingkan dengan individu dengan berat badan normal, individu dengan obesitas yang dihadapkan dengan gambar makanan berkalori tinggi (rangsangan yang dikondisikan) menunjukkan peningkatan aktivasi saraf daerah yang merupakan bagian dari sirkuit hadiah dan motivasi (NAc, striatum dorsal, OFC , ACC, amygdala, hippocampus dan insula) [65] Sebaliknya, dalam kontrol berat badan normal, aktivasi ACC dan OFC (daerah yang terlibat dalam atribusi arti-penting yang diproyeksikan ke dalam NAc) selama presentasi makanan berkalori tinggi ditemukan berkorelasi negatif dengan BMI mereka [66] Ini menunjukkan interaksi yang dinamis antara jumlah makanan yang dimakan (tercermin sebagian oleh BMI) dan reaktivitas daerah hadiah terhadap makanan berkalori tinggi (tercermin dalam aktivasi OFC dan ACC) pada individu dengan berat badan normal, yang hilang pada kegemukan.

Anehnya, individu yang obesitas, jika dibandingkan dengan individu kurus, mengalami lebih sedikit aktivasi rangkaian hadiah dari konsumsi makanan yang sebenarnya (hadiah makanan konsumtif), sedangkan mereka menunjukkan aktivasi yang lebih besar dari daerah kortikal somatosensori yang memproses palatabilitas ketika mereka mengantisipasi konsumsi [67] (Gambar 4). Temuan terakhir konsisten dengan penelitian yang melaporkan peningkatan aktivitas metabolisme glukosa dasar (penanda fungsi otak) di daerah somatosensori yang memproses palatabilitas, termasuk insula, dalam obesitas dibandingkan dengan subyek kurus [68] (Gambar 3d, e). Peningkatan aktivitas daerah yang memproses palatabilitas dapat membuat subyek obesitas lebih menyukai makanan daripada penguat alami lainnya, sedangkan penurunan aktivasi target dopaminergik oleh konsumsi makanan yang sebenarnya dapat menyebabkan konsumsi berlebihan sebagai cara untuk mengkompensasi sinyal DA yang lemah [69].

Subjek obesitas mengalami penurunan respons di wilayah target DA ketika diberi makanan dibandingkan dengan yang dicatat pada subjek kurus. (A) Bagian koronal dari aktivasi yang lebih lemah pada nukleus berekor kiri sebagai respons terhadap menerima milkshake versus larutan tawar; ...

Temuan pencitraan ini konsisten dengan peningkatan sensitivitas sirkuit hadiah terhadap rangsangan terkondisi (melihat makanan berkalori tinggi) yang memprediksi hadiah, tetapi penurunan sensitivitas terhadap efek bermanfaat dari konsumsi makanan aktual dalam jalur dopaminergik pada obesitas. Kami berhipotesis bahwa, sejauh ada ketidaksesuaian antara hadiah yang diharapkan dan pengiriman yang tidak memenuhi harapan ini, ini akan mempromosikan makan kompulsif sebagai upaya untuk mencapai tingkat hadiah yang diharapkan. Meskipun kegagalan hadiah yang diharapkan tiba disertai dengan penurunan penembakan sel DA pada hewan laboratorium [70], signifikansi perilaku dari penurunan tersebut (ketika hadiah makanan lebih kecil dari yang diharapkan), sepengetahuan kami, belum diselidiki.

Sejalan dengan perubahan aktivasi ini dalam sirkuit hadiah pada subjek obesitas, studi pencitraan juga telah mendokumentasikan penurunan yang konsisten dalam reaktivitas hipotalamus terhadap sinyal kenyang pada subjek obesitas [71,72].

Bukti gangguan kognitif pada individu yang kelebihan berat badan dan obesitas

Ada semakin banyak bukti bahwa obesitas dikaitkan dengan gangguan fungsi kognitif tertentu, seperti fungsi eksekutif, perhatian dan ingatan [73-75] Memang, kemampuan untuk menghambat dorongan untuk makan makanan yang diinginkan bervariasi di antara individu dan mungkin menjadi salah satu faktor yang berkontribusi terhadap kerentanan mereka untuk makan berlebihan [34] Pengaruh buruk obesitas pada kognisi juga tercermin dalam prevalensi yang lebih tinggi dari attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) [76], Penyakit Alzheimer dan demensia lainnya [77], atrofi kortikal [78] dan penyakit materi putih [79] dalam mata pelajaran obesitas. Meskipun kondisi medis co-morbid (misalnya patologi serebrovaskular, hipertensi dan diabetes) diketahui mempengaruhi kognisi secara merugikan, ada juga bukti bahwa BMI yang tinggi, dengan sendirinya, dapat merusak berbagai domain kognitif, terutama fungsi eksekutif [75].

Terlepas dari beberapa inkonsistensi di antara penelitian, data pencitraan otak juga telah memberikan bukti perubahan struktural dan fungsional yang terkait dengan BMI tinggi dalam kontrol yang sehat. Sebagai contoh, sebuah penelitian MRI yang dilakukan pada wanita lansia menggunakan morfometri voxel-bijaksana menunjukkan korelasi negatif antara BMI dan volume materi abu-abu (termasuk daerah frontal), yang, di OFC, dikaitkan dengan gangguan fungsi eksekutif [80] Menggunakan positron emission tomography (PET) untuk mengukur metabolisme glukosa otak dalam kontrol yang sehat, korelasi negatif juga ditunjukkan antara BMI dan aktivitas metabolisme di PFC (dorsolateral dan OFC) dan di ACC. Dalam penelitian ini, aktivitas metabolisme dalam PFC memprediksi kinerja subjek dalam tes fungsi eksekutif [81] Demikian pula, sebuah studi spektroskopi NMR tentang kontrol usia paruh baya dan lansia yang sehat menunjukkan bahwa BMI berhubungan negatif dengan kadar N-acetyl-aspartate (penanda integritas neuron) di frontal cortex dan ACC [79,82].

Studi pencitraan otak yang membandingkan individu gemuk dan kurus juga melaporkan kepadatan materi abu-abu yang lebih rendah di daerah frontal (operkulum frontal dan gyrus frontal tengah) dan pada girus dan putame post-sentraln [83] Studi lain, yang tidak menemukan perbedaan dalam volume materi abu-abu antara subjek gemuk dan kurus, melaporkan korelasi positif antara volume materi putih dalam struktur otak basal dan rasio pinggang: pinggul; tren yang sebagian dibalikkan oleh diet [84].

Akhirnya, peran DA dalam kontrol penghambatan diakui dengan baik dan gangguannya mungkin berkontribusi pada gangguan perilaku discontrol, seperti obesitas. Korelasi negatif antara BMI dan striatal D2R telah dilaporkan dalam obesitas [58] serta subjek yang kelebihan berat badan [85] Seperti dibahas di atas, ketersediaan D2R yang lebih rendah dari normal dalam striatum individu yang obesitas dikaitkan dengan penurunan aktivitas metabolisme pada PFC dan ACC [60] Temuan ini berimplikasi neuroadaptations pada pensinyalan DA sebagai kontributor gangguan pada daerah kortikal frontal terkait dengan kelebihan berat badan dan obesitas. Pemahaman yang lebih baik tentang gangguan ini dapat membantu memandu strategi untuk memperbaiki, atau bahkan membalikkan, gangguan spesifik dalam ranah kognitif krusial.

Misalnya, penundaan diskonto, yang merupakan kecenderungan untuk mendevaluasi hadiah sebagai fungsi dari penundaan temporal pengirimannya, adalah salah satu operasi kognitif yang paling banyak diselidiki terkait dengan gangguan yang terkait dengan impulsif dan kompulsif. Penundaan diskon telah diselidiki paling komprehensif pada penyalahguna narkoba yang lebih memilih hadiah kecil tapi langsung daripada hadiah besar tapi tertunda [86] Beberapa penelitian yang dilakukan pada individu yang mengalami obesitas juga menunjukkan bahwa individu-individu ini menunjukkan preferensi untuk imbalan yang tinggi dan langsung, meskipun ada peningkatan kemungkinan menderita kerugian yang lebih tinggi di masa depan87,88] Selain itu, korelasi positif antara BMI dan diskon hiperbolik, di mana hadiah negatif di masa depan didiskon kurang dari hadiah positif di masa depan, baru-baru ini dilaporkan [89] Keterlambatan diskon tampaknya tergantung pada fungsi ventral striatum (di mana NAc berada) [90,91] dan PFC, termasuk OFC [92], dan sensitif terhadap manipulasi DA [93].

Menariknya, lesi OFC pada hewan dapat meningkatkan atau mengurangi preferensi untuk hadiah kecil langsung dibandingkan hadiah yang lebih besar [94,95] Efek perilaku yang tampaknya paradoksal ini kemungkinan mencerminkan fakta bahwa setidaknya dua operasi diproses melalui OFC; yang satu adalah atribusi yang menonjol, yang melaluinya penguat memperoleh nilai motivasi insentif, dan yang lainnya adalah kontrol atas desakan yang kuat [96] Disfungsi OFC dikaitkan dengan gangguan kemampuan untuk memodifikasi nilai motivasi insentif dari penguat sebagai fungsi dari konteks di mana ia terjadi (yaitu mengurangi nilai insentif makanan dengan rasa kenyang), yang dapat mengakibatkan konsumsi makanan kompulsif [97] Jika stimulus sangat menguatkan (seperti makanan dan isyarat makanan untuk subjek yang obesitas) peningkatan nilai arti-penting dari penguat akan menghasilkan peningkatan motivasi untuk mendapatkannya, yang bisa muncul sebagai kesediaan untuk menunda kepuasan (seperti menghabiskan waktu dalam antrean panjang untuk membeli es krim).

Namun, dalam konteks di mana makanan tersedia, arti-penting yang sama dapat memicu perilaku impulsif (seperti membeli dan makan cokelat yang terletak di sebelah kasir bahkan tanpa kesadaran sebelumnya tentang keinginan barang tersebut). Disfungsi OFC (dan ACC) merusak kemampuan untuk mengendalikan dorongan pre-potent, menghasilkan impulsif dan tingkat diskonto yang tertunda berlebihan.

Bahan pemikiran

IAkan muncul, dari bukti yang dikumpulkan yang disajikan di sini, bahwa sebagian besar individu yang mengalami obesitas menunjukkan ketidakseimbangan antara peningkatan sensitivitas sirkuit hadiah terhadap rangsangan terkondisi yang terkait dengan makanan padat energi dan gangguan fungsi sirkuit kontrol eksekutif yang melemahkan kontrol penghambatan lebih dari perilaku nafsu makan. Terlepas dari apakah ketidakseimbangan ini menyebabkan, atau disebabkan oleh, makan berlebihan secara patologis, fenomena ini mengingatkan pada konflik antara sirkuit hadiah, pengondisian dan motivasi dan sirkuit kontrol penghambatan yang telah dilaporkan dalam kecanduan. [98].

Pengetahuan yang terkumpul selama dua dasawarsa terakhir dari dasar genetik, saraf, dan lingkungan dari obesitas tidak diragukan lagi bahwa krisis saat ini telah muncul dari keterputusan antara neurobiologi yang mendorong konsumsi makanan pada spesies kita dan kekayaan dan keragaman rangsangan makanan yang didorong oleh kita. sistem sosial dan ekonomi. Berita baiknya adalah bahwa memahami konstruksi perilaku mendalam yang menopang epidemi obesitas memegang kunci untuk penyelesaian akhirnya (lihat juga Kotak 3 dan 4).

Kotak 3. Arah penelitian dasar di masa depan

Pemahaman yang lebih baik tentang interaksi di tingkat molekuler, seluler, dan sirkuit antara proses homeostatik dan hadiah yang mengatur asupan makanan.
Memahami peran gen dalam memodulasi respons homeostatis dan hadiah terhadap makanan.
Pemahaman yang lebih baik tentang keterlibatan neurotransmiter lain, seperti kanabinoid, opioid, glutamat, serotonin, dan GABA, dalam perubahan jangka panjang yang terjadi pada obesitas.
Investigasi aspek perkembangan neurobiologi yang mendasari asupan makanan (homeostatis dan bermanfaat) dan sensitivitasnya terhadap paparan makanan lingkungan.
Memahami modifikasi epigenetik dalam sirkuit neuronal terlibat dengan kontrol homeostatik dan penghargaan dari asupan makanan di otak janin dalam menanggapi paparan kelebihan makanan dan kekurangan makanan selama kehamilan.
Investigasi adaptasi neuroplastik dalam sirkuit homeostatis dan hadiah yang terkait dengan paparan kronis terhadap makanan yang sangat enak dan / atau makanan padat kalori dalam jumlah tinggi.
Investigasi hubungan antara proses homeostatik dan hedonis yang mengatur asupan makanan dan aktivitas fisik.

Kotak 4. Arah penelitian klinis masa depan

Studi untuk memastikan apakah aktivasi yang lebih besar dari area terkait hadiah dalam menanggapi isyarat terkait makanan pada individu yang obesitas mendasari kerentanan mereka untuk makan berlebihan atau mencerminkan neuroadaptation sekunder terhadap makan berlebihan.
Disarankan bahwa peningkatan neurotransmisi dopaminergik berkontribusi pada peningkatan perilaku makan melalui optimalisasi dan / atau penguatan mekanisme kontrol kognitif yang dimediasi sebagian melalui PFC; Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengetahui mekanisme yang saat ini tidak jelas.
Diet saja jarang merupakan jalan menuju penurunan berat badan yang sukses (yaitu berkelanjutan). Akan bermanfaat untuk membahas apakah: (i) diet dapat memicu sindrom penarikan yang meningkatkan risiko kambuh; dan (ii) penurunan kadar leptin yang terkait dengan penurunan berat badan yang disebabkan oleh diet menyebabkan hiperaktivasi sirkuit hadiah dan perilaku mencari makan kompensasi.
Penelitian untuk menentukan neurobiologi yang mendasari penurunan keinginan dan kelaparan makanan setelah operasi bariatrik.

Referensi

1. Ogden CL, dkk. Prevalensi kelebihan berat badan dan obesitas di Amerika Serikat, 1999 hingga 2004. JAMA. 2006;295: 1549-1555. [PubMed]

2. Flegal KM, dkk. Prevalensi dan tren obesitas di kalangan orang dewasa AS, 1999-2008. JAMA. 2010;303: 235-241. [PubMed]

3. Finkelstein EA, dkk. Pengeluaran medis tahunan yang dikaitkan dengan obesitas: perkiraan pembayar-dan layanan-spesifik. Aff kesehatan. 2009;28: w822 – w831.

4. Baessler A, dkk. Keterkaitan genetik dan hubungan gen hormon reseptor secretagogue (reseptor ghrelin) pada obesitas manusia. Diabetes. 2005;54: 259-267. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

5. Silventoinen K, Kaprio J. Genetika pelacakan indeks massa tubuh dari lahir hingga usia paruh baya: bukti dari studi kembar dan keluarga. Obes. Fakta. 2009;2: 196-202. [PubMed]

6. Speliotes E, et al. Analisis asosiasi individu 249,796 mengungkapkan lokus baru 18 yang terkait dengan indeks massa tubuh. Nat. Genet. 2010;42: 937-948. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

7. Thorleifsson G, dkk. Asosiasi genome-wide menghasilkan varian urutan baru di tujuh lokus yang terkait dengan ukuran obesitas. Nat. Genet. 2009;41: 18-24. [PubMed]

8. Naukkarinen J, et al. Penggunaan data ekspresi genome-wide untuk menambang 'Gray Zone' dari studi GWA mengarah ke gen obesitas kandidat baru. Geno PLoS. 2010;6 e1000976.

9. Gosnell B, Levine A. Sistem penghargaan dan asupan makanan: peran opioid. Int. J. Obes. 2009;33 Suppl. 2: S54, S58.

10. van Vliet-Ostaptchouk JV, et al. Variasi genetik dalam jalur hipotalamus dan perannya pada obesitas. Obes. Putaran. 2009;10: 593-609. [PubMed]

11. Blouet C, Schwartz GJ. Penginderaan nutrisi hipotalamik dalam kendali homeostasis energi. Behav. Res otak. 2010;209: 1-12. [PubMed]

12. Coll AP, dkk. Kontrol hormonal dari asupan makanan. Sel. 2007;129: 251-262. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

13. Dietrich M, sinyal Horvath T. Feeding dan sirkuit otak. Eur. J. Neurosci. 2009;30: 1688-1696. [PubMed]

14. Belgardt B, dkk. Pensinyalan hormon dan glukosa pada neuron POMC dan AgRP. J. Physiol. 2009;587(Pt 22): 5305 – 5314. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

15. Goldstone AP. Hipotalamus, hormon, dan kelaparan: perubahan pada obesitas dan penyakit manusia. Prog. Res Otak. 2006;153: 57-73. [PubMed]

16. Rolls E. Rasa, penciuman, dan pemrosesan hadiah tekstur makanan di otak dan obesitas. Int. J. Obes. 2005;85: 45-56.

17. Rolls ET. Fungsi korteks cingulate orbitofrontal dan pregenual dalam rasa, penciuman, nafsu makan dan emosi. Acta Physiol. Hung. 2008;95: 131-164. [PubMed]

18. Petrovich GD, dkk. Jalur amygdalar dan prefrontal ke hipotalamus lateral diaktifkan oleh isyarat yang dipelajari yang merangsang makan. J. Neurosci. 2005;25: 8295-8302. [PubMed]

19. Farooqi IS, dkk. Leptin mengatur daerah striatal dan perilaku makan manusia. Science. 2007;317: 1355. [PubMed]

20. Baicy K, dkk. Penggantian leptin mengubah respons otak terhadap isyarat makanan pada orang dewasa yang kekurangan leptin secara genetik. Proc Natl. Acad. Sci. Amerika Serikat 2007;104: 18276-18279. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

21. Passamonti L, et al. Kepribadian memprediksi respons otak untuk melihat makanan yang menggugah selera: dasar saraf dari faktor risiko makan berlebih. J. Neurosci. 2009;29: 43-51. [PubMed]

22. Volkow ND, dkk. Tumpang tindih sirkuit neuron dalam kecanduan dan obesitas: bukti patologi sistem. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2008;363: 3191-3200. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

23. Lenoir M, dkk. Rasa manis yang intens melampaui hadiah kokain. PLoS One. 2007;2: e698. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

24. Cason AM, dkk. Peran orexin / hypocretin dalam pencarian hadiah dan kecanduan: implikasi untuk obesitas. Physiol. Behav. 2010;100: 419-428. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

25. Cota D, dkk. Cannabinoid, opioid dan perilaku makan: wajah molekul hedonisme? Res Otak. Putaran. 2006;51: 85-107. [PubMed]

26. Atkinson T. Peptida neuroendokrin sentral dan perifer dan pensinyalan dalam pengaturan nafsu makan: pertimbangan untuk farmakoterapi obesitas. Obes. Putaran. 2008;9: 108-120. [PubMed]

27. Wise R. Peran otak dopamin dalam pemberian dan penguatan makanan. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2006;361: 1149-1158. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

28. DM kecil, dkk. Pelepasan dopamin yang diinduksi pemberian makan di dorsal striatum berkorelasi dengan peringkat kesenangan makan pada sukarelawan manusia yang sehat. Neuroimage. 2003;19: 1709-1715. [PubMed]

29. Norgren R, et al. Hadiah ganas dan nukleus accumbens. Physiol. Behav. 2006;89: 531-535. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

30. Epstein L, dkk. Habituasi sebagai penentu asupan makanan manusia. Psikol. Putaran. 2009;116: 384-407. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

31. Schultz W. Dopamine memberi sinyal untuk nilai dan risiko hadiah: data dasar dan terbaru. Behav. Fungsi otak 2010;6: 24. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

32. Geisler S, Wise R. Implikasi fungsional dari proyeksi glutamatergic ke area ventral tegmental. Rev. Neurosci. 2008;19: 227-244. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

33. Petrovich G. Sirkuit otak depan dan kontrol makan dengan isyarat yang dipelajari. Neurobiol. Belajar. Nona. 2010 Okt 19; [Epub julukan cetak]

34. Wang GJ, dkk. Bukti perbedaan gender dalam kemampuan menghambat aktivasi otak yang ditimbulkan oleh stimulasi makanan. Proc Natl. Acad. Sci. Amerika Serikat 2009;106: 1249-1254. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

35. Volkow ND, dkk. Motivasi makanan 'nonhedonik' pada manusia melibatkan dopamin di dorsal striatum dan methylphenidate memperkuat efek ini. Sinaps. 2002;44: 175-180. [PubMed]

36. Berridge K. 'Menyukai' dan 'menginginkan' imbalan makanan: substrat otak dan peran dalam gangguan makan. Physiol. Behav. 2009;97: 537-550. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

37. Szczypka MS, dkk. Produksi dopamin dalam putamen kaudat mengembalikan pemberian makan pada tikus yang kekurangan dopamin. Neuron. 2001;30: 819-828. [PubMed]

38. Faure A, dkk. Dopamin mesolimbik dalam hasrat dan ketakutan: memampukan motivasi dihasilkan oleh gangguan glutamat yang terlokalisasi dalam nukleus accumbens. J. Neurosci. 2008;28: 7148-7192.

39. Saddoris M, et al. Representasi yang dipelajari secara asosiasi dari hasil-hasil rasa mengaktifkan ansambel syaraf pengkodean rasa dalam kusta gustatory. J. Neurosci. 2009;29: 15386-15396. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

40. Smith KS, Berridge KC. Sirkuit limbik opioid untuk hadiah: interaksi antara hotspot hedonik dari nucleus accumbens dan ventral pallidum. J. Neurosci. 2007;27: 1594-1605. [PubMed]

41. Wassum KM, et al. Sirkuit opioid yang berbeda menentukan palatabilitas dan keinginan acara yang bermanfaat. Proc Natl. Acad. Sci. Amerika Serikat 2009;106: 12512-12517. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

42. Avena NM, dkk. Bukti untuk kecanduan gula: efek perilaku dan neurokimiawi dari asupan gula yang terputus-putus dan berlebihan. Neurosci. Biobehav. Putaran. 2008;32: 20-39. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

43. Graillon A, dkk. Respons diferensial terhadap sukrosa intraoral, kina, dan minyak jagung pada bayi baru lahir yang menangis. Physiol. Behav. 1997;62: 317-325. [PubMed]

44. Richard D, dkk. Sistem endocannabinoid otak dalam pengaturan keseimbangan energi. Praktik Terbaik. Res. Clin. Endokrinol. Metab. 2009;23: 17-32. [PubMed]

45. Di Marzo V, dkk. Sistem endocannabinoid sebagai penghubung antara jalur homoeostatik dan hedonis yang terlibat dalam regulasi keseimbangan energi. Int. J. Obes. 2009;33 Suppl. 2: S18 – S24.

46. Matias I, Di Marzo V. Endocannabinoid dan kontrol keseimbangan energi. Tren Endokrinol. Metab. 2007;18: 27-37. [PubMed]

47. Garfield A, Heisler L. Penargetan farmakologis dari sistem serotonergik untuk pengobatan obesitas. J. Physiol. 2009;587: 48-60.

48. Halford J, et al. Manajemen farmakologis dari ekspresi nafsu makan pada obesitas. Nat. Pdt. Endocrinol. 2010;6: 255-269. [PubMed]

49. Lam D, et al. Sistem serotonin otak dalam koordinasi asupan makanan dan berat badan. Pharmacol. Biochem. Behav. 2010;97: 84-91. [PubMed]

50. Lattemann D. Hubungan endokrin antara hadiah makanan dan homeostasis kalori. Nafsu makan. 2008;51: 452-455. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

51. Rosenbaum M, et al. Leptin membalikkan perubahan yang diinduksi penurunan berat badan dalam respons aktivitas saraf regional terhadap rangsangan makanan visual. J. Clin. Menginvestasikan. 2008;118: 2583-2591. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

52. Guthoff M, dkk. Insulin memodulasi aktivitas terkait makanan di sistem saraf pusat. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2010;95: 748-755. [PubMed]

53. Chechlacz M, dkk. Manajemen diet diabetes mengubah respons terhadap gambar makanan di daerah otak yang terkait dengan motivasi dan emosi: studi pencitraan resonansi magnetik fungsional. Diabetologia. 2009;52: 524-533. [PubMed]

54. Batterham RL, dkk. Modulasi PYY pada area otak kortikal dan hipotalamus memprediksi perilaku makan pada manusia. Alam. 2007;450: 106-109. [PubMed]

55. Malik S, dkk. Ghrelin memodulasi aktivitas otak di area yang mengontrol perilaku nafsu makan. Metab sel. 2008;7: 400-409. [PubMed]

56. Fulton S, et al. Regulasi leptin pada jalur dopamin mesoaccumbens. Neuron. 2006;51: 811-822. [PubMed]

57. Geiger BM, et al. Defisit neurotransmisi dopamin mesolimbik pada obesitas diet tikus. Ilmu saraf. 2009;159: 1193-1199. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

58. Wang GJ, dkk. Dopamin otak dan obesitas. Lancet. 2001;357: 354-357. [PubMed]

59. Johnson PM, Kenny PJ. Reseptor D2 dopamin dalam disfungsi hadiah seperti kecanduan dan makan kompulsif pada tikus gemuk. Nat. Neurosci. 2010;13: 635-641. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

60. Volkow ND, dkk. Reseptor D2 striatal dopamin rendah dikaitkan dengan metabolisme prefrontal pada subjek obesitas: faktor-faktor yang berkontribusi. Neuroimage. 2008;42: 1537-1543. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

61. Fineberg NA, dkk. Menyelidiki perilaku kompulsif dan impulsif, dari model hewan hingga endofenotipe: tinjauan naratif. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 591-604. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

62. Davis LM, dkk. Pemberian bromokriptin mengurangi hiperfagia dan adipositas dan secara berbeda memengaruhi reseptor dopamin D2 dan pengangkut yang mengikat tikus dan tikus Zucker yang reseptor-leptin-reseptor dengan obesitas yang disebabkan oleh diet. Neuroendokrinologi. 2009;89: 152-162. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

63. Geiger BM, et al. Bukti untuk eksositosis dopamin mesolimbik yang rusak pada tikus yang rentan obesitas. FASEB J. 2008;22: 2740-2746. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

64. Cordeira JW, dkk. Faktor neurotropik yang diturunkan dari otak mengatur pemberian makan hedonis dengan bekerja pada sistem dopamin mesolimbik. J. Neurosci. 2010;30: 2533-2541. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

65. Stoeckel L, dkk. Aktivasi sistem hadiah yang meluas pada wanita gemuk dalam menanggapi gambar makanan berkalori tinggi. Neuroimage. 2008;41: 636-647. [PubMed]

66. Killgore W, Yurgelun-Todd D. Massa tubuh memprediksi aktivitas orbitofrontal selama presentasi visual makanan berkalori tinggi. Neuroreport. 2005;31: 859-863. [PubMed]

67. Stice E, dkk. Hubungan imbalan dari asupan makanan dan asupan makanan yang diantisipasi dengan obesitas: studi pencitraan resonansi magnetik fungsional. J. Abnorm. Psikol. 2008;117: 924-935. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

68. Wang G, dkk. Peningkatan aktivitas istirahat dari korteks somatosensori oral pada subjek obesitas. Neuroreport. 2002;13: 1151-1155. [PubMed]

69. Stice E, dkk. Hubungan antara obesitas dan respons striatal tumpul terhadap makanan dimoderatori oleh alel TaqIA A1. Science. 2008;322: 449-452. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

70. Schultz W. Memperoleh formal dengan dopamin dan hadiah. Neuron. 2002;36: 241-263. [PubMed]

71. Cornier MA, dkk. Efek pemberian makanan berlebih pada respons neuron terhadap isyarat makanan visual pada individu kurus dan obesitas. PLoS One. 2009;4: e6310. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

72. Matsuda M, dkk. Mengubah fungsi hipotalamus sebagai respons terhadap konsumsi glukosa pada manusia gemuk. Diabetes. 1999;48: 1801-1806. [PubMed]

73. Bruce-Keller AJ, dkk. Obesitas dan kerentanan CNS. Biokim. Biophys. Acta. 2009;1792: 395-400. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

74. Bruehl H, et al. Pengubah fungsi kognitif dan struktur otak pada individu paruh baya dan lanjut usia dengan diabetes mellitus tipe 2. Res otak. 2009;1280: 186-194. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

75. Gunstad J, dkk. Indeks massa tubuh yang meningkat dikaitkan dengan disfungsi eksekutif pada orang dewasa yang sehat. Compr. Psikiatri. 2007;48: 57-61. [PubMed]

76. Cortese S, dkk. Attention-deficit / hyperactivity disorder (ADHD) dan obesitas: tinjauan sistematis literatur. Crit. Pdt. Food Sci. Nutr. 2008;48: 524-537. [PubMed]

77. Fotuhi M, dkk. Mengubah perspektif mengenai demensia usia lanjut. Nat. Pendeta Neurol. 2009;5: 649-658. [PubMed]

78. Raji CA, dkk. Struktur otak dan obesitas. Bersenandung. Pemetaan Otak. 2010;31: 353-364. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

79. Gazdzinski S, et al. Indeks massa tubuh dan penanda resonansi magnetik integritas otak pada orang dewasa. Ann. Neurol. 2008;63: 652-657. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

80. Walther K, dkk. Perbedaan struktural otak dan fungsi kognitif terkait dengan indeks massa tubuh pada wanita yang lebih tua. Bersenandung. Pemetaan Otak. 2010;31: 1052-1064. [PubMed]

81. Volkow ND, dkk. Hubungan terbalik antara BMI dan aktivitas metabolisme prefrontal pada orang dewasa yang sehat. Kegemukan. 2008;17: 60-65. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

82. Gazdzinski S, et al. BMI dan integritas neuron pada lansia yang sehat dan normal secara kognitif: studi spektroskopi resonansi magnetik proton. Kegemukan. 2009;18: 743-748. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

83. Pannacciulli N, et al. Kelainan otak pada obesitas manusia: studi morfometrik berbasis voxel. Neuroimage. 2006;31: 1419-1425. [PubMed]

84. Haltia LT, et al. Ekspansi zat putih otak pada obesitas manusia dan efek pemulihan dari diet. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2007;92: 3278-3284. [PubMed]

85. Haltia LT, et al. Efek glukosa intravena pada fungsi dopaminergik di otak manusia in vivo. Sinaps. 2007;61: 748-756. [PubMed]

86. Bickel WK, dkk. Perilaku dan neuroekonomi kecanduan obat: sistem saraf yang bersaing dan proses diskon temporal. Alkohol Obat. Tergantung. 2007;90 Suppl. 1: S85 – S91. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

87. Brogan A, dkk. Anoreksia, bulimia, dan obesitas: defisit pengambilan keputusan bersama pada Tugas Perjudian Iowa (IGT) J. Int. Neuropsikol. Soc. 2010: 1-5.

88. Weller RE, et al. Wanita gemuk menunjukkan diskon keterlambatan yang lebih besar daripada wanita berbobot sehat. Nafsu makan. 2008;51: 563-569. [PubMed]

89. Ikeda S, et al. Diskonto hiperbolik, efek tanda, dan indeks massa tubuh. J. Econ Kesehatan. 2010;29: 268-284. [PubMed]

90. Kardinal RN. Sistem saraf terlibat dalam penguatan yang tertunda dan probabilistik. Jaring Neural. 2006;19: 1277-1301. [PubMed]

91. Gregorios-Pippas L, dkk. Pendiskontoan temporal jangka pendek dari nilai hadiah dalam ventral striatum manusia. J. Neurophysiol. 2009;101: 1507-1523. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

92. Bjork JM, dkk. Keterlambatan diskon berkorelasi dengan volume korteks frontal lateral yang proporsional. Biol. Psikiatri. 2009;65: 710-713. [PubMed]

93. Pine A, et al. Dopamin, waktu, dan impulsif pada manusia. J. Neurosci. 2010;30: 8888-8896. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

94. Mobini S, dkk. Efek lesi korteks orbitofrontal pada sensitivitas terhadap penguatan yang tertunda dan probabilistik. Psikofarmakologi. 2002;160: 290-298. [PubMed]

95. Roesch MR, et al. Haruskah saya tinggal atau saya harus pergi? Transformasi hadiah diskon waktu di korteks orbitofrontal dan sirkuit otak yang terkait. Ann. NY Acad. Sci. 2007;1104: 21-34. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

96. Schoenbaum G, et al. Perspektif baru tentang peran korteks orbitofrontal dalam perilaku adaptif. Nat. Pdt. Neurosci. 2009;10: 885-892. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

97. Schilman EA, dkk. Peran striatum dalam perilaku kompulsif pada tikus lesi korteks-lesi-korteks yang utuh dan orbitofrontal: kemungkinan keterlibatan sistem serotonergik. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 1026-1039. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

98. Volkow ND, dkk. Pencitraan peran dopamin dalam penyalahgunaan dan kecanduan narkoba. Neurofarmakologi. 2009;56 Suppl. 1: 3 – 8. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

99. Davidson T, dkk. Kontribusi dari hippocampus dan korteks prefrontal medial terhadap regulasi energi dan berat badan. Hippocampus. 2009;19: 235-252. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

100. Forloni G, et al. Peran hippocampus dalam regulasi perilaku makan yang bergantung pada jenis kelamin: studi dengan asam kainic. Physiol. Behav. 1986;38: 321-326. [PubMed]

101. Haase L, dkk. Aktivasi kortikal sebagai respons terhadap rangsangan rasa murni selama keadaan fisiologis rasa lapar dan kenyang. Neuroimage. 2009;44: 1008-1021. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

102. Massa F, dkk. Perubahan dalam sistem endocannabinoid hippocampal pada tikus obesitas yang disebabkan diet. J. Neurosci. 2010;30: 6273-6281. [PubMed]

103. McNay EC. Insulin dan ghrelin: hormon perifer memodulasi memori dan fungsi hippocampal. Curr. Opin. Farmakol 2007;7: 628-632. [PubMed]

104. Bragulat V, dkk. Probe bau terkait makanan dari sirkuit hadiah otak selama kelaparan: studi FMRI percontohan. Kegemukan. 2010;18: 1566-1571. [PubMed]

105. Benarroch E. Kontrol saraf terhadap perilaku makan: gambaran umum dan korelasi klinis. Neurology. 2010;74: 1643-1650. [PubMed]

106. Olszewski P, dkk. Analisis jaringan neuroregulator makan menggunakan Allen Brain Atlas. Neurosci. Biobehav. Putaran. 2008;32: 945-956. [Artikel gratis PMC] [PubMed]