Diterbitkan dalam bentuk yang diedit akhir sebagai:
- Psikiatri Biol. 2013 Mei 1; 73 (9): 827 – 835.
- Diterbitkan secara online 2013 Mar 26. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.01.032
PMCID: PMC3658316
NIHMSID: NIHMS461257
Rajita Sinha, PhD
1,2,3 dan Ania M. Jastreboff, MD, PhD4,5
Versi editan terakhir penerbit untuk artikel ini tersedia di Psikiatri Biol
Lihat artikel lain di PMC itu mengutip artikel yang diterbitkan.
Abstrak
Stres dikaitkan dengan obesitas dan neurobiologi stres tumpang tindih secara signifikan dengan pengaturan nafsu makan dan energi. Ulasan ini akan membahas stres, allostasis, neurobiologi stres dan tumpang tindih dengan regulasi saraf nafsu makan dan homeostasis energi. Stres adalah faktor risiko utama dalam perkembangan kecanduan dan dalam kekambuhan kecanduan. Tingkat stres yang tinggi mengubah pola makan dan menambah konsumsi makanan yang sangat enak (HP), yang pada gilirannya, meningkatkan arti-penting insentif dari makanan HP dan muatan allostatic. Mekanisme neurobiologis dimana stres mempengaruhi jalur penghargaan untuk meningkatkan motivasi dan konsumsi makanan HP serta obat-obatan yang membuat kecanduan dibahas. Dengan peningkatan arti-penting insentif dari makanan HP dan konsumsi berlebihan dari makanan-makanan ini, terdapat adaptasi dalam rangkaian stres dan penghargaan yang mempromosikan motivasi yang terkait dengan stres dan makanan terkait HP serta adaptasi metabolik yang bersamaan, termasuk perubahan dalam metabolisme glukosa, sensitivitas insulin, dan hormon lain yang berkaitan dengan energi homeostatsis. Perubahan metabolisme ini pada gilirannya juga dapat mempengaruhi aktivitas dopaminergik untuk mempengaruhi motivasi makanan dan asupan makanan HP. Model heuristik integratif diusulkan di mana stres tingkat tinggi yang berulang mengubah biologi regulasi stres dan nafsu makan / energi, dengan kedua komponen yang secara langsung memengaruhi mekanisme saraf yang berkontribusi pada motivasi makanan HP yang diinduksi oleh stres dan makanan yang disebabkan oleh motivasi makanan dan keterlibatan dalam makan berlebih pada makanan tersebut untuk meningkatkan risiko kenaikan berat badan dan obesitas. Arah masa depan dalam penelitian diidentifikasi untuk meningkatkan pemahaman tentang mekanisme dimana stres dapat meningkatkan risiko kenaikan berat badan dan obesitas.
Obesitas dan kecanduan: peran integral dari stres
Kecanduan alkohol dan obat-obatan terus menjadi masalah kesehatan masyarakat yang signifikan dengan konsekuensi medis, sosial dan sosial yang menghancurkan (1). Stres adalah faktor risiko kritis yang mempengaruhi perkembangan gangguan kecanduan dan kambuh pada perilaku adiktif, sehingga membahayakan perjalanan dan pemulihan dari penyakit-penyakit ini (2Obesitas adalah epidemi global, dan Amerika Serikat berada di garis depan pandemi dengan dua pertiga populasinya diklasifikasikan sebagai kelebihan berat badan atau obesitas (BMI> 25kg / m2) (3). Perkembangan obesitas dan kecanduan melibatkan karakteristik gaya hidup genetik, lingkungan dan individu yang semuanya berkontribusi terhadap pandemi ini (4); (5). Sementara ulasan sebelumnya fokus pada faktor-faktor ini, makalah ini mengeksplorasi peran stres, isyarat makanan dan motivasi makanan dalam berkontribusi terhadap makan berlebihan dalam obesitas.
Stres dan allostasis
Secara sederhana, tekanan adalah proses dimana setiap peristiwa atau rangkaian peristiwa emosional atau fisiologis yang sangat menantang, tidak terkendali dan luar biasa menghasilkan proses adaptif atau maladaptif yang diperlukan untuk mendapatkan kembali homeostasis dan / atau stabilitas (6), (2). Contoh stres emosional termasuk konflik interpersonal, kehilangan hubungan yang bermakna, pengangguran, kematian anggota keluarga dekat, atau kehilangan anak. Beberapa pemicu stres fisiologis yang umum antara lain kelaparan atau kekurangan makanan, insomnia atau kurang tidur, penyakit parah, hipertermia atau hipotermia ekstrem, efek obat psikoaktif, dan keadaan putus obat. Adaptasi terkait stres melibatkan konsep allostasis, yang merupakan kemampuan untuk mencapai stabilitas fisiologis melalui perubahan dalam lingkungan internal dan untuk menjaga stabilitas yang tampak pada titik set fisiologis yang baru (6); (7)). Menurut McEwen dan rekannya, ada penyesuaian lingkungan internal yang sedang berlangsung, dengan fluktuasi fisiologi, suasana hati, dan aktivitas ketika individu merespons dan beradaptasi dengan tuntutan lingkungan (7). Stres yang berlebihan pada organisme, disebut dengan peningkatan beban allostatik, menghasilkan "keausan" dari sistem pengaturan adaptif yang menghasilkan perubahan biologis yang melemahkan proses adaptasi stres dan meningkatkan kerentanan penyakit (7). Dengan demikian, tingginya tingkat stres yang tidak terkendali dan kondisi stres yang berulang dan kronis meningkatkan beban alostatik yang berkelanjutan yang mengakibatkan status neural, metabolik, dan biobhavioral yang tidak teratur yang berkontribusi terhadap perilaku maladaptif dan fisiologi di luar rentang homeostatik {McEwen, 2007 #4}.
Stres, kesulitan kronis, dan peningkatan kerentanan terhadap obesitas
Mirip dengan efek stres yang berulang dan kronis pada peningkatan kerentanan kecanduan (2), bukti yang cukup dari studi berbasis populasi dan klinis menunjukkan hubungan yang signifikan dan positif dari peristiwa stres tinggi yang tidak terkendali dan keadaan stres kronis dengan adipositas, IMT dan penambahan berat badan (8), (9), (10), (11). Hubungan ini juga tampaknya paling kuat di antara individu yang kelebihan berat badan dan mereka yang pesta makan (8), (9), (12). Menggunakan penilaian wawancara komprehensif stres kumulatif dan berulang dalam sampel komunitas orang dewasa yang sehat (n = 588), kami menemukan bahwa jumlah kejadian stres dan stres kronis yang lebih tinggi (lihat Tabel 1) selama masa hidup dikaitkan dengan penggunaan alkohol yang berlebihan, menjadi perokok dan BMI yang lebih tinggi, setelah mengendalikan variabel usia, ras, jenis kelamin, dan status sosial ekonomi (lihat Gambar 1).
Karena stres mempengaruhi kenaikan berat badan dan BMI, kami juga menilai dampaknya pada glukosa basal, insulin, dan resistensi insulin. Penapisan pagi glukosa plasma puasa (FPG) dan insulin dinilai dalam subkelompok besar sukarelawan komunitas sehat dan penilaian model homeostasis (HOMA-IR) dihitung sebagai indeks resistensi insulin. Kami menemukan bahwa stres kumulatif dikaitkan dengan perubahan terkait BMI pada kadar glukosa, insulin, dan HOMA-IR yang lebih tinggi (Gambar 2). Data ini menunjukkan hubungan yang lebih kuat antara stres total kumulatif dan disfungsi metabolik di antara individu-individu yang lebih tinggi dibandingkan dengan kategori BMI yang lebih rendah. Temuan ini mirip dengan penelitian sebelumnya yang menunjukkan efek yang lebih kuat dari stres pada peningkatan penggunaan narkoba pada individu yang teratur hingga berat dibandingkan dengan pengguna ringan atau rekreasi (2). Bersama-sama, temuan ini menunjukkan bahwa stres kumulatif dan berulang meningkatkan risiko obesitas dan bahwa individu dengan BMI lebih tinggi mungkin lebih rentan terhadap konsumsi makanan terkait stres dan kenaikan berat badan berikutnya.
Stres dan perilaku makan
Stres akut secara signifikan mengubah makan (13); (10); (9). Sementara beberapa penelitian menunjukkan penurunan asupan makanan di bawah tekanan akut, stres akut juga dapat meningkatkan asupan, terutama ketika HP, makanan padat kalori tersedia (9, 13), (14), (15), (16). Misalnya, dengan melaporkan sendiri, 42% dari siswa melaporkan peningkatan asupan makanan dengan stres yang dirasakan, dan 73% dari peserta melaporkan peningkatan ngemil selama stres (17). Sepertiga hingga setengah dari penelitian laboratorium hewan atau manusia menunjukkan peningkatan asupan makanan selama stres akut, sementara yang lain tidak menunjukkan perubahan atau mengurangi asupan (18), (11). Jadi, sementara peningkatan asupan makanan dengan stres akut tidak terjadi pada semua orang, tentu saja hal itu memengaruhi banyak orang. Selain itu, penting untuk dicatat bahwa sejumlah faktor eksperimental dapat berkontribusi untuk penelitian tentang efek diferensial ini pada makan akut yang diinduksi stres (19), (20), (12). Faktor-faktor ini termasuk jenis stresor tertentu yang digunakan dalam manipulasi, lama provokasi stres, lama waktu paparan asupan makanan dan jumlah dan jenis makanan yang ditawarkan dalam percobaan, serta tingkat kenyang dan kelaparan pada awal tahun. pembelajaran. Faktor-faktor ini dapat berkontribusi pada variabilitas hasil percobaan laboratorium yang memodelkan efek stres pada asupan makanan.
Ada bukti signifikan yang menunjukkan efek stres yang berpotensi merusak pada pola makan (misalnya, melewatkan makan, menahan asupan, makan) dan preferensi makanan (10). Stres dapat meningkatkan konsumsi makanan cepat saji (21), makanan ringan (22), makanan padat kalori dan sangat enak (23), dan stres telah dikaitkan dengan peningkatan pesta makan (12). Efek dari stres mungkin berbeda pada lean dibandingkan dengan individu yang obesitas (8, 24-26). Stress-driven eating telah ditemukan diperparah pada wanita gemuk sedangkan Stress-driven tampaknya memiliki efek yang tidak konsisten pada konsumsi makanan pada individu kurus.24). Lebih lanjut, perubahan pola makan mungkin berhubungan dengan metabolisme karbohidrat dan sensitivitas insulin (27). Pada wanita kurus sehat, pesta makan meningkatkan glukosa puasa, respon insulin, dan mengubah pola diurnal sekresi leptin (28). Frekuensi makan tidak teratur telah ditemukan untuk meningkatkan insulin dalam menanggapi tes makan setelah periode pola makan tidak teratur (27). Secara keseluruhan, penelitian ini menunjukkan bahwa stres dapat mendorong pola makan yang tidak teratur dan mengubah preferensi makanan dan bahwa individu yang kelebihan berat badan dan obesitas mungkin lebih rentan terhadap efek tersebut, mungkin melalui adaptasi terkait berat badan dalam regulasi energi dan homeostasis.
Neurobiologi stres dan homeostasis energi yang tumpang tindih
Respon fisiologis terhadap stres akut dimanifestasikan melalui dua jalur stres yang berinteraksi. Yang pertama adalah poros hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA), di mana faktor pelepasan kortikotropin (CRF) dilepaskan dari nukleus paraventrikular (PVN) dari hipotalamus, merangsang sekresi hormon adrenokortikotrophin (ACTH) dari anterior hipofisis, yang selanjutnya merangsang sekresi glukokortikoid (GC) (kortisol atau kortikosteron) dari kelenjar adrenal. Yang kedua adalah sistem saraf otonom, yang dikoordinasikan oleh simpatoadrenal meduler (SAM) dan sistem parasimpatis. Kedua komponen jalur stres ini juga memengaruhi sitokin dan imunitas inflamasi (2); (6).
Pelepasan CRF dan ACTH dari hipotalamus dan hipofisis anterior selama stres menghasilkan pelepasan GC dari korteks adrenal, yang pada gilirannya, mendukung mobilisasi energi dan glukoneogenesis. Gairah simpatis yang terkait dengan stres meningkatkan tekanan darah dan pengalihan aliran darah dari saluran pencernaan ke otot rangka dan otak. Efek akut stres pada CRF dan ACTH diakhiri oleh umpan balik negatif GC, mendukung kembalinya ke homeostasis, dan di bawah kondisi stres akut seperti itu, ada bukti signifikan bahwa ada penurunan, bukan peningkatan, dalam asupan makanan (19), (9). Hipotalamus responsif terhadap GC melalui umpan balik negatif, tetapi juga terhadap insulin, disekresikan dari pankreas dan integral dengan metabolisme glukosa dan penyimpanan energi (29), (9), dan hormon-hormon lain, seperti leptin yang menghambat nafsu makan, dan ghrelin yang mendorong nafsu makan (5); (9); Currie, 2005). Glukokortikoid meningkatkan kadar leptin dan ghrelin plasma, dan ghrelin juga meningkat dengan stres dan terlibat dalam mengatur kecemasan dan suasana hati (30). Selain itu, sejumlah neuropeptida hipotalamus, seperti CRF, propriomelanocortin (POMC), neuropeptida Yekseksik (YPN), dan peptida terkait agouti (AgRP), serta reseptor melanokortin yang terlibat dalam mengatur respons stres, juga memainkan peran penting. peran dalam memberi makan (31). Glukokortikoid mengubah ekspresi neuropeptida ini yang mengatur asupan energi (32), (31). Misalnya, adrenalekomi bilateral mengurangi asupan makanan, dan pemberian GC meningkatkan asupan makanan dengan merangsang pelepasan NPY dan menghambat pelepasan CRF (31). Selain itu, pembatasan makanan dan diet tinggi lemak mengubah respons HPAaxis terhadap stres dan ekspresi gen GC di sejumlah daerah otak yang terlibat dalam homeostasis energi dan stres (33), (20), (18), (34), (35). Dengan demikian, hipotalamus adalah daerah kritis dalam rangkaian stres serta dalam pengaturan makan dan keseimbangan energi.
Tingkat stres yang berulang dan tidak terkendali yang kronis dan tinggi menyebabkan disregulasi aksis HPA, dengan perubahan ekspresi gen GC (6), (36), yang pada gilirannya, juga mempengaruhi homeostasis energi dan perilaku makan. Aktivasi kronis dari aksis HPA diketahui mengubah metabolisme glukosa dan meningkatkan resistensi insulin, dengan perubahan sejumlah hormon yang berhubungan dengan nafsu makan (misalnya leptin, ghrelin) dan pemberian neuropeptida (misalnya NPY) (37), (38), (39), (40). Stres kronis secara terus menerus meningkatkan GC, dan meningkatkan lemak perut, yang dengan adanya insulin, menurunkan aktivitas aksis HPA (9), (38) (33). Studi sains dasar telah menunjukkan bahwa steroid adrenal meningkatkan kadar glukosa dan insulin serta pemilihan dan asupan makanan kalori tinggi (13), (14), (15), (41). GC tinggi kronis dan peningkatan insulin memiliki efek sinergis pada peningkatan asupan makanan HP dan deposisi lemak perut (23), (9); (42). Tingkat stres berulang yang tinggi juga mengakibatkan aktivitas simpatis yang berlebihan, dan peningkatan respons otonom terkait stres berkaitan dengan kadar insulin dan resistensi insulin pada remaja dan dewasa.43).
Efek stres pada hadiah makanan, motivasi dan asupan
Sirkuit stres hipotalamus berada di bawah regulasi jalur kortiko-limbik ekstrahipothalamik yang dimodulasi oleh jalur CRF, NPY, dan noradrenergik. Respon stres dimulai melalui amigdala dan regulasi stres terjadi melalui umpan balik negatif GC ke hippocampus dan daerah medial prefrontal cortical (mPFC) (6). Proyeksi ekstrahypothalamic CRF terlibat dalam respon subyektif dan perilaku terhadap stres, sementara pelepasan NPY oreksigenik selama stres dan peningkatan mRNA NPY dalam nukleus arkuata hipotalamus, amygdala dan hippocampus, meningkatkan makan, tetapi juga mengurangi kecemasan dan stres (31). Stres dan GC meningkatkan potensi penularan dopaminergik dan pencarian dampak serta asupan pada hewan laboratorium (18), (13) (2). Stres akut meningkatkan perolehan hadiah makanan, asupan diet tinggi lemak (11), (16), dan pencarian makanan kompulsif dari makanan HP (25), dan mempromosikan kebiasaan ketergantungan hadiah (44). Stres juga mempotensiasi keinginan untuk makanan penutup, makanan ringan dan asupan makanan HP yang lebih tinggi pada individu yang kelebihan berat badan yang kenyang dibandingkan dengan individu yang kurus25).
Peningkatan penggunaan obat dan diet tinggi lemak mengubah CRF, GC dan aktivitas noradrenergik untuk meningkatkan kepekaan jalur hadiah (termasuk area tegmental ventral [VTA], nucleus accumbens [NAc], striatum punggung dan daerah mPFC) yang mempengaruhi preferensi untuk zat adiktif dan Makanan HP dan meningkatkan keinginan dan konsumsi obat / makanan (45), (2), (46). Lebih penting lagi, sirkuit motivasi ini tumpang tindih dengan daerah limbik / emosional (mis. Amigdala, hippocampus, dan insula) yang berperan dalam mengalami emosi dan stres, dan dalam proses pembelajaran dan memori yang terlibat dalam negosiasi respons perilaku dan kognitif yang penting untuk adaptasi dan homeostasis (2); (47). Sebagai contoh, amigdala, hippocampus dan insula memainkan peran penting dalam pengkodean hadiah, pembelajaran berbasis isyarat hadiah dan memori untuk isyarat emosional dan hadiah yang tinggi dan potensiasi emosi dan pemberian makan berdasarkan isyarat (48), (49). Di sisi lain, komponen medial dan lateral dari prefrontal cortex (PFC) terlibat dalam fungsi kontrol kognitif dan eksekutif yang lebih tinggi dan juga dalam mengatur emosi, respons fisiologis, impuls, keinginan dan keinginan (50). Stres yang tinggi dan berulang mengubah respons struktural dan fungsional pada daerah otak prefrontal dan limbik ini, memberikan beberapa dasar untuk efek stres kronis pada daerah kortiko-limbik yang memodulasi hadiah makanan dan keinginan (51); (52). Temuan ini konsisten dengan penelitian perilaku dan klinis yang menunjukkan bahwa stres atau negatif mempengaruhi penurunan kontrol emosi, visceral dan perilaku, meningkatkan impulsif (2) yang, pada gilirannya, dikaitkan dengan keterlibatan yang lebih besar dalam alkohol, merokok, dan penyalahgunaan narkoba lainnya serta peningkatan asupan makanan HP (23); (53); (54). Dengan meningkatnya fokus pada kecanduan makanan dan bagaimana keinginan untuk permen dan lemak dapat meningkatkan obesitas (55), penting untuk mempertimbangkan apakah kerentanan terhadap kecanduan makanan juga diperburuk oleh stres kronis.
Isyarat makanan, hadiah makanan, motivasi dan asupan
Isyarat makanan yang sangat enak ada di mana-mana di lingkungan obesogenic saat ini. Paparan isyarat makanan HP ini dapat meningkatkan asupan makanan dan berkontribusi terhadap kenaikan berat badan (49). Makanan seperti itu bermanfaat, merangsang jalur hadiah otak dan, melalui mekanisme pembelajaran / pengkondisian, meningkatkan kemungkinan pencarian dan konsumsi makanan HP (56), (57), (58). Hewan dan manusia dapat dikondisikan untuk mencari dan mengonsumsi makanan HP ini, terutama dalam konteks rangsangan atau 'isyarat' yang terkait dengan makanan HP di lingkungan (55), (59), (57). Peningkatan pengkondisian semacam itu dan peningkatan asupan makanan HP yang terkait menghasilkan adaptasi dalam jalur penghargaan / motivasi saraf, yang terjadi dengan meningkatnya arti penting makanan HP ini, dan pada gilirannya, menghasilkan 'keinginan' yang lebih besar dan pencarian makanan HP, mirip dengan proses arti-penting insentif yang terjadi dengan meningkatnya konsumsi alkohol dan obat-obatan (60). Sejumlah besar penelitian hewan dan penelitian neuroimaging manusia yang berkembang sekarang jelas menunjukkan keterlibatan daerah hadiah otak dan peningkatan transmisi dopaminergik dengan paparan isyarat makanan HP, dengan peningkatan yang bersamaan dalam hal keinginan dan motivasi makanan (61), (62), (63), dan responsivitas yang lebih besar dari daerah hadiah otak dan keinginan makanan di antara individu dengan BMI lebih tinggi64), (65), (66), (67).
Dengan konsumsi makanan HP yang lebih besar, perubahan bersamaan dalam metabolisme karbohidrat dan lemak, sensitivitas insulin dan hormon nafsu makan yang memodifikasi homeostasis energi juga memengaruhi daerah pahala saraf yang terlibat dalam peningkatan arti-penting, keinginan dan motivasi untuk asupan makanan (68), (57), (69), (70), (71), (72), (73). Sebagai contoh, pada individu yang sehat, peningkatan glukosa yang berhubungan dengan makanan merangsang sekresi insulin, memungkinkan pengambilan glukosa ke dalam jaringan perifer; Menariknya infus sentral insulin telah terbukti menekan nafsu makan dan makan (74); (75); (76); (77); (78). Namun, tingkat kronis yang tinggi dari insulin perifer dan resistensi insulin, seperti yang diamati pada banyak individu dengan obesitas, dapat meningkatkan keinginan dan asupan makanan serta mengubah aktivitas dopaminergik di daerah hadiah seperti VTA, NAc dan striatum dorsal (78), (79), (80), (81). Demikian pula, leptin dan ghrelin mempengaruhi penularan dopaminergik di daerah hadiah otak dan perilaku mencari makanan pada hewan, dan mengaktifkan daerah hadiah otak pada manusia (69), (70), (71), (73). Resistensi insulin dan T2DM juga terkait dengan perubahan fungsi sirkuit imbalan saraf dan responsnya terhadap isyarat makanan (82), (79), (80). Kami baru-baru ini menunjukkan peningkatan reaktivitas limbik dan striatal terhadap stres dan isyarat makanan dalam obesitas relatif terhadap individu kurus (81) (Lihat Gambar 3). Selain itu, aktivitas yang lebih tinggi di insula dan striatum punggung berkorelasi dengan tingkat insulin yang lebih tinggi, resistensi insulin dan dengan keinginan makanan ketika peserta terkena konteks makanan favorit (81). Bersama-sama, temuan ini mendukung gagasan bahwa mungkin ada paralel dan adaptasi terkait dalam sirkuit motivasi metabolisme dan saraf yang erat berinteraksi dengan secara dinamis mempengaruhi rasa lapar, pilihan dan seleksi makanan, motivasi untuk makanan HP dan makan berlebihan makanan HP.
Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa hormon yang terlibat dalam homeostasis nafsu makan dan energi (misalnya, leptin, ghrelin, insulin) juga dapat berperan dalam keinginan, penghargaan dan pencarian alkohol dan obat-obatan secara kompulsif (49); (57); (58); (68); (69); (72); (71) Asosiasi-asosiasi ini telah membangkitkan minat untuk mengeksplorasi ide "transfer kecanduan", atau mengganti satu "kecanduan", dalam hal ini makanan tertentu, untuk yang lain, seperti alkohol atau zat lain (83). Sebagai contoh, sebuah studi baru-baru ini menemukan penggunaan alkohol meningkat setelah penurunan berat badan yang cepat dan signifikan seperti yang terlihat pada pasien yang menjalani operasi bariatric84). Dengan demikian, penelitian di masa depan tentang potensi sensitisasi silang dari makanan dan zat adiktif pada individu yang rentan dapat menjelaskan mekanisme yang mendasari fenomena ini.
Metabolisme dan stres yang berkaitan dengan berat dan pola makan: pengaruh pada keinginan dan asupan makanan
Peningkatan level berat badan di atas tingkat lean sehat dan makan berlebihan makanan HP, menghasilkan perubahan metabolisme glukosa, sensitivitas insulin dan hormon, mengatur nafsu makan dan energi homesostasis (85), (57), (58). Seperti yang ditunjukkan pada bagian sebelumnya, faktor-faktor metabolik ini tidak hanya memengaruhi daerah hadiah saraf untuk memengaruhi motivasi, tetapi juga memengaruhi sirkuit hipotalamus, berinteraksi dengan stres yang tumpang tindih dan sirkuit regulasi energi. Dengan demikian, tidak mengherankan bahwa peningkatan berat badan, resistensi insulin dan diet tinggi lemak terkait dengan respons GC tumpul terhadap tantangan stres dan mengubah respons katekolamin otonom dan perifer (43), (20), (33) (34). Seperti disebutkan sebelumnya, tingkat stres dan glukokortikoid yang tinggi meningkatkan kadar glukosa dan insulin dan juga meningkatkan resistensi insulin. Demikian pula, kadar insulin kronis yang tinggi telah terbukti menurunkan regulasi respons aksis HPA dan meningkatkan tonus simpatis basal (43), (86), (42), (87). Selain itu, bukti menunjukkan bahwa stres mempengaruhi kadar glukosa dan variabilitas pada kedua pasien dengan diabetes tipe 1 dan 2 (88), (89), (90), sementara ghrelin, yang melalui pensinyalan jalur hadiah mempromosikan nafsu makan dan makan (71), juga terlibat dalam hadiah makanan dan pencarian makanan yang diinduksi stres (30) (73). Dengan demikian, perubahan metabolisme terkait berat badan pada set-point dapat meningkatkan beban alostatik dengan peningkatan tonus basal otonom dan aktivitas aksis HPA yang berubah (18), (91), (40), (6).
Konsisten dengan penelitian sebelumnya yang menunjukkan BMI dan adaptasi stres yang mempengaruhi penghargaan dan motivasi makanan, kami baru-baru ini menunjukkan bahwa stres akut meningkatkan aktivitas amigdala dan menumpulkan respons korteks orbito-frontal medial terhadap milkshake vs penerimaan tanpa rasa, tetapi efek ini dimoderasi oleh kadar kortisol yang tinggi dan oleh BMI tinggi masing-masing (92). Dengan menggunakan penjepit hiperinsulinemia, kami juga menunjukkan bahwa hipoglikemia ringan meningkatkan aktivasi ganjaran otak dan daerah limbik (hipotalamus, striatum, amygdala, hippocampus, dan insula) yang lebih disukai daripada isyarat makanan HP, suatu efek yang berkorelasi dengan peningkatan kadar kortisol medial, sementara itu menurunkan prefrontal medial. aktivasi, efek yang berkorelasi dengan penurunan kadar glukosa (93). Karena hipoglikemia ringan dapat dianggap sebagai penyebab stres fisiologis, temuan kami menunjukkan bahwa penggunaan glukosa dapat terjadi secara berbeda di otak dengan meningkatnya stres, dengan peningkatan motivasi dan pensinyalan limbik di hadapan isyarat makanan tetapi penurunan respons saraf pada kontrol diri dan pengaturan daerah prefrontal regulasi. . Selain itu, pola saraf ini lebih mencolok pada individu gemuk yang sehat yang menunjukkan bahwa adaptasi tersebut terjadi dengan bertambahnya berat badan, mungkin pengaturan kursus untuk metabolisme, neural dan adaptasi terkait stres yang mempengaruhi motivasi makanan HP. Penelitian ini dikombinasikan dengan bukti yang dikutip sebelumnya menunjukkan sumbu neuroendokrin-metabolik-imbalan yang diatur dengan indah yang dalam kondisi sehat normal, mengoordinasikan aspek fisiologis dan psikologis dari pemberian makan dan homeostasis energi, tetapi dengan meningkatnya faktor risiko dan adaptasi di jalur ini, sirkuit pengatur di masing-masing dari sistem ini dapat "dibajak", sehingga meningkatkan motivasi dan asupan makanan HP.
Ringkasan dan model yang diusulkan
Garis bukti konvergen yang disajikan menunjukkan bahwa isyarat makanan HP di mana-mana dan tingkat stres yang tinggi dapat mengubah perilaku makan dan memengaruhi jalur penghargaan / motivasi otak yang terlibat dalam menginginkan dan mencari makanan HP. Respons perilaku semacam itu selanjutnya dapat mendorong perubahan berat dan massa lemak tubuh. Bukti yang berkembang mendukung adaptasi bio-perilaku terkait berat badan dalam berinteraksi jalur metabolisme, neuroendokrin, dan saraf (kortiko-limbik-striatal), untuk mempotensiasi keinginan dan asupan makanan dalam kondisi makanan HP dan isyarat terkait serta dengan stres. Dengan demikian, model heuristik diusulkan tentang bagaimana makanan HP, isyarat makanan dan paparan stres dapat mengubah jalur metabolisme, stres dan motivasi hadiah di otak dan tubuh untuk meningkatkan motivasi dan asupan makanan HP (lihat Gambar 4). Seperti dijelaskan pada bagian sebelumnya, hormon yang responsif terhadap stres (CRF, GCs) dan faktor metabolik (insulin, ghrelin, leptin) masing-masing memengaruhi transmisi dopaminergik otak, dan dengan adaptasi terkait berat badan (perubahan kronis), faktor-faktor ini dapat meningkatkan kadar HP yang lebih tinggi. motivasi dan asupan makanan, melalui potensiasi aktivitas penghargaan otak. Jadi, a proses umpan maju yang peka dapat terjadi di mana adaptasi terkait berat badan dalam jalur striatal metabolik, neuroendokrin dan kortiko-limbik meningkatkan motivasi dan asupan makanan HP pada individu yang rentan. Proses peka seperti itu dengan peningkatan motivasi dan asupan makanan HP, pada gilirannya, juga akan mendorong penambahan berat badan di masa depan, sehingga meningkatkan siklus adaptasi terkait berat dalam stres dan jalur metabolisme, dan peningkatan kepekaan jalur motivasi otak dalam konteks makanan HP isyarat atau stres, untuk mempromosikan motivasi dan asupan makanan HP. Selain berat badan dan BMI, perbedaan individu dalam kerentanan genetik dan individu terhadap obesitas, pola makan, resistensi insulin, stres kronis, dan variabel psikologis lainnya dapat memoderasi proses ini lebih jauh.
Arah masa depan
Sementara ada perhatian ilmiah yang tumbuh pada interaksi kompleks antara stres, keseimbangan energi, regulasi nafsu makan, dan hadiah makanan dan motivasi dan efeknya pada epidemi obesitas, ada kesenjangan yang signifikan dalam pemahaman kita tentang hubungan ini. Sejumlah pertanyaan kunci tetap tidak terjawab. Sebagai contoh, tidak diketahui bagaimana perubahan neuroendokrin yang berhubungan dengan stres pada kortisol, ghrelin, insulin dan leptin, mempengaruhi motivasi dan asupan makanan HP. Jika stres kronis menurunkan respons sumbu HPA, seperti yang ditunjukkan dalam penelitian sebelumnya, bagaimana perubahan ini memengaruhi keinginan dan asupan makanan? Akan bermanfaat untuk memeriksa apakah perubahan terkait berat pada stres, neuroendokrin dan respons metabolik mengubah motivasi dan asupan makanan HP, dan apakah perubahan tersebut memprediksi kenaikan berat badan dan obesitas di masa depan. Mengidentifikasi biomarker spesifik dan mengembangkan langkah-langkah kuantitatif untuk menilai adaptasi biobehavioral yang terkait dengan stres dan kecanduan makanan dapat membantu dalam membimbing perawatan klinis yang optimal serta menargetkan subkelompok rentan tertentu dengan intervensi kesehatan masyarakat yang baru. Selain itu, bukti tentang perubahan neuromolekuler yang terjadi dalam stres dan jalur metabolisme karena berkaitan dengan diet tinggi lemak, dan stres kronis, dan bagaimana mereka berhubungan dengan asupan makanan dan kenaikan berat badan, akan sangat penting dalam memahami peran yang dimainkan oleh stres dan adaptasi metabolik. dalam motivasi makanan, makan berlebihan dan penambahan berat badan.
Ada juga kekurangan data tentang mekanisme yang mendasari kegagalan untuk mempertahankan penurunan berat badan atau kekambuhan pada makanan HP yang berlebihan dan penambahan berat badan, dan pada perawatan obesitas mana yang paling cocok untuk subkelompok individu. Bidang kecanduan memberikan petunjuk penting pada adaptasi neurobiologis yang mempromosikan kekambuhan kecanduan dan kegagalan pengobatan. Karena kegagalan mempertahankan penurunan berat badan telah dibahas dalam konteks relaps ke perilaku maladaptif (94, 95), ada kemungkinan bahwa mekanisme yang sama dapat menyebabkan kekambuhan akibat makan berlebihan makanan HP dan penambahan berat badan, tetapi studi spesifik tentang topik ini jarang terjadi. Ada juga kelangkaan informasi tentang adaptasi metabolik dan efeknya yang terkait pada neurobiologi penghargaan dan stres yang dapat terjadi dengan berbagai intervensi penurunan berat badan, termasuk penurunan berat badan secara bertahap, penurunan berat badan yang cepat melalui "diet ketat", atau berbagai intervensi bedah bariatrik . Selain itu, sejumlah penyakit yang berhubungan dengan stres, seperti gangguan suasana hati dan kecemasan, dikaitkan dengan obesitas dan T2DM, dan yang menarik, obat untuk kondisi seperti itu (yaitu antidepresan tertentu) meningkatkan risiko kenaikan berat badan, tetapi ada sedikit bukti untuk menjelaskan. mekanisme yang mendasari fenomena ini. Dalam pengaturan T2DM, kontrol glikemik yang ketat dengan terapi insulin eksogen sering meningkatkan berat badan. Karena hiperinsulinemia, resistensi insulin, atau efek jangka panjang dari resistensi insulin dapat meningkatkan jalur saraf motivasi-penghargaan dan keinginan makan pada orang-orang yang resisten terhadap insulin yang obesitas, akan bermanfaat untuk menyelidiki pendekatan terapeutik yang mungkin kurang mungkin untuk mempromosikan makanan HP. keinginan dan asupan untuk mengurangi kenaikan berat badan lebih lanjut pada individu yang rentan ini.
Akhirnya, ada kemajuan baru dalam manajemen perilaku dan farmakologis obesitas, tetapi tidak jelas bagaimana mereka berhubungan dengan normalisasi stres, gangguan metabolisme dan hadiah pada individu yang rentan obesitas. Sebagai contoh, bukti terbaru menunjukkan bahwa pemeliharaan berat badan dikaitkan dengan tingkat stres yang rendah dan kemampuan yang lebih baik untuk mengatasi stres (96); (97). Karena stres mendorong keinginan makan dan makan berlebihan, intervensi pengurangan stres mungkin berguna dalam program manajemen berat badan yang efektif, dan beberapa studi percontohan pengurangan stres perilaku pada obesitas dan T2DM menunjukkan efek positif pada peningkatan stres, keinginan makan, dan fungsi fisiologis (98, 99). Namun, penelitian tersebut masih dalam tahap awal dan membutuhkan perhatian yang lebih besar di masa depan. Juga, obat yang digunakan untuk mengobati penyalahgunaan narkoba juga sedang dipertimbangkan sebagai intervensi potensial untuk penurunan berat badan (100). Memang, penelitian di masa depan tentang peningkatan pemahaman kita tentang mekanisme neuro-behavioral-metabolic yang mendasari stres, kecanduan dan obesitas akan sangat bermanfaat dalam pengembangan terapi baru untuk melemahkan motivasi makanan HP, asupan dan penambahan berat badan.
Ucapan Terima Kasih
Pekerjaan ini didukung oleh NIDDK / NIH, 1K12DK094714-01, dan Peta Jalan NIH untuk Hibah Dana Penelitian Medis Umum, UL1-DE019586, UL1-RR024139 (Yale CTSA), dan PL1-DA024859.
Catatan kaki
Penafian Penerbit: Ini adalah file PDF dari manuskrip yang belum diedit yang telah diterima untuk publikasi. Sebagai layanan kepada pelanggan kami, kami menyediakan naskah versi awal ini. Naskah akan menjalani penyalinan, penyusunan huruf, dan peninjauan bukti yang dihasilkan sebelum diterbitkan dalam bentuk citable akhir. Harap perhatikan bahwa selama proses produksi, kesalahan dapat ditemukan yang dapat memengaruhi konten, dan semua penafian hukum yang berlaku untuk jurnal tersebut.
Pengungkapan Keuangan: Sinha adalah anggota Dewan Penasihat Ilmiah untuk Embera Neutotherapeutics. Ania Jastreboff membantu ManPower yang menyediakan kontraktor untuk Unit Penelitian Klinis New Haven Pfizer.
Referensi
;