The Addictive Dimensionality of Obesity (2013)

Nora D. Volkow, Gene-Jack Wang, Dardo Tomasi, dan Ruben D. Baler

Lihat komentar “Model Hewan Memimpin untuk Memahami Lebih Lanjut Kecanduan Makanan serta Memberikan Bukti Bahwa Obat yang Digunakan dengan Sukses dalam Kecanduan dapat Berhasil dalam Mengobati Makan Berlebihan"di Psikiatri Biol, volume 74 di halaman e11.

Otak kita dirancang untuk merespons dan mencari hadiah langsung. Dengan demikian, tidak mengherankan bahwa banyak orang makan berlebihan, yang dalam beberapa dapat menyebabkan obesitas, sedangkan yang lain menggunakan obat-obatan, yang dalam beberapa dapat mengakibatkan kecanduan. Meskipun asupan makanan dan berat badan berada di bawah regulasi homeostatis, ketika makanan yang sangat enak tersedia, kemampuan untuk menahan keinginan untuk makan bergantung pada pengendalian diri. Tidak ada regulator homeostatik untuk memeriksa asupan obat (termasuk alkohol); dengan demikian, regulasi konsumsi obat sebagian besar didorong oleh kontrol diri atau efek yang tidak diinginkan (yaitu sedasi alkohol). Gangguan dalam kedua proses neurobiologis yang mendasari sensitivitas terhadap hadiah dan orang-orang yang mendasari kontrol penghambatan dapat menyebabkan asupan makanan kompulsif pada beberapa individu dan asupan obat kompulsif pada orang lain. Ada semakin banyak bukti bahwa gangguan homeostasis energi dapat memengaruhi sirkuit hadiah dan bahwa konsumsi makanan yang berlebihan dapat menyebabkan perubahan dalam sirkuit hadiah yang menghasilkan asupan makanan kompulsif seperti fenotip yang terlihat dengan kecanduan. Penelitian kecanduan telah menghasilkan bukti baru yang mengisyaratkan kesamaan signifikan antara substrat saraf yang mendasari penyakit kecanduan dan setidaknya beberapa bentuk obesitas. Pengakuan ini telah memicu debat yang sehat untuk mencoba dan memastikan sejauh mana gangguan kompleks dan dimensi ini tumpang tindih dan apakah pemahaman yang lebih dalam tentang crosstalk antara sistem homeostatik dan reward akan mengantar pada peluang unik untuk pencegahan dan pengobatan kedua obesitas dan kecanduan narkoba.

Hadiah, Pengkondisian, dan Motivasi

Obat-obatan pelecehan bekerja dengan mengaktifkan sirkuit hadiah DA, yang, jika kronis, pada individu yang rentan, dapat mengakibatkan kecanduan. Makanan tertentu, terutama yang kaya akan gula dan lemak, juga berpotensi memberi hadiah (40) dan dapat memicu perilaku seperti kecanduan pada hewan laboratorium (41) dan manusia (27). Memang, makanan berkalori tinggi dapat mempromosikan makan berlebih (yaitu, makan yang tidak terlepas dari kebutuhan energetik) dan memicu hubungan yang dipelajari antara stimulus dan hadiah (pengkondisian). Sifat makanan enak ini secara evolusi menguntungkan ketika makanan langka, tetapi di lingkungan di mana makanan tersebut berlimpah dan ada di mana-mana, ini merupakan kewajiban yang berbahaya. Dengan demikian, makanan yang enak, seperti obat-obatan pelecehan, merupakan pemicu lingkungan yang kuat, yang, pada individu yang rentan, memiliki potensi untuk memfasilitasi atau memperburuk pembentukan perilaku yang tidak terkendali.

Pada manusia, konsumsi makanan enak melepaskan DA di striatum sebanding dengan tingkat kenikmatan makan (42) dan mengaktifkan sirkuit hadiah (43). Konsisten dengan studi praklinis, studi pencitraan juga menunjukkan bahwa peptida anorexigenic (misalnya, insulin, leptin, peptida YY) menurunkan sensitivitas sistem imbalan otak terhadap hadiah makanan, sedangkan yang oreksigenik (misalnya, ghrelin,) meningkatkannya [lihat ulasan (44)]. Anehnya, kedua orang yang kecanduan dan subjek obesitas menunjukkan lebih sedikit aktivasi sirkuit hadiah ketika diberi obat atau makanan yang enak, masing-masing (45). Ini berlawanan dengan intuisi karena peningkatan DA diyakini memediasi nilai-nilai hadiah obat dan makanan; karenanya, respons DA yang tumpul selama konsumsi harus memprediksi kepunahan perilaku. Karena ini bukan yang terlihat di klinik, disarankan bahwa aktivasi DA yang tumpul oleh konsumsi (obat atau makanan) dapat memicu konsumsi berlebih untuk mengkompensasi respon tumpul dari rangkaian hadiah (46). Studi praklinis menunjukkan bahwa penurunan aktivitas DA dalam VTA menghasilkan peningkatan dramatis dalam konsumsi makanan berlemak tinggi (47) mendukung sebagian hipotesis ini.

Berbeda dengan respons hadiah yang tumpul selama konsumsi hadiah, subjek yang kecanduan dan obesitas menunjukkan respons yang peka terhadap isyarat terkondisi yang memprediksi pemberian obat atau makanan. Besarnya peningkatan DA ini pada subjek yang kecanduan memprediksi intensitas mengidam yang diinduksi isyarat (48), dan pada hewan, mereka meramalkan upaya yang ingin dilakukan seekor hewan untuk mendapatkan obat (49). Dibandingkan dengan individu dengan berat normal, individu obesitas yang mengamati gambar makanan berkalori tinggi (rangsangan yang dikondisikan) menunjukkan peningkatan aktivasi di daerah sirkuit penghargaan dan motivasi (NAc, striatum dorsal, korteks orbitofrontal [OFC], korteks cingulate anterior [ACC], amygdala, hippocampus, dan insula) (50). Demikian pula, pada orang gemuk dengan gangguan pesta makan, pelepasan DA yang lebih tinggi — ketika terpapar isyarat makanan — dikaitkan dengan tingkat keparahan gangguan tersebut (51).

Aferen glutamatergik yang luas untuk neuron DA dari daerah yang terlibat dalam pemrosesan hadiah (NAc), pengkondisian (amigdala, hippocampus, korteks prefrontal), dan atribusi arti-penting (korteks orbitrrontal) memodulasi aktivitas mereka sebagai respons terhadap isyarat terkondisi (31). Lebih khusus, proyeksi dari amygdala, hippocampus, dan OFC ke neuron DA dan ke NAc terlibat dalam respon terkondisi terhadap makanan (52) dan obat-obatan (53). Memang, studi pencitraan menunjukkan bahwa ketika subyek laki-laki nonobese diminta untuk menghentikan keinginan mereka untuk makanan ketika terkena isyarat makanan, mereka menurunkan aktivitas di amigdala, OFC, hippocampus, insula, dan striatum; dan penurunan OFC dikaitkan dengan penurunan keinginan makanan (54). Penghambatan serupa aktivitas OFC (dan NAc) diamati pada pengguna kokain ketika mereka diminta untuk menghentikan keinginan obat mereka selama paparan isyarat kokain (55). Namun, dibandingkan dengan isyarat makanan, isyarat obat lebih kuat memicu perilaku mencari penguat setelah periode pantang. Dengan demikian, setelah dipadamkan, perilaku yang diperkuat obat jauh lebih rentan terhadap pemulihan yang diinduksi stres daripada perilaku yang diperkuat makanan (56). Namun, stres dikaitkan dengan peningkatan konsumsi makanan yang enak dan pertambahan berat badan dan aktivasi OFC yang dipotensiasi untuk imbalan makanan (57).

Tampaknya aktivasi DA striatum oleh isyarat (termasuk konteks terkait obat) terlibat dengan keinginan (keinginan), sebagai pemicu perilaku yang diarahkan untuk mengkonsumsi hadiah yang diinginkan. Memang, DA juga memodulasi motivasi dan ketekunan (58). Karena penggunaan narkoba menjadi dorongan motivasi utama dalam kecanduan, subjek yang kecanduan dibangkitkan dan dimotivasi oleh proses mendapatkan obat tetapi ditarik dan apatis ketika terpapar pada kegiatan yang tidak terkait dengan narkoba. Pergeseran ini telah dipelajari dengan membandingkan aktivasi otak dengan ada atau tidak adanya isyarat obat. Berbeda dengan penurunan aktivitas prefrontal yang dilaporkan pada pengguna kokain yang didetoksifikasi ketika tidak distimulasi dengan obat atau isyarat obat [lihat review (59)], daerah prefrontal ventral dan medial (termasuk OFC dan ACC ventral) menjadi aktif dengan paparan rangsangan pemicu keinginan (baik obat atau isyarat) (60,61). Juga, ketika subyek yang kecanduan kokain dengan sengaja menghambat keinginan ketika terpapar pada isyarat obat, mereka yang berhasil menurunkan metabolisme dalam OFC medial (proses nilai motivasi dari penguat) dan NAc (memprediksi hadiah) (55), konsisten dengan keterlibatan OFC, ACC, dan striatum dalam meningkatkan motivasi untuk mendapatkan obat yang terlihat dalam kecanduan. OFC juga terlibat dalam menghubungkan nilai arti-penting dengan makanan (62), membantu menilai kesenangan yang diharapkan dan palatabilitas sebagai fungsi dari konteksnya. Subjek dengan berat normal yang terpapar isyarat makanan menunjukkan peningkatan aktivitas di OFC, yang dikaitkan dengan keinginan makanan (63). Ada bukti bahwa OFC juga mendukung pemberian makanan isyarat yang diminta (64) dan berkontribusi terhadap makan berlebih, terlepas dari sinyal kelaparan (65). Memang, beberapa jalur penelitian mendukung hubungan fungsional antara penurunan OFC dan gangguan makan, termasuk hubungan yang dilaporkan antara makan tanpa alkohol pada remaja gemuk dan penurunan volume OFC (66). Sebaliknya, volume yang lebih besar dari medial OFC terlihat pada kedua pasien gangguan bulimia nervosa dan pesta makan (67), dan kerusakan OFC pada monyet rhesus telah dilaporkan menyebabkan hyperphagia (68).

Munculnya keinginan mengidam-isyarat dan motivasi insentif untuk hadiah, yang untuk makanan juga terjadi pada individu sehat yang tidak makan berlebihan (69), tidak akan begitu menghancurkan seandainya mereka tidak dibarengi dengan defisit yang semakin besar dalam kemampuan otak untuk menghambat perilaku maladaptif.

Kontrol Diri dan Kemampuan untuk Melawan Godaan

Kapasitas untuk menghambat respons yang masuk akal dan melakukan kontrol diri berkontribusi pada kemampuan individu untuk menekan perilaku yang tidak pantas, seperti mengonsumsi obat-obatan atau makan melewati titik kenyang, sehingga memodulasi kerentanan terhadap kecanduan atau obesitas, masing-masing (70,71). Studi praklinis dan klinis menunjukkan bahwa gangguan dalam pensinyalan DA striatal dapat merusak kontrol diri seperti yang dijelaskan di bawah ini.

Studi pencitraan mengungkapkan bahwa berkurangnya ketersediaan reseptor D2R striatal adalah kelainan yang konsisten di berbagai kecanduan narkoba dan yang dapat bertahan berbulan-bulan setelah detoksifikasi [ditinjau dalam59)]. Demikian pula, studi praklinis telah menunjukkan bahwa paparan obat berulang dikaitkan dengan penurunan jangka panjang pada tingkat D2R striatal dan pensinyalan (72,73). Dalam striatum, reseptor D2 memediasi pensinyalan melalui jalur tidak langsung yang memodulasi daerah frontokortikal, dan pengaturan bawahnya meningkatkan kepekaan obat pada model hewan (74), sedangkan upregulasinya mengganggu konsumsi obat (75). Selain itu, penghambatan D2R striatal atau aktivasi neuron striatal yang mengekspresikan reseptor D1 (mediasi pensinyalan dalam jalur langsung striatal) meningkatkan sensitivitas terhadap pemberian obat (74). Disregulasi pensinyalan D2R striatal juga telah terlibat dalam obesitas (76,77) dan asupan makanan kompulsif pada tikus gemuk (78). Namun, sejauh mana ada proses regulasi berlawanan yang serupa untuk jalur langsung (menurun) dan tidak langsung (meningkat) pada obesitas masih belum jelas.

Pengurangan D2R striatal dalam kecanduan dan obesitas dikaitkan dengan penurunan aktivitas di daerah prefrontal yang terlibat dalam atribusi arti-penting (OFC), deteksi kesalahan dan penghambatan (ACC), dan pengambilan keputusan (dorsolateral prefrontal cortex) (73,79,80). Dengan demikian, regulasi yang tidak tepat oleh pensinyalan DA yang dimediasi D2R dari daerah-daerah frontal ini pada subyek yang kecanduan dan obesitas dapat mendasari peningkatan nilai motivasi insentif obat-obatan atau makanan dan kesulitan dalam menolaknya (70,71). Selain itu, karena gangguan pada OFC dan ACC berhubungan dengan perilaku kompulsif dan impulsif, gangguan modulasi dopamin di wilayah ini cenderung berkontribusi pada pola obat (kecanduan) atau makanan (obesitas) yang kompulsif dan impulsif.

Demikian pula, disfungsi yang sudah ada sebelumnya dari daerah prefrontal juga dapat mendasari kerentanan untuk konsumsi obat atau makanan yang berlebihan, yang akan semakin diperburuk dengan penurunan D2R striatal (baik obat atau stres, tidak jelas apakah diet obesogenik menurunkan striatal D2R ). Memang, kami menunjukkan bahwa subjek yang, meskipun memiliki risiko genetik tinggi untuk alkoholisme (riwayat keluarga positif alkoholisme) bukan pecandu alkohol, memiliki D2R striatal yang lebih tinggi dari normal, yang dikaitkan dengan metabolisme prefrontal normal (81) yang mungkin telah melindungi mereka dari alkoholisme. Menariknya, sebuah penelitian baru-baru ini tentang saudara kandung yang berselisih karena kecanduan mereka terhadap obat stimulan menemukan bahwa OFC dari saudara kandung yang kecanduan secara signifikan lebih kecil daripada saudara kandung yang tidak diduga atau subjek kontrol.82).

Data pencitraan otak juga mendukung gagasan bahwa perubahan struktural dan fungsional di daerah otak yang terlibat dalam fungsi eksekutif (termasuk penghambatan) dikaitkan dengan BMI yang tinggi pada individu yang sehat. Sebagai contoh, sebuah studi pencitraan resonansi magnetik wanita lansia menemukan korelasi negatif antara BMI dan volume materi abu-abu (termasuk daerah frontal), yang, di OFC, berkorelasi dengan gangguan fungsi eksekutif (83). Studi lain menemukan penurunan yang signifikan dalam aliran darah di korteks prefrontal terkait dengan berat badan yang lebih tinggi pada subyek kontrol yang sehat (84,85), dan studi pencitraan resonansi magnetik fungsional melaporkan gangguan fungsi eksekutif pada wanita gemuk (86). Demikian pula, pada subyek kontrol yang sehat, BMI berkorelasi negatif dengan aktivitas metabolisme di daerah prefrontal yang aktivitasnya memprediksi skor pada tes fungsi eksekutif (87). Menariknya, pelaku diet yang sukses mengaktifkan daerah prefrontal yang terlibat dalam kontrol penghambatan (korteks prefrontal dorsolateral dan OFC) saat makan (88). Studi-studi ini dan lainnya menunjukkan korelasi antara fungsi eksekutif dan kecanduan dan risiko obesitas / fenotip, dan penelitian lebih lanjut akan membantu memperjelas rincian serta perbedaan antara fenotipe ini.

Jelas, perbedaan individu dalam fungsi eksekutif dapat merupakan risiko prodromal untuk obesitas di kemudian hari pada beberapa individu (89). Menariknya, penyelidikan lintas bagian kemampuan anak untuk mengatur diri sendiri, menyelesaikan masalah, dan terlibat dalam perilaku kesehatan yang diarahkan pada tujuan mengungkapkan kemampuan fungsi eksekutif untuk berkorelasi negatif tidak hanya dengan penggunaan narkoba tetapi juga dengan konsumsi makanan ringan berkalori tinggi. dan dengan perilaku menetap (90).

Kesadaran Sinyal Interoceptive

Insula tengah memainkan peran penting dalam mengidam makanan, kokain, dan rokok (91-93). Pentingnya kecanduan disorot ketika sebuah penelitian menemukan bahwa perokok yang menderita stroke yang merusak insula dapat berhenti dengan mudah dan tanpa mengalami mengidam atau kambuh (94). Insula, khususnya daerah yang lebih anterior, secara timbal balik terhubung ke beberapa daerah limbik dan mendukung fungsi interokeptif, mengintegrasikan informasi otonom dan visceral dengan emosi dan motivasi dan memberikan kesadaran secara sadar akan desakan-desakan ini (95). Konsisten dengan hipotesis ini, banyak studi pencitraan menunjukkan aktivasi diferensial dari insula selama keinginan (95). Dengan demikian, reaktivitas insula telah disarankan sebagai biomarker untuk membantu memprediksi kekambuhan (96).

Insula juga merupakan area gustatory primer, yang berpartisipasi dalam banyak aspek perilaku makan, seperti rasa. Selain itu, insulasi rostral (terhubung ke korteks rasa primer) memberikan informasi kepada OFC yang memengaruhi representasi multimodalnya tentang nilai kesenangan atau nilai makanan yang masuk (97). Karena keterlibatan insula dalam rasa interoceptive tubuh, dalam kesadaran emosional (98), dan dalam motivasi dan emosi (97), kontribusi gangguan insular pada obesitas seharusnya tidak mengejutkan. Memang, distensi lambung menghasilkan aktivasi posterior insula, kemungkinan cerminan perannya dalam kesadaran keadaan tubuh (dalam hal ini kepenuhan) (99). Selain itu, dalam lean tetapi tidak pada subjek obesitas, distensi lambung mengakibatkan aktivasi amigdala dan penonaktifan insula anterior (100). Kurangnya respons amygdalar pada subjek obesitas dapat mencerminkan kesadaran interokeptif yang tumpul dari keadaan tubuh yang dihubungkan dengan rasa kenyang (perut penuh). Meskipun modulasi aktivitas insular oleh DA telah diselidiki dengan buruk, diakui bahwa DA terlibat dalam respon terhadap mencicipi makanan yang enak yang dimediasi melalui insula (101). Memang, pada manusia, mencicipi makanan lezat mengaktifkan area insula dan otak tengah (102,103). Selain itu, pensinyalan DA tampaknya juga diperlukan untuk merasakan kandungan kalori dari makanan. Misalnya, ketika wanita dengan berat badan normal mencicipi pemanis dengan kalori (sukrosa), area insula dan otak tengah DA diaktifkan, sedangkan mencicipi pemanis bebas kalori (sucralose) hanya mengaktifkan insula (103). Subjek obesitas menunjukkan aktivasi insular yang lebih besar daripada subjek kontrol normal ketika mencicipi makanan cair dengan gula dan lemak (102). Sebaliknya, subjek yang telah pulih dari anoreksia nervosa menunjukkan aktivasi insular yang lebih sedikit ketika mencicipi sukrosa dan tidak ada hubungan perasaan senang dengan aktivasi insular seperti yang diamati pada subjek kontrol (104).

Sisi Gelap Dimensi Adiktif

Sisi gelap kecanduan pada awalnya diusulkan oleh Koob dan Le Moal (105) untuk menggambarkan transisi yang dialami oleh orang yang kecanduan narkoba antara penggunaan obat yang awal dan menyenangkan dengan yang, dengan penggunaan berulang, menghasilkan konsumsi obat untuk meredakan keadaan emosi negatif. Baru-baru ini, Parylak et al. (106) telah mengusulkan bahwa transisi yang sama dapat terjadi pada kecanduan makanan dengan paparan makanan obesogenik. Mereka menunjukkan bahwa baik dalam kecanduan narkoba dan dalam kasus-kasus tertentu dari obesitas atau gangguan makan, stres dan suasana hati yang negatif (depresi, kecemasan) dapat memicu obat kompulsif (dalam kecanduan) atau asupan makanan pada manusia (obesitas dan gangguan makan). Model mereka menyoroti pentingnya sirkuit otak yang memodulasi reaktivitas stres dan antireward, yang ditingkatkan setelah paparan obat berulang-ulang tetapi juga setelah akses terputus-putus ke makanan yang enak. Pusat dari model mereka adalah peningkatan sensitivitas amigdala yang diperluas dan peningkatan pensinyalan melalui faktor pelepas kortikotropin dan peptida terkait faktor pelepas kortikotropin, yang memediasi respons terhadap stres.

Secara paralel, pengakuan bahwa habenula memediasi penghambatan penembakan neuron VTA DA ketika hadiah yang diharapkan tidak terwujud (107) juga berimplikasi pada wilayah ini dalam berkontribusi pada sirkuit antireward tersebut. Dengan demikian, peningkatan sensitivitas habenula, sebagai akibat dari paparan obat kronis, dapat mendasari reaktivitas yang lebih besar terhadap isyarat obat dan juga berkontribusi pada keadaan disforis selama penarikan. Memang, aktivasi habenula lateral, dalam model hewan kecanduan kokain atau heroin, telah dikaitkan dengan kekambuhan (108,109). Habenula juga terlibat dalam hadiah makanan: neuron dalam nukleus tegmental rostromedial, yang menerima input utama dari habenula lateral, memproyeksikan ke neuron VTA DA dan diaktifkan setelah kekurangan makanan (110). Temuan ini konsisten dengan peran habenula lateral dalam memediasi respons terhadap rangsangan permusuhan atau keadaan seperti yang terjadi selama diet atau penghentian obat.

Penelitian ini didukung oleh National Institutes of Health (Program Penelitian Intramural dari National Institute on Alcoholism and Abuse Alkohol).

Para penulis melaporkan tidak ada kepentingan finansial biomedis atau potensi konflik kepentingan.