Kontribusi sirkuit hadiah otak terhadap epidemi obesitas (2013)

Eric Stice,^a Dianne P. Figlewicz,^b Blake A. Gosnell,^c Allen S. Levine,^d dan Wayne E. Pratt^e

Informasi penulis ► Informasi Hak Cipta dan Lisensi ►

Salah satu karakteristik yang menentukan dari penelitian Ann E. Kelley adalah pengakuannya bahwa ilmu saraf yang mendasari proses pembelajaran dan motivasi dasar juga memberi penerangan yang signifikan tentang mekanisme yang mendasari kecanduan obat dan pola makan maladaptif. Dalam ulasan ini, kami memeriksa paralel yang ada di jalur saraf yang memproses hadiah makanan dan obat-obatan, sebagaimana ditentukan oleh penelitian terbaru dalam model hewan dan eksperimen neuroimaging manusia. Kami membahas penelitian kontemporer yang menunjukkan bahwa hyperphagia yang mengarah ke obesitas dikaitkan dengan perubahan neurokimia substansial di otak. Temuan-temuan ini memverifikasi relevansi jalur hadiah untuk mempromosikan konsumsi makanan yang lezat, padat kalori, dan mengarah pada pertanyaan penting apakah perubahan dalam sirkuit hadiah dalam menanggapi asupan makanan tersebut memiliki peran kausal dalam pengembangan dan pemeliharaan beberapa kasus kegemukan. Akhirnya, kami membahas nilai potensial untuk studi masa depan di persimpangan epidemi obesitas dan neuroscience motivasi, serta potensi kekhawatiran yang muncul dari melihat asupan makanan yang berlebihan sebagai "kecanduan". Kami menyarankan bahwa mungkin lebih bermanfaat untuk fokus pada makan berlebihan yang menghasilkan obesitas, dan berbagai konsekuensi kesehatan, interpersonal, dan pekerjaan sebagai bentuk dari "penyalahgunaan" makanan.

3.1. Efek Penggunaan Narkoba dan Asupan Makanan yang Dapat Diternakkan pada Sirkuit Mesolimbik

Baik dalam model hewan maupun manusia, beberapa persamaan telah ditunjukkan antara efek penggunaan obat-obatan pelecehan dan asupan makanan yang enak pada sirkuit mesolimbik. Pertama, pemberian obat yang disalahgunakan secara akut menyebabkan aktivasi VTA, nucleus accumbens, dan daerah striatal lainnya menurut penelitian dengan manusia dan hewan lain (Volkow et al., 2002; Koob dan Bloom, 1988). Konsumsi makanan yang enak juga menyebabkan peningkatan aktivasi di otak tengah, insula, striatum dorsal, cingulate suballosal, dan korteks prefrontal pada manusia dan respons ini menurun sebagai fungsi kenyang dan mengurangi kesenangan makanan yang dikonsumsi (Small et al., 2001; Kringelbach et al., 2003).

Kedua, manusia dengan, atau tanpa, berbagai gangguan penggunaan zat menunjukkan aktivasi yang lebih besar dari daerah hadiah (misalnya, amigdala, korteks prefrontal dorsolateral [dlPFC], VTA, korteks prefrontal) dan daerah perhatian (anterior cingulate cortex [ACC]) dan melaporkan keinginan yang lebih besar sebagai respons terhadap isyarat penggunaan narkoba (misalnya, Due et al., 2002; George et al., 2001; Maas et al., 1998; Myrick et al., 2004; Tapert et al., 2003). Keinginan menanggapi isyarat berkorelasi dengan besarnya pelepasan dopamin dorsal dorsal (yang terakhir disimpulkan dari ukuran ¹¹Serapan C-raclopride; Volkow et al., 2006) dan dengan aktivasi di amigdala, dlPFC, ACC, nucleus accumbens, dan orbitofrontal cortex (OFC; Childress et al., 1999; Maas et al., 1998; Myrick et al., 2004). Dengan cara yang sama, manusia yang gemuk atau kurus menunjukkan aktivasi yang lebih besar dari daerah yang memainkan peran dalam pengkodean nilai rangsangan, termasuk striatum, amygdala, orbitofrontal cortex [OFC], dan mid-insula; di daerah perhatian (korteks prefrontal lateral ventral [vlPFC]); dan di daerah somatosensorik, sebagai respons terhadap gambar makanan tinggi lemak / tinggi gula relatif terhadap gambar kontrol (misalnya, Bruce et al. 2010; Martin et al., 2009; Nummenmaa et al., 2012; Rothemund et al., 2007; Stoeckel et al., 2008; Stice et al., 2010). Temuan ini pada manusia sejajar dengan daerah yang diaktifkan oleh isyarat yang terkait dengan obat-obatan dan makanan yang enak pada tikus (Kelley et al., 2005b). Ada juga beberapa bukti bahwa orang gemuk versus manusia kurus menunjukkan berkurangnya aktivasi di daerah kontrol penghambatan dalam menanggapi gambar makanan yang enak dibandingkan dengan gambar kontrol (misalnya, Nummenmaa et al., 2012; Stice et al., 2008). Obesitas dibandingkan manusia tanpa lemak juga menunjukkan aktivasi yang tinggi dalam penilaian penghargaan dan wilayah perhatian dalam menanggapi isyarat bahwa sinyal penerimaan makanan lemak / gula tinggi yang akan terjadi versus isyarat kontrol yang menandakan penerimaan yang akan datang dari solusi hambar (Ng et al., 2011; Stice et al., 2008). Sebuah tinjauan meta-analitik menemukan tumpang tindih yang cukup besar di wilayah penilaian hadiah yang diaktifkan sebagai respons terhadap gambar makanan yang enak pada manusia dan wilayah hadiah otak yang diaktifkan oleh isyarat obat di antara manusia yang tergantung obat (Tang et al., 2012).

Data ini mengkonfirmasi bahwa obat-obatan pelecehan dan makanan enak, serta isyarat yang memprediksi pemberian obat dan makanan, mengaktifkan daerah serupa yang telah terlibat dalam pembelajaran hadiah dan hadiah. Sirkuit yang terlibat termasuk sistem dopamin mesolimbik, yang diproyeksikan dari VTA ke medial ventral striatum. Bagian berikut ini menekankan sifat tumpang tindih dari efek hadiah makanan dan obat pada pensinyalan dopaminergik dan opioid dalam jalur penghargaan kritis ini.

3.2. Efek Penggunaan Narkoba dan Konsumsi Makanan Yang Dapat Diternak terhadap Sinyal Dopamin

Selain paralel yang diamati pada asupan makanan dan obat pada aktivitas neuron, ada juga kesamaan yang mencolok dalam hal efek obat penyalahgunaan dan asupan makanan yang enak pada sinyal dopamin. Pertama, asupan obat yang sering disalahgunakan menyebabkan pelepasan dopamin di striatum dan daerah mesolimbik terkait (Dayas et al., 2007; Di Chiara, 2002; Heinz et al., 2004; Kalivas dan O'Brian, 2008; Volkow et al., 2002, 2008). Asupan makanan yang enak juga menyebabkan pelepasan dopamin dalam nukleus accumbens pada hewan (Bassareo dan Di Chiara, 1999). Konsumsi makanan enak tinggi lemak dan gula tinggi juga terkait dengan pelepasan dopamin di striatum dorsal dan besarnya pelepasan berkorelasi dengan peringkat kenikmatan makan pada manusia (Small et al., 2003). Kedua, dopamin dilepaskan dalam striatum punggung tikus selama perilaku mencari obat (Ito et al., 2002). Demikian pula, menanggapi untuk mendapatkan makanan yang enak juga dikaitkan dengan peningkatan pensinyalan dopamin fasik (Schultz et al., 1993). Ketiga, paparan isyarat yang menandakan ketersediaan pemberian obat yang sering disalahgunakan, seperti nada atau cahaya, menyebabkan pensinyalan dopamin fasik setelah periode pengkondisian pada tikus (Schultz et al., 1993). Namun, paparan visual dan penciuman untuk makanan enak belum terbukti mengubah ketersediaan reseptor D2 di striatum dalam dua studi terpisah (Volkow et al., 2002; Wang et al., 2011), menunjukkan bahwa paparan isyarat makanan tidak menghasilkan efek yang dapat terdeteksi pada dopamin ekstraseluler di striatum, setidaknya dalam penelitian pada manusia dengan sampel yang sangat kecil.

3.3. Peran Opioid dalam Hadiah Makanan

Penelitian telah mengungkapkan bahwa peptida opioid dan reseptornya berperan dalam regulasi asupan makanan, dan bahwa sistem opioid mu tampaknya terutama terlibat dalam memediasi hadiah makanan (lihat Bodnar, 2004; Gosnell dan Levine, 1996, 2009; Kelley et al., 2002; Le Merrer et al., 2009 untuk ulasan). Bukti untuk keterlibatan ini mencakup temuan bahwa agonis dan antagonis opioid umumnya lebih efektif dalam meningkatkan dan menurunkan, masing-masing, asupan makanan atau cairan yang enak dibandingkan dengan chow atau air standar. Studi pada manusia menunjukkan bahwa antagonis opioid pada umumnya menurunkan peringkat kenikmatan rasa tanpa mempengaruhi persepsi rasa (Yeomans dan Gray, 2002). Dalam model hewan, agonis opioid mu DAMGO akan merangsang asupan makanan ketika disuntikkan secara mikro ke beberapa lokasi otak, termasuk nukleus dari saluran soliter, nukleus parabrachial, berbagai nukleus di dalam hipotalamus (terutama nukleus paraventrikular), amygdala (terutama nukleus pusat) ), nucleus accumbens, dan VTA (lihat Bodnar, 2004; Gosnell dan Levine, 1996; Le Merrer et al., 2009). Akhirnya, beberapa penelitian menunjukkan perbedaan peptida dan reseptor opioid otak pada tikus yang terpapar makanan yang sangat enak (bila dibandingkan dengan tikus yang diberi makan chow; Alsio et al., 2010; Barnes et al., 2003; Colantuoni et al., 2001; Kelley et al., 2003; Olszewski et al, 2009; Smith et al., 2002).

Secara umum, konsumsi makanan yang sangat enak dikaitkan dengan peningkatan ekspresi gen reseptor opioid mu di beberapa area otak, dan perubahan (peningkatan atau penurunan) dalam prekursor mRNA prekursor peptida opioid di banyak area yang sama. Telah disarankan bahwa peningkatan reseptor opioid mu dapat mencerminkan berkurangnya pelepasan peptida (Smith et al., 2002) dan bahwa pengurangan ekspresi enkephalin mungkin merupakan down-regulation yang bersifat kompensasi (Kelley et al., 2003). Ada juga beberapa bukti perbedaan dalam opioid peptida atau ekspresi gen reseptor yang dapat dikaitkan dengan preferensi untuk diet tertentu daripada konsumsi aktual dari diet itu. Sebagai contoh, Chang et al. (2010) tikus terpilih dengan preferensi tinggi atau rendah untuk diet tinggi lemak berdasarkan ukuran asupan selama periode 5 hari. Setelah periode pemeliharaan 14-hari hanya pada tikus chow, ada peningkatan ekspresi proenkephalin di PVN, nucleus accumbens dan inti pusat amygdala pada tikus dengan preferensi tinggi untuk diet tinggi lemak. Para penulis menyarankan bahwa efek ini mewakili karakteristik yang melekat pada tikus yang lebih suka lemak, sebagai lawan dari efek karena asupan makanan. Demikian pula, tikus Osborne-Mendel, diketahui rentan terhadap obesitas yang disebabkan oleh diet, jika dibandingkan dengan tikus dari strain yang diketahui resisten terhadap obesitas yang disebabkan oleh diet (S5B / Pl) menunjukkan peningkatan tingkat reseptor mu mRNA opioid di hipotalamus (Barnes et al., 2006).

Peran kompleks opioid dalam kontrol pemberian makan memiliki arti penting bagi pemahaman gangguan makan dan obesitas. Antagonis opioid, terutama nalokson dan naltrekson, telah terbukti mengurangi asupan makanan dalam berat badan normal dan peserta obesitas dalam uji coba jangka pendek (Yeomans dan Gray, 2002; de Zwaan dan Mitchell, 1992). Sayangnya, antagonis ini memiliki efek samping yang merugikan (misalnya, mual dan peningkatan tes fungsi hati) yang telah menghalangi penggunaannya secara luas dalam pengobatan obesitas dan gangguan makan; disarankan bahwa antagonis opioid yang lebih baru dapat menawarkan rasio risiko / manfaat yang lebih menguntungkan (de Zwaan dan Mitchell, 1992). Salah satu senyawa yang menunjukkan harapan dalam hal ini adalah GSK1521498, agonis reseptor opioid mu. Obat ini, yang dilaporkan memiliki profil keamanan dan tolerabilitas yang baik, telah terbukti mengurangi peringkat hedonis produk susu tinggi-gula dan tinggi lemak, untuk mengurangi asupan kalori makanan ringan, untuk mengurangi aktivasi fMRI yang dinilai dari amigdala yang disebabkan oleh makanan yang enak (Nathan et al., 2012; Rabiner et al., 2011). Akhirnya, analisis genetik terbaru menunjukkan bahwa varian dalam gen reseptor opioid mu manusia (OPRM1) terkait dengan variabilitas dalam preferensi untuk makanan manis dan berlemak. Manusia dengan genotipe G / G dari penanda A118G fungsional dari gen ini melaporkan preferensi yang lebih tinggi untuk makanan dengan lemak dan / atau gula tinggi daripada manusia dengan genotipe G / A dan A / A (Davis et al., 2011a). Juga diamati bahwa, pada manusia gemuk, subkelompok dengan gangguan makan pesta memiliki peningkatan frekuensi alel G pada penanda A118G dari gen reseptor opioid mu dibandingkan dengan subyek obesitas tanpa gangguan makan pesta (Davis et al., 2009). Dengan demikian, analisis genetik manusia mendukung hasil studi farmakologis yang menunjukkan peran opioid dalam memediasi palatabilitas dan hadiah makanan, dan menunjukkan bahwa variasi reseptor opioid mu berhubungan dengan gangguan makan. Ini selain peran opioid dalam memediasi hadiah makanan, mereka juga dapat memfasilitasi makan dengan melemahkan rasa kenyang dan / atau kebencian. Efek ini dapat dimediasi melalui penghambatan sistem oksitosin sentral (OT). OT mengurangi asupan makanan, dan aktivasi neuron OT lebih besar menjelang akhir menyusui daripada saat inisiasi menyusui (Sabatier et al., 2006; Olszewski dan Levine, 2007). Butorphanol agonis opioid mengurangi aktivasi PL ini (Olszewski dan Levine, 2007). Dalam apa yang mungkin merupakan tindakan terkait, OT dianggap berkontribusi pada pembentukan penghindaran rasa yang terkondisikan, dan pretreatment dengan berbagai ligan reseptor opioid menghambat aktivitas neuron OT yang diendapkan oleh litium klorida dalam prosedur AC Taste Aversion (CTA).Olszewski et al., 2010; Olszewski et al., 2000). Penurunan aktivitas neuron yang diinduksi opioid ini dikaitkan dengan berkurangnya responsif terhadap tikus. Sejalan dengan hubungan yang diusulkan antara pemberian makan yang digerakkan oleh opioid dan sistem PL, paparan jangka panjang terhadap diet tinggi gula menyebabkan penurunan regulasi respon neuronal OT terhadap beban makanan, efek yang mungkin berkontribusi pada peningkatan asupan protein. rasa enak (Mitra et al., 2010). Gagasan ini didukung oleh laporan bahwa tikus KO yang terlalu banyak mengkonsumsi solusi karbohidrat, tetapi bukan emulsi lipid (Sclafani et al., 2007).

3.4. Hubungan Positif Antara Preferensi Makanan / Rasa dan Obat-Obatan Penyalahgunaan

Studi perilaku dengan tikus menunjukkan bahwa kecenderungan relatif untuk mengkonsumsi (atau mengatur sendiri) makanan yang enak biasanya berhubungan positif dengan pemberian obat secara mandiri. Tikus yang dibiakkan secara selektif untuk preferensi manis tinggi atau rendah, atau dipilih berdasarkan asupan sakarin atau sukrosa mereka, menunjukkan asupan alkohol, kokain, amfetamin, dan morfin yang sesuai (sesuai kebutuhan).Carroll et al., 2002; DeSousa et al., 2000; Gosnell et al., 1995; Kampov-Polevoy et al., 1999). Asupan sukrosa juga meningkatkan efek morfin yang bermanfaat dan analgesik (D'Anci et al. 1997; Lett 1989), meningkatkan kepekaan perilaku terhadap agonis quinpirol, kokain, dan amfetamin DR2Foley et al., 2006; Gosnell, 2005; Avena dan Hoebel, 2003), dan meningkatkan efek stimulus diskriminatif nalbuphine, agonis reseptor opioid mu (Jewett et al., 2005). Seperti dicatat, asupan sukrosa dan makanan yang sangat enak lainnya menyebabkan pengaturan reseptor mu opioid yang meningkat; perubahan ini mungkin mendasari banyak efek perilaku yang disebutkan di atas.

Pada manusia, peningkatan preferensi untuk solusi manis telah diamati pada subjek dengan alkoholisme dan / atau riwayat keluarga alkoholisme (Kampov-Polevoy et al, 1997, 2003; Krahn et al, 2006), meskipun hubungan ini tidak diamati dalam penelitian lain (Kranzler et al., 2001; Scinska et al., 2001). Menariknya, preferensi tinggi untuk rasa manis telah disarankan sebagai kemungkinan prediktor non-pantang pada subjek yang tergantung alkohol (Krahn et al., 2006) dan sebagai prediktor kemanjuran naltrexone dalam mengurangi kambuh pada kebiasaan minum berat (Laaksonen et al., 2011). Subjek tergantung opioid juga melaporkan peningkatan keinginan, asupan dan / atau preferensi untuk makanan manis (Morabia et al., 1989; Willenbring et al., 1989; Weiss, 1982; Zador et al., 1996).

3.5. Hubungan Responsivitas Wilayah Reward dengan Peningkatan Penggunaan Narkoba dan Berat Badan di Masa Depan

Bukti yang muncul menunjukkan kesamaan dalam perbedaan individu dalam responsivitas daerah hadiah terhadap timbulnya penggunaan narkoba di masa depan dan awal kenaikan berat badan yang tidak sehat. Sebuah studi prospektif besar pada remaja 162 menemukan bahwa peningkatan responsif pada kaudat dan putamen terhadap imbalan moneter memperkirakan onset awal penggunaan narkoba di kalangan remaja yang awalnya tidak menggunakan (Stice, Yokum, & Burger, sedang dicetak). Hasil ini sesuai dengan temuan yang direplikasi dengan baik bahwa responsifitas yang lebih besar dari daerah penghargaan dan perhatian terhadap petunjuk penggunaan narkoba pada manusia juga dikaitkan dengan peningkatan risiko untuk kambuh berikutnya (Gruser et al., 2004; Janes et al., 2010; Kosten et al., 2006; Paulus et al., 2005). Meskipun peningkatan respon wilayah respon tidak memprediksi kenaikan berat badan tidak sehat awal di antara remaja berat badan yang sehat dalam studi oleh Stice et al., (Dalam publikasi), data-data tersebut memperluas bukti sebelumnya yang menemukan bahwa responsifitas yang lebih besar dari suatu wilayah yang terlibat dalam penilaian hadiah (orbitofrontal cortex) terhadap isyarat yang mengindikasikan penyajian gambar makanan enak yang diperkirakan akan memprediksikan kenaikan berat badan di masa depan (Yokum et al., 2011).

3.6. Efek dari Penggunaan Obat Kebiasaan dan Asupan Makanan Palatable pada Sirkuit dan Sinyal Dopamin

Ada juga bukti bahwa penggunaan obat kebiasaan dan asupan makanan yang enak dikaitkan dengan plastisitas saraf yang serupa dari sirkuit hadiah. Percobaan pada hewan menunjukkan bahwa penggunaan narkoba secara teratur mengurangi reseptor D2 striatal (Nader et al., 2006; Porrino et al., 2004) dan sensitivitas sirkuit hadiah (Ahmed et al., 2002; Kenny et al., 2006). Data juga menunjukkan bahwa kebiasaan psikostimulan dan penggunaan opiat menyebabkan peningkatan pengikatan DR1, penurunan sensitivitas reseptor DR2, peningkatan pengikatan reseptor mu-opioid, penurunan transmisi basal dopamin, dan peningkatan respons dopamin akumben (Imperato et al., 1996; Unterwald et al., 2001; Vanderschuren dan Kalivas, 2000). Konsisten dengan ini, orang dewasa dengan, versus tanpa, alkohol, kokain, heroin, atau ketergantungan metamfetamin menunjukkan berkurangnya ketersediaan dan sensitivitas reseptor D2 striatal (Volkow et al., 1996, 1997, 2001; Wang et al., 1997). Lebih lanjut, para pelaku kokain manusia menunjukkan pelepasan dopamin tumpul sebagai respons terhadap obat stimulan relatif terhadap kontrol (Martinez et al., 2007; Volkow et al., 2005) dan toleransi terhadap efek euforia kokain (O'Brian et al., 2006).

Berkenaan dengan obesitas, tiga penelitian pada manusia menemukan bahwa orang yang obesitas versus kurus menunjukkan potensi pengikatan D2 yang berkurang di striatum (de Weijer et al., 2011; Wang et al., 2001; Volkow et al., 2008; meskipun peserta obesitas dan berat badan sehat tidak secara sistematis dicocokkan pada jam sejak asupan kalori terakhir dalam studi sebelumnya dan ada beberapa tumpang tindih pada peserta dalam dua studi terakhir), menunjukkan berkurangnya ketersediaan reseptor D2, efek yang juga muncul pada obesitas dibandingkan tikus tanpa lemak (Thanos et al., 2008). Menariknya, Thanos et al. (2008) juga menemukan bahwa ketika tikus bertambah berat, mereka menunjukkan pengurangan lebih lanjut dalam potensi pengikatan D2, menunjukkan bahwa makan berlebihan berkontribusi terhadap pengurangan ketersediaan reseptor D2. Colantuoni et al. (2001) menemukan bahwa asupan glukosa reguler pada jadwal akses terbatas meningkatkan ikatan DR1 di striatum dan nucleus accumbens dan mengurangi ikatan DR2 di striatum dan nucleus accumbens, di samping perubahan SSP lainnya pada tikus. Menariknya, asupan makanan yang enak menghasilkan regulasi D1 striatal dan reseptor D2 striatal pada tikus relatif terhadap asupan isocaloric chow rendah lemak / gula (Alsio et al., 2010), menyiratkan bahwa itu adalah asupan makanan padat energi enak versus keseimbangan energi positif yang menyebabkan plastisitas sirkuit hadiah. Hasil ini mendorong sebuah penelitian yang membandingkan respons wilayah hadiah remaja tanpa lemak (n = 152) dengan asupan es krim yang dilaporkan selama 2-minggu terakhir (Burger dan Stice, 2012). Asupan es krim diperiksa karena sangat tinggi lemak dan gula dan merupakan sumber utama nutrisi ini dalam milkshake yang digunakan dalam paradigma fMRI tersebut. Asupan es krim berbanding terbalik dengan aktivasi di striatum (putamen bilateral: kanan r = −.31; kiri r = −.30; caudate: r = −.28) dan insula (r = −.35) sebagai respons terhadap milkshake tanda terima (> tanda terima tanpa rasa). Namun, total asupan kkal selama 2 minggu terakhir tidak berkorelasi dengan dorsal striatum atau aktivasi insula sebagai respons terhadap penerimaan milkshake, menunjukkan bahwa itu adalah asupan makanan padat energi, bukan keseluruhan asupan kalori yang terkait dengan aktivasi sirkuit reward. Temuan ini konsisten dengan pengamatan regulasi endokrin dari motivasi sukrosa yang dijelaskan di atas - secara khusus, bahwa efek insulin dan leptin terjadi pada dosis yang berada di bawah ambang batas untuk menurunkan asupan kalori dan berat badan secara keseluruhan - dan menekankan sensitivitas yang unggul dari sirkuit penghargaan dan plastisitasnya terkait dengan hadiah makanan.

Perlu dicatat bahwa sebagian besar pengguna narkoba tidak memenuhi kriteria untuk ketergantungan, dan tetap mengkonsumsi narkoba penyalahgunaan dengan cara yang berbahaya bagi diri mereka sendiri dan masyarakat. Argumen "kecanduan" makanan mungkin kurang kontroversial jika klasifikasi DSM-IV-TR diterapkan, yang berfokus pada konsekuensi negatif terkait penggunaan pada individu dan keluarga mereka daripada pada ketergantungan fisiologis pada substansi (toleransi dan penarikan). Salah satu kriteria DSV-IV-TR mungkin dipenuhi dalam skema klasifikasi ini untuk memenuhi syarat untuk penyalahgunaan zat; dua kriteria penting adalah:

“Penggunaan narkoba berulang mengakibatkan kegagalan untuk memenuhi kewajiban peran utama di tempat kerja, sekolah, atau di rumah (misalnya, ketidakhadiran berulang atau kinerja kerja yang buruk terkait dengan penggunaan narkoba; absen terkait zat, suspensi, atau pengusiran dari sekolah; atau pengabaian anak-anak) atau rumah tangga) ”P. 199.

dan

"Penggunaan narkoba terus-menerus meskipun memiliki masalah sosial atau interpersonal yang persisten atau berulang yang disebabkan atau diperburuk oleh efek dari zat tersebut (misalnya, argumen dengan pasangan tentang konsekuensi keracunan dan perkelahian fisik)." P. 199.

Mengingat bahwa telah sulit untuk memberikan bukti untuk fitur-fitur utama dari ketergantungan seperti yang diterapkan pada makanan (toleransi dan penarikan), mungkin heuristik yang lebih berguna sehubungan dengan pola perilaku yang mengarah pada konsumsi makanan yang berlebihan mungkin untuk menerapkan kriteria DSM untuk zat penyalahgunaan. Kami menyarankan definisi sementara berikut dari "penyalahgunaan makanan": pola makan berlebihan kronis yang tidak hanya mengakibatkan BMI obesitas (> 30) tetapi juga beberapa konsekuensi kesehatan, emosional, interpersonal, atau pekerjaan (sekolah atau tempat kerja) yang negatif. Jelas ada banyak faktor yang dapat menyebabkan penambahan berat badan yang tidak sehat, tetapi kesamaannya adalah bahwa hal itu mengakibatkan keseimbangan energi positif yang berlarut-larut. Ada banyak konsekuensi kesehatan yang sering dikaitkan dengan obesitas, termasuk diabetes tipe 2, penyakit jantung, dislipidemia, hipertensi, dan beberapa jenis kanker. Konsekuensi emosional negatif dari kelebihan berat badan / obesitas termasuk harga diri yang rendah, perasaan bersalah dan malu, dan masalah citra tubuh yang signifikan. Masalah interpersonal mungkin termasuk konflik berulang dengan anggota keluarga tentang kegagalan mempertahankan berat badan yang sehat. Salah satu contoh konsekuensi pekerjaan dari obesitas adalah dikeluarkan dari dinas militer karena kelebihan berat badan, suatu kejadian yang mempengaruhi lebih dari 1000 personel militer setiap tahun. Beberapa orang mungkin makan berlebihan dan tidak mengalami kenaikan berat badan yang tidak sehat; dan beberapa individu mungkin tidak mengalami penambahan berat badan yang tidak sehat tetapi akan lebih tepat didiagnosis dengan gangguan makan, seperti bulimia nervosa (yang melibatkan perilaku kompensasi yang tidak sehat, seperti muntah atau olahraga berlebihan untuk mengontrol berat badan) atau gangguan makan berlebihan (yang mungkin tidak terkait dengan obesitas selama fase awal kondisi ini). Kami mengakui bahwa selain makan berlebihan, faktor lain (misalnya genetika) berkontribusi pada risiko morbiditas terkait obesitas. Namun, faktor selain alkohol berlebihan dan penggunaan narkoba berkontribusi pada konsekuensi negatif dalam penyalahgunaan zat, seperti defisit kontrol perilaku, yang meningkatkan risiko masalah hukum terkait penggunaan.

4.1 Pelajaran diterapkan dari penelitian kecanduan narkoba

Terlepas dari potensi konsekuensi negatif dalam mendefinisikan pola makan yang mengarah pada obesitas sebagai "kecanduan", ada perkembangan positif yang dihasilkan dari persamaan perilaku dan fisiologis yang tercatat antara pemberian makan (terutama makanan yang enak) dan asupan penyalahgunaan obat-obatan. Selama 50 tahun terakhir, bidang penyalahgunaan narkoba telah mengembangkan dan / atau memperbaiki sejumlah besar model hewan dan paradigma perilaku yang baru-baru ini digunakan oleh para peneliti yang tertarik pada perilaku termotivasi lebih luas. Misalnya, ada banyak laboratorium sekarang memeriksa asupan makanan yang setara dengan makan berlebihan pada diet yang enak ketika diet seperti itu dibatasi (seperti yang biasa terjadi dalam studi penyalahgunaan obat; misalnya, Corwin et al., 2011). Selain itu, model "keinginan" yang awalnya dikembangkan dalam studi asupan obat telah diadopsi untuk memeriksa keinginan untuk sukrosa dan makanan enak lainnya (misalnya, Grimm et al., 2005, 2011). Baik pada model hewan dan manusia, kekambuhan terhadap perilaku mencari obat dapat disebabkan oleh paparan isyarat yang memprediksi obat, oleh keadaan kehidupan yang penuh tekanan, atau oleh pemberian dosis obat yang tidak terduga. Pemulihan yang serupa dapat diamati dalam model hewan dari perilaku mencari makanan, dan paradigma pemulihan seperti itu digunakan untuk menguji peran sirkuit hadiah otak dalam mempromosikan kekambuhan yang sering dialami pada manusia yang mencoba mempertahankan diet (Floresco et al., 2008; Nair et al., 2009; Pickens et al., 2012; Guy et al., 2011). Karena motivasi makanan dapat dikatakan memiliki komponen “nafsu makan” yang bersifat antisipatif serta komponen pemberian makanan yang sesuai, paradigma perilaku yang berbeda telah dikembangkan yang dapat memisahkan dampak perawatan farmakologis pada komponen yang dapat dipisahkan ini (lihat Baldo et al, masalah ini; Berridge, 2004; Kelley et al., 2005a). Eksperimen lebih lanjut, memanfaatkan paradigma ini dan lainnya, dapat memberikan wawasan tentang keadaan dan mekanisme saraf yang berkontribusi terhadap konsumsi makanan berlebih secara teratur, yang dalam beberapa kasus dapat menyebabkan obesitas.

Berkenaan dengan studi manusia kontemporer, pengakuan tentang peran sirkuit ganglia basal dalam proses penghargaan yang berkontribusi terhadap asupan makanan, khususnya dalam menghadapi makanan yang enak, telah menyebabkan era yang menarik dalam memeriksa peran sirkuit ini dalam pemrosesan hadiah makanan dan isyarat yang memprediksi itu. Selain itu, banyak percobaan neuroimaging baru-baru ini telah menggunakan metodologi yang sama, dalam hal paparan isyarat dan stimulus, seperti yang telah dilakukan sebelumnya dalam literatur penyalahgunaan narkoba. Dengan demikian, baik dalam model hewan dan manusia, heuristik melihat konsumsi makanan yang terlalu enak, dan kecanduan narkoba sebagai "gangguan motivasi nafsu makan" (apakah itu diklasifikasikan sebagai "kecanduan", atau sesuatu yang lain) telah menyebabkan pendekatan baru dan wawasan tentang bagaimana sirkuit hadiah dapat berkontribusi terhadap timbulnya dan pemeliharaan kebiasaan makan yang tidak sehat di hadapan sumber makanan kalori yang padat.

4.2 Masalah dengan melihat obesitas sebagai gangguan "kecanduan"

Beberapa orang awam cenderung mengenali obesitas dan pola asupan makanan yang dapat berkontribusi terhadap obesitas sebagai fenomena yang berbeda, yang pertama adalah gangguan metabolisme dan yang lainnya berpotensi sebagai "kecanduan makanan" (dan berpotensi tidak). Jadi, sebagaimana dicatat, bahkan jika ditetapkan bahwa beberapa makanan memiliki potensi penyalahgunaan, ada kemungkinan bahwa orang-orang dengan obesitas dapat dicap sebagai "pecandu makanan", ketika itu mungkin atau mungkin tidak demikian. Ada beberapa potensi bahaya untuk penokohan seperti itu. Menyiratkan bahwa individu memiliki penyakit atau penyakit mental dapat mengakibatkan stigmatisasi sosial (dan individu yang obesitas sudah menjadi subjek stigma dan bias sosial), perasaan kurang kontrol atau pilihan atas perilaku mereka, atau perilaku maaf pada label penyakit (“Saya tidak bisa menahan diri, saya kecanduan "). Memahami batas-batas temuan penelitian di bidang ini sama pentingnya dengan temuan penelitian itu sendiri, dan peringatan ini perlu dikomunikasikan kepada publik.

Perhatian lain untuk bidang ini adalah bahwa interpretasi antropomorfik dari studi hewan — dan menganggap motif pada hewan yang jelas tidak dapat divalidasi — harus dihindari. Keterbatasan penelitian hewan lebih lanjut adalah bahwa masalah kontrol dan pilihan, yang memainkan peran utama dalam pemberian makan manusia sejak usia dini, tidak dan sering tidak dapat diatasi. Tentu saja, kompleksitas lingkungan manusia tidak disimulasikan dalam sebagian besar studi hewan sampai saat ini, dan dengan demikian merupakan tantangan dan peluang untuk studi hewan di masa depan. Untuk memberikan perbandingan langsung, remaja AS setelah sekolah mungkin memiliki pilihan antara olahraga, bermain video game, melakukan pekerjaan rumah, atau 'nongkrong' dan makan makanan ringan. Semua pilihan ini mungkin memiliki nilai biaya yang setara dan makan camilan mungkin tidak menjadi standar. Dalam penelitian pada hewan, hewan tersebut mungkin memiliki pilihan untuk makan atau tidak makan makanan yang enak, tetapi tidak memiliki kendali atas apa makanan itu, memiliki pilihan perilaku yang terbatas, dan memiliki sedikit atau tidak ada kontrol atas kapan makanan itu tersedia.

Selain itu, menyarankan bahwa makanan itu "adiktif" cenderung mengarah pada pertanyaan "makanan mana yang membuat kecanduan?" Dari sudut pandang epidemi obesitas, pertanyaan-pertanyaan semacam itu mengalihkan fokus dari mempromosikan pola makan sehat dan kebiasaan olahraga dan ke arah menghindari makanan tertentu. makanan Seperti yang telah disarankan sebelumnya (Rogers dan Smit, 2000), untuk melabeli afinitas untuk jenis makanan tertentu (bahkan yang berkalori dan sangat enak) sebagai "kecanduan" meremehkan sifat serius dan mengganggu dari kondisi pada mereka yang menderita ketergantungan atau kecanduan narkoba. Sangat sedikit manusia yang didorong ke perilaku kriminal yang kejam karena keinginan untuk cokelat.

4.3. Pikiran terakhir dan arah masa depan

Mengingat bahwa makan makanan diperlukan untuk bertahan hidup dan sirkuit hadiah mungkin berevolusi untuk mendorong perilaku bertahan hidup ini, kritik terhadap aktivitas makan (bahkan makanan berlimpah yang lezat tetapi tidak sehat) kelihatannya menjadi target masyarakat yang salah tempat. Seperti disinggung di atas, fokus yang lebih tepat tampaknya menjadi penjelasan mengapa individu terlibat dalam makan berlebihan atau penggunaan narkoba sampai-sampai sirkuit saraf diubah dengan cara yang membuat mereka terlibat dalam perilaku untuk waktu yang lama. Namun, fokus kedua untuk penelitian, pendidikan, dan mungkin terapi bisa pada pilihan gizi dan keseimbangan dengan penekanan bukan pada perilaku ("kecanduan"), tetapi pada konsekuensi patofisiologis hilir, yang dimanifestasikan ke tingkat yang lebih besar dalam populasi saat ini , dan pada usia yang lebih muda (populasi anak). Banyak penekanan telah ditempatkan pada fruktosa yang memiliki konsekuensi metabolik yang unik, meskipun beberapa temuan didasarkan pada konsumsi fruktosa dalam jumlah yang sangat besar, pada hewan atau studi klinis (lihat review terbaru dari Stanhope, 2012). Kontribusi sukrosa yang secara umum memotivasi untuk asupan minuman lezat, dan peningkatan motivasi sukrosa dengan diet latar belakang yang tinggi lemak (Figlewicz et al., 2006, 2008, 2012) menyarankan bahwa penelitian dan pendidikan tentang konsekuensi metabolisme dari makronutrien ini harus menjadi fokus yang berkelanjutan, dan pendekatan untuk pengiriman pesan yang efektif dalam kelompok sasaran yang berbeda perlu dikembangkan.

Penelitian tambahan pada manusia juga tidak hanya diinginkan tetapi sangat diperlukan. Sekarang setelah 'generasi' studi telah dilakukan untuk mengkonfirmasi aktivasi yang diharapkan dari sirkuit hadiah, sekarang saatnya untuk studi generasi kedua dan ketiga yang jauh lebih sulit: pemeriksaan dasar saraf dari pilihan selain yang mendasarinya motif. Yang sama-sama menantang dan perlu adalah perluasan studi dalam-mata pelajaran sepanjang waktu, serta mengidentifikasi populasi yang rentan untuk studi sebelum timbulnya kebiasaan makan yang tidak sehat, obesitas, atau keduanya. Dengan kata lain, bidang tersebut harus bergerak dari studi observasional ke studi yang mulai membahas kausalitas (yaitu, apakah perubahan CNS memediasi perubahan perilaku, atau merupakan perubahan yang bersamaan atau hasil dari perubahan perilaku) menggunakan desain prospektif dan eksperimental.

Evaluasi lebih lanjut dari perubahan terkait obesitas versus perubahan terkait makanan yang enak, seperti yang disorot oleh temuan baru dari Stice dan rekan, juga diperlukan. Seperti disebutkan di atas, penelitian pada tikus menunjukkan efek diet tinggi lemak untuk meningkatkan motivasi sukrosa, terlepas dari obesitas atau perubahan metabolisme, menekankan efek nutrisi atau makronutrien per se untuk memodulasi sirkuit hadiah SSP. Dengan demikian, ini merupakan arah penelitian lain di mana studi hewan translasional dan penelitian manusia / klinis dapat bertemu. Akhirnya, meskipun mungkin ada beberapa peristiwa umum yang memicu makan berlebih dalam keadaan ketersediaan pangan yang tinggi, ada kemungkinan 'faktor-faktor kerentanan' kunci yang mungkin memainkan peran dalam ekspresi individual pola makan. Hipotetis ini meminta penelitian lebih lanjut yang menggabungkan genetika, dan mungkin epigenetik, dengan pencitraan otak dan studi psikologis klinis. Identifikasi gen 'kerentanan' dapat menyebabkan studi 'membalikkan translasi' pada hewan, menggunakan model atau paradigma yang dirancang untuk memastikan peran gen tersebut dalam, misalnya, pilihan makanan sederhana. Jelas, bidang studi ini berada pada titik di mana temuan penelitian kontemporer, serta alat dan teknologi untuk penelitian manusia dan hewan, dapat digunakan.

Eric Stice adalah Ilmuwan Riset Senior di Oregon Research Institute; penelitiannya yang dikutip di sini didukung oleh hibah NIH R1MH064560A, DK080760, dan DK092468. Dianne Figlewicz Lattemann adalah Ilmuwan Karir Riset Senior, Program Penelitian Laboratorium Biomedis, Departemen Urusan Veteran Sistem Perawatan Kesehatan Puget Sound, Seattle, Washington; dan penelitiannya yang dikutip dalam makalah ini telah didukung oleh hibah NIH DK40963. Penelitian oleh Blake A. Gosnell dan Allen S. Levine didukung oleh NIH / NIDA (R01DA021280) (ASL, BAG) dan NIH / NIDDK (P30DK50456) (ASL). Wayne E. Pratt saat ini didukung oleh DA030618.

Penafian Penerbit: Ini adalah file PDF dari manuskrip yang belum diedit yang telah diterima untuk publikasi. Sebagai layanan kepada pelanggan kami, kami menyediakan naskah versi awal ini. Naskah akan menjalani penyalinan, penyusunan huruf, dan peninjauan bukti yang dihasilkan sebelum diterbitkan dalam bentuk citable akhir. Harap perhatikan bahwa selama proses produksi, kesalahan dapat ditemukan yang dapat memengaruhi konten, dan semua penafian hukum yang berlaku untuk jurnal tersebut.

1. Ahmed S, Kenny P, Koob G, Markou A. Neurobiologis bukti allostasis hedonis terkait dengan peningkatan penggunaan kokain. Alam Neurosci. 2002; 5: 625 – 626. [PubMed]
2. Alsio J, Olszewski PK, Norback AH, Gunnarsson ZE, Levine AS, Pickering C, Schioth HB. Ekspresi gen reseptor D1 dopamin menurun pada nukleus accumbens pada pajanan jangka panjang pada makanan yang enak dan berbeda tergantung pada fenotip obesitas yang diinduksi diet pada tikus. Ilmu saraf. 2010; 171: 779 – 87. [PubMed]
3. Asosiasi Psikiatris Amerika. Manual diagnostik dan statistik gangguan mental. 4th ed. Penulis; Washington, DC: 2000. teks rev.
4. Anthony J, Warner L, Kessler R. Epidemiologi komparatif dari ketergantungan pada tembakau, alkohol, zat-zat yang dikendalikan dan inhalansia: Temuan dasar dari Studi Komorbiditas Nasional. Psikofarmakologi Eksperimental dan Klinis, 1994; 2: 244 – 268.
5. Aponte Y, Atasoy D, Sternson SM. Neuron AGRP cukup untuk mengatur perilaku makan dengan cepat dan tanpa pelatihan. Alam Neurosci. 2011; 14: 351 – 355. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
6. Avena NM, Hoebel BG. Tikus yang peka terhadap amfetamin menunjukkan hiperaktif yang diinduksi gula (sensitisasi silang) dan hiperphagia gula. Pharmacol Biochem Behav. 2003; 74: 635 – 9. [PubMed]
7. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bukti untuk kecanduan gula: efek perilaku dan neurokimiawi dari asupan gula yang terputus-putus dan berlebihan. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20 – 39. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
8. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Pesta gula dan lemak memiliki perbedaan mencolok dalam perilaku seperti kecanduan. J Nutr. 2009; 139: 623 – 628. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
9. Barnes MJ, Holmes G, SD Primeaux, DA DA, Bray GA. Peningkatan ekspresi reseptor opioid mu pada hewan yang rentan terhadap obesitas akibat diet. Peptida. 2006; 27: 3292 – 8. [PubMed]
10. Barnes MJ, Lapanowski K, Conley A, Rafols JA, Jen KL, Dunbar JC. Pemberian makanan berlemak tinggi dikaitkan dengan peningkatan tekanan darah, aktivitas saraf simpatis dan reseptor opioid mu hipotalamus. Brain Res Bull. 2003; 61: 511 – 9. [PubMed]
11. Bassareo V, Di Chiara G. Responsif diferensial transmisi dopamin terhadap rangsangan makanan dalam nukleus accumbens shell / core kompartemen. Ilmu saraf. 1999; 89 (3): 637 – 41. [PubMed]
12. Baunez C, Amalric M, Robbins TW. Meningkatkan motivasi terkait makanan setelah lesi bilateral nukleus subthalamic. J Neurosci. 2002; 22: 562 – 568. [PubMed]
13. Baunez C, Dias C, Cador M, Amalric M. Inti subthalamic memberikan kontrol yang berlawanan pada kokain dan imbalan 'alami'. Nat Neurosci. 2005; 8: 484 – 489. [PubMed]
14. Benton D. Masuk akal kecanduan gula dan perannya dalam obesitas dan gangguan makan. Clin Nutr. 2010; 29: 288 – 303. [PubMed]
15. Berridge KC. Konsep motivasi dalam ilmu saraf perilaku. Physiol Behav. 2004; 81: 179 – 209. [PubMed]
16. Bocarsly ME, Berner LA, Hoebel BG, Avena NM. Tikus yang pesta makan makanan kaya lemak tidak menunjukkan tanda-tanda somatik atau kecemasan terkait dengan penghentian seperti opiat: implikasi untuk perilaku kecanduan makanan khusus nutrisi. Physiol Behav. 2011; 104: 865 – 872. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
17. Bodnar RJ. Opioid endogen dan perilaku makan: perspektif sejarah 30-tahun. Peptida. 2004; 25: 697 – 725. [PubMed]
18. Bruce A, Holsen L, Kamar R, Martin L, Brooks W, Zarcone J, dkk. Anak-anak yang obesitas menunjukkan hiperaktifasi terhadap gambar makanan dalam jaringan otak yang terkait dengan motivasi, penghargaan, dan kontrol kognitif. Jurnal Internasional Obesitas. 2010; 34: 1494 – 1500. [PubMed]
19. Burger KS, Stice E. Konsumsi es krim yang sering dikaitkan dengan berkurangnya respons striatal terhadap diterimanya milkshake berbasis es krim. Am J Clin Nutr. 2012; 95 (4): 810 – 7. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
20. Cantin L, Lenoir M, Augier E, Vanhille N, Dubreucq S, Serre F, Vouillac C, Ahmed SH. Kokain rendah pada tangga nilai tikus: bukti yang mungkin untuk ketahanan terhadap kecanduan. PLoS Satu. 2010; 5: e11592. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
21. Carelli RM, Ijames SG, AJ runtuh. Bukti yang memisahkan sirkuit saraf dalam nukleus accumbens mengkodekan kokain versus hadiah "alami" (air dan makanan). J Neurosci. 2000; 20: 4255 – 4266. [PubMed]
22. Carroll ME, Meisch RA. Peningkatan perilaku yang diperkuat obat karena kekurangan makanan. Kemajuan dalam Farmakologi Perilaku. 1984; 4: 47 – 88.
23. Carroll ME, Morgan AD, Lynch WJ, Campbell UC, Dess NK. Kokain intravena dan pemberian heroin pada tikus dilakukan secara selektif untuk asupan sakarin diferensial: perbedaan fenotip dan jenis kelamin. Psychopharmacol. (2002; 161: 304 – 13. [PubMed]
24. Pusat Pengendalian Penyakit (situs web CDC) [diakses 7 / 30 / 2012]; http://www.cdc.gov/obesity/
25. Chang GQ, Karatayev O, Barson JR, Chang SY, Leibowitz SF. Peningkatan enkephalin di otak tikus cenderung mengonsumsi terlalu banyak makanan kaya lemak. Physiol Behav. 2010; 101: 360 – 9. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
26. Childress A, Mozley P, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Aktivasi limbik selama keinginan isyarat kokain diinduksi. The American Journal of Psychiatry. 1999; 156: 11 – 18. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
27. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Bukti bahwa asupan gula berlebihan yang intermiten menyebabkan ketergantungan opioid endogen. Obes Res. 2002; 10: 478 – 488. [PubMed]
28. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Kadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Asupan gula berlebihan mengubah ikatan pada reseptor dopamin dan mu-opioid di otak. Neuroreport. 2001; 12: 3549 – 52. [PubMed]
29. Corwin RL, Avena NM, Boggiano MM. Makan dan pahala: perspektif dari tiga model tikus pesta makan. Physiol Behav. 2011; 104: 87 – 97. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
30. Aktivasi reseptor Cunningham KA, Fox RG, Anastasio NC, Bubar MJ, Stutz SJ, Moeller FG, Gilbertson SR, Rosenzweig-Lipson S. Serotonin serotonin selektif 5-HT (2C) menekan keefektifan penguat kokain dan sukrosa tetapi berbeda-beda mempengaruhi insentif- nilai arti penting dari isyarat terkait kokain vs sukrosa. Neurofarmakologi. 2011; 61: 513 – 523. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
31. Degenhardt L, Bohnert KM, Anthony JC. Penilaian kokain dan ketergantungan obat lain pada populasi umum: pendekatan “Gated” versus “ungated”. Ketergantungan Obat dan Alkohol. 2008; 93: 227 – 232. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
32. D'Anci KE, Kanarek RB, Marks-Kaufman R. Selain rasa manis: sakarin, sukrosa, dan polycose berbeda dalam pengaruhnya terhadap analgesia yang diinduksi morfin. Pharmacol Biochem Behav. 1997; 56: 341 – 5. [PubMed]
33. Davis CA, RD Levitan, Reid C, Carter JC, Kaplan AS, Patte KA, King N, Curtis C. Dopamine untuk "keinginan" dan opioid untuk "suka": perbandingan orang dewasa yang gemuk dengan dan tanpa pesta makan. Kegemukan. 2009; 17: 1220 – 1225. [PubMed]
34. Davis C, Zai C, RD Levitan, AS Kaplan, Carter JC, Reid-Westoby C, Curtis C, Wight K, Kennedy JL. Opiat, makan berlebihan dan obesitas: analisis psikogenetik. Obesitas Int J. 2011a; 35: 1347 – 1354. [PubMed]
35. Davis JF, Choi DL, Schurdak JD, Fitzgerald MF, Clegg DJ, Lipton JW, Figlewicz DP, Benoit SC. Leptin mengatur keseimbangan energi dan motivasi melalui aksi di sirkuit saraf yang berbeda. Psikiatri Biologis. 2011b; 69: 668 – 674. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
36. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, DJ Clegg, Benoit SC, Lipton JW. Paparan terhadap peningkatan kadar lemak makanan melemahkan ganjaran psikostimulan dan pergantian dopamin mesolimbik pada tikus. Behavioral Neuroscience, 2008; 122: 1257 – 1263. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
37. Dayas C, Liu X, Simms J, Weiss F. Pola yang berbeda dari aktivasi saraf terkait dengan pencarian etanol: Efek naltrexone. Psikiatri Biologis. 2007; 61: 8979 – 8989. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
38. DeSousa NJ, Bush DE, Vaccarino FJ. Pemberian amfetamin intravena secara mandiri diprediksi oleh perbedaan individu dalam pemberian sukrosa pada tikus. Psychopharmacol. 2000; 148: 52 – 8. [PubMed]
39. de Weijer B, van de Giessen E, van Amelsvoort T, Boot E, Braak B, Janssen I, dkk. Ketersediaan reseptor dopamin D2 / 3 striatal yang lebih rendah pada obesitas dibandingkan dengan subjek yang tidak obesitas. EJNMMI.Res. 2011; 1: 37. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
40. de Zwaan M, Mitchell JE. Antagonis candu dan perilaku makan pada manusia: ulasan. J Clin Pharmacol. 1992; 1992; (32): 1060 – 1072. [PubMed]
41. Di Chiara G. Nucleus accumbens shell dan core dopamine: Peran diferensial dalam perilaku dan kecanduan. Penelitian Otak Perilaku. 2002; 137: 75 – 114. [PubMed]
42. Karena DL, Huettel SA, Hall WG, Rubin DC. Aktivasi dalam sirkuit saraf mesolimbik dan visuospatial yang ditimbulkan oleh isyarat merokok: Bukti dari pencitraan resonansi magnetik fungsional. The American Journal of Psychiatry. 2002; 159: 954 – 960. [PubMed]
43. Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, Gillard J, O'Rahilly S, Fletcher PC. Leptin mengatur daerah striatal dan perilaku makan manusia. Ilmu. 2007; 317: 1355. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
44. KM Flegal, Carroll MD, Kit BK, Ogden CL. Prevalensi obesitas dan tren dalam distribusi indeks massa tubuh di antara orang dewasa AS, 1999-2010. Jama. 2012; 307: 491 – 497. [PubMed]
45. Figlewicz DP, Bennett JL, Aliakbari S, Zavosh A, Sipols AJ. Insulin bekerja di berbagai lokasi SSP untuk mengurangi pemberian sukrosa akut dan pemberian sukrosa sendiri pada tikus. American Journal of Physiology. 2008; 295: 388 – R394. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
46. Figlewicz DP, Bennett J, Evans SB, Kaiyala K, Sipol AJ, Benoit SC. Insulin intraventrikular dan leptin membalikkan preferensi yang dikondisikan dengan diet tinggi lemak pada tikus. Behavioral Neuroscience. 2004; 118: 479 – 487. [PubMed]
47. Figlewicz DP, Bennett JL, Naleid AM, Davis C, Grimm JW. Insulin dan leptin intraventrikular menurunkan pemberian sendiri sukrosa pada tikus. Fisiologi dan Perilaku. 2006; 89: 611 – 616. [PubMed]
48. Figlewicz DP, Benoit SB. Insulin, leptin, dan hadiah makanan: Perbarui 2008. American Journal of Physiology. 2009; 296: 9 – R19. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
49. Figlewicz Lattemann D, Sanders NMNM, Sipols AJ. Peptida dalam Neraca Energi dan Obesitas. CAB Internasional; 2009. Sinyal pengaturan energi dan hadiah makanan; hlm. 285 – 308.
50. Figlewicz DP, Sipols AJ. Sinyal pengaturan energi dan hadiah makanan. Farmakologi, Biokimia, dan Perilaku. 2010; 97: 15 – 24. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
51. Figlewicz DP, Bennett-Jay JL, Kittleson S, Sipols AJ, administrasi mandiri Zavosh A. Sucrose dan aktivasi SSP pada tikus. American Journal of Physiology. 2011; 300: 876. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
52. Figlewicz DP, Jay JL, Acheson MA, Magrisso IJ, CH Barat, Zavosh A, Benoit SC, Davis JF. Diet tinggi lemak sedang meningkatkan swa-administrasi pada tikus muda. Nafsu makan. 2012 di media (tersedia online) [Artikel gratis PMC] [PubMed]
53. Finkelstein EA, Trogdon JG, Cohen JW, Dietz W. Pengeluaran medis tahunan yang disebabkan oleh obesitas: perkiraan pembayar-dan layanan khusus. Aff Kesehatan (Millwood) 2009; 28: 822 – 831. [PubMed]
54. Fletcher PJ, Chintoh AF, Sinyard J, Higgins GA. Injeksi agonis reseptor 5-HT2C Ro60-0175 ke area ventral tegmental mengurangi aktivitas lokomotor yang diinduksi kokain dan pemberian sendiri kokain. Neuropsikofarmakologi. 2004; 29: 308 – 318. [PubMed]
55. Floresco SB, McLaughlin RJ, Haluk DM. Menentang peran untuk inti accumbens inti dan kulit dalam pemulihan isyarat yang dipicu perilaku pencarian makanan. Ilmu saraf. 2008; 154: 877 – 884. [PubMed]
56. Foley KA, Fudge MA, Kavaliers M, Ossenkopp KP. Sensitisasi perilaku yang diinduksi quinpirol ditingkatkan dengan paparan sukrosa yang dijadwalkan sebelumnya: Pemeriksaan multi-variabel aktivitas alat gerak. Behav Brain Res. 2006; 167: 49 – 56. [PubMed]
57. George M, Anton R, C kesalahan besar, Teneback C, jubah D, Lorberbaum J, et al. Aktivasi korteks prefrontal dan talamus anterior pada subjek alkoholik pada paparan isyarat spesifik alkohol. Arsip Psikiatri Umum. 2001; 58: 345 – 352. [PubMed]
58. Gosnell BA. Asupan sukrosa meningkatkan kepekaan perilaku yang dihasilkan oleh kokain. Penelitian Otak. 2005; 1031: 194 – 201. [PubMed]
59. Gosnell BA, Lane KE, Bell SM, Krahn DD. Pemberian morfin intravena oleh tikus dengan preferensi sakarin rendah versus tinggi. Psychopharmacol. 1995; 117: 248 – 252. [PubMed]
60. Gosnell BA, Levine AS. Stimulasi perilaku menelan oleh agonis opioid pilihan dan selektif. Dalam: Cooper SJ, Clifton PG, editor. Subtipe Reseptor Obat dan Perilaku Menelan. Pers Akademik; San Diego, CA: 1996. hlm. 147 – 166.
61. Gosnell BA, Levine AS. Sistem penghargaan dan asupan makanan: peran opioid. Int J Obes. 2009; 33 (2): S54 – 8. [PubMed]
62. Panggangan HJ. Leptin dan sistem neuroscience dari kontrol ukuran makanan. Perbatasan dalam Neuroendokrinologi. 2010; 31: 61 – 78. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
63. Grimm JW, Barnes J, North K, Collins S, Weber R. Metode umum untuk mengevaluasi inkubasi keinginan sukrosa pada tikus. J Vis Exp, 2011: e3335. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
64. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptation. Inkubasi keinginan kokain setelah penarikan. Alam. 2001; 412: 141 – 142. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
65. Grusser SM, Wrase J, Klein S, Hermann D, Smolka MN, dkk. Aktivasi striatum dan korteks prefrontal medial yang diinduksi isyarat dikaitkan dengan kekambuhan berikutnya pada pecandu alkohol. Psikofarmakologi. 2004; 175: 296 – 302. [PubMed]
66. Guy EG, Choi E, Pratt WE. Nucleus accumbens reseptor dopamin dan mu-opioid memodulasi pemulihan perilaku pencarian makanan dengan isyarat terkait makanan. Behav Brain Res. 2011; 219: 265 – 272. [PubMed]
67. Heinz A, Siessmeier R, Wrase J, Hermann D, Klein S, Gruzzer S, dkk. Korelasi antara reseptor D2 dopamin di ventral striatum dan pemrosesan sentral isyarat dan keinginan alkohol. American Journal of Psychiatry. (2004; 161: 1783 – 1789. [PubMed]
68. Hoebel BG. Imbalan dan penolakan otak-stimulasi dalam kaitannya dengan perilaku. Di: Wauquier A, Rolls ET, editor. Rangsangan Otak-stimulasi. North Holland Press; 1976. hlm. 335 – 372.
69. Imperato A, Obinu MC, Casu MA, Mascia MS, Carta G, Gessa GL. Morfin kronis meningkatkan pelepasan asetilkolin hipokampus: Kemungkinan relevansi dalam ketergantungan obat. Eur J Pharmacol. 1996; 302: 21 – 26. [PubMed]
70. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Pelepasan dopamin dalam striatum punggung selama perilaku mencari kokain di bawah kendali isyarat terkait obat. J. Neurosci. 2002; 22: 6247 – 6253. [PubMed]
71. Janes A, Pizzagalli D, Richardt S, Frederick B, Chuzi S, Pachas G, dkk. Reaktivitas otak terhadap isyarat merokok sebelum berhenti merokok meramalkan kemampuan untuk mempertahankan pantangan tembakau. Psikiatri Biologis. 2010; 67: 722 – 729. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
72. Jewett DC, Grace MK, Levine AS. Tertelan sukrosa kronis meningkatkan efek stimulus diskriminatif mu-opioid. Res Otak. 2005; 1050: 48 – 52. [PubMed]
73. Kalivas P, O'Brian C. Kecanduan obat sebagai patologi neuroplastisitas bertahap. Neuropsikofarmakologi. 2008; 33: 166 – 180. [PubMed]
74. Kampov-Polevoy A, Garbutt JC, Janowsky D. Bukti preferensi untuk larutan sukrosa konsentrasi tinggi pada pria alkoholik. Am J Psikiatri. 1997; 154: 269 – 70. [PubMed]
75. Kampov-Polevoy AB, Garbutt JC, Janowsky DS. Hubungan antara preferensi untuk permen dan konsumsi alkohol berlebihan: ulasan penelitian pada hewan dan manusia. Alkohol Alkohol. 1999; 34: 386 – 95. [PubMed]
76. Kampov-Polevoy AB, Garbutt JC, Khalitov E. Sejarah keluarga alkoholisme dan respons terhadap permen. Klinik Alkohol Exp Res. 2003; 27: 1743 – 9. [PubMed]
77. Kelley AE. Memori dan kecanduan: sirkuit saraf dan mekanisme molekuler bersama. Neuron. 2004; 44: 161 – 179. [PubMed]
78. Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. Opioid modulasi rasa hedonik dalam ventral striatum. Physiol Behav. 2002; 76: 365 – 377. [PubMed]
79. Kelley AE, Berridge KC. Neuroscience of rewards natural: relevansi dengan obat adiktif. J Neurosci. 2002; 22: 3306 – 3311. [PubMed]
80. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Sirkuit kortikostriatal-hipotalamik dan motivasi makanan: integrasi energi, aksi, dan penghargaan. Physiol Behav. 2005a; 86: 773 – 795. [PubMed]
81. Kelley AE, Schiltz CA, Landry CF. Sistem saraf direkrut oleh obat dan isyarat terkait makanan: studi aktivasi gen di daerah kortikolimbik. Physiol Behav. 2005b; 86: 11 – 14. [PubMed]
82. Kelley AE, Will MJ, Steininger TL, Zhang M, Haber SN. Pembatasan konsumsi harian makanan yang sangat enak (chocolate Ensure (R)) mengubah ekspresi gen striatal enkephalin. Eur J Neurosci. 2003; 18: 2592 – 8. [PubMed]
83. Kenny P, Chen S, Kitamura O, Markou A, penarikan Koob G. Mengkondisikan konsumsi heroin dan mengurangi sensitivitas hadiah. Jurnal Ilmu Saraf. 2006; 26: 5894 – 5900. [PubMed]
84. Koob G, Bloom F. Mekanisme seluler dan molekuler dari ketergantungan obat. Ilmu. 1988; 242: 715 – 723. [PubMed]
85. Kosten T, Scanley B, Tucker K, Oliveto A, Pangeran C, Sinha R, dkk. Aktivitas otak yang diinduksi isyarat berubah dan kambuh pada pasien yang tergantung pada kokain. Neuropsikofarmakologi. 2006; 31: 644 – 650. [PubMed]
86. Krahn D, Grossman J, Henk H, Mussey M, Crosby R, Gosnell B. Asupan manis, rasa manis, dorongan untuk makan, dan perubahan berat badan: Hubungan dengan ketergantungan alkohol dan pantang. Perilaku Adiktif. 2006; 31: 622 – 631. [PubMed]
87. Kranzler HR, Sandstrom KA, rasa Van Kirk J. Sweet sebagai faktor risiko untuk ketergantungan alkohol. Am J Psikiatri. 2001; 158: 813 – 5. [PubMed]
88. Kringelbach ML, O'Doherty J, Rolls ET, Andrews C. Aktivasi korteks orbitofrontal manusia ke stimulus makanan cair berkorelasi dengan kesenangan subjektifnya. Korteks serebral. 2003; 13: 1064 – 1071. [PubMed]
89. Krashes MJ, Koda S, Ye CP, Rogan SC, Adams AC, Cusher DS, Maratos-Flier E, Roth BL, Lowell BB. Aktivasi cepat yang dapat dibalikkan dari neuron AgRP mendorong perilaku makan pada tikus. Jurnal Investigasi Klinis. 2011; 121: 1424 – 1428. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
90. Laaksonen E, Lahti J, Sinclair JD, Heinälä P, Alho H. Prediktor untuk kemanjuran pengobatan naltrexone dalam ketergantungan alkohol: preferensi manis. Alkohol Alkohol. 2011; 46: 308 – 11. [PubMed]
91. Le Merrer J, Becker JA, Befort K, Kieffer BL. Pemrosesan hadiah oleh sistem opioid di otak. Physiol Rev. 2009; 89: 1379 – 412. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
92. Lett BT. Menelan air manis meningkatkan efek morfin yang bermanfaat pada tikus. Psychobiol. 1989; 17: 191 – 4.
93. LC Maas, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, dkk. Renshaw PF. Pencitraan resonansi magnetik fungsional dari aktivasi otak manusia selama hasrat kokain yang diinduksi. The American Journal of Psychiatry. 1998; 155: 124 – 126. [PubMed]
94. Mahler SV, Smith RJ, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Berbagai peran untuk orexin / hypocretin dalam kecanduan. Kemajuan dalam Penelitian Otak. 2012; 198: 79 – 121. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
95. Margules DL, Olds J. Identik 'memberi makan' dan sistem 'memberi penghargaan' di hipotalamus lateral tikus. Ilmu. 1962; 135: 374 – 375. [PubMed]
96. Martin LE, Hosen LM, Kamar RJ, Bruce AS, Brooks WM, Zarcone JR, dkk. Mekanisme saraf terkait dengan motivasi makan pada orang dewasa yang gemuk dan sehat. Kegemukan. 2009; 18: 254 – 260. [PubMed]
97. Martinez D, Narendran R, Foltin R, Slifstein M, Hwang D, Broft A, dkk. Pelepasan dopamin yang diinduksi amphetamine: Jelas tumpul dalam ketergantungan kokain dan prediksi pilihan untuk menggunakan kokain secara mandiri. American Journal of Psychiatry. 2007; 164: 622 – 629. [PubMed]
98. Mebel DM, Wong JCY, Dong YJ, Bogland SL. Insulin di daerah tegmental ventral mengurangi pemberian hedonis dan menekan konsentrasi dopamin melalui peningkatan penyerapan. European Journal of Neuroscience. 2012; 36: 2236 – 2246. [PubMed]
99. Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Induksi asupan hyperphagia dan karbohidrat oleh stimulasi reseptor mu-opioid di daerah terbatas dari korteks frontal. J Neurosci. 2011; 31: 3249 – 3260. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
100. Mitra A, Gosnell BA, Schioth HB, Grace MK, Klockars A, Olszewski PK, Levine AS. Asupan gula kronis meredam aktivitas neuron yang berhubungan dengan makan yang mensintesis mediator kenyang, oksitosin. Peptida. 2010; 31: 1346 – 52. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
101. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Dari motivasi ke tindakan: antarmuka fungsional antara sistem limbik dan sistem motorik. Prog Neurobiol. 1980; 14: 69 – 97. [PubMed]
102. Morabia A, Fabre J, Chee E, Zeger S, Orsat E, Robert A. Diet dan kecanduan opiat: penilaian kuantitatif dari diet pecandu opiat yang tidak dilembagakan. Br J Addict. 1989; 84: 173 – 80. [PubMed]
103. Myrick H, Anton RF, Li X, Henderson S, Drobes D, Voronin K, George MS. Aktivitas Otak Diferensial dalam Pecandu Alkohol dan Peminum Sosial dengan Isyarat Alkohol: Hubungan dengan Keinginan. Neuropsikofarmakologi. 2004; 29: 393 – 402. [PubMed]
104. Nader MA, Morgan D, Gage H, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N, dkk. Pencitraan PET reseptor D2 dopamin selama pemberian sendiri kokain kronis pada monyet. Ilmu Saraf Alam. 2006; 9: 1050 – 1056. [PubMed]
105. Nair SG, Adams-Deutsch T, Epstein DH, Shaham Y. Neurofarmakologi kekambuhan mencari makanan: metodologi, temuan utama, dan perbandingan dengan kekambuhan terhadap pencarian obat. Prog Neurobiol. 2009; 89: 18 – 45. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
106. Nathan PJ, O'Neill BV, Bush MA, Koch A, Tao WX, Maltby K, Napolitano A, AC Brooke, Skeggs AL, Herman CS, Larkin AL, Ignar DM, DB DB, Williams PM, Bullmore ET. Modulasi reseptor opioid dari preferensi rasa hedonis dan asupan makanan: keselamatan dosis tunggal, farmakokinetik, dan investigasi farmakodinamik dengan GSK1521498, agonis reseptor opioid terbalik reseptor μ-opioid baru. J Clin Pharmacol. 2012; 52: 464 – 74. [PubMed]
107. Ng J, Stice E, Yokum S, Bohon C. Sebuah studi fMRI tentang obesitas, hadiah makanan, dan kepadatan kalori yang dirasakan. Apakah label rendah lemak membuat makanan kurang menarik? Nafsu makan. 2011; 57: 65 – 72. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
108. Nummenmaa L, Hirvonen J, Hannukainen J, Immonen H, Lindroos M, Salminen P, dkk. Striatum punggung dan konektivitas limbiknya memediasi proses penghargaan antisipatif yang abnormal pada obesitas. Silakan SATU. 2012; 7: e31089. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
109. O'Brian C, Volkow N, Li T. Ada apa? Ketergantungan vs ketergantungan dalam DSM-V. American Journal of Psychiatry. 2006; 163: 764 – 765. [PubMed]
110. Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. Prevalensi obesitas dan tren indeks massa tubuh di antara anak-anak dan remaja AS, 1999-2010. Jama. 2012; 07: 483 – 490. [PubMed]
111. Olds J, Allan WS, Briese E. Diferensiasi drive hipotalamus dan pusat penghargaan. Am J Physiol. 1971; 221: 368 – 375. [PubMed]
112. Olszewski PK, Grace MK, Fard SS, Le Greves M, Klockars A, Massi M, Schioth HB, Levine AS. Sistem FQ nociceptin / orphanin pusat meningkatkan konsumsi makanan dengan meningkatkan asupan energi dan mengurangi responsif terhadap rasa benci. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2010; 99: 655 – 63. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
113. Olszewski PK, Fredriksson R, Olszewska AM, Stephansson O, Alsio J, Radomska KJ, dkk. Hipotalamus FTO dikaitkan dengan regulasi asupan energi bukan pemberian makan. BMC Neurosci. 2009; 10: 129. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
114. Olszewski PK, Levine AS. Opioid sentral dan konsumsi rasa manis: ketika hadiah melebihi homeostasis. Physiol Behav. 2007; 91: 506 – 12. [PubMed]
115. Olszewski PK, Shi Q, Billington CJ, Levine AS. Opioid memengaruhi akuisisi keengganan rasa yang dikondisikan oleh LiCl: keterlibatan sistem OT dan VP. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2000; 279: R1504 – 11. [PubMed]
116. Menguasai J, Figlewicz DP, Bennett J, Kittleson S, Cummings DE. Ghrelin meningkatkan motivasi makan tetapi tidak mengubah kelezatan makanan. American Journal of Physiology. 2012 di tekan. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
117. Paulus M, Tapert S, Schuckit M. Neural pola aktivasi subyek yang bergantung pada metamfetamin selama pengambilan keputusan memprediksi kekambuhan. Arsip Psikiatri Umum. 2005; 62: 761 – 768. [PubMed]
118. Perelló M, Zigman JM. Peran ghrelin dalam makan berbasis hadiah. Psikiatri Biologis. 2012; 72: 347 – 353. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
119. Phillips AG, Fibiger HC. Substrat penguat positif dopaminergik dan noradrenergik: efek diferensial d- dan l-amfetamin. Ilmu. 1973; 179: 575 – 577. [PubMed]
120. Pickens CL, Cifani C, Navarre BM, Eichenbaum H, Theberge FR, Baumann MH, Calu DJ, Shaham Y. Pengaruh fenfluramine pada pemulihan makanan yang dicari pada tikus betina dan jantan: implikasi untuk validitas prediktif model pemulihan kembali. Psikofarmakologi (Berl) 2012; 221: 341 – 353. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
121. Porrino LJ, Lyons D, Smith HR, Daunais JB, Nader MA. Cocaine Self-Administration Menghasilkan Keterlibatan Progresif Domain Striatal Limbic, Association, dan Sensorimotor. Jurnal Neuroscience. 2004; 24: 3554 – 3562. [PubMed]
122. Pratt WE, Choi E, Guy EG. Pemeriksaan efek penghambatan nukleus subthalamic atau stimulasi reseptor mu-opioid pada motivasi yang diarahkan pada makanan pada tikus yang tidak kekurangan. Behav Brain Res. 2012; 230: 365 – 373. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
123. Rabiner EA, Beaver J, Makwana A, Searle G, Long C, Nathan PJ, Newbould RD, Howard J, Miller SR, Bush MA, Bukit S, Reiley R, Passchier J, Gunn RN, Matthews PM, Bullmore ET. Diferensiasi farmakologis dari antagonis reseptor opioid oleh pencitraan molekuler dan fungsional dari hunian target dan aktivasi makanan yang berhubungan dengan hadiah makanan pada manusia. Psikiatri Mol. 2011; 16: 826 – 835. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
124. Roberts DC, Corcoran ME, Fibiger HC. Tentang peran naiknya sistem katekolaminergik dalam pemberian kokain secara intravena. Farmakologi, Biokimia, dan Perilaku. 1977; 6: 615 – 620. [PubMed]
125. Rogers PJ, Smit HJ. Keinginan makanan dan "kecanduan" makanan: tinjauan kritis terhadap bukti dari perspektif biopsikososial. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 3 – 14. [PubMed]
126. Rothemund Y, Preuschhof C, Bohner G, Bauknecht HC, Klingebiel R, Flor H, et al. Aktivasi diferensial dorsal striatum oleh rangsangan makanan visual berkalori tinggi pada individu obesitas. Neuroimage. 2007; 37: 410 – 421. [PubMed]
127. Rouaud T, Lardeux S, Panayotis N, Paleressompoulle D, Cador M, Baunez C. Mengurangi keinginan untuk menggunakan kokain dengan stimulasi otak dalam nukleus subthalamic. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107: 1196 – 1200. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
128. Sabatier N. alpha-Melanocyte-stimulating hormone dan oxytocin: cascade pensinyalan peptida di hipotalamus. Neuroendocrinol. 2006; 18: 703 – 10. [PubMed]
129. Schultz W, Apicella P, Ljungberg T. Tanggapan neuron monyet dopamin terhadap hadiah dan rangsangan yang terkondisi selama langkah-langkah berturut-turut dalam mempelajari tugas respons yang tertunda. Jurnal Ilmu Saraf. 1993; 13: 900 – 913. [PubMed]
130. Scinska A, Bogucka-Bonikowska A, Koros E, Polanowska E, Habrat B, Kukwa A, Kostowski W, Bienkowski P. Tanggapan rasa pada anak-anak pecandu alkohol laki-laki. Alkohol Alkohol. 2001; 36: 79 – 84. [PubMed]
131. Sclafani A, Rinaman L, RR Vollmer, Amico JA. Tikus KO oksitosin menunjukkan peningkatan asupan larutan karbohidrat manis dan nonsweet. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007; 292: R1828 – 33. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
132. DM kecil, Jones-Gotman M, Dagher A. Pelepasan dopamin yang diinduksi pemberian makan di dorsal striatum berkorelasi dengan peringkat kesenangan makan pada sukarelawan manusia yang sehat. Neuroimage. 2003; 19: 1709 – 1715. [PubMed]
133. DM kecil, Zatorre RJ, Dagher A, Evans AC, Jones-Gotman M. Perubahan aktivitas otak yang terkait dengan makan cokelat: Dari kesenangan menjadi kebencian. Otak. 2001; 124: 1720 – 1733. [PubMed]
134. Smith KS, Berridge KC. Sirkuit limbik opioid untuk hadiah: interaksi antara hotspot hedonik dari nucleus accumbens dan ventral pallidum. J Neurosci. 2007; 27: 1594 – 1605. [PubMed]
135. Smith SL, Harrold JA, Williams G. Obesitas yang diinduksi oleh diet meningkatkan pengikatan reseptor mu opioid di wilayah spesifik otak tikus. Res Otak. 2002; 953: 215 – 22. [PubMed]
136. Stanhope KL. Peran gula yang mengandung fruktosa dalam epidemi obesitas dan sindrom metabolik. Ann Rev Med. 2012; 63: 329 – 43. [PubMed]
137. Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, DM Kecil. Hubungan Imbalan Dari Asupan Makanan dan Asupan Makanan yang Diantisipasi dengan Obesitas: Studi Pencitraan Resonansi Magnetik Fungsional. Jurnal Psikologi Abnormal. 2008; 117: 924 – 935. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
138. Stice E, Yokum S, Burger K. Responsivitas wilayah reward yang meningkat memprediksi onset penggunaan narkoba di masa depan tetapi tidak onset kelebihan berat badan / obesitas. Psikiatri Biologis. dalam pers. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
139. Stice E, Yokum S, Bohon C, Marti N, Smolen A. Respons sirkuit hadiah terhadap makanan memprediksi peningkatan masa depan massa tubuh: Efek moderasi dari DRD2 dan DRD4. Neuroimage. 2010; 50: 1618 – 1625. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
140. Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Aktivasi sistem hadiah yang meluas pada wanita gemuk dalam menanggapi gambar makanan berkalori tinggi. Neuroimage. 2008; 41: 636 – 647. [PubMed]
141. Tapert SF, Cheung EH, Brown GG, Frank LR, Paulus MP, Schweinsburg AD, Meloy MJ, Brown SA. Respon saraf terhadap rangsangan alkohol pada remaja dengan gangguan penggunaan alkohol. Arsip Psikiatri Umum. 2003; 60: 727 – 735. [PubMed]
142. Tang DW, Fellows LK, Small DM, Dagher A. Isyarat makanan dan obat mengaktifkan daerah otak yang serupa: Sebuah meta-analisis dari studi MRI fungsional. Fisiologi & Perilaku. 2012 doi: 10.1016 / j.physbeh.2012.03.009. [PubMed]
143. Thanos PK, Michaelides M, dkk. Pembatasan makanan secara nyata meningkatkan dopamin D2 receptor (D2R) pada model tikus obesitas sebagaimana dinilai dengan pencitraan muPET in-vivo ([11C] raclopride) dan spiperone in-vitro ([3H] spiperone) autoradiografi. Sinaps. 2008; 62: 50 – 61. [PubMed]
144. Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. Frekuensi pemberian kokain berdampak pada perubahan reseptor yang diinduksi kokain. Res Otak. 2001; 900: 103 – 109. [PubMed]
145. Uslaner JM, Yang P, Robinson TE. Lesi nukleus subthalamic meningkatkan efek psikomotor-aktivasi, motivasi insentif, dan neurobiologis kokain. J Neurosci. 2005; 25: 8407 – 8415. [PubMed]
146. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Perubahan pada transmisi dopaminergik dan glutamatergik dalam induksi dan ekspresi kepekaan terhadap perilaku: tinjauan kritis studi praklinis. Psikofarmakologi (Berl) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]
147. Volkow ND, Chang L, Wang G, Fowler JS, Ding Y, Sedler M, dkk. Dopamin otak tingkat rendah D₂ reseptor pada penyalahguna metamfetamin: Asosiasi dengan metabolisme di korteks orbitofrontal. The American Journal of Psychiatry. 2001; 158: 2015 – 2021. [PubMed]
148. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Peran dopamin, korteks frontal dan sirkuit memori dalam kecanduan obat: Wawasan dari studi pencitraan. Neurobiologi Pembelajaran dan Memori. 2002; 78: 610 – 624. [PubMed]
149. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J. Mengukur perubahan terkait usia dalam dopamin D₂ reseptor dengan -2-2C-raclopride dan -2-8F-N-methylspiroperidol. Penelitian Psikiatri: Neuroimaging. 1996; 67: 11 – 16. [PubMed]
150. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J. Efek methylphenidate pada metabolisme glukosa otak regional pada manusia: Hubungan dengan dopamin D₂ reseptor. The American Journal of Psychiatry. 1997; 154: 50 – 55. [PubMed]
151. Volkow N, Wang G, Ma Y, Fowler J, Wong C, Ding Y, dkk. Aktivasi korteks prefrontal orbital dan medial oleh methylphenidate pada subjek yang kecanduan kokain tetapi tidak dalam kontrol: Relevansi dengan penambahan. Jurnal Ilmu Saraf. 2005; 25: 3932 – 3939. [PubMed]
152. Volkow ND, Wang G, F Telang, Fowler JS, Logan J, Childress A, dkk. Isyarat Kokain dan Dopamin di Dorsal Striatum: Mekanisme Ketagihan dalam Kecanduan Kokain. Jurnal Neuroscience. 2006; 26: 6583 – 6588. [PubMed]
153. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, dkk. Reseptor D2 striatal dopamin rendah dikaitkan dengan metabolisme prefrontal pada subjek obesitas: Faktor yang berkontribusi. Neuroimage. 2008; 42: 1537 – 1543. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
154. Wang G, Volkow ND, Fowler JS, Logan J. Dopamine D₂ ketersediaan reseptor pada subjek yang tergantung opiat sebelum dan sesudah penarikan yang dipicu oleh nalokson. Neuropsikofarmakologi. 1997; 16: 174 – 182. [PubMed]
155. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, dkk. Dopamin otak dan obesitas. Lanset. 2001; 357: 354 – 357. [PubMed]
156. Wang GJ, dkk. Peningkatan pelepasan dopamin striatal selama stimulasi makanan pada gangguan pesta makan. Obesitas (Silver Spring) 2011; 19 (8): 1601 – 8. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
157. Weiss G. Makanan fantasi para pengguna narkoba dipenjara. Int J Addict. 1982; 17: 905 – 12. [PubMed]
158. Willenbring ML, Morley JE ,, Krahn DD, Carlson GA, Levine AS, Shafer RB. Efek psikoneuroendokrin dari pemeliharaan metadon. Psychoneuroendocrinol. 1989; 14: 371 – 91. [PubMed]
159. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) [diakses 7 / 30 / 2012]; situs web, http://www.euro.who.int/en/what-we-do/health-topics/noncommunicable-diseases/obesity.
160. Yeomans MR, Gray RW. Peptida opioid dan kontrol perilaku menelan manusia. Neurosci Biobehav Rev. 2002; 26: 713 – 728. [PubMed]
161. Yokum S, Ng J, Stice E. Bias perhatian terhadap gambar makanan yang terkait dengan peningkatan berat badan dan kenaikan berat badan di masa depan: studi fMRI. Kegemukan. 2011; 19: 775 – 1783. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
162. Zador D, PM Dinding Lyons, Webster I. Asupan gula yang tinggi pada sekelompok wanita pada pemeliharaan metadon di South Western Sydney, Australia. Kecanduan. 1996; 91: 1053 – 61. [PubMed]
163. Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Obesitas dan otak: seberapa meyakinkan model kecanduan? Nat Rev Neurosci. 2012; 13: 279 – 286. [PubMed]