Dorongan untuk makan: perbandingan dan perbedaan antara mekanisme imbalan makanan dan kecanduan narkoba (2012)

Nat Neurosci. 2012 Oct;15(10):1330-5. doi: 10.1038/nn.3202.

DiLeone RJ, Taylor JR, Picciotto MR.

sumber

Departemen Psikiatri, Fakultas Kedokteran Universitas Yale, New Haven, Connecticut, AS.

Abstrak

Meningkatnya tingkat obesitas telah mendorong perbandingan antara asupan makanan dan obat-obatan yang tidak terkontrol; Namun, evaluasi kesetaraan perilaku terkait makanan dan obat-obatan membutuhkan pemahaman menyeluruh tentang sirkuit saraf yang mendasari masing-masing perilaku. Meskipun menarik untuk meminjam konsep neurobiologis dari kecanduan untuk mengeksplorasi pencarian makanan kompulsif, model yang lebih terintegrasi diperlukan untuk memahami bagaimana makanan dan obat berbeda dalam kemampuan mereka untuk mendorong perilaku. Dalam Tinjauan ini, kami akan memeriksa kesamaan dan perbedaan dalam tingkat sistem dan respons perilaku terhadap makanan dan penyalahgunaan obat-obatan, dengan tujuan mengidentifikasi bidang penelitian yang akan mengatasi kesenjangan dalam pemahaman kami dan pada akhirnya mengidentifikasi perawatan baru untuk obesitas atau kecanduan narkoba.

PENGANTAR

Selama beberapa dekade terakhir, dunia maju telah mengalami lonjakan obesitas, dengan lebih dari 30% populasi Amerika Serikat saat ini dianggap obesitas, dan proporsi yang jauh lebih besar dianggap kelebihan berat badan (http://www.cdc.gov/obesity/data/facts.html). Konsekuensi kesehatan dari obesitas sangat besar, yang menyebabkan lebih dari kematian dini 200,000 setiap tahun di Amerika Serikat saja. Sementara epidemi obesitas dianggap memiliki banyak penyebab, banyak dari mereka yang berkumpul untuk menghasilkan asupan berlebih. Ketidakmampuan untuk mengontrol asupan mengingatkan pada penambahan obat, dan perbandingan antara asupan makanan dan obat-obatan yang tidak terkontrol telah menjadi dominan.1, dan agak kontroversial2, komponen model obesitas. Dalam ulasan ini, kami akan memeriksa tingkat sistem dan respons perilaku terhadap makanan dan obat-obatan pelecehan. Kami akan menyoroti perbedaan, serta kesamaan, antara mekanisme mendorong asupan makanan dan mencari obat untuk mengidentifikasi bidang penelitian yang dapat menutupi kesenjangan dalam pengetahuan tentang obesitas dan kecanduan.

Dalam pandangan kami, obesitas harus diperlakukan sebagai masalah perilaku karena banyak orang ingin menggunakan kontrol diri untuk diet dan menurunkan berat badan, tetapi tidak bisa. Perbedaan antara mekanisme yang terlibat dalam kontrol fisiologis asupan makanan dan hadiah, dan yang terlibat dalam kondisi fisiologis yang mengarah pada gangguan makan dan obesitas belum dipahami. Perbedaan antara "normal" dan "penyakit" tidak jelas dalam model hewan dan juga kurang jelas untuk gangguan makan sub-ambang batas yang tidak mencapai diagnosis klinis. Ini adalah kasus dengan obesitas (apakah itu abnormal atau normal untuk makan berlebihan?) Dan gangguan makan, di mana tidak ada model hewan yang diterima dengan baik. Sementara kebutuhan kalori jelas mendorong pencarian makanan dalam kondisi kelangkaan, makan berlebihan ketika makanan ada di mana-mana didorong oleh asupan makanan yang sangat enak dan terus makan bahkan ketika permintaan metabolisme telah terpenuhi. Aspek makan inilah yang paling langsung dibandingkan dengan kecanduan narkoba; Namun, untuk memahami apakah perilaku pencarian makanan dan obat-obatan adalah setara, penting untuk mengukur imbalan makanan dan makan kompulsif dalam model yang memiliki validitas wajah untuk makan manusia dan untuk mendefinisikan perilaku ini lebih tepat. Sebagai contoh, tes perilaku asupan makanan sering dilakukan pada hewan yang telah dibatasi makanan, dan ini mungkin tidak mencerminkan mekanisme saraf yang relevan dalam kondisi kelebihan berat badan. Selain itu, evaluasi kesetaraan dalam perilaku terkait makanan dan obat-obatan membutuhkan pemahaman menyeluruh tentang sirkuit saraf yang mendasari setiap perilaku untuk menentukan apakah kesamaan permukaan dalam perilaku memang terkait dengan mekanisme umum. Banyak komponen sistem saraf yang berkontribusi terhadap asupan makanan telah diidentifikasi. Ini termasuk identifikasi molekul, seperti peptida orexigenic dan anorexigenic, yang berkontribusi pada pencarian makanan dalam kondisi yang berbeda, serta dasar neuroanatomical untuk beberapa aspek perilaku ini (ditinjau dalam3-5). Meskipun menarik untuk meminjam konsep neurobiologis dari kecanduan untuk mengeksplorasi pencarian makanan kompulsif, potongan-potongan penting dari cerita masih hilang, dan visi yang lebih terintegrasi dari neurobiologi yang mendasarinya diperlukan untuk memahami bagaimana makanan dan obat berbeda dalam kemampuan mereka untuk mendorong perilaku. .

Perbandingan tingkat sirkuit antara pencarian makanan dan obat-obatan

Keputusan untuk makan atau tidak makan dan strategi untuk mendapatkan makanan adalah elemen inti dari kelangsungan hidup, dan karenanya sangat rentan terhadap tekanan seleksi selama evolusi. Kecanduan narkoba umumnya dipandang sebagai "pembajakan" jalur-jalur hadiah alami ini, dan pandangan ini telah menginformasikan banyak penelitian dasar yang membandingkan substrat saraf makanan dan hadiah obat. Kami berspekulasi bahwa obat-obatan pelecehan hanya melibatkan sebagian rangkaian yang berevolusi untuk perilaku yang terkait dengan mencari imbalan alami yang penting untuk bertahan hidup. Artinya, asupan makanan adalah perilaku berevolusi yang melibatkan banyak sistem tubuh dan sirkuit otak terintegrasi. Kecanduan obat juga kompleks, tetapi dimulai dengan peristiwa farmakologis yang memicu jalur hilir yang tidak berevolusi untuk mengirimkan sinyal kimia itu.

Sistem dopamin mesolimbik

Situs awal aksi untuk obat adiktif terutama pada sirkuit dopamin mesolimbik6. Sebaliknya, peran sirkuit mesolimbik dalam asupan makanan lebih bernuansa. Sirkuit mesolimbik memengaruhi banyak perilaku, termasuk prediksi hadiah7, hedonia,8, penguatan9, motivasi10, dan arti-penting insentif11. Berbeda dengan perilaku yang terkait dengan kecanduan narkoba, nukleus accumbens deplesi dopamin saja tidak mengubah makan12. Blokade farmakologis dari reseptor dopamin D1 dan D2 dalam nucleus accumbens mempengaruhi perilaku motorik dan memiliki efek kecil pada pola makan, tetapi tidak mengurangi jumlah makanan yang dikonsumsi13. Hewan yang kekurangan dopamin di seluruh otak dan tubuhnya tidak makan14,15; Namun, sulit untuk membedakan efek pada gerakan dari yang pada asupan dan penguatan sendiri. Faktanya, jika makanan dimasukkan ke mulut hewan yang kekurangan dopamin, mereka akan menunjukkan preferensi sukrosa yang normal, menunjukkan bahwa hewan dapat memiliki respons hedonis terhadap makanan tanpa adanya dopamin.16.

Hipotalamus

Meskipun aktivitas dalam sistem dopamin mesolimbik penting untuk memberi manfaat dan memperkuat sifat penyalahgunaan obat dan mendorong beberapa aspek pencarian makanan juga, perbedaan utama antara pencarian makanan dan asupan obat-obatan yang membuat kecanduan adalah bahwa inti hipotalamus menerima dan mengintegrasikan sinyal, seperti sebagai leptin dan ghrelin, dari jaringan perifer, dan mengoordinasikan kebutuhan metabolisme perifer dan pencarian makanan17. Sementara aktivasi VTA ke NAc pensinyalan dopamin diperlukan untuk pemberian obat sendiri, stimulasi langsung neuron NPY / AgRP di hipotalamus cukup untuk mendorong asupan makanan, bahkan tanpa adanya aktivasi sistem dopamin18. Selain itu, umpan balik vagal dari lambung dan usus memiliki pengaruh penting pada aktivitas batang otak, dan pada akhirnya asupan makanan dan metabolisme19. Identifikasi dan studi sinyal-sinyal utama ini telah memberikan kontribusi besar bagi pemahaman kita tentang asupan makanan dan telah menghasilkan model pemberian makan yang menggabungkan fisiologi saraf dan tubuh secara keseluruhan. Sebaliknya, model neural dari asupan obat sering tidak mempertimbangkan bagaimana otak dan tubuh berinteraksi (walaupun ada beberapa pengecualian, seperti efek kortikosteron pada kecanduan).20). Namun, ini adalah bidang yang patut mendapat perhatian lebih dalam penelitian tentang kecanduan narkoba. Memang, penelitian pada manusia, khususnya studi tentang perokok, menunjukkan bahwa isyarat interoseptif sangat penting untuk perilaku minum obat yang sedang berlangsung21,22. Demikian pula, kita tahu bahwa sinyal metabolik perifer dapat memengaruhi fungsi sistem dopamin dan respons perilaku terhadap makanan dan obat pelecehan23,24.

Menariknya, nukleus hipotalamus, dan khususnya hipotalamus lateral, juga mempengaruhi sifat bermanfaat dari obat yang disalahgunakan25. Ini mengarah pada gagasan bahwa sirkuit mesolimbik memediasi penguat obat, yang dimodulasi oleh beberapa sistem hipotalamus, sedangkan hipotalamus memediasi pencarian dan konsumsi makanan, yang dimodulasi oleh sistem dopaminergik.

Komunikasi hipotalamus-periferal

Secara umum, perbedaan antara obat-obatan dan makanan paling jelas ketika umpan balik sensorik dan gustatory dipertimbangkan. Secara khusus, sinyal yang diturunkan usus merupakan penentu penting dari respon perilaku dan metabolisme terhadap makanan26. Ini termasuk sinyal hormonal langsung seperti cholecystokinin (CCK) dan ghrelin, serta efek fisik dan hormonal lainnya yang disampaikan oleh saraf vagal ke batang otak. Efek post-ingestive dari asupan makanan juga merupakan pengatur penting dari perilaku yang berhubungan dengan makanan dan makanan menguat ketika langsung dimasukkan ke dalam perut27, menunjukkan bahwa sistem pencernaan adalah komponen kunci dalam memodulasi asupan makanan.

Konsisten dengan peran sentral dari sirkuit hipotalamus dalam mendorong asupan makanan, penghentian pencarian makanan juga dapat diinduksi dengan aktivasi sirkuit tertentu: POMC yang mengekspresikan neuron dalam nukleus arkuata dan pelepasan peptida melanokortin berikutnya, dianggap sebagai perantara rasa kenyang.18. Dengan penyalahgunaan obat-obatan terlarang, penelitian terbaru telah mengidentifikasi habenula sebagai area otak yang terlibat keengganan terhadap nikotin28,29. Komponen permusuhan dari respons obat ini mungkin bertanggung jawab atas fenomena hewan yang dikenal mempertahankan tingkat obat dalam darah yang stabil dalam paradigma pemberian sendiri30. Sangat menarik bahwa rasa juga dapat menjadi permusuhan dan menyebabkan penurunan sensitivitas hadiah ketika diberikan sebelum pemberian obat sendiri31. Akhirnya, rasa kenyang obat juga dapat terjadi melalui umpan balik permusuhan dari sistem homeostatis perifer yang mengatur detak jantung dan tekanan darah, atau sistem usus yang mengindikasikan tekanan gastro-intestinal32. Ini menyoroti perlunya studi lebih lanjut tentang interaksi perifer otak dalam pengaturan asupan obat. Perlu dicatat bahwa dalam kondisi akses obat yang diperpanjang, hewan akan meningkatkan asupan obat mereka dan pengaturan sendiri ini terganggu33. Ini akan dibahas lebih lanjut di bawah ini.

Sangat mungkin bahwa keengganan yang kuat terhadap makanan yang menyebabkan mual atau nyeri lambung berevolusi sebagai perlindungan terhadap konsumsi agen beracun. Salah satu jalur yang diduga terlibat dalam jijik adalah proyeksi dari neuron POMC dalam nukleus arkuata ke nukleus parabrachial34. Banyak pekerjaan juga telah melibatkan amigdala dan batang otak dalam rasa benci yang terkondisikan (penghindaran stimulus yang dipasangkan dengan rasa yang berbahaya)35. Studi pencitraan manusia menunjukkan bahwa jijik juga kemungkinan dimediasi oleh batang otak serta korteks insular36, memberikan bukti konvergen bahwa inti batang otak menyandikan informasi tentang penghindaran makanan berbahaya. Konsekuensi dari keberadaan jalur khusus yang memediasi rasa jijik adalah bahwa hubungan antara pinggiran, khususnya sistem pencernaan, dan pusat-pusat otak yang memediasi pencarian makanan menyediakan rem yang terprogram pada hadiah makanan. Koneksi ini telah dimanfaatkan untuk memberikan perlindungan terhadap konsumsi alkohol, satu-satunya obat adiktif yang berkalori, dan konsisten dengan konsensus di antara dokter bahwa efek disulfiram (Antabuse) disebabkan oleh mual dan gejala permusuhan lainnya yang disebabkan oleh alkohol. dikonsumsi37. Meskipun efek dysphoric dari antabuse mungkin mirip dengan gangguan kebiasaan menanggapi isyarat pasangan obat setelah berpasangan dengan citarasa berbahaya, itu mungkin juga terkait dengan koneksi perifer dari sistem pencernaan yang sangat penting untuk alkohol. Sebaliknya, karena sebagian besar obat-obatan terlarang tidak dicerna, jalur ini tidak berpengaruh pada pencarian atau penggunaan obat lain.

Persepsi sensorik makanan juga merupakan elemen kunci dari asupan, memori makanan, dan dorongan untuk makan38. Pemandangan dan aroma makanan mendorong perilaku antisipatif dan motivasi untuk makan. Sekali lagi, tampaknya narkoba memiliki sirkuit terkooptasi yang berevolusi untuk menghubungkan perilaku kita dengan lingkungan kita. Komponen sensorik perilaku antisipatif dan konsumsi ini juga penting dalam kecanduan dan kambuh pada asupan obat39. Isyarat yang terkait dengan penggunaan narkoba menjadi penguat sekunder, atau terkondisi39. Karena isyarat-isyarat ini telah mendapatkan nilai insentif, sirkuit-sirkuit saraf yang serupa tampaknya terlibat yang biasanya dipicu oleh rangsangan indra yang memprediksi hadiah makanan. Contohnya adalah potensiasi pemberian makanan, di mana isyarat yang terkait dengan makan nantinya dapat meningkatkan asupan makanan dalam keadaan kenyang.40. Paradigma ini tergantung pada sirkuit amygdala-prefontal-striatal yang juga memengaruhi penguat AC terkait obat.40 (Pengambilan obat berdasarkan isyarat akan dibahas lebih rinci di bawah).

Sementara kami telah menekankan kontrol perilaku asupan makanan di sini untuk menggambar analogi dengan kecanduan obat, jelas bahwa adaptasi metabolik juga memiliki efek signifikan pada berat badan. Perlu dicatat bahwa sebagian besar manipulasi yang mempengaruhi asupan makanan dalam satu arah juga memengaruhi metabolisme secara komplementer. Misalnya, leptin mengurangi asupan makanan sementara juga meningkatkan tingkat metabolisme (penurunan efisiensi) yang mengarah pada penurunan berat badan41. Tidak ada padanan yang jelas dengan mode tindakan ganda ini dalam kecanduan narkoba, di mana penggunaan atau pencarian narkoba adalah pengukuran yang relevan. Integrasi ini dengan sistem fisiologis lainnya dapat membuat studi tentang obesitas lebih menantang karena motivasi makan hanya satu komponen dari pengendalian berat badan secara keseluruhan.

Korteks serebral

Studi kecanduan narkoba telah memasukkan daerah frontal otak yang belum dimasukkan sepenuhnya ke dalam model asupan hewan. Korteks prefrontal (PFC) dapat memengaruhi pemulihan obat melalui interaksi dengan sistem mesolimbik dan amigdala.42. Model-model ini umumnya konsisten dengan pandangan bahwa PFC mempengaruhi kontrol penghambatan dan perubahan dalam sirkuit kortiko-striatal limbik dapat menjadi faktor kerentanan, dan konsekuensi dari, kecanduan.43,44; Namun, penelitian tikus menunjukkan sedikit efek lesi PFC pada asupan makanan45. Perlu dicatat bahwa lesi PFC juga dapat meninggalkan perilaku adiktif seperti administrasi mandiri46, sementara mengganggu pemulihan obat47. Data negatif yang menunjukkan sedikit efek lesi kortikal pada asupan makanan berbeda dengan penelitian utama yang mengeksplorasi peran reseptor u-opioid prefrontal dalam asupan makanan dan perilaku alat gerak.48. Infus agonis u-opioid ke dalam PFC meningkatkan asupan makanan manis. Selain itu, penelitian terbaru telah mengidentifikasi perubahan molekuler dalam korteks sebagai respons terhadap diet tinggi lemak di korteks, menunjukkan bahwa plastisitas neuronal dalam korteks dapat berkontribusi terhadap perubahan perilaku yang disebabkan oleh diet49. Perubahan molekuler dan seluler dalam korteks prefrontal juga telah diidentifikasi sebagai respons terhadap diet seperti makanan yang sangat enak50,51. Studi-studi ini menunjukkan bahwa PFC kemungkinan memiliki peran kompleks dalam modulasi perilaku makan, dan masuk akal untuk mengasumsikan bahwa beberapa set neuron dapat mendorong asupan, sementara yang lain mungkin menghambat perilaku. Selain itu, pekerjaan di masa depan dapat fokus pada peran untuk orbitofrontal cortex (OFC) dalam perilaku impulsif atau gigih yang berkaitan dengan asupan makanan, karena kokain, sukrosa dan makanan semua dapat mempertahankan respon dalam tugas yang tergantung pada OFC.

Studi pencitraan pada subyek manusia juga melibatkan daerah kortikal frontal dalam respon terhadap makanan dan kontrol atas asupan2. Sebagai contoh, korteks orbitofrontal merespons bau dan rasa dari minuman yang enak saat dikonsumsi52. Dalam perjanjian dengan data ini, pasien dengan demensia frontotemporal menunjukkan peningkatan dorongan untuk makan, menunjukkan bahwa hilangnya kontrol kortikal dapat menghilangkan sirkuit yang meningkatkan asupan makanan.53. Ini konsisten dengan penelitian hewan pengerat yang dijelaskan di atas yang menunjukkan bahwa hubungan isyarat atau konteks dengan makan selama keadaan yang sangat termotivasi (dibatasi makanan), akan menyebabkan hewan makan lebih banyak dalam keadaan kenyang dalam menanggapi isyarat atau konteks yang sama40.

Neuropeptida terlibat dalam pencarian makanan dan obat-obatan

Sistem neuropeptida yang mengatur asupan makanan dan rasa kenyang juga dapat memodulasi respons perilaku terhadap penyalahgunaan obat. Namun, mekanisme yang diamati oleh neuropeptida ini dalam perilaku terkait makanan dan obat berbeda. Meskipun ada beberapa neuropeptida yang memodulasi pemberian makan dan pemberian obat dalam arah yang sama, ada kelompok neuropeptida lain yang mengatur makanan dan asupan obat dalam arah yang berlawanan. Misalnya, neuropeptides galanin54 dan neuropeptida Y (NPY)55 keduanya meningkatkan asupan makanan, tetapi pensinyalan NPY meningkatkan hadiah kokain56 sedangkan pensinyalan galanin mengurangi hadiah kokain57 (Tabel 1). Sementara ada konsensus bahwa neuropeptida yang meningkatkan VTA dopamine neuron firing augment response terhadap obat-obatan dan makanan1, jelas ada interaksi tambahan yang lebih kompleks yang dapat mengesampingkan hubungan ini. Sebagai contoh, aktivasi MC4 menambah hadiah kokain58, kemungkinan melalui peningkatan pensinyalan dopamin di NAc, tetapi mengurangi asupan makanan melalui aksi dalam nukleus paraventrikular hipotalamus59. Mekanisme serupa juga terlibat dalam kemampuan nikotin yang bekerja melalui reseptor asetilkolin nikotinat (nAChRs) untuk mempotensiasi penguatan yang dikondisikan untuk sukrosa melalui nAChRs di VTA60 dan untuk mengurangi asupan makanan melalui aktivasi nAChR pada neuron POMC di hipotalamus61.

TABEL 1 

Efek neuropeptida pada asupan makanan dan hadiah kokain

Penting untuk dicatat bahwa kondisi di mana imbalan obat atau pencarian obat dan asupan makanan dievaluasi dapat berkontribusi pada beberapa persamaan dan perbedaan ini. Mungkin ada perbedaan dalam efek neuropeptida pada asupan makanan yang sangat enak dan chow, atau dalam kondisi kenyang dan pada hewan gemuk75. Demikian pula, mungkin ada perbedaan dalam efek neuropeptida pada pencarian obat antara hewan yang naif obat atau tergantung obat atau diuji dalam paradigma yang berbeda, seperti preferensi tempat yang dikondisikan dan pemberian sendiri57,63. Ini menekankan tantangan dan pentingnya mempelajari asupan makanan dan obat menggunakan kondisi perilaku yang paralel atau setara.

Perbandingan perilaku antara pencarian makanan dan obat-obatan

Dalam banyak hal, kita memiliki pemahaman yang lebih besar tentang dasar saraf dan perilaku dari asupan obat dan pencarian daripada asupan dan pencarian makanan. Studi kecanduan sering melibatkan analisis rinci administrasi diri dan pemulihan (relapse) yang dapat memodelkan kondisi manusia secara dekat; Namun, perlu dicatat bahwa sebagian besar studi perilaku yang dilakukan dengan obat-obatan pelecehan, seperti studi operan, telah dilakukan pada hewan yang lapar. Meskipun demikian, ada jauh lebih sedikit konsensus pada model perilaku yang paling baik menangkap faktor-faktor yang mendasari obesitas. Yaitu, model perilaku pencarian makanan, seperti menanggapi jadwal rasio progresif, mungkin bukan model pencarian makanan manusia yang valid.

Menariknya, padahal obat itu pikir untuk menjadi sangat kuat, tikus lebih mungkin bekerja untuk imbalan manis seperti sukrosa atau sakarin, bahkan ketika tidak kekurangan makanan, daripada mereka akan untuk kokain76. Ini mungkin mencerminkan kerentanan yang lebih besar untuk mencari makanan yang sangat enak dibandingkan dengan obat-obatan pelecehan pada awal sebagai hasil dari stimulasi diferensial dari rangkaian hadiah oleh penikmat rasa manis. Meskipun akses yang lebih luas ke kokain meningkatkan khasiat penguat obat lebih dari pada rasa yang manis, tikus masih lebih mungkin bekerja untuk sukrosa atau sakarin setelah paparan kronis terhadap kokain.76. Sementara alasan neurobiologis untuk perbedaan-perbedaan ini tidak diketahui, satu kemungkinan adalah bahwa keuntungan evolusi dari mendapatkan makanan yang manis dan sangat kalori telah menghasilkan berbagai mekanisme saraf yang mendorong pencarian imbalan makanan ini, sedangkan hanya sebagian dari mekanisme ini yang direkrut oleh kokain. Ini spekulatif, bagaimanapun, dan harus diselidiki lebih rinci melalui studi pencitraan manusia serta model hewan.

Pemberian gula berulang dalam paradigma seperti pesta makan memang meningkatkan respons lokomotor terhadap pemberian amfetamin akut, namun, satu perbedaan perilaku antara pemberian gula intermiten dan pemberian obat terlarang secara intermiten adalah bahwa tampaknya tidak ada sensitisasi lokomotor yang signifikan pada Menanggapi pemberian gula77. Demikian pula, beberapa penelitian telah menunjukkan peningkatan asupan obat, tetapi tidak asupan sukrosa dalam paradigma akses yang diperpanjang33, meskipun yang lain telah menunjukkan eskalasi larutan rasa vanila dan dalam kasus lain, asupan sakarin atau sukrosa78. Ini menunjukkan bahwa obat-obatan pelecehan mungkin lebih memprovokasi plastisitas neuron yang mengarah pada peningkatan respon dari waktu ke waktu.

Pekerjaan terbaru telah menerapkan model pemulihan dari kecanduan narkoba untuk studi asupan makanan79. Ini adalah perkembangan yang disambut baik yang kemungkinan akan membantu memperluas penelitian perilaku makan di luar model “pemberian makan gratis” chow, dan menjadi perilaku yang lebih spesifik dengan validitas wajah yang lebih baik untuk pola makan manusia. Pada saat yang sama, tidak jelas apakah model relaps ini menangkap sirkuit saraf yang terlibat ketika orang berusaha untuk mengontrol asupan makanan mereka. Bagian dari tantangan yang melekat dalam studi pemberian makan, tidak seperti studi obat, adalah ketidakmampuan untuk mengeluarkan semua makanan dari hewan. Ketidakmampuan untuk memberikan status pantang adalah tantangan teknis, dan juga mencerminkan kompleksitas diet dalam populasi manusia. Banyak penelitian baru-baru ini berfokus pada makanan tinggi lemak atau gula sebagai "zat", tetapi jelas orang dapat menambah berat badan pada berbagai diet karena tingkat obesitas yang tinggi saat ini.

Meskipun peringatan ini dan perbedaan dalam peningkatan awal asupan makanan dan obat, peningkatan respon untuk kedua obat dan rasa manis telah diamati setelah peningkatan waktu penarikan (inkubasi keinginan)80. Efek inkubasi tampaknya lebih lemah untuk sukrosa daripada kokain, dan peningkatan dalam menanggapi puncak sukrosa lebih awal dalam penarikan daripada untuk kokain.80. Selain itu, setelah tikus telah belajar untuk mengatur sendiri kokain atau sukrosa dan responsnya telah dipadamkan, beberapa penelitian menunjukkan bahwa stres (goncangan tak terduga) dapat mendorong pemulihan kembali merespons kokain, tetapi tidak sukrosa81, meskipun penelitian lain menunjukkan bahwa stres dapat menyebabkan pencarian makanan82. Ini relevan dengan pengamatan pada subyek manusia bahwa stres akut dapat memicu makan berlebihan83. Memang, dalam model hewan pengerat, stres umumnya menghasilkan anoreksia dan penurunan pencarian makanan84-86.

Beberapa disparitas perilaku ini mungkin mencerminkan perbedaan respons terhadap zat yang dicerna secara oral daripada diberikan melalui rute lain. Sebagai contoh, tikus akan mendekati dan menggigit tuas yang disajikan dengan makanan dan akan menghirup tuas yang secara non-kontingen disajikan dengan air, tetapi tanggapan ini tidak diamati untuk kokain, mungkin karena tidak ada respon fisik yang diperlukan untuk "menelan" obat yang dikirim secara intravena78.

Area lain dari perbedaan antara asupan makanan dan kebiasaan menanggapi isyarat yang berkaitan dengan makanan, adalah bahwa meskipun hewan dan manusia dapat menjadi kebiasaan dalam mencari makanan mereka (mereka akan bekerja untuk isyarat yang memprediksi ketersediaan makanan bahkan jika makanan telah dipasangkan dengan agen yang menyebabkan gangguan lambung seperti litium klorida). Konsumsi makanan tersebut akan berkurang meskipun hewan telah bekerja untuk pengirimannya87. Selain itu, transisi dari yang diarahkan pada tujuan ke kebiasaan merespons terjadi lebih cepat untuk isyarat dipasangkan dengan obat-obatan, termasuk alkohol, daripada untuk makanan.88. Memang, perilaku mencari obat yang diarahkan pada tujuan telah menjadi kebiasaan setelah pemberian diri yang lama42,89. Hewan pengerat menunjukkan respons kebiasaan mencari obat yang tampaknya tidak sensitif terhadap devaluasi, seperti yang ditunjukkan dengan menggunakan jadwal pencarian pengambilan yang 'dirantai' untuk penguatan kokain intravena. Meskipun penelitian ini tidak menggunakan litium klorida untuk mendevaluasi kokain, devaluasi hubungan pencarian obat yang dirusak oleh kepunahan tidak mengganggu kebiasaan menanggapi isyarat setelah akses yang lama ke kokain.90. Pekerjaan terbaru dengan asupan makanan telah menunjukkan bahwa asupan diet tinggi lemak dapat menyebabkan asupan "kompulsif" meskipun ada konsekuensi negatif91, yang merupakan cara lain untuk menguji perilaku kebiasaan.

Secara keseluruhan, isyarat yang terkait dengan ketersediaan obat yang disalahgunakan menghasilkan perilaku pencarian yang lebih kuat daripada isyarat berpasangan setelah berpantang. Demikian pula, perilaku terkait obat tampaknya lebih rentan terhadap pemulihan yang disebabkan oleh stres daripada perilaku terkait makanan78. Tentu saja, rangsangan terkondisi yang terkait dengan obat bersifat terbatas dan terpisah, dan menjadi sangat terkait dengan efek interokeptif obat yang merupakan rangsangan tanpa syarat yang kuat. Sebaliknya, isyarat yang terkait dengan makanan bersifat multimodal dan kurang menonjol dalam hal efek interokeptifnya. Dengan demikian, makanan tampaknya menjadi pendorong perilaku yang lebih kuat pada awal, sedangkan obat-obatan pelecehan tampaknya lebih mampu mempotensiasi kontrol perilaku dengan rangsangan lingkungan terkondisi. Secara bersama-sama, telah disarankan bahwa isyarat yang memprediksi ketersediaan kokain meningkatkan pencarian obat lebih kuat daripada isyarat yang memprediksi ketersediaan rasa enak seperti sukrosa; dengan demikian, makanan yang enak mungkin dimulai sebagai penguat yang relatif kuat dibandingkan dengan obat-obatan pelecehan, tetapi faktor penting dalam pengembangan perilaku adiktif mungkin adalah bahwa kokain dan obat-obatan lain dapat menciptakan asosiasi yang bertahan lebih lama dari asosiasi antara stimuli yang dipasangkan dengan penguat alami seperti makanan78.

Kesimpulan dan tujuan untuk pekerjaan di masa depan

Perbandingan kecanduan obat dan asupan makanan kompulsif yang mengarah pada obesitas harus memperhitungkan bahwa ada perbedaan mendasar dalam pemodelan "keadaan penyakit" (yaitu: kecanduan) dibandingkan dengan respons fisiologis kompleks yang dapat menyebabkan penyakit somatik di kemudian hari. Tujuan percobaan memberi makan adalah untuk mengidentifikasi sirkuit yang berevolusi untuk menanggapi kelangkaan makanan dan untuk menentukan apa yang terjadi dengan sirkuit-sirkuit tersebut dalam kondisi kelimpahan makanan. Sebaliknya, tujuan percobaan kecanduan adalah untuk memodelkan gangguan manusia yang menggunakan sirkuit tertentu yang dikembangkan untuk tujuan yang berbeda, dan, mudah-mudahan, untuk mengobati gangguan itu. Dengan demikian, pantang bukanlah tujuan untuk mengontrol asupan makanan, tetapi pantang adalah tujuan penting dari penelitian tentang kecanduan narkoba.

Tekanan evolusi yang mengarah pada perilaku penting untuk bertahan hidup telah membentuk sirkuit makan untuk mendukung asupan makanan yang berkelanjutan daripada asupan makanan yang menurun karena kekenyangan yang didorong oleh rasa kenyang. Demikian pula, sirkuit berevolusi untuk melindungi terhadap konsumsi zat beracun dan mempromosikan jijik dapat mendominasi jalur hedonis yang mendorong pencarian obat. Yang mengatakan, penting ketika mempertimbangkan perbedaan antara hadiah makanan dan obat untuk membedakan antara perbedaan yang nyata berdasarkan penelitian yang ada dari kesamaan yang belum dijelajahi. Tentu saja, juga harus dicatat bahwa efek toksik akut dari penyalahgunaan obat-obatan berbeda dari konsekuensi jangka panjang dari konsumsi berlebihan makanan enak yang mengarah pada obesitas.

Ada beberapa keuntungan dan keterbatasan dari model konsumsi makanan, hadiah makanan, dan obesitas yang ada pada hewan. Dalam banyak hal, model konsumsi makanan hewan mewakili proses biologis dan fisiologis utama yang mengatur rasa lapar dan kenyang. Lebih lanjut, jalur molekuler dan saraf yang mendasari asupan makanan tampaknya dilestarikan di seluruh spesies92; Namun, ada konteks evolusi unik di antara spesies dengan tekanan lingkungan yang berbeda yang menghasilkan perbedaan antara model hewan pengerat dan kondisi manusia.

Satu tingkat kontrol yang memerlukan penelitian lebih lanjut, dan mungkin berbeda untuk perilaku yang berkaitan dengan asupan makanan dan obat, adalah keterlibatan aktivitas kortikal. Sebagai contoh, kemampuan daerah terpisah dari PFC untuk mengatur kontrol diri atas sirkuit motivasi dan hipotalamus subkortikal tidak terintegrasi dengan baik ke dalam model hewan saat ini tentang asupan makanan atau pesta makan. Ini adalah batasan utama mengingat data menunjukkan bahwa kontrol kortikal top-down sangat penting untuk asupan dan regulasi makanan manusia. Selain itu, ada model yang sangat baik untuk integrasi bagaimana sistem seluruh tubuh dan sirkuit otak berkontribusi terhadap asupan makanan, tetapi lebih sedikit yang diketahui tentang bagaimana efek obat penyalahgunaan pada sistem perifer berkontribusi terhadap kecanduan. Akhirnya, ada beberapa studi perilaku yang telah menggunakan kondisi yang sama untuk mempelajari efek dari penguat makanan dan obat-obatan yang membuat kecanduan, tetapi banyak perbandingan telah dilakukan di seluruh studi yang menggunakan parameter dan kondisi yang berbeda untuk membuat kesimpulan tentang kesamaan atau perbedaan dalam makanan atau tanggapan terkait obat. Perbandingan berdampingan akan diperlukan untuk menyimpulkan bahwa penguat makanan melibatkan sirkuit yang setara dan substrat molekul untuk menghasilkan perilaku yang menyerupai kecanduan obat. Banyak penelitian pemberian obat sendiri telah menggunakan makanan atau asupan sukrosa sebagai kondisi kontrol. Analisis ulang dari eksperimen “kontrol” yang ada ini dapat memberikan informasi lebih lanjut tentang persamaan dan perbedaan antara penguatan dan pemulihan makanan dan obat yang terkait, meskipun kondisi naif atau palsu mungkin diperlukan untuk menentukan adaptasi khusus untuk makanan.

Kesimpulannya, "kecanduan" makanan tidak harus sama dengan kecanduan narkoba menjadi masalah kesehatan utama. Selain itu, banyak orang gemuk mungkin tidak menunjukkan tanda-tanda kecanduan93 karena ada kemungkinan banyak jalur perilaku untuk menambah berat badan. Identifikasi kesamaan serta titik-titik perbedaan antara regulasi fisiologis dan perilaku makanan dan asupan obat yang tidak terkontrol akan memberikan kemungkinan yang lebih besar untuk intervensi untuk memerangi obesitas dan kecanduan narkoba.

​,war 

Gambar 1 

Area otak yang memediasi asupan makanan dan pencarian obat. Area yang paling penting untuk asupan makanan digambarkan dalam warna yang lebih terang dan area yang paling penting untuk pemberian dan pencarian obat digambarkan dalam warna yang lebih gelap. Sebagian besar wilayah memiliki pengaruh ...

UCAPAN TERIMA KASIH

Pekerjaan ini didukung oleh hibah NIH DK076964 (RJD), DA011017, DA015222 (JRT), DA15425 dan DA014241 (MRP).

Literatur Dikutip

1. Kenny PJ. Mekanisme seluler dan molekuler yang umum dalam obesitas dan kecanduan obat. Ulasan alam. Ilmu saraf. 2011; 12: 638 – 651. [PubMed]
2. Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Obesitas dan otak: seberapa meyakinkan model kecanduan? Ulasan alam. Ilmu saraf. 2012; 13: 279 – 286. [PubMed]
3. Baldo BA, Kelley AE. Pengkodean neurokimia diskrit dari proses motivasi yang dapat dibedakan: wawasan dari nucleus accumbens control of feeding. Psikofarmakologi (Berl) 2007; 191: 439 – 459. [PubMed]
4. Horvath TL, Diano S. Cetak biru mengambang sirkuit pemberian makan hipotalamus. Ulasan alam. Ilmu saraf. 2004; 5: 662 – 667. [PubMed]
5. van den Pol AN. Menimbang peran neurotransmitter makan hipotalamus. Neuron. 2003; 40: 1059 – 1061. [PubMed]
6. Koob GF. Narkoba penyalahgunaan: anatomi, farmakologi dan fungsi jalur hadiah. Tren dalam ilmu farmakologis. 1992; 13: 177 – 184. [PubMed]
7. Sinyal dopamin perilaku Schultz W.. Tren dalam ilmu saraf. 2007; 30: 203 – 210. 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed]
8. Wise RA, Spindler J, Legault L. Redaman utama hadiah makanan dengan dosis pimozide dosis hemat dalam tikus. Can J Psychol. 1978; 32: 77 – 85. [PubMed]
9. RA yang bijaksana. Peran dopamin otak dalam pemberian dan penguatan makanan. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006; 361: 1149 – 1158. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
10. RA yang bijaksana. Dopamin, pembelajaran dan motivasi. Ulasan alam. Ilmu saraf. 2004; 5: 483, 494. [PubMed]
11. Berridge KC. Perdebatan tentang peran dopamin dalam penghargaan: kasus pentingnya insentif. Psikofarmakologi. 2007; 191: 391–431. [PubMed]
12. Salamone JD, Mahan K, Rogers S. Penipisan dopamin striatal ventrolateral mengganggu pemberian makan dan penanganan makanan pada tikus. Farmakologi, biokimia, dan perilaku. 1993; 44: 605 – 610. [PubMed]
13. Baldo BA, Sadeghian K, Basso AM, Kelley AE. Efek dari blokade reseptor D1 dopamin atau D2 selektif dalam nukleus accumbens subregional pada perilaku menelan dan aktivitas motorik terkait. Penelitian otak perilaku. 2002; 137: 165 – 177. [PubMed]
14. Palmiter RD. Apakah dopamin mediator yang relevan secara fisiologis dari perilaku makan? Tren dalam ilmu saraf. 2007; 30: 375 – 381. 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed]
15. Zhou QY, Palmiter RD. Tikus yang kekurangan dopamin sangat hipoaktif, adipsik, dan afagik. Sel. 1995; 83: 1197 – 1209. [PubMed]
16. Cannon CM, Palmiter RD. Hadiahi tanpa dopamin. The Journal of neuroscience: jurnal resmi Society for Neuroscience. 2003; 23: 10827 – 10831. [PubMed]
17. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Sirkuit kortikostriatal-hipotalamus dan motivasi makanan: integrasi energi, tindakan, dan penghargaan. Fisiologi & perilaku. 2005; 86: 773–795. [PubMed]
18. Aponte Y, Atasoy D, Sternson SM. Neuron AGRP cukup untuk mengatur perilaku makan dengan cepat dan tanpa pelatihan. Ilmu saraf alam. 2011; 14: 351 – 355. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
19. Schwartz GJ. Peran aferen vagal gastrointestinal dalam kontrol asupan makanan: prospek saat ini. Nutrisi. 2000; 16: 866 – 873. [PubMed]
20. Goeders NE. Kecanduan stres dan kokain. Jurnal farmakologi dan terapi eksperimental. 2002; 301: 785 – 789. [PubMed]
21. Dar R, Frenk H. Apakah perokok dapat mengatur sendiri nikotin murni? Tinjauan bukti. Psikofarmakologi (Berl) 2004; 173: 18 – 26. [PubMed]
22. MA Kelabu, Critchley HD. Dasar interpeptif terhadap keinginan. Neuron. 2007; 54: 183 – 186. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
23. Hommel JD, dkk. Pensinyalan reseptor leptin pada neuron dopamin otak tengah mengatur pemberian makan. Neuron. 2006; 51: 801 – 810. [PubMed]
24. Fulton S, et al. Regulasi leptin pada jalur dopamin mesoaccumbens. Neuron. 2006; 51: 811 – 822. [PubMed]
25. DiLeone RJ, Georgescu D, Nestler EJ. Neuropeptida hipotalamus lateral dalam hadiah dan kecanduan obat. Ilmu kehidupan. 2003; 73: 759 – 768. [PubMed]
26. Havel PJ. Sinyal perifer menyampaikan informasi metabolisme ke otak: regulasi jangka pendek dan jangka panjang dari asupan makanan dan homeostasis energi. Exp Biol Med (Maywood) 2001; 226: 963 – 977. [PubMed]
27. Ren X, dkk. Seleksi nutrisi dengan tidak adanya pensinyalan reseptor rasa. The Journal of neuroscience: jurnal resmi Society for Neuroscience. 2010; 30: 8012 – 8023. [PubMed]
28. Fowler CD, Lu Q, PM Johnson, Marks MJ, Kenny PJ. Pensinyalan subunit reseptor nikotinat alfa Habenular mengontrol asupan nikotin. Alam. 5; 2011: 471 – 597. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
29. Frahm S, et al. Pengubahan terhadap nikotin diatur oleh aktivitas seimbang dari subunit reseptor beta4 dan alpha5 nicotinic di habenula medial. Neuron. 2011; 70: 522 – 535. [PubMed]
30. Koob GF. Dalam: Psikofarmakologi: kemajuan generasi keempat. Bloom FE, Kupfer DJ, editor. Lippincott Williams & Wilkins; 1995. 2002.
31. Wheeler RA, dkk. Isyarat kokain mendorong pergeseran berlawanan yang bergantung pada konteks dalam pemrosesan hadiah dan keadaan emosi. Psikiatri Biol. 2011; 69: 1067 – 1074. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
32. Wise RA, Kiyatkin EA. Membedakan aksi cepat kokain. Ulasan alam. Ilmu saraf. 2011; 12: 479 – 484. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
33. Ahmed SH, Koob GF. Transisi dari asupan obat moderat ke berlebihan: perubahan set point hedonis. Ilmu. 1998; 282: 298 – 300. [PubMed]
34. Wu Q, Boyle MP, Palmiter RD. Hilangnya pensinyalan GABAergik oleh neuron AgRP ke nukleus parabrachial menyebabkan kelaparan. Sel. 2009; 137: 1225 – 1234. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
35. Wilayah Yamamoto T. Otak yang bertanggung jawab atas ekspresi keengganan rasa pada tikus. Indera kimia. 2007; 32: 105 – 109. [PubMed]
36. Stark R, dkk. Gambar erotis dan menjijikkan - perbedaan dalam respon hemodinamik otak. Psikologi biologi. 2005; 70: 19–29. [PubMed]
37. Wright C, Moore RD. Pengobatan disulfiram alkoholisme. Jurnal kedokteran Amerika. 1990; 88: 647 – 655. [PubMed]
38. Sorensen LB, Moller P, Flint A, Martens M, Raben A. Pengaruh persepsi sensorik makanan pada nafsu makan dan asupan makanan: review studi pada manusia. Jurnal internasional obesitas dan gangguan metabolisme terkait: jurnal Asosiasi Internasional untuk Studi Obesitas. 2003; 27: 1152 – 1166. [PubMed]
39. Stewart J, de Wit H, Eikelboom R. Peran efek obat yang tidak berkondisi dan terkondisi dalam pemberian sendiri opiat dan stimulan. Ulasan psikologis. 1984; 91: 251 – 268. [PubMed]
40. Seymour B. Teruskan makan: jalur saraf yang memediasi potensiasi pemberian makanan. The Journal of neuroscience: jurnal resmi Society for Neuroscience. 2006; 26: 1061 – 1062. diskusi 1062. [PubMed]
41. Singh A, dkk. Perubahan yang dimediasi leptin dalam metabolisme mitokondria hati, struktur, dan kadar protein. Prosiding Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional Amerika Serikat. 2009; 106: 13100 – 13105. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
42. Everitt BJ, Robbins TW. Sistem penguatan saraf untuk kecanduan narkoba: dari tindakan hingga kebiasaan hingga paksaan. Ilmu saraf alam. 2005; 8: 1481 – 1489. [PubMed]
43. Dalley JW, BJ Everitt, Robbins TW. Impulsif, kompulsif, dan kontrol kognitif top-down. Neuron. 2011; 69: 680 – 694. [PubMed]
44. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsif akibat disfungsi frontostriatal dalam penyalahgunaan narkoba: implikasi untuk kontrol perilaku oleh rangsangan yang berhubungan dengan hadiah. Psikofarmakologi. 1999; 146: 373 – 390. [PubMed]
45. Davidson TL, et al. Kontribusi dari hippocampus dan korteks prefrontal medial terhadap regulasi energi dan berat badan. Hippocampus. 2009; 19: 235 – 252. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
46. Grakalic I, Panlilio LV, Quiroz C, Schindler CW. Efek lesi korteks orbitofrontal pada pemberian sendiri kokain. Ilmu saraf. 2010; 165: 313 – 324. [PubMed]
47. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Motivasi yang tidak terkendali dalam kecanduan: patologi dalam transmisi glutamat prefrontal-accumbens. Neuron. 2005; 45: 647 – 650. [PubMed]
48. Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Induksi asupan hyperphagia dan karbohidrat oleh stimulasi reseptor mu-opioid di daerah terbatas dari korteks frontal. The Journal of neuroscience: jurnal resmi Society for Neuroscience. 2011; 31: 3249 – 3260. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
49. Vucetic Z, Kimmel J, Reyes TM. Diet tinggi lemak kronis mendorong regulasi epigenetik postnatal reseptor mu-opioid di otak. Neuropsikofarmakologi. 2011; 36: 1199 – 1206. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
50. Guegan T, dkk. Perilaku operan untuk mendapatkan makanan yang enak mengubah aktivitas ERK di sirkuit hadiah otak. Eur Neuropsychopharmacol. 2012 [PubMed]
51. Guegan T, dkk. Perilaku operan untuk mendapatkan makanan yang enak mengubah plastisitas neuron di sirkuit hadiah otak. Eur Neuropsychopharmacol. 2012 [PubMed]
52. DM kecil, Veldhuizen MG, Felsted J, Mak YE, McGlone F. Substrat yang dapat dipisah untuk kemosensasi makanan antisipatif dan konsumtif. Neuron. 2008; 57: 786 – 797. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
53. Piguet O. Makan gangguan dalam demensia frontotemporal-varian perilaku. Jurnal neuroscience molekuler: MN. 2011; 45: 589 – 593. [PubMed]
54. Kyrkouli SE, Stanley BG, Seirafi RD, Leibowitz SF. Stimulasi pemberian makan oleh galanin: lokalisasi anatomis dan perilaku spesifik dari efek peptida ini di otak. Peptida. 1990; 11: 995–1001. [PubMed]
55. Stanley BG, Leibowitz SF. Neuropeptide Y disuntikkan dalam hipotalamus paraventrikular: stimulan perilaku makan yang kuat. Prosiding Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional Amerika Serikat. 1985; 82: 3940 – 3943. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
56. Maric T, Cantor A, Cuccioletta H, Tobin S, Shalev U. Neuropeptide Y menambah pemberian sendiri kokain dan hiperlokomosi yang diinduksi kokain pada tikus. Peptida. 2009; 30: 721 – 726. [PubMed]
57. Narasimhaiah R, Kamens HM, Picciotto MR. Efek galanin pada preferensi tempat terkondisi yang dimediasi kokain dan pensinyalan ERK pada tikus. Psikofarmakologi. 2009; 204: 95 – 102. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
58. Hsu R, dkk. Blokade dari transmisi melanocortin menghambat pemberian kokain. Jurnal ilmu saraf Eropa. 2005; 21: 2233 – 2242. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
59. Benoit SC, dkk. Sebuah agonis reseptor melanocortin-4 selektif baru mengurangi asupan makanan pada tikus dan tikus tanpa menghasilkan konsekuensi permusuhan. The Journal of neuroscience: jurnal resmi Society for Neuroscience. 2000; 20: 3442 – 3448. [PubMed]
60. Diperlukan Lof E, Olausson P, Stomberg R, Taylor JR, Soderpalm B. Nicotinic acetylcholine reseptor untuk sifat penguat yang dikondisikan dari isyarat terkait sukrosa. Psikofarmakologi. 2010; 212: 321 – 328. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
61. Mineur YS, dkk. Nikotin mengurangi asupan makanan melalui aktivasi neuron POMC. Ilmu. 2011; 332: 1330 – 1332. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
62. DiLeone RJ, Georgescu D, Nestler EJ. Neuropeptida hipotalamus lateral dalam hadiah dan kecanduan obat. Ilmu kehidupan. 2003; 73: 759 – 768. [PubMed]
63. Brabant C, Kuschpel AS, Picciotto MR. Penggerak dan pemberian-diri yang disebabkan oleh kokain pada tikus 129 / OlaHsd yang kekurangan galanin. Ilmu saraf perilaku. 2010; 124: 828 – 838. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
64. Shalev U, Yap J, Shaham Y. Leptin mengurangi kekambuhan akut yang disebabkan oleh kekurangan makanan untuk mencari heroin. The Journal of neuroscience: jurnal resmi Society for Neuroscience. 2001; 21 RC129. [PubMed]
65. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexin / hypocretin diperlukan untuk pencarian kokain berbasis konteks. Neurofarmakologi. 2010; 58: 179 – 184. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
66. Shiraishi T, Oomura Y, Sasaki K, Wayner MJ. Pengaruh leptin dan orexin-A pada asupan makanan dan memberi makan neuron hipotalamus terkait. Fisiologi & perilaku. 2000; 71: 251–261. [PubMed]
67. Edwards CM, dkk. Efek orexins pada asupan makanan: perbandingan dengan neuropeptide Y, hormon pemekat melanin dan galanin. J Endocrinol. 1999; 160: R7 – R12. [PubMed]
68. Chung S, dkk. Sistem hormon yang berkonsentrasi melanin memodulasi pemberian kokain. Prosiding Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional Amerika Serikat. 2009; 106: 6772 – 6777. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
69. Boules M, dkk. Agonis reseptor neurotensin NT69L menekan perilaku operan yang diperkuat sukrosa pada tikus. Penelitian otak. 2007; 1127: 90 – 98. [PubMed]
70. Richelson E, Boules M, Fredrickson P. Neurotensin agonis: obat-obatan yang mungkin untuk pengobatan penyalahgunaan psikostimulan. Ilmu kehidupan. 2003; 73: 679 – 690. [PubMed]
71. Hunter RG, Kuhar MJ. Peptida CART sebagai target untuk pengembangan obat SSP. Target obat saat ini. SSP dan gangguan neurologis. 2003; 2: 201 – 205. [PubMed]
72. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Antagonisme reseptor Ghrelin melemahkan stimulasi lokomotor yang diinduksi kokain dan amfetamin, pelepasan dopamin akumbal, dan preferensi tempat yang dikondisikan. Psikofarmakologi. 2010; 211: 415 – 422. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
73. Abizaid A, et al. Mengurangi respons alat gerak terhadap kokain pada tikus yang kekurangan ghrelin. Ilmu saraf. 2011; 192: 500 – 506. [PubMed]
74. Abizaid A, et al. Ghrelin memodulasi aktivitas dan organisasi input sinaptik dari neuron dopamin otak tengah sambil meningkatkan nafsu makan. Jurnal investigasi klinis. 2006; 116: 3229 – 3239. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
75. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Asupan makanan berlemak tinggi secara selektif ditingkatkan oleh stimulasi reseptor mu opioid dalam nukleus accumbens. Jurnal farmakologi dan terapi eksperimental. 1998; 285: 908 – 914. [PubMed]
76. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Rasa manis yang intens melampaui hadiah kokain. Ya, satu. 2007; 2: e698. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
77. Avena NM, Hoebel BG. Pola makan yang meningkatkan ketergantungan gula menyebabkan sensitisasi silang terhadap dosis amfetamin yang rendah. Ilmu saraf. 2003; 122: 17 – 20. [PubMed]
78. Kearns DN, Gomez-Serrano MA, Tunstall BJ. Tinjauan penelitian praklinis menunjukkan bahwa obat dan non-obat penguat secara berbeda mempengaruhi perilaku. Ulasan penyalahgunaan narkoba saat ini. 2011; 4: 261 – 269. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
79. Pickens CL, dkk. Efek fenfluramine pada pemulihan pencarian makanan pada tikus betina dan jantan: implikasi untuk prediktif validitas model pemulihan kembali. Psikofarmakologi. 2012; 221: 341 – 353. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
80. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Inkubasi keinginan kokain setelah penarikan: tinjauan data praklinis. Neurofarmakologi. 2004; 47 (Suppl 1): 214 – 226. [PubMed]
81. Ahmed SH, Koob GF. Kokain - tetapi bukan perilaku mencari makanan dihidupkan kembali oleh stres setelah kepunahan. Psikofarmakologi. 1997; 132: 289 – 295. [PubMed]
82. Nair SG, Gray SM, Ghitza UE. Peran jenis makanan dalam pemulihan makanan yang diinduksi oleh yohimbine dan pelet. Physiol Behav. 2006; 88: 559 – 566. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
83. Pasukan NA, Harta JL. Faktor psikososial dalam timbulnya kelainan makan: respons terhadap peristiwa dan kesulitan hidup. Jurnal psikologi medis Inggris. 1997; 70 (Pt 4): 373 – 385. [PubMed]
84. Blanchard DC, dkk. Sistem liang yang terlihat sebagai model stres sosial kronis: perilaku dan neuroendokrin berkorelasi. Psikoneuroendokrinologi. 1995; 20: 117 – 134. [PubMed]
85. Dulawa SC, Hen R. Kemajuan terbaru dalam model hewan dari efek antidepresan kronis: tes hipofagia yang diinduksi kebaruan. Ulasan Neuroscience dan biobehavioral. 2005; 29: 771 – 783. [PubMed]
86. GN Smagin, Howell LA, Redmann S, Jr, Ryan DH, Harris RB. Pencegahan penurunan berat badan yang disebabkan oleh stres oleh antagonis reseptor CRF ventrikel ketiga. Am J Physiol. 1999; 276: R1461 – R1468. [PubMed]
87. Torregrossa MM, Quinn JJ, Taylor JR. Impulsif, kompulsif, dan kebiasaan: peran orbitofrontal korteks ditinjau kembali. Psikiatri biologis. 2008; 63: 253 – 255. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
88. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Menghentikan kebiasaan: dasar saraf dari perilaku yang tertanam dalam kecanduan kokain. Ulasan Neuroscience dan biobehavioral. 2010; 35: 212 – 219. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
89. Belin D, Everitt BJ. Kebiasaan mencari kokain tergantung pada konektivitas serial yang tergantung dopamin yang menghubungkan ventral dengan striatum punggung. Neuron. 2008; 57: 432 – 441. [PubMed]
90. Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS. Pergeseran dari pengarahan sasaran ke kokain kebiasaan setelah pengalaman yang berkepanjangan pada tikus. The Journal of neuroscience: jurnal resmi Society for Neuroscience. 2010; 30: 15457 – 15463. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
91. Johnson PM, Kenny PJ. Reseptor D2 dopamin dalam disfungsi hadiah seperti kecanduan dan makan kompulsif pada tikus gemuk. Ilmu Saraf Alam. 2010; 13: 635 – 641. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
92. Forlano PM, Cone RD. Jalur neurokimia yang dilestarikan terlibat dalam kontrol hipotalamus homeostasis energi. Jurnal neurologi komparatif. 2007; 505: 235 – 248. [PubMed]
93. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Kecanduan makanan: pemeriksaan kriteria diagnostik untuk ketergantungan. Jurnal kedokteran kecanduan. 2009; 3: 1 – 7. [PubMed]