Neurobiologi asupan makanan di lingkungan obesogenic (2012)

Prosiding Masyarakat Nutrisi

Volume 71, masalah 4

November 2012, hlm. 478-487

Hans-Rudolf Berthoud ^(a1)

DOI: https://doi.org/10.1017/S0029665112000602

Diterbitkan online: 17 Juli 2012

Abstrak

Tujuan dari tinjauan literatur yang tidak sistematis ini adalah untuk menyoroti beberapa sistem saraf dan jalur yang dipengaruhi oleh berbagai aspek peningkatan asupan lingkungan makanan modern dan mengeksplorasi potensi mode interaksi antara sistem inti seperti hipotalamus dan batang otak. terutama reseptif terhadap sinyal internal ketersediaan bahan bakar dan area otak depan seperti korteks, amigdala, dan sistem dopamin meso-kortikolimbik, terutama yang memproses sinyal eksternal. Gaya hidup modern dengan perubahan drastis dalam cara kita makan dan bergerak memberi tekanan pada sistem homoeostatik yang bertanggung jawab untuk pengaturan berat badan, yang telah menyebabkan peningkatan kelebihan berat badan dan obesitas. Kekuatan isyarat makanan yang menargetkan emosi yang rentan dan fungsi otak kognitif, terutama anak-anak dan remaja, semakin dieksploitasi oleh alat pemasaran neurom modern. Peningkatan asupan makanan padat energi yang tinggi lemak dan gula tidak hanya menambah lebih banyak energi, tetapi juga merusak fungsi saraf sistem otak yang terlibat dalam penginderaan nutrisi serta dalam proses hedonis, motivasi dan kognitif. Dapat disimpulkan bahwa hanya studi prospektif jangka panjang pada subyek manusia dan model hewan dengan kapasitas untuk menunjukkan makan berlebih dan perkembangan obesitas diperlukan untuk mengidentifikasi faktor lingkungan kritis serta sistem saraf yang mendasari yang terlibat. Wawasan dari studi ini dan dari penelitian neuromarketing modern harus semakin digunakan untuk mempromosikan konsumsi makanan sehat.

Mengingat banyaknya makanan yang dimakan, sungguh luar biasa bagi kebanyakan dari kita, berat badan tetap stabil sepanjang masa dewasa. Stabilitas berat badan ini dianggap berasal dari sistem pengaturan homoeostatik di hipotalamus yang merasakan keadaan nutrisi dan metabolisme tubuh dan mengendalikan asupan dan pengeluaran energi. Namun, semakin banyak populasi, termasuk banyak anak-anak dan remaja yang mengalami obesitas dan kecenderungan terhadap sejumlah penyakit lain yang melemahkan. Timbul tingginya tingkat obesitas dalam menghadapi regulasi keseimbangan energi homoeostatik telah menyebabkan perdebatan ilmiah yang intens dan setidaknya tiga pandangan berbeda telah muncul. Yang pertama adalah bahwa agar berat badan (digunakan di sini secara bergantian dengan adipositas) untuk menyimpang dari norma, harus ada sesuatu yang salah dengan regulator homoeostatik yang terletak di hipotalamus⁽¹⁾. Karakteristik lain yang sering dikaitkan dengan pandangan ini adalah 'titik setel' berat badan yang dipertahankan dengan kaku. Pandangan ini didukung oleh fakta bahwa jika ada sesuatu yang salah dengan regulator homoeostatik, misalnya gangguan leptin dan / atau pensinyalan melanokortin, obesitas tidak bisa dihindari⁽²⁾. Namun, hanya sebagian kecil dari obesitas yang dapat dialokasikan untuk cacat pada mesin yang dikenal saat ini dari regulator homoeostatik.⁽³⁾. Mayoritas orang gemuk tampaknya tidak memiliki gen yang salah saat ini terkait dengan obesitas.

Pandangan kedua adalah bahwa regulator homoeostatik bertindak terutama untuk mempertahankan terhadap kekurangan suplai tetapi tidak kelebihan pasokan nutrisi, bahwa ia diatur dengan fleksibilitas yang cukup untuk mengakomodasi berbagai kontinjensi internal dan eksternal yang berbeda seperti kehamilan dan variasi musiman, dan bahwa tidak ada berat tubuh yang dipertahankan secara kaku. 'set point'⁽⁴^-⁷⁾. Implikasinya adalah bahwa penyimpangan dari berat badan ideal tidak harus selalu bersifat patologis, tetapi dapat menjadi adaptasi fisiologis terhadap keadaan khusus.

Pandangan ketiga adalah memasukkan, selain hipotalamus, area otak lain seperti batang otak, ganglia basal, dan sistem kortiko-limbik dalam sirkuit yang lebih besar dari regulator homoeostatik.⁽⁸^-¹²⁾. Pandangan ini didukung oleh pengamatan efek jangka panjang pada asupan makanan dan keseimbangan energi dengan memanipulasi area ekstra-hipotalamus seperti itu. Akan jauh lebih baik untuk menjelaskan bagaimana obesitas dapat berkembang dalam lingkungan yang berubah dengan cepat yang terutama berinteraksi dengan otak kognitif dan emosional.

Dalam ulasan non-sistematis berikut, saya akan membahas bagaimana sirkuit saraf yang lebih besar ini, yang dipertimbangkan oleh pandangan ketiga yang dinyatakan sebelumnya, dapat terlibat dalam mengelola pengaruh sinyal intero dan extero-sensor yang kadang-kadang bersaing dalam pengendalian asupan makanan, energi. peraturan pengeluaran dan berat badan.

Lingkungan modern: godaan untuk makan dan menghindari aktivitas fisik

Cara kita hidup, terutama apa, kapan dan bagaimana kita makan dan bekerja telah berubah secara drastis dengan transformasi bertahap dari pertanian ke masyarakat konsumen selama sekitar 50 tahun terakhir. Makanan sudah tersedia bagi sebagian besar populasi, sementara kesempatan untuk bekerja secara fisik dan mengeluarkan energi telah berkurang. Dengan naiknya komunikasi elektronik, otak memainkan peran yang jauh lebih menonjol dalam pengadaan dan konsumsi makanan dan dalam pengelolaan kegiatan sehari-hari. Ada serangan harian dengan isyarat yang terkait dengan makanan dan gambar makanan⁽¹³^, ¹⁴⁾. Industri iklan dan makanan semakin bergantung pada keahlian dari ahli saraf dan psikolog, dan pemasaran saraf adalah kata kunci baru. Neuromarketing pada anak-anak sangat menguntungkan, karena menghasilkan pembeli setia produk merek masa depan. Pencarian PubMed tanpa filter menggunakan istilah 'pemasaran makanan' dan 'anak-anak' menghasilkan makalah 756, 600 di antaranya diterbitkan setelah tahun 2000. Mengingat banyaknya jam paparan harian terhadap media dan perangkat elektronik oleh anak-anak dan remaja⁽¹⁵^-¹⁷⁾ dan teknik persuasif yang digunakan⁽¹⁸^-²¹⁾, istilah 'dicuci otak' tidak akurat. Tentu saja, metode kuat yang sama dapat digunakan untuk membujuk anak-anak untuk mengkonsumsi makanan sehat⁽²²^, ²³⁾, tetapi kemungkinan ini masih sedikit dieksplorasi. Meskipun teknologi canggih diterapkan oleh industri makanan untuk menemukan penanda neurologis untuk menyukai dan menginginkan makanan, banyak dari wawasan ini sayangnya tidak dibagikan dengan komunitas penelitian.

Asupan makanan yang dikondisikan tanpa adanya kebutuhan metabolisme

Ketika kita semakin terpapar pada isyarat yang membangkitkan ingatan dan gambar makanan sepanjang hari, ini terjadi lebih dan lebih sering ketika kita kenyang dan penuh secara metabolisme. Tidak jelas bagaimana kelaparan hedonis ini dapat diinduksi dengan tidak adanya sinyal deplesi metabolik atau selama fase postprandial ketika masih ada banyak energi yang dapat diserap dalam usus. Mengapa kita tidak mengabaikan isyarat dan rangsangan seperti itu? Beberapa penjelasan dimungkinkan.

Sebuah model untuk asupan makanan yang diinduksi isyarat dan dikondisikan pada tikus yang kenyang dikembangkan oleh Weingarten⁽²⁴⁾. Setelah memasangkan nada atau cahaya untuk sementara waktu (stimulus terkondisi, CS⁺) dengan presentasi cangkir makanan yang dapat ditarik pada hewan yang dibatasi makanan, tikus belajar dengan cepat untuk pergi ke cangkir makanan setiap kali CS⁺ aktif. Setelah tikus dikembalikan ad libitum menyusui dan kenyang, CS⁺ terus mendapatkan pendekatan cangkir makanan dan makan kecil⁽²⁴⁾, meniru ketat asupan makanan yang dikondisikan melalui isyarat eksternal pada subjek manusia. Dalam serangkaian penelitian yang elegan, Petrovich menunjukkan pentingnya jaringan saraf termasuk amigdala, korteks prefrontal medial dan hipotalamus lateral agar fenomena ini terjadi⁽²⁵^-²⁷⁾. Tampaknya input ke hipotalamus dari kedua amigdala dan medial prefrontal cortex (lihat Ara. 1) diperlukan untuk menghubungkan rangsangan terkondisi tertentu dengan aksi nafsu makan. Akan menarik untuk menyelidiki peran neuron lateral hipotalamus orexin dan proyeksi mereka ke sistem dopamin mesolimbik, karena neuron ini telah terlibat dalam asupan makanan yang diinduksi opioid yang diinduksi opioid.⁽²⁸⁾, asupan garam yang diinduksi penipisan⁽²⁹⁾ dan pemulihan pencarian narkoba⁽³⁰⁾. Karena hipotalamus lateral merupakan tempat keluaran perilaku dan otonom utama untuk sensor energi integratif hipotalamus mediobasal, input modulasi dari amigdala dan korteks prefrontal ini dapat memberikan dasar untuk mengesampingkan regulasi homoeostatik oleh sinyal eksternal. Namun, perlu dicatat bahwa Weingarten tidak⁽²⁴⁾ atau studi Petrovich⁽²⁵⁾ menguji apakah pengulangan CS yang berkepanjangan⁺ pajanan menyebabkan makan berlebihan kronis dan perkembangan obesitas dan apakah transeksi proyeksi amigdala-hipotalamus kritis mencegahnya.

Fig. 1. (warna online) Sistem saraf utama dan jalur yang terlibat dalam kontrol perilaku pencernaan dan pengaturan keseimbangan energi dengan penekanan pada interaksi antara sistem pengaturan energi homoeostatik klasik di hipotalamus dan batang otak (kotak biru dan panah di bagian bawah) dan otak kognitif / emosi sistem (kotak merah dan panah di bagian atas). Modulasi bottom-up dari proses kognitif dan emosional oleh sinyal metabolik dan turunannya dicapai oleh (a) sirkulasi hormon dan metabolit yang bekerja tidak hanya pada hipotalamus dan batang otak tetapi juga pada jalur pemrosesan sensorik eksternal serta pada komponen sistem kortikolimbik ( buka panah biru dengan garis putus-putus), (b) aliran informasi sensorik vagal dan spinal dari dalam tubuh ke semua tingkat neuraksis, termasuk korteks (panah biru penuh dengan garis padat) dan (c) sinyal saraf yang dihasilkan oleh sensor energi hipotalamus integratif dan didistribusikan ke daerah-daerah yang terlibat dalam pengambilan keputusan berbasis hadiah (panah biru penuh dengan garis padat). Bersama-sama, pengaruh modulasi naik ini menentukan tingkat arti-penting insentif yang diarahkan ke nutrisi spesifik. Modulasi top-down dari asupan makanan dan pengeluaran energi oleh sistem kognitif dan emosional / penghargaan dilakukan oleh (a) input sensorik eksternal (rasa dan bau) langsung ke sensor energi hipotalamus dan pengalokasi respons (garis kuning gelap), (b) input dari amygdala, korteks dan sistem pemrosesan hadiah terutama hipotalamus lateral, bertanggung jawab untuk sinyal eksternal terkondisi untuk memperoleh asupan makanan (garis dan panah merah penuh), (c) input dari korteks, amygdala dan ganglia basal ke jalur tengah motor ekstrapiramidal otak tengah (emosional sistem motorik, garis merah putus dan panah penuh) dan (d) sistem motor piramidal untuk kontrol perilaku sukarela (putus garis merah di sebelah kanan). N. Accumbens, nucleus accumbens; SMA, area motor tambahan; BLA, amigdala basolateral; CeA, inti pusat amigdala; VTA, area tegmental ventral; PAG, abu-abu periaqueductal; GLP-1, seperti glucgon-like-peptide-1; PYY, peptida YY; AT, jaringan adiposa; SPA, aktivitas fisik spontan. Diadaptasi dari⁽¹²⁾.

Fenomena kenyang sensorik-spesifik⁽³¹⁾ dapat memfasilitasi asupan makanan yang dikondisikan dalam keadaan kenyang. Contoh fasilitasi ini adalah daya tarik dari pengalaman makanan sensorik baru, biasanya makanan penutup, di akhir makan yang mengenyangkan. Tidak banyak yang diketahui mengenai mekanisme saraf yang terlibat dalam fenomena ini, tetapi telah ditunjukkan bahwa pengurangan aktivitas listrik neuron di korteks orbitofrontal, bagian dari korteks frontal, monyet kera, dapat mencerminkan rasa kenyang spesifik sensorik.⁽³²⁾. Dapat dibayangkan bahwa beberapa neuron dalam korteks orbitofrontal mengarahkan outputnya ke hipotalamus lateral dan dengan demikian memperkuat kerentanan terhadap isyarat makanan yang dikondisikan di antara waktu makan.

Mungkin juga apa yang disebut fase cephalic response terhadap penglihatan dan penciuman (atau hanya memikirkan) makanan dapat memicu perilaku nafsu makan. ⁽³³^, ³⁴⁾. Mungkin peningkatan kecil dalam air liur, asam lambung, insulin dan sekresi ghrelin yang merupakan respon cephalic merangsang dorongan nafsu makan dengan bertindak pada saraf sensorik atau langsung pada otak dan dengan demikian meningkatkan efek saraf dari stimuli terkondisi. Kita juga mungkin lebih rentan terhadap isyarat makanan yang dikondisikan ketika sedang stres. Konsumsi makanan sebagai bentuk pengobatan sendiri untuk menghilangkan stres telah ditunjukkan⁽³⁵⁾, meskipun kita tidak tahu mekanisme saraf yang terlibat. Akhirnya, sejarah ketidakpastian tentang pasokan makanan juga bisa meningkatkan reaktivitas terhadap isyarat makanan tanpa adanya kelaparan metabolik langsung.

Singkatnya, telah jelas ditunjukkan bahwa stimuli terkondisi dapat menginduksi asupan makanan pada tikus yang kenyang dan beberapa sirkuit saraf kritis telah diidentifikasi. Dengan demikian, rangsangan dari lingkungan jelas memiliki kapasitas untuk sementara membanjiri regulasi homoeostatik. Namun, tidak ada penelitian pada hewan atau manusia yang secara langsung menunjukkan bahwa paparan jangka panjang terhadap rangsangan terkondisi menyebabkan obesitas.

Amplifikasi kelaparan hedonis oleh kebutuhan metabolisme

Ketika isyarat terkondisikan seperti iklan makanan hadir pada saat-saat deplesi metabolik seperti sesaat sebelum atau selama makan, mereka lebih cenderung merangsang overingestion, karena deplesi metabolik memperkuat arti-penting insentif mereka⁽³⁶^, ³⁷⁾. Diketahui bahwa kelaparan metabolik membuat kita lebih responsif terhadap isyarat makanan dan hadiah obat⁽³⁸^, ³⁹⁾. Jalur saraf dan mekanisme yang terlibat dalam atribusi arti-penting ini tidak sepenuhnya dipahami, tetapi kemajuan baru-baru ini telah dibuat. Secara khusus, telah ditunjukkan bahwa sinyal deplesi metabolik dalam bentuk ghrelin sirkulasi tingkat tinggi serta rendahnya tingkat leptin, insulin, hormon usus dan berbagai metabolit dapat bertindak tidak hanya pada area otak klasik yang terlibat dalam homoeostasis keseimbangan energi seperti hipotalamus dan batang otak tetapi juga pada area otak yang terlibat dalam pemrosesan sensorik, kognisi, dan penghargaan (Ara. 1; lihat juga⁽⁴⁰⁾ untuk diskusi yang lebih rinci).

Kebiasaan makan modern: peningkatan ketersediaan, variasi dan ukuran porsi

Bahkan dengan tidak adanya iklan makanan, kita menemukan diri kita semakin terbuka terhadap peluang untuk makan. Dibandingkan dengan pola makan yang relatif tetap di masa lalu, ketersediaan makanan telah meningkat secara drastis di rumah, di tempat kerja dan di masyarakat yang lebih besar. Selain kue ulang tahun dan mesin penjual otomatis di tempat kerja dan sekolah dan semakin banyaknya tempat makanan cepat saji, kulkas di rumah juga selalu ditumpuk dengan makanan siap saji. Selain itu, piring khas dan ukuran sajian telah meningkat secara dramatis dan prasmanan swa-layu adalah umum⁽⁴¹⁾. Meskipun ada banyak penelitian yang menunjukkan bahwa manipulasi ketersediaan, variasi dan ukuran porsi memiliki efek jangka pendek pada asupan makanan pada subjek manusia⁽⁴²^-⁴⁵⁾, beberapa penelitian telah melihat konsekuensi jangka panjang pada asupan dan penambahan berat badan. Dalam satu studi klinis terkontrol seperti itu, jelas ditunjukkan bahwa peningkatan ukuran porsi menghasilkan peningkatan berkelanjutan dalam asupan makanan dan kenaikan berat badan selama periode observasi 11 d⁽⁴⁶⁾. Namun, pada dasarnya sulit dan mahal untuk mengukur asupan makanan pada subjek manusia secara akurat dalam studi jangka panjang. Dengan demikian, bukti langsung bahwa ketersediaan, peluang, dan variasi makanan dapat menyebabkan obesitas manusia tidak sekuat yang diperkirakan sebelumnya. Selanjutnya, bukti tidak langsung dari studi cross-sectional membandingkan subyek ramping dan obesitas⁽⁴⁵⁾ dibatasi oleh fakta bahwa ia tidak dapat membedakan sebab dan akibat.

Penelitian pada hewan memberikan kontrol eksperimental yang jauh lebih baik dalam periode waktu yang lebih lama. Jelas, mengekspos hewan ad libitum diet tinggi lemak dan variasi (kafetaria) dapat menyebabkan hyperphagia dan obesitas⁽⁴⁷⁾. Diet tinggi lemak standar sekarang telah tersedia secara komersial selama lebih dari satu dekade dan ribuan penelitian telah dilakukan; peran komposisi dan kelezatan diet dibahas pada bagian selanjutnya. Sebaliknya, hanya ada satu studi yang meneliti peran ketersediaan tikus. Tikus yang memiliki akses ke empat semburan sukrosa dan satu semburan air menelan lebih banyak energi dan mendapatkan lebih banyak berat badan selama periode pengamatan 30 daripada tikus yang memiliki akses ke satu semburan sukrosa dan empat semburan air.⁽⁴⁸⁾. Penemuan ini sungguh mengejutkan. Meskipun overingestion akut dapat dengan mudah dijelaskan oleh rasa ingin tahu awal untuk mengambil sampel dari setiap cerat yang tersedia, sulit untuk memahami mengapa tidak ada adaptasi dari waktu ke waktu dan mengapa mekanisme umpan balik pengaturan homoeostatik gagal. Penulis memberi judul makalah 'Obesitas berdasarkan Pilihan', yang menunjukkan bahwa tikus gagal membuat pilihan yang masuk akal.⁽⁴⁸⁾. Sangat penting untuk memverifikasi hasil percobaan ini, karena tidak dapat direplikasi oleh kelompok ilmuwan lain (A Sclafani, komunikasi pribadi).

Apa mekanisme saraf yang bertanggung jawab untuk makan makanan yang lebih energik ketika ketersediaan, variasi dan ukuran porsi tinggi? Hiperfagia yang diinduksi ketersediaan pada subjek dengan berat normal cenderung bergantung pada mekanisme saraf yang serupa dengan yang terlibat dalam hiperfagia yang diinduksi isyarat makanan seperti yang dibahas sebelumnya. Perbedaannya adalah bahwa dengan makan berlebihan yang diinduksi isyarat, rangsangan lebih langsung. Artinya, jika sinyal yang menunjukkan ketersediaan makanan bertepatan dengan sinyal penipisan metabolisme sesaat sebelum makan, arti-penting mereka akan diperkuat sehingga menghasilkan makanan yang lebih awal. Di bawah kondisi metabolisme penuh, sirkuit termasuk amigdala, korteks prefrontal dan hipotalamus lateral, terbukti bertanggung jawab untuk asupan makanan terkondisi pada tikus yang kenyang.⁽²⁵^, ²⁷^, ⁴⁹⁾ kemungkinan akan terlibat.

Makanan modern: dari enak hingga kecanduan

Palatabilitas jelas merupakan salah satu pendorong utama asupan makanan dan dapat menyebabkan perkembangan obesitas pada individu yang rentan. Namun, hubungan antara kelezatan dan perkembangan obesitas masih belum jelas. Dikenal sebagai 'Paradoks Prancis', konsumsi masakan Prancis / Mediterania yang sangat enak menghasilkan lebih sedikit risiko untuk obesitas, menunjukkan bahwa ada faktor-faktor lain selain palatabilitas yang mengarah pada konsumsi berlebihan kronis. Makanan padat energi yang tinggi gula dan lemaknya, serta rendah vitamin dan mineral (juga disebut energi kosong), mungkin merupakan faktor yang lebih penting. Makanan seperti ini bisa membuat ketagihan.

Representasi saraf dari kenikmatan makan

Jelas bahwa nilai hadiah makanan tidak hanya diwakili oleh rasa dan rasanya selama fase konsumsi. Berbagai rangsangan indera dan keadaan emosi atau perasaan dengan profil temporal yang sangat berbeda berkontribusi pada pengalaman penghargaan. Secara khusus, selama fase pasca konsumsi, nutrisi berinteraksi dengan sensor di saluran pencernaan, organ periferal lain dan otak itu sendiri. Baru-baru ini telah ditunjukkan bahwa ketika semua pengolahan rasa dihilangkan dengan manipulasi genetik, tikus masih belajar untuk lebih suka gula daripada air, menunjukkan generasi hadiah makanan dengan proses pemanfaatan glukosa⁽⁵⁰⁾.

Mengingat keterlibatan beragam kesenangan dan penghargaan dalam perilaku menelan, jelas bahwa beberapa sistem saraf terlibat (untuk analisis yang lebih rinci, lihat⁽⁵¹⁾). Secara singkat, bentuk yang paling primitif dari suka dan tidak suka tampaknya melekat pada komponen jalur gustatory perifer di batang otak⁽⁵²^-⁵⁵⁾. Namun, untuk dampak sensorik penuh dari makanan yang enak dan perasaan subyektif kesenangan pada subjek manusia, rasa terintegrasi dengan modalitas sensorik lainnya seperti bau dan rasa mulut. Integrasi terjadi di daerah otak depan termasuk amigdala, serta daerah korteks sensorik primer dan tingkat tinggi termasuk korteks insular dan orbitofrontal, di mana representasi sensorik dari makanan tertentu terbentuk⁽⁵⁶^-⁶²⁾. Jalur saraf yang tepat di mana persepsi sensorik atau representasi tersebut mengarah pada generasi kesenangan subyektif tidak jelas. Studi neuroimaging pada subjek manusia menunjukkan bahwa kesenangan, yang diukur dengan penilaian subyektif, dihitung dalam bagian orbitofrontal dan mungkin korteks insular⁽⁵⁵^, ⁶³⁾.

Sistem saraf mewakili motivasi makan

Tujuan utama dari iklan makanan adalah untuk membujuk seseorang untuk membeli produk makanan tertentu dan kecanduannya. Tujuan ini dapat dikaitkan dengan apa yang terjadi dalam kecanduan narkoba dan alkohol, dan tidak mengherankan bahwa mekanisme saraf yang serupa telah terlibat. Meskipun 'menyukai' item makanan bermerek tampaknya diperlukan, 'menginginkannya' dan membelinya lebih penting untuk pemasaran yang sukses. Menurut perbedaan suka / ingin dalam hadiah makanan, adalah mungkin untuk 'menginginkan' sesuatu yang tidak disukai⁽⁶⁴⁾. Berridge didefinisikan keinginan sebagai 'arti-penting insentif, atau motivasi untuk hadiah biasanya dipicu oleh isyarat terkait hadiah'⁽³⁶⁾. Sistem dopamin mesolimbik dengan proyeksi dari daerah tegmental ventral ke nucleus accumbens, prefrontal cortex, amygdala dan hippocampus tampaknya menjadi substrat saraf utama untuk menginginkan (Ara. 1). Aktivitas phasic dari neuron dopamin yang diproyeksikan dari daerah tegmental ventral ke nucleus accumbens dalam ventral striatum terlibat dalam proses pengambilan keputusan selama fase persiapan (nafsu makan) dari perilaku menelan.⁽⁶⁵^, ⁶⁶⁾. Selain itu, ketika makanan yang enak seperti sukrosa benar-benar dikonsumsi, peningkatan dan pergantian yang bergantung pada rasa manis dalam tingkat dopamin terjadi pada nucleus accumbens.⁽⁶⁷^-⁶⁹⁾. Pensinyalan dopamin dalam nukleus accumbens dengan demikian tampaknya memainkan peran dalam fase nafsu makan dan konsumsi dari pertarungan ingestive. Nukleus accumbens shell dengan demikian merupakan bagian dari loop saraf termasuk hipotalamus lateral dan daerah tegmental ventral, dengan neuron orexin memainkan peran kunci⁽²⁸^, ⁷⁰^-⁷⁴⁾. Loop ini tampaknya penting untuk mentransmisikan sinyal keadaan metabolik dari hipotalamus lateral dan dengan demikian menghubungkan arti-penting insentif dengan objek tujuan, seperti yang dibahas sebelumnya.

Makan dan 'kehendak bebas'

Dalam subyek manusia, ada juga keinginan pada tingkat yang lebih sadar, yang dijelaskan oleh Berridge sebagai 'keinginan kognitif untuk tujuan deklaratif dalam arti kata biasa yang diinginkan'.⁽³⁶⁾. Selain sistem dopamin mesolimbik, sejumlah area kortikal, seperti korteks prefrontal dorsolateral dan komponen lain dari sistem pengambilan keputusan kemungkinan terlibat.⁽⁷⁵⁾. Pada akhirnya, keputusan sadar dapat dibuat untuk memakan makanan atau untuk tidak memakannya. Meskipun ini tampaknya tergantung pada 'kehendak bebas' setiap individu, keputusan yang tampaknya sadar sekalipun mungkin memiliki komponen bawah sadar. Ini ditunjukkan dalam studi neuroimaging pada subjek manusia yang dirancang untuk memecahkan kode hasil sebelum dan setelah mereka mencapai kesadaran.⁽⁷⁶⁾. Khususnya, ketika keputusan subjek mencapai kesadaran, itu sudah dipengaruhi hingga 10 detik oleh aktivitas otak tidak sadar (tidak sadar) di frontopolar lateral dan medial serta korteks cingulate anterior dan precuneus.⁽⁷⁶⁾. Bahwa aktivitas prefrontal diperlukan untuk memilih secara menguntungkan dalam tugas perjudian ditunjukkan dalam penelitian pada pasien dengan lesi prefrontal⁽⁷⁷⁾. Subjek normal mulai memilih dengan menguntungkan sebelum mereka menyadari strategi mana yang paling berhasil, dan mereka menunjukkan respons konduktansi kulit yang antisipatif sebelum mereka tahu secara eksplisit bahwa itu adalah pilihan yang berisiko. Sebaliknya, pasien prefrontal terus membuat pilihan yang tidak menguntungkan dan tidak pernah menunjukkan respons otonom yang antisipatif⁽⁷⁷⁾. Temuan ini sangat menunjukkan bahwa aktivitas saraf bawah sadar dapat memandu perilaku menelan sebelum pengetahuan eksplisit sadar melakukannya. Jalur saraf untuk kontrol perilaku dan otonom yang luput dari kesadaran tidak dipahami dengan baik. Namun demikian, jalur dari berbagai daerah kortikal prefrontal dan jalur turun yang kuat dari amigdala ke daerah di otak tengah (termasuk abu-abu periaqueductal), batang otak dan sumsum tulang belakang dikenal sebagai bagian dari sistem motor emosional yang ada di luar batas kesadaran. kontrol⁽⁷⁸^-⁸⁰⁾ (Ara. 1). Menariknya, banyak area sistem limbik, termasuk korteks memiliki input langsung, monosinaptik untuk neuron preganglionik otonom.⁽⁸¹⁾, menyediakan jalan untuk modulasi bawah sadar organ perifer yang terlibat dalam proses metabolisme (Ara. 1).

Tumpang tindih jalur saraf untuk asupan makanan dan kecanduan obat

Berdasarkan pengamatan bahwa ketersediaan reseptor dopamin-2 dalam dorsal striatum juga berkurang pada subyek obesitas dan pecandu kokain.⁽⁸²⁾, diskusi panas tentang kesamaan antara kecanduan makanan dan narkoba telah terjadi⁽⁸³^-⁹²⁾.

Seperti paparan berulang terhadap penyalahgunaan obat-obatan menyebabkan perubahan neuro-adaptif yang mengarah ke peningkatan ambang hadiah (toleransi mengakibatkan penurunan hadiah) yang mendorong percepatan asupan obat⁽⁹³^-⁹⁸⁾, perubahan saraf dan perilaku yang serupa dapat diprediksi dari paparan berulang terhadap makanan adiktif. Misalnya, akses sukrosa berulang dikenal untuk mengatur pelepasan dopamin⁽⁹⁹⁾ dan ekspresi transporter dopamin⁽¹⁰⁰⁾, serta mengubah ketersediaan dopamin D1 dan reseptor D2 di nucleus accumbens⁽⁹⁹^, ¹⁰¹⁾. Perubahan-perubahan ini mungkin bertanggung jawab untuk peningkatan yang diamati dari sukrosa binging, sensitisasi silang terhadap aktivitas lokomotor yang diinduksi amfetamin, gejala penarikan, seperti peningkatan kecemasan dan depresi⁽⁹⁹⁾ dan mengurangi khasiat penguatan dari makanan normal⁽¹⁰²⁾.

Paparan diet kantin yang enak pada tikus Wistar menyebabkan hiperphagia yang berkelanjutan selama 40 d dan ambang rangsangan self-stimulasi listrik hipotalamus lateral meningkat secara paralel dengan kenaikan berat badan⁽¹⁰³⁾. Ketidaksensitifan sistem imbalan yang sama sebelumnya terlihat pada tikus yang kecanduan yang diberikan sendiri kokain atau heroin intravena⁽⁹³^, ⁹⁴⁾. Ekspresi reseptor D2 dopamin di striatum punggung berkurang secara signifikan, seiring dengan memburuknya ambang hadiah⁽¹⁰³⁾, ke tingkat yang ditemukan pada tikus yang kecanduan kokain⁽¹⁰⁴⁾. Menariknya, setelah 14 d pantang dari diet yang enak, ambang hadiah tidak menormalkan meskipun tikus hipofagik dan kehilangan sekitar 10% berat badan⁽¹⁰³⁾. Ini berbeda dengan normalisasi yang relatif cepat (sekitar 48 h) dalam ambang hadiah pada tikus yang abstain dari pemberian sendiri kokain⁽⁹⁴⁾, dan dapat menunjukkan adanya perubahan yang tidak dapat diubah yang disebabkan oleh kandungan tinggi lemak dari makanan (lihat bagian selanjutnya). Mengingat pengamatan bahwa pecandu kokain dan subjek manusia yang obesitas menunjukkan ketersediaan reseptor D2 yang rendah di striatum punggung⁽¹⁰⁵⁾, plastisitas dopamin karena konsumsi berulang makanan enak mungkin mirip dengan apa yang terjadi dengan konsumsi berulang penyalahgunaan obat. Di sisi lain, ada bukti yang kurang meyakinkan untuk pengembangan ketergantungan pada makanan berlemak tinggi⁽¹⁰⁶^, ¹⁰⁷⁾, meskipun akses intermiten ke minyak jagung dapat menstimulasi pelepasan dopamin dalam nukleus accumbens⁽¹⁰⁸⁾.

Makanan modern: dari padat energi hingga beracun

Ada banyak bukti dari penelitian hewan pengerat bahwa makan makanan tinggi lemak tidak hanya memberi tekanan pada keseimbangan energi dengan memberikan energi ekstra, tetapi juga dapat menyebabkan kerusakan otak. Area otak yang seharusnya mengatur dengan ketat keseimbangan energi, hipotalamus, tampaknya rusak dengan memakan makanan berlemak tinggi.⁽¹⁰⁹^-¹¹⁵⁾. Kaskade kompleks perubahan molekuler melalui mana pemberian makanan berlemak tinggi tampaknya mengganggu leptin dan pensinyalan insulin, yang paling penting untuk pengaturan berat badan dan homoeostasis glukosa baru-baru ini ditinjau oleh Ryan. et al.⁽¹¹⁶⁾.

Pengamatan dari percobaan yang menggunakan pemberian asam lemak atau blokade peradangan yang diinduksi asam lemak di otak menunjukkan bahwa pemberian makan lemak dalam waktu singkat⁽¹¹⁵^, ¹¹⁷⁾ dan bahkan satu makanan tinggi lemak⁽¹¹⁸^, ¹¹⁹⁾ cukup untuk dengan cepat menyebabkan cedera hipotalamus dan kerusakan fungsi penginderaan nutrisi dan keseimbangan energi hipotalamus yang normal. Skenario yang lebih buruk adalah bahwa paparan janin terhadap diet tinggi lemak tikus betina tampaknya cukup untuk menyebabkan disfungsi hipotalamus.⁽¹²⁰⁾. Dengan demikian, pensinyalan proinflamasi tidak lagi dianggap sebagai konsekuensi dari keadaan obesitas, tetapi tampaknya menjadi salah satu langkah kausatif pertama pada obesitas yang dipicu diet tinggi lemak. Satu-satunya berita yang menggembirakan adalah bahwa asam lemak tak jenuh yang langsung dimasukkan ke dalam otak tikus tampaknya hampir sepenuhnya membalikkan peradangan hipotalamus dan obesitas yang disebabkan oleh makan makanan tinggi lemak yang kaya lemak jenuh selama 8 minggu.⁽¹²¹⁾. Dengan demikian dimungkinkan bahwa lemak jenuh secara khusus dapat menyebabkan efek yang melemahkan ini ke otak⁽¹²²⁾.

Selain efek merusak langsung pada hipotalamus, diet tinggi lemak juga tampaknya mengganggu pensinyalan rasa kenyang yang normal dari usus. Diet tinggi lemak dapat menstimulasi sinyal inflamasi melalui peningkatan permeabilitas mukosa dan reseptor seperti tikus pada tikus yang menjadi hyperphagic dan obesitas, tetapi tidak pada tikus yang resisten⁽¹²³⁾. Terlihat lebih seperti kemungkinan berbeda bahwa perubahan komposisi mikrobiota usus melalui stimulasi respon imun bawaan, yaitu inflammasome, adalah asal mula usus dan akhirnya peradangan sistemik dan otak.⁽¹²⁴^-¹²⁷⁾; dan lihat ulasan terbaru oleh Harris et al.⁽¹²⁸⁾. Karena mikrobiota dapat ditransfer antar subjek, obesitas yang dihasilkan dan penyakit hati berlemak bahkan dapat dipandang sebagai penyakit menular.⁽¹²⁹⁾. Sensitivitas sensor kemo dan mechano-aferen vagal yang berkomunikasi dengan otak juga berkurang pada tikus dan tikus obesitas diet tinggi lemak⁽¹³⁰^-¹³⁵⁾.

Temuan-temuan baru yang dibahas sebelumnya menimbulkan banyak pertanyaan baru. Sulit dipercaya bahwa makan satu makanan kaya lemak harus memulai serangkaian peristiwa yang akhirnya mengarah pada obesitas, diabetes, dan demensia. Mengapa makan lemak makronutrien yang menyediakan energi berharga dan mencegah kelaparan memiliki konsekuensi maladaptif yang jelas? Tidak mungkin makan hanya satu 'buah terlarang' adalah dosa gizi, dan masih harus dilihat apakah efek akut yang diperoleh dengan manipulasi farmakologis di otak meniru mekanisme fisiologis nyata. Selain itu, tidak diketahui apakah efek akut tersebut terjadi pada subjek manusia. Jika hal itu terjadi, mati rasa akut dari pengindraan nutrisi hipotalamus oleh makanan kaya lemak mungkin telah adaptif di masa lalu dengan menyediakan mekanisme untuk memanfaatkan momen langka kelimpahan nutrisi.

Efek kronis dari makan berlemak tinggi lebih sulit untuk diabaikan, meskipun tampaknya sama maladaptifnya dengan efek akut. Mengapa tikus tidak menghindari makanan berlemak tinggi yang ternyata membuatnya sakit? Apa yang terjadi dengan 'kebijaksanaan tubuh'? Bagaimana mungkin hewan dan manusia mengembangkan persepsi rasa yang rumit dan mekanisme pembelajaran yang cepat untuk menghindari makanan beracun, tetapi mereka mudah tertipu oleh lemak beracun?

Lingkungan modern: lebih sedikit kesempatan untuk membakar energi

Ulasan ini hampir sepenuhnya berfokus pada asupan energi, tetapi jelas bahwa lingkungan modern juga mempengaruhi pengeluaran energi dalam beberapa cara. Meskipun kita mulai memahami neurobiologi dari asupan makanan di dunia modern, kita tetap hampir sama sekali tidak tahu mengenai kontrol neurobiologis dari aktivitas fisik dan olahraga dan proses integratif yang terdiri dari pengaturan keseimbangan energi⁽¹³⁶⁾. Salah satu alasannya mungkin karena kita memiliki pemahaman yang terbatas tentang komunikasi antar-organ hormonal (atau saraf). Meskipun kita tahu banyak tentang pensinyalan usus-otak dan jaringan adiposa-otak, kita sebenarnya tidak tahu apa-apa tentang komunikasi antara otot yang berolahraga dan otak dan organ-organ lain. Hanya baru-baru ini, hormon irisin yang diturunkan dari otot telah ditemukan yang nampaknya menginduksi kecoklatan jaringan adiposa putih⁽¹³⁷⁾. Akan menarik untuk melihat apakah hormon ini juga memberi sinyal ke sistem otak yang mengatur keseimbangan energi.

Kesimpulan

Jelas, dorongan nafsu makan dan asupan makanan dipengaruhi oleh sinyal dari dalam tubuh dan lingkungan, dan yang terakhir dieksploitasi oleh industri makanan melalui bidang neuromarketing yang baru didirikan. Meskipun teknik-teknik ini akan sama kuatnya untuk merangsang makan makanan sehat, tidak banyak upaya telah dilakukan untuk mencapai tujuan ini. Sinyal lingkungan yang mempengaruhi asupan makanan berinteraksi hampir secara eksklusif dengan area otak kortikolimbik yang terlibat dalam kognisi, emosi, motivasi dan pengambilan keputusan. Sistem ini, meskipun dimodulasi secara bottom-up oleh sinyal metabolik, dapat memberikan kontrol asupan makanan dan regulasi keseimbangan energi yang kuat dan kuat, seperti yang ditunjukkan dengan makan tanpa adanya kebutuhan nutrisi sama sekali. Namun, sebagian besar demonstrasi kontrol top-down ini hanya bertindak secara akut, dan studi jangka panjang diperlukan untuk menunjukkan dampak jangka panjang pada berat badan. Akhirnya, jalur saraf yang menghubungkan fungsi kortikolimbik dengan struktur hipotalamus dan batang otak yang terlibat dalam kontrol asupan makanan dan keseimbangan energi perlu didefinisikan dengan lebih baik. Secara khusus, kontribusi masing-masing faktor penentu sadar dan tidak sadar dari tindakan perilaku dan kontrol otonom harus diselidiki lebih lanjut.

Ucapan Terima Kasih

Saya ingin mengucapkan terima kasih kepada Katie Bailey atas bantuan editorial dan Christopher Morrison, Heike Münzberg dan Brenda Richards atas komentar berharga pada naskah awal naskah ini. Pekerjaan ini didukung oleh National Institutes of Health Grants DK047348 dan DK0871082. Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi

1. SJ Guyenet & MW Schwartz (2012) Clinical review + #: regulasi asupan makanan, keseimbangan energi, dan massa lemak tubuh: implikasi untuk patogenesis dan pengobatan obesitas. J Clin Endocrinol Metab 97, 745–755.

2. S Farooqi & S O'Rahilly (2006) Genetika obesitas pada manusia. Endocr Rev 27, 710–718.

3. C Bouchard (1995) Genetika obesitas: pembaruan pada penanda molekuler. Int J Obes Relat Metab Disord 19, Suppl. 3, S10 – S13.

4. JR Speakman (2008) Gen hemat untuk obesitas, ide yang menarik tetapi cacat, dan perspektif alternatif: hipotesis 'gen drifty'. Int J Obes (Lond) 32, 1611 – 1617.

5. RB Harris (1990) Peran teori set-point dalam regulasi berat badan. FASEB J 4, 3310 – 3318.

6. KD Hall, SB Heymsfield, JW Kemnitz dkk. (2012) Keseimbangan energi dan komponennya: implikasi untuk pengaturan berat badan. Am J Clin Nutr 95, 989 – 994.

7. JR Speakman, DA Levitsky, DB Allison et al. (2011) Tetapkan titik, titik setel dan beberapa model alternatif: opsi teoretis untuk memahami bagaimana gen dan lingkungan bergabung untuk mengatur adipositas tubuh. Model Dis Mech 4, 733 – 745.

8. HJ Grill & JM Kaplan (2002) Sumbu neuroanatomis untuk mengontrol keseimbangan energi. Neuroendocrinol depan 23, 2–40.

9. HR Berthoud (2002) Sistem saraf ganda yang mengontrol asupan makanan dan berat badan. Neurosci Biobehav Rev 26, 393 – 428.

10. HR Berthoud (2004) Pikiran versus metabolisme dalam kontrol asupan makanan dan keseimbangan energi. Physiol Behav 81, 781 – 793.

11. HR Berthoud & C Morrison (2008) Otak, nafsu makan, dan obesitas. Annu Rev Psychol 59, 55–92.

12. HR Berthoud (2011) Metabolik dan drive hedonis dalam kontrol nafsu makan: siapa bosnya? Curr Opin Neurobiol 21, 888 – 896.

13. SC Jones, N Mannino & J Green (2010) 'Like me, want me, buy me, eat me': komunikasi pemasaran yang membangun hubungan di majalah anak-anak. Nutr Kesehatan Masyarakat 13, 2111–2118.

14. DA Levitsky & CR Pacanowski (2011) Keinginan bebas dan epidemi obesitas. Nutr Kesehatan Masyarakat 19, 1–16.

15. T Effertz & AC Wilcke (2011) Apakah iklan makanan televisi menargetkan anak-anak di Jerman? Nutr Kesehatan Masyarakat 14, 1–8.

16. LM Powell, G Szczypka & FJ Chaloupka (2010) Tren keterpaparan iklan makanan di televisi pada anak-anak dan remaja di Amerika Serikat. Arch Pediatr Adolesc Med 164, 794–802.

17. M Mink, A Evans, CG Moore et al. (2010) Ketidakseimbangan gizi didukung oleh iklan makanan yang disiarkan televisi. J Am Diet Assoc 110, 904 – 910.

18. S Pettigrew, M Roberts, K Chapman dkk. (2012) Penggunaan tema negatif dalam iklan makanan televisi. Selera 58, 496 – 503.

19. EJ Boyland, JA Harrold, TC Kirkham et al. (2012) Teknik persuasif yang digunakan dalam iklan televisi untuk memasarkan makanan kepada anak-anak Inggris. Selera 58, 658 – 664.

20. L Hebden, L. King & B Kelly (2011) Seni persuasi: analisis teknik yang digunakan untuk memasarkan makanan kepada anak-anak. J Paediatr Child Health 47, 776–782.

21. SE Speers, JL Harris & MB Schwartz (2011) Paparan anak-anak dan remaja terhadap penampilan merek makanan dan minuman selama program televisi prime-time. Am J Sebelumnya Med 41, 291–296.

22. SM de Droog, PM Valkenburg & M Buijzen (2011) Menggunakan karakter merek untuk mempromosikan kesukaan anak-anak dan permintaan pembelian buah. J Health Commun 16, 79–89.

23. N Corsini, A Slater, A Harrison et al. (2011) Hadiah dapat digunakan secara efektif dengan paparan berulang untuk meningkatkan kesukaan sayuran pada anak-anak berusia 4-6. Nutr Kesehatan Masyarakat 7, 1 – 10.

24. HP Weingarten (1983) Isyarat yang dikondisikan menimbulkan makan pada tikus yang kenyang: peran untuk belajar dalam inisiasi makan. Sains 220, 431 – 433.

25. GD Petrovich, B Setlow, PC Holland et al. (2002) Sirkuit amygdalo-hipotalamik memungkinkan isyarat yang dipelajari untuk mengesampingkan rasa kenyang dan meningkatkan pola makan. J Neurosci 22, 8748 – 8753.

26. GD Petrovich, PC Holland & M Gallagher (2005) Jalur amygdalar dan prefrontal ke hipotalamus lateral diaktifkan oleh isyarat yang dipelajari yang merangsang makan. J Neurosci 25, 8295–8302.

27. GD Petrovich, CA Ross, PC Holland dkk. (2007) Korteks prefrontal medial diperlukan untuk stimulus terkondisi kontekstual nafsu makan untuk mempromosikan makan pada tikus besar. J Neurosci 27, 6436 – 6441.

28. H Zheng, LM Patterson & HR Berthoud (2007) Sinyal orexin di area ventral tegmental diperlukan untuk nafsu makan tinggi lemak yang diinduksi oleh stimulasi opioid dari nucleus accumbens. J Neurosci 27, 11075–11082.

29. WB Liedtke, MJ McKinley, LL Walker dkk. (2011) Hubungan gen kecanduan dengan gen hipotalamus mengubah genesis subserving dan kepuasan dari insting klasik, nafsu makan natrium. Proc Natl Acad Sci USA 108, 12509 – 12514.

30. G Aston-Jones, RJ Smith, GC Sartor dkk. (2010) Neuron orexin / hipokretin lateral hipotalamus: peran dalam pencarian hadiah dan kecanduan. Brain Res 1314, 74 – 90.

31. BJ Rolls, ET Rolls, EA Rowe dkk. (1981) Rasa sensual spesifik pada manusia. Physiol Behav 27, 137 – 142.

32. ET Rolls, ZJ Sienkiewicz & S Yaxley (1989) Kelaparan memodulasi respon terhadap rangsangan pernafasan dari neuron tunggal di korteks orbitofrontal ekor monyet kera. Eur J Neurosci 1, 53–60.

33. A Parra-Covarrubias, I Rivera-Rodriguez & A Almaraz-Ugalde (1971) Fase cephalic sekresi insulin pada remaja obesitas. Diabetes 20, 800–802.

34. TL Powley (1977) Sindrom hipotalamus ventromedial, rasa kenyang, dan hipotesis fase cephalic. Psychol Rev 84, 89 – 126.

35. MF Dallman, N Pecoraro, SF Akana dkk. (2003) Stres kronis dan obesitas: pandangan baru tentang 'makanan yang menenangkan'. Proc Natl Acad Sci USA 100, 11696 – 11701.

36. KC Berridge, CY Ho, JM Richard dkk. (2010) Otak yang tergoda makan: sirkuit kesenangan dan keinginan pada obesitas dan gangguan makan. Brain Res 1350, 43 – 64.

37. KC Berridge (2007) Perdebatan tentang peran dopamin dalam penghargaan: kasus arti-penting insentif. Psikofarmakologi (Berl) 191, 391–431.

38. DA Highfield, AN Mead, JW Grimm et al. (2002) Pemulihan kembali pencarian kokain pada tikus 129X1 / SvJ: efek dari pemberian kokain, isyarat kokain dan kekurangan makanan. Psikofarmakologi (Berl) 161, 417 – 424.

39. KD Carr (2007) Pembatasan makanan kronis: meningkatkan efek pada hadiah obat dan pensinyalan sel striatal. Physiol Behav 91, 459 – 472.

40. HR Berthoud (2007) Interaksi antara otak 'kognitif' dan 'metabolisme' dalam kontrol asupan makanan. Physiol Behav 91, 486 – 498.

41. BJ Rolls (2003) Supersizing of America: ukuran porsi dan epidemi obesitas. Nutr Today 38, 42 – 53.

42. DA Levitsky & T Youn (2004) Semakin banyak orang dewasa muda menyajikan makanan, semakin banyak mereka makan berlebihan. J Nutr 134, 2546–2549.

43. B Wansink & J Kim (2005) Berondong jagung jelek dalam ember besar: ukuran porsi dapat mempengaruhi asupan sebanyak rasa. J Nutr Educ Behav 37, 242–245.

44. B Wansink, K van Ittersum & JE Painter (2006) Mangkuk, sendok, dan ukuran porsi es krim ilusi. Am J Sebelumnya Med 31, 240–243.

45. B Wansink & CR Payne (2008) Perilaku makan dan obesitas di buffet Cina. Obesitas (Silver Spring) 16, 1957–1960.

46. BJ Rolls, LS Roe & JS Meengs (2006) Ukuran porsi yang lebih besar menyebabkan peningkatan asupan energi yang berkelanjutan selama 2 hari. J Am Diet Assoc 106, 543–549.

47. A Sclafani & D Springer (1976) Diet obesitas pada tikus dewasa: kesamaan dengan sindrom obesitas hipotalamus dan manusia. Physiol Behav 17, 461–471.

48. MG Tordoff (2002) Obesitas karena pilihan: pengaruh kuat ketersediaan nutrisi terhadap asupan nutrisi. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 282, R1536 – R1539.

49. GD Petrovich & M Gallagher (2003) subsistem Amygdala dan kontrol perilaku makan dengan isyarat yang dipelajari. Ann NY Acad Sci 985, 251–262.

50. Yaitu Araujo, AJ Oliveira-Maia, TD Sotnikova et al. (2008) Hadiah makanan dengan tidak adanya pensinyalan reseptor rasa. Neuron 57, 930 – 941.

51. HR Berthoud, NR Lenard & AC Shin (2011) Penghargaan makanan, hiperfagia, dan obesitas. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 300, R1266 – R1277.

52. HJ Grill & R Norgren (1978) Uji reaktivitas rasa. I. Respon meniru rangsangan pengecapan pada tikus neurologis normal. Brain Res 143, 263–279.

53. JE Steiner (1973) Respon gustofacial: pengamatan pada bayi baru lahir normal dan anancephalic. Bethesda, MD: Departemen Kesehatan, Pendidikan, dan Kesejahteraan AS.

54. KC Berridge (2000) Mengukur dampak hedonis pada hewan dan bayi: struktur mikro dari pola reaktivitas rasa afektif. Neurosci Biobehav Rev 24, 173 – 198.

55. KC Berridge & ML Kringelbach (2008) Neuroscience afektif kesenangan: penghargaan pada manusia dan hewan. Psikofarmakologi (Berl) 199, 457–480.

56. JV Verhagen (2006) Basis neurokognitif dari persepsi makanan multimodal manusia: kesadaran. Brain Res Brain Res Rev 53, 271 – 286.

57. ET Rolls, JV Verhagen & M Kadohisa (2003) Representasi tekstur makanan di korteks orbitofrontal primata: neuron menanggapi viskositas, grittiness, dan capsaicin. J Neurophysiol 90, 3711-3724.

58. ET Rolls (2000) Orbit korteks orbitofrontal dan hadiah. Cereb Cortex 10, 284 – 294.

59. DM Kecil, M Jones-Gotman, RJ Zatorre et al. (1997) Peran untuk lobus temporal anterior kanan dalam pengakuan kualitas rasa. J Neurosci 17, 5136 – 5142.

60. DM Kecil, DH Zald, M Jones-Gotman dkk. (1999) Area kortikal manusia: tinjauan data neuroimaging fungsional. Neuroreport. 10, 7 – 14.

61. Yaitu Araujo, ML Kringelbach, ET Rolls et al. (2003) Representasi rasa umami di otak manusia. J Neurophysiol 90, 313 – 319.

62. Yaitu Araujo, ET Rolls, ML Kringelbach et al. (2003) Konvergensi rasa-penciuman, dan representasi rasa yang menyenangkan, dalam otak manusia. Eur J Neurosci 18, 2059 – 2068.

63. ML Kringelbach (2004) Makanan untuk dipikirkan: pengalaman hedonis di luar homeostasis di otak manusia. Neuroscience 126, 807 – 819.

64. KC Berridge, TE Robinson & JW Aldridge (2009) Membedah komponen penghargaan: 'menyukai', 'menginginkan', dan belajar. Curr Opin Pharmacol 9, 65-73.

65. W Schultz, P Dayan & PR Montague (1997) Sebuah substrat saraf prediksi dan penghargaan. Sains 275, 1593–1599.

66. RM Carelli (2002) Inti accumbens dan hadiah: investigasi neurofisiologis pada hewan berperilaku. Behav Cogn Neurosci Rev 1, 281 – 296.

67. L Hernandez & BG Hoebel (1988) Pemberian makan dan stimulasi hipotalamus meningkatkan pergantian dopamin di accumbens. Physiol Behav 44, 599–606.

68. A Hajnal, GP Smith & R Norgren (2004) Stimulasi sukrosa oral meningkatkan accumbens dopamine pada tikus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 286, R31 – R37.

69. GP Smith (2004) Accumbens dopamine memediasi efek penghargaan stimulasi orosensori oleh sukrosa. Selera 43, 11 – 3.

70. TR Stratford & AE Kelley (1999) Bukti hubungan fungsional antara cangkang nukleus accumbens dan hipotalamus lateral yang mengawasi kontrol perilaku makan. J Neurosci 19, 11040–11048.

71. GC Harris, M Wimmer & G Aston-Jones (2005) Peran untuk neuron orexin hipotalamus lateral dalam mencari penghargaan. Alam 437, 556–559.

72. C Peyron, DK Tighe, AN van den Pol dkk. (1998) Neuron yang mengandung proyek hypocretin (orexin) ke beberapa sistem saraf. J Neurosci 18, 9996 – 10015.

73. T Nakamura, K Uramura, T Nambu et al. (2000) Hyperlocomotion dan stereotypy yang diinduksi orexin dimediasi oleh sistem dopaminergik. Brain Res 873, 181 – 187.

74. TM Korotkova, OA Sergeeva, KS Eriksson dkk. (2003) Eksitasi neuron dopaminergik dan neuron nondopaminergik ventral oleh orexins / hypocretins. J Neurosci 23, 7 – 11.

75. TA Hare, J O'Doherty, CF Camerer dkk. (2008) Memisahkan peran korteks orbitofrontal dan striatum dalam perhitungan nilai tujuan dan kesalahan prediksi. J Neurosci 28, 5623–5630.

76. CS Segera, M Brass, HJ Heinze et al. (2008) Penentu tanpa sadar dari keputusan bebas di otak manusia. Nat Neurosci 11, 543 – 545.

77. A Bechara, H Damasio, D Tranel et al. (1997) Memutuskan secara menguntungkan sebelum mengetahui strategi yang menguntungkan. Sains 275, 1293 – 1295.

78. KM Hurley, H Herbert, MM Moga et al. (1991) Proyeksi eferen dari korteks infralimbik tikus. J Comp Neurol 308, 249 – 276.

79. HT Ghashghaei & H Barbas (2001) Interaksi saraf antara otak depan basal dan korteks prefrontal yang berbeda secara fungsional pada monyet rhesus. Ilmu Saraf 103, 593–614.

80. M Tettamanti, E Rognoni, R Cafiero et al. (2012) Jalur yang berbeda dari kopling saraf untuk emosi dasar yang berbeda. Neuroimage 59, 1804 – 1817.

81. MJ Westerhaus & AD Loewy (2001) Representasi sentral dari sistem saraf simpatis di korteks serebral. Brain Res 903, 117–127.

82. ND Volkow & RA Wise (2005) Bagaimana kecanduan narkoba dapat membantu kita memahami obesitas? Nat Neurosci 8, 555–560.

83. ND Volkow, GJ Wang, JS Fowler et al. (2008) Sirkuit neuronal yang tumpang tindih dalam kecanduan dan obesitas: bukti patologi sistem. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363, 3191 – 3200.

84. ML Pelchat (2002) Dari perbudakan manusia: nafsu makan, obsesi, paksaan, dan kecanduan. Physiol Behav 76, 347 – 352.

85. AS Levine, CM Kotz & BA Gosnell (2003) Gula: aspek hedonis, neuroregulasi, dan keseimbangan energi. Am J Clin Nutr 78, 834S-842S.

86. AE Kelley & KC Berridge (2002) Ilmu saraf penghargaan alami: relevansi dengan obat-obatan adiktif. J Neurosci 22, 3306–3311.

87. PS Grigson (2002) Seperti obat untuk cokelat: pahala yang berbeda dimodulasi oleh mekanisme umum? Physiol Behav 76, 389 – 395.

88. A Del Parigi, K Chen, AD Salbe dkk. (2003) Apakah kita kecanduan makanan? Obes Res 11, 493 – 495.

89. RL Corwin & PS Grigson (2009) Ringkasan Simposium - Kecanduan Makanan: Fakta atau Fiksi? J Nutr 139, 617–619.

90. PJ Rogers & HJ Smit (2000) Keinginan akan makanan dan 'kecanduan' makanan: tinjauan kritis terhadap bukti dari perspektif biopsikososial. Pharmacol Biochem Behav 66, 3-14.

91. C Davis & JC Carter (2009) Makan berlebihan kompulsif sebagai gangguan kecanduan. Tinjauan teori dan bukti. Nafsu makan 53, 1–8.

92. DH Epstein & Y Shaham (2010) Tikus pemakan kue keju dan pertanyaan tentang kecanduan makanan. Nat Neurosci 13, 529–531.

93. SH Ahmed, PJ Kenny, GF Koob dkk. (2002) Bukti neurobiologis untuk allostasis hedonis terkait dengan peningkatan penggunaan kokain. Nat Neurosci 5, 625 – 626.

94. A Markou & GF Koob (1991) Postcocaine anhedonia. Model hewan penarikan kokain. Neuropsikofarmakologi 4, 17-26.

95. SJ Russo, DM Dietz, D Dumitriu et al. (2010) Sinaps kecanduan: mekanisme plastisitas sinaptik dan struktural pada nucleus accumbens. Tren Neurosci 33, 267 – 276.

96. SE Hyman, RC Malenka & EJ Nestler (2006) Mekanisme saraf kecanduan: peran pembelajaran dan memori terkait penghargaan. Annu Rev Neurosci 29, 565–598.

97. GF Koob & M Le Moal (2005) Plastisitas sirkuit saraf reward dan 'sisi gelap' dari kecanduan narkoba. Nat Neurosci 8, 1442–1444.

98. GF Koob & M Le Moal (2008) Kecanduan dan sistem antireward otak. Annu Rev Psychol 59, 29–53.

99. NM Avena, P Rada & BG Hoebel (2008) Bukti kecanduan gula: efek perilaku dan neurokimia dari asupan gula yang terputus-putus dan berlebihan. Neurosci Biobehav Rev 32, 20–39.

100. NT Bello, KL Sweigart, JM Lakoski et al. (2003) Pemberian makan terbatas dengan akses sukrosa terjadwal menghasilkan peningkatan regulasi transporter tikus dopamin. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 284, R1260 – R1268.

101. NT Bello, LR Lucas & A Hajnal (2002) Akses sukrosa berulang mempengaruhi kepadatan reseptor dopamin D2 di striatum. Neuroreport 13, 1575–1578.

102. P Cottone, V Sabino, L Steardo dkk. (2008) Akses terputus-putus ke makanan pilihan mengurangi khasiat penguat chow pada tikus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 295, R1066 – R1076.

103. PM Johnson & PJ Kenny (2010) Dopamin D2 reseptor di disfungsi hadiah seperti kecanduan dan makan kompulsif pada tikus gemuk. Nat Neurosci 13, 635–641.

104. JW Dalley, TD Fryer, L Brichard dkk. (2007) Nucleus accumbens reseptor D2 / 3 memprediksi sifat impulsif dan penguatan kokain. Sains 315, 1267 – 1270.

105. GJ Wang, ND Volkow, PK Thanos et al. (2004) Kesamaan antara obesitas dan kecanduan obat sebagaimana dinilai oleh pencitraan neurofungsional: tinjauan konsep. J Addict Dis 23, 39 – 53.

106. MM Boggiano, PC Chandler, JB Viana dkk. (2005) Pola makan kombinasi dan stres membangkitkan respons berlebihan terhadap opioid pada tikus yang makan berlebihan. Behav Neurosci 119, 1207 – 1214.

107. RL Corwin (2006) Bingeing tikus: model perilaku berlebihan intermiten? Selera 46, 11 – 5.

108. NC Liang, A Hajnal & R Norgren (2006) Pemberian minyak jagung palsu meningkatkan accumbens dopamine pada tikus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 291: R1236 – R1239.

109. CT De Souza, EP Araujo, S Bordin et al. (2005) Konsumsi makanan kaya lemak mengaktifkan respons proinflamasi dan menginduksi resistensi insulin di hipotalamus. Endokrinologi 146, 4192 – 4199.

110. M Milanski, G Degasperi, A Coope et al. (2009) Asam lemak jenuh menghasilkan respon inflamasi terutama melalui aktivasi pensinyalan TLR4 dalam hipotalamus: implikasi untuk patogenesis obesitas. J Neurosci 29, 359 – 370.

111. M Milanski, AP Arruda, A Coope et al. (2012) Penghambatan peradangan hipotalamus membalikkan resistensi insulin yang disebabkan oleh diet di hati. Diabetes 61, 1455 – 1462.

112. AP Arruda, M Milanski, A Coope et al. (2011) Peradangan hipotalamus derajat rendah menyebabkan termogenesis yang rusak, resistensi insulin, dan gangguan sekresi insulin. Endokrinologi 152, 1314 – 1326.

113. VC Calegari, AS Torsoni, EC Vanzela et al. (2011) Peradangan hipotalamus menyebabkan fungsi pulau pankreas yang rusak. J Biol Chem 286, 12870 – 12880.

114. DJ Clegg, K Gotoh, C Kemp et al. (2011) Konsumsi makanan tinggi lemak menginduksi resistensi insulin sentral terlepas dari adipositas. Physiol Behav 103, 10 – 16.

115. SC Benoit, CJ Kemp, CF Elias et al. (2009) Asam palmitat memediasi resistensi insulin hipotalamus dengan mengubah lokalisasi subselular PKC-theta pada tikus. J Clin Investasikan 119, 2577 – 2589.

116. KK Ryan, SC Woods & RJ Seeley (2012) Mekanisme sistem saraf pusat yang menghubungkan konsumsi makanan tinggi lemak yang enak untuk pertahanan adipositas yang lebih besar. Sel Metab 15, 137–149.

117. JP Thaler, CX Yi, EA Schur et al. (2012) Obesitas dikaitkan dengan cedera hipotalamus pada tikus dan manusia. J Clin Investasikan 122, 153 – 162.

118. X Zhang, G Zhang, H Zhang et al. (2008) Hipotalamus IKKbeta / NF-kappaB dan tekanan ER menghubungkan kelebihan gizi dengan ketidakseimbangan energi dan obesitas. Sel 135, 61 – 73.

119. KA Posey, DJ Clegg, RL Printz dkk. (2009) Akumulasi lipid proinflamasi hipotalamus, peradangan, dan resistensi insulin pada tikus yang diberi diet tinggi lemak. Am J Physiol Endocrinol Metab 296, E1003 – E1012.

120. E Rother, R Kuschewski, MA Alcazar dkk. (2012) Aktivasi JNK1 dan IKKbeta hipotalamus dan gangguan metabolisme glukosa postnatal awal setelah pemberian makanan tinggi lemak ibu perinatal. Endokrinologi 153, 770 – 781.

121. DE Cintra, ER Ropelle, JC Moraes et al. . (2012) Asam lemak tak jenuh mengembalikan peradangan hipotalamus akibat diet pada obesitas. PLoS ONE 7, e30571.

122. S Gupta, AG Knight, JN Keller dkk. (2012) Asam lemak rantai panjang jenuh mengaktifkan pensinyalan inflamasi pada astrosit. J Neurochem 120, 1060 – 71.

123. CB de La Serre, CL Ellis, J Lee dkk. (2010) Kecenderungan obesitas tinggi yang disebabkan oleh diet tinggi lemak pada tikus dikaitkan dengan perubahan mikrobiota usus dan peradangan usus. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 299, G440 – G448.

124. N Mohammed, L Tang, A Jahangiri et al. (2012) Peningkatan kadar IgG terhadap antigen bakteri spesifik pada pasien obesitas dengan diabetes dan pada tikus dengan obesitas yang disebabkan diet dan intoleransi glukosa. Metabolisme. Publikasi sebelum dicetak.

125. YY Lam, CW Ha, CR Campbell et al. . (2012) Peningkatan permeabilitas usus dan perubahan mikrobiota berhubungan dengan inflamasi lemak mesenterika dan disfungsi metabolik pada tikus obesitas yang diinduksi diet. PLoS ONE 7, e34233.

126. J Henao-Mejia, E Elinav, C Jin et al. (2012) Disbiosis yang dimediasi-inflamasi mengatur perkembangan NAFLD dan obesitas. Alam 482, 179 – 185.

127. E Elinav, T Strowig, AL Kau et al. (2011) NLRP6 inflammasome mengatur ekologi mikroba kolon dan risiko kolitis. Sel 145, 745 – 757.

128. K Harris, A Kassis, G Major dkk. (2012) Apakah mikrobiota usus merupakan faktor baru yang berkontribusi terhadap obesitas dan gangguan metabolisme? J Obes 2012, 879151.

129. M Vijay-Kumar & AT Gewirtz (2012) Apakah predisposisi NAFLD dan obesitas dapat menular? Sel Metab 15, 419–420.

130. G Paulino, Serre C Barbier de la, TA Knotts et al. (2009) Peningkatan ekspresi reseptor untuk faktor orexigenic pada ganglion nodosa tikus obesitas yang disebabkan oleh diet. Am J Physiol Endocrinol Metab 296, E898 – E903.

131. G de Lartigue, Serre C Barbier de la, E Espero et al. (2011) Obesitas yang diinduksi oleh diet menyebabkan perkembangan resistensi leptin pada neuron aferen vagal. Am J Physiol Endocrinol Metab 301, E187 – E195.

132. MJ Donovan, G Paulino & HE Raybould (2009) Aktivasi neuron otak belakang sebagai respons terhadap lipid gastrointestinal dilemahkan oleh diet tinggi lemak dan energi tinggi pada tikus yang rentan terhadap obesitas yang disebabkan oleh diet. Brain Res 1248, 136–140.

133. W Nefti, C Chaumontet, G Fromentin et al. (2009) Diet tinggi lemak melemahkan respons sentral terhadap sinyal kekenyangan dalam waktu makan dan mengubah ekspresi reseptor aferen vagal pada tikus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 296, R1681 – R1686.

134. S Kentish, H Li, LK Philp, TA O'Donnell dkk. (2012) Adaptasi fungsi aferen vagal yang diinduksi oleh diet. J Physiol 590, 209–221.

135. DM Daly, SJ Park, WC Valinsky dkk. (2011) Gangguan sinyal kenyang saraf aferen usus dan rangsangan aferen vagal dalam diet menyebabkan obesitas pada tikus. J Physiol 589, 2857 – 2870.

136. T Garland Jr, H Schutz, MA Chappell et al. (2011) Kontrol biologis dari olahraga sukarela, aktivitas fisik spontan, dan pengeluaran energi harian dalam kaitannya dengan obesitas: perspektif manusia dan hewan pengerat. J Exp Biol 214, 206 – 229.

137. P Bostrom, J Wu, MP Jedrychowski et al. (2012) Miokin PGC1-alpha-dependent yang mendorong pengembangan lemak putih dan termogenesis seperti lemak coklat. Alam 481, 463 – 468.