Sistem Opioid dan Asupan Makanan: Mekanisme Homeostatic dan Hedonic (2012)

Abstrak

Opioid penting dalam proses penghargaan yang mengarah pada perilaku adiktif seperti pemberian opioid sendiri dan penyalahgunaan obat-obatan lainnya termasuk nikotin dan alkohol. Opioid juga terlibat dalam jaringan saraf terdistribusi luas yang mengatur perilaku makan, yang mempengaruhi mekanisme homeostatik dan hedonis. Dalam hal ini, opioid terutama terlibat dalam modulasi makanan yang sangat enak, dan antagonis opioid menipiskan kedua kecanduan narkoba dan nafsu makan untuk makanan enak. Dengan demikian, keinginan untuk makanan enak dapat dianggap sebagai bentuk kecanduan yang terkait dengan opioid. Ada tiga keluarga utama reseptor opioid (μ, ĸ, dan δ) di mana µ-reseptor paling kuat terlibat dalam penghargaan. Pemberian agonis-agonis selektif ke dalam NACC hewan pengerat menginduksi pemberian makan bahkan pada hewan yang kenyang, sementara pemberian antagonis μ mengurangi asupan makanan. Studi farmakologis juga menyarankan peran reseptor ĸ dan δ-opioid. Data awal dari model sistem transgenik menunjukkan bahwa tikus yang kekurangan beberapa reseptor ini tahan terhadap obesitas yang disebabkan oleh diet tinggi lemak.

Pengantar

Opioid telah digunakan sebagai analgesik selama berabad-abad, dan penggunaan opium sebagai agen penenang setidaknya memiliki sejarah 5,000-tahun. Dalam 1970s, ditemukan bahwa hewan mensintesis opioid endogen [1]. Peptida opioid endogen termasuk endorfin, enkephalin, dinorfin, dan endomorin dan bertindak melalui tiga reseptor yang berbeda, μ-, δ- dan ĸ-opioid reseptor (MOR, DOR dan KOR), yang merupakan anggota keluarga super G protein-digabungkan reseptor. β-Endorphin diekspresikan dalam sel-sel di nukleus arkuata hipotalamus dan di batang otak. Kerjanya melalui MOR dan memengaruhi nafsu makan serta perilaku seksual. Enkephalin didistribusikan secara luas ke seluruh otak dan bertindak melalui MOR dan DOR. Dynorphin bekerja melalui KOR dan ditemukan di sumsum tulang belakang dan di banyak bagian otak, termasuk hipotalamus [1].

Makan bukanlah perilaku stereotip yang sederhana. Dibutuhkan serangkaian tugas yang harus dilakukan oleh sistem saraf pusat dan periferal untuk mengoordinasikan inisiasi episode makan, pengadaan makanan, konsumsi makanan yang dibeli, dan penghentian makan [2]. Sebagian besar tugas-tugas ini adalah perilaku yang dipelajari setelah disapih. Dengan demikian, sekarang ada pengakuan universal bahwa SSP secara keseluruhan, bukan pusat eksklusif, yaitu hipotalamus, terlibat dalam kontrol perilaku makan. Di antara sejumlah besar tindakan biologis, sistem opioid telah diakui memainkan peran penting dalam proses penghargaan saraf yang mengarah pada perilaku adiktif seperti pemberian sendiri agonis opioid secara langsung dan obat-obatan pelecehan lain seperti nikotin dan alkohol. Banyak struktur saraf yang terlibat dalam perilaku adiktif juga terlibat dalam pemberian makanan. Antagonis reseptor opioid menipiskan kecanduan obat terlarang dan nafsu makan untuk makanan yang enak. Data yang dikumpulkan dalam beberapa tahun terakhir menunjukkan bahwa antagonis opioid, seperti nalokson atau naltrekson, mengurangi asupan makanan yang enak, sedangkan agonis reseptor opioid, seperti analog morfin atau enkephalin sintetis, meningkatkan konsumsi makanan. Pemberian morfin akut dan obat agonis opioid umum lainnya meningkatkan asupan makanan dan penambahan berat badan dengan cara nalokson-reversibel. Sebaliknya, pengobatan morfin kronis menurunkan asupan makanan dan berat badan. Khususnya, pemberian morfin kronis menyebabkan pola makan yang tidak teratur, sementara injeksi beberapa agonis ini ke dalam nukleus accumbens menyebabkan peningkatan yang lebih besar dalam pemberian makanan diet tinggi lemak dibandingkan dengan diet rendah lemak atau diet kaya karbohidrat. Ekspresi MOR dan ligan preproenkephalin meningkat pada nucleus accumbens, prefrontal cortex, dan hipotalamus tikus dari bendungan yang mengonsumsi makanan tinggi lemak. Secara bersama-sama, data ini menyiratkan hubungan timbal balik yang kuat antara jalur opiat, homeostasis berat badan, dan asupan nutrisi, terutama yang bermanfaat [3] Keterkaitan ini telah mengarah pada konsep bahwa disfungsi otak opioidergik mungkin memiliki peran dalam patofisiologi obesitas dan keadaan penyakit lainnya yang terkait dengan perubahan berat badan.

Tinjauan ini akan difokuskan pada peran farmakologis dan endogen reseptor opioid dalam keseimbangan energi dan mekanisme yang memediasi tindakan mereka (gbr. 1). Selain itu, kami akan merangkum studi uji klinis baru-baru ini yang telah menunjukkan hasil yang menjanjikan pada pasien obesitas. Memahami peran dan mekanisme yang tepat dari reseptor opioid dapat mengarah pada identifikasi target potensial baru yang diarahkan menuju jalur hedonis spesifik pada tikus dan manusia.

Reseptor Opioid dan Perilaku Makan: Tindakan Homeostatis dan Hedonik

Reseptor opioid tersebar luas di seluruh sistem saraf pusat, dan mereka berada di beberapa area otak yang berkaitan dengan regulasi homeostasis energi. Peran reseptor opioid dalam keseimbangan energi ditunjukkan beberapa dekade yang lalu (ditinjau dalam [1,4]). Laporan pertama menunjukkan bahwa blokade reseptor opioid mengurangi asupan makanan menggunakan nalokson, antagonis reseptor opioid umum [5] Sejak itu, banyak penelitian telah menetapkan bahwa pemberian antagonis reseptor opioid sistemik dan intracerebroventrikular baik mengurangi asupan makanan dan berat badan dalam model hewan pengerat, termasuk Zucker obesitas genetik dan tikus obese yang diinduksi diet [6,7,8,9,10] Dengan demikian, agonis reseptor opioid meningkatkan asupan makanan [11] Selain itu, MOR gen, khususnya genotipe rs1799971 di ekson 1 dan rs514980 dan rs7773995 dalam intron 1, secara positif terkait dengan BMI dan obesitas [12].

Meskipun mekanisme molekuler yang tepat di mana opioid mengurangi asupan makanan tidak dipahami dengan jelas, opioid sentral dan sistem melanokortin tentu berinteraksi. Melanokortin adalah keluarga protein yang mengurangi nafsu makan, dan prekursornya, bernama pro-opiomelanocortin (POMC), menyandikan baik hormon perangsang alfa-melanosit yang mengurangi asupan makanan dan beta-endorphin yang mempengaruhi, antara lain, suasana hati dan asupan makanan.. Menariknya, neuron POMC mengekspresikan MOR postinaptik yang responsif terhadap agonis selektif yang hiperpolarisasi neuron POMC dan menghambat aksi penembakan potensial. Selain itu, aktivasi tiga subtipe reseptor opioid, hadir di terminal GABAergic, menghambat neuron POMC presinaptik. Efek post dan presinaptik agonis opioid ini, bersama dengan fakta bahwa neuron POMC mensintesis dan melepaskan opioid endogen, mencontohkan hubungan timbal balik yang penting antara kedua sistem, dan mengarah pada penilaian sifat interaksi ini [13] Untuk mengurangi asupan makanan, melanokortin bertindak terutama melalui dua reseptor, reseptor melanokortin 3 dan 4 (MC3R dan MC4R). Stimulasi asupan makanan yang diinduksi oleh agouti-related peptide (AgRP), antagonis endogen MC3R dan MC4R dikurangi dengan pengobatan dengan nalokson [14,15] Reseptor opioid yang bertanggung jawab untuk interaksi ini tampaknya adalah MOR dan KOR, karena blokade dari kedua reseptor bersama-sama menekan asupan makanan yang diinduksi AgRP [16] Namun, blokade dari masing-masing reseptor opioid secara terpisah tidak mengubah aksi orexigenic dari AgRP [16] Interaksi yang dekat antara sistem opioid dan melanokortin selanjutnya dikuatkan dengan pengamatan efek orexigenic beta-endorphin (ligan MOR) yang tumpul oleh agonis untuk MC3R dan MC4R [17] Oleh karena itu, pengobatan dengan antagonis MOR selektif menekan aksi oreksigenik dari antagonis MC3R / MC4R [17].

Mediator sentral utama lain dari perilaku makan dan keseimbangan energi adalah neuropeptide Y (NPY). NPY dan AgRP terletak bersama di nukleus arkuata hipotalamus, dan kedua neuropeptida merupakan faktor oreksigenik yang kuat. Ada beberapa laporan yang menunjukkan bahwa efek orexigenic dari NPY tergantung pada sistem opioid. Misalnya, administrasi pusat dan perifer nalokson menurunkan perilaku makan yang diinduksi NPY [18,19,20,21] Reseptor opioid paling penting yang memediasi aksi NPY adalah MOR dan KOR, seperti yang ditunjukkan oleh fakta bahwa norBIN (antagonis KOR) dan β-FNA (antagonis MOR) efisien dalam menumpulkan makanan yang diinduksi NPY, sedangkan naltrindole (antagonis DOR) melakukan tidak mengubah efek NPY [18].

Orexin A adalah neuropeptida orexigenic lain yang terletak di hipotalamus lateral. Laporan yang berbeda menunjukkan bahwa perilaku makan yang diinduksi orexin dimodulasi oleh opioid. Injeksi hipotalamus orexin meningkatkan ekspresi gen enkephalin di daerah tegmental ventral, nukleus paraventrikular, dan nukleus sentral dari amygdale, menunjukkan keterlibatan dalam efek oreksigeniknya [22] Sesuai dengan ini, naltrexone menumpulkan aksi orexigenic dari orexin A [23] Menariknya, naltrexone juga memblokir efek orexin A ketika langsung diberikan dalam nucleus accumbens, menunjukkan bahwa orexin perlu bertindak melalui area yang berkaitan dengan sifat makanan yang bermanfaat untuk merangsang perilaku makan [23] Sebaliknya, opioid tidak memediasi efek orexigenic dari hormon pemekat melanin, neuropeptida lain yang terletak di hipotalamus lateral [24] Temuan penting lainnya adalah bahwa stimulasi asupan lemak tinggi yang diinduksi oleh pemberian DAMGO, agonis MOR, dalam nukleus accumbens memerlukan pensinyalan orexin yang utuh di daerah tegmental ventral [25], menunjukkan bahwa interaksi antara sistem opioid dan orexin memodulasi jalur homeostatik dan hedonik.

Selain pengaturan asupan makanan oleh sinyal homeostatis, opioid memainkan peran penting dalam aspek hedonis dari mekanisme makan dan hadiah, memodulasi baik palatabilitas solusi rasa dan makanan [26,27,28] Akuisisi makan hedonik melibatkan aktivasi jalur dopamin mesolimbik, proyeksi dopaminergik dari daerah tegmental ventral ke nukleus accumbens, yang kemungkinan merupakan mediator terpenting dari rangkaian hadiah makanan. Opioid endogen mengatur jalur dopamin mesolimbik di kedua tingkat daerah tegmental ventral dan nukleus accumbens [29] Dengan demikian, sebagian besar penelitian dilakukan dengan menyuntikkan agonis / antagonis reseptor opioid di kedua daerah jalur dopamin mesolimbik. Beberapa laporan menunjukkan bahwa efek opioid terhadap sifat makanan yang bermanfaat lebih kuat daripada pengaruhnya terhadap regulasi sinyal homeostatis. Dalam hal ini, nalokson menekan asupan larutan sukrosa lebih efisien daripada asupan air [30] dan memblokir preferensi untuk solusi sakarin [31] Penurunan serupa dalam preferensi untuk sukrosa juga diamati setelah perawatan dengan naltrexone [32] Sebaliknya, pemberian DAMGO, agonis MOR, dalam nukleus accumbens meningkatkan asupan sakarin [33], dan injeksi DAMGO di daerah tegmental ventral juga memunculkan respons makan pada hewan yang kenyang [34] Opioid juga memodulasi preferensi untuk beberapa diet tertentu dibandingkan dengan chow diet, seperti yang ditunjukkan oleh fakta bahwa pengobatan tikus dengan naltrexone secara nyata mengurangi asupan diet sukrosa [35] Namun, laboratorium lain telah gagal menunjukkan interaksi antara opioid dan preferensi makanan [36,37] atau perolehan preferensi tempat yang terkait dengan sukrosa [38] Lebih lanjut, antagonis reseptor opioid naltrexone tidak mengubah pemberian ghrelin yang diinduksi dalam jalur pemberian mesolimbik [39] Ghrelin, hormon peptidik turunan lambung yang meningkatkan asupan makanan, bekerja melalui reseptor ghrelin dan sangat diekspresikan dalam hipotalamus, tetapi juga di berbagai area sistem dopamin mesolimbik. Dengan demikian, ghrelin merangsang perilaku makan ketika disuntikkan di daerah tegmental ventral atau nukleus accumbens [39,40] Namun, pretreatment dengan naltrexone di daerah ventral tegmental atau nucleus accumbens tidak menumpulkan aksi oreksigenik ghrelin [39] TOleh karena itu, temuan ini menunjukkan bahwa sistem opioid tidak penting untuk tindakan ghrelin pada sifat makanan yang bermanfaat, meskipun studi di masa depan menilai efek pada 'hotspot' hedonis tertentu di otak diperlukan sebelum kesimpulan yang lebih tegas dapat dicapai.

Masalah penting yang harus diatasi adalah kenyataan bahwa sebagian besar antagonis opioid telah dilaporkan mengurangi asupan makanan jangka pendek, tetapi sedikit yang tampaknya mengurangi asupan jangka panjang. Namun, pekerjaan yang difokuskan pada beberapa antagonis opioid sintetik, 3,4-dimethyl-4-phenylpiperidines, telah menunjukkan kemanjuran jangka panjang. Lebih khusus lagi, LY255582, yang in vivo bertindak sebagai antagonis MOR dan KOR, menurunkan asupan makanan dan berat badan selama periode 7-hari ketika disuntikkan secara intraventrikular sekali per hari [41] Senyawa ini juga mengurangi asupan makanan dan penambahan berat badan ketika diberikan secara subkutan untuk tikus Zucker yang mengalami obesitas selama periode pengobatan 30-hari [8] Demikian pula, laporan lain menemukan bahwa tikus yang diberi diet tinggi lemak menerima perawatan oral kronis dengan LY255582 selama 14 hari mengurangi lemak tubuh dengan mengurangi asupan makanan dan merangsang pemanfaatan lemak [9] Selain itu, LY255582 juga menghambat konsumsi diet yang sangat enak setelah perawatan 4-hari dan memblokir aktivasi neuron dopamin mesolimbik dalam nukle accumbens yang diinduksi oleh diet yang enak [10] Dengan demikian, LY255582 tampaknya merupakan obat anorektik yang ampuh dan bekerja lama.

Opioid dan Gangguan Makan

Data yang dikumpulkan baru-baru ini telah menunjukkan perubahan dalam ekspresi jalur neuropeptida dan neurotransmitter yang berbeda dalam kondisi neuropsikiatri terkait dengan kelainan perilaku seperti anoreksia nervosa (AN) dan bulimia nervosa (BN). Khususnya, sebagian besar pasien dengan AN dan BN menunjukkan auto-antibodi terhadap hormon perangsang alfa-melanosit (α-MSH), peptida melanokortin yang mengurangi asupan makanan dan yang berada di bawah kendali peptida opioid endogen yang bekerja baik melalui pra dan reseptor postsinaptik [42]. Sejalan dengan ini, data yang diperoleh dalam model eksperimental mendukung hipotesis bahwa opioid, selain menjadi orexigenic per se (terutama untuk makanan yang enak) atau mampu memodulasi sifat hedonik makanan 'intrinsik' yang diduga, juga terlibat dalam selera belajar-asosiatif yang dipelajari. proses yang mendasari penerimaan dan seleksi makanan [43].

Telah diusulkan bahwa AN muncul sebagai konsekuensi patologis dari mekanisme primitif yang dimediasi opioid untuk mengatasi kekurangan makanan jangka pendek yang tidak terduga, termasuk mediasi penyesuaian keseimbangan energi jangka pendek atau pengurangan suasana hati negatif yang terkait dengan kekurangan makanan. Saran ini dapat dikaitkan dengan peran potensial opioid dalam stres yang disebabkan makan, tetapi kompleksitas dan ketidakkonsistenan literatur tentang gangguan farmakologis dari sistem opioid pada anoreksia membuatnya sulit untuk sepenuhnya mengevaluasi model ini. Selain itu, pada manusia, penurunan ikatan MOR pada insula cortex pada pasien manusia dengan bulimia telah dilaporkan, dan ini berbanding terbalik dengan perilaku puasa. Apakah ini disebabkan oleh regulasi yang berhubungan dengan negara bagian dari reseptor setelah puasa atau mencerminkan keadaan keinginan masih belum jelas. Juga tidak jelas adalah dampak antagonis opioid dalam pengobatan pasien bulimia di mana tes telah menghasilkan hasil yang sumbang.

Sementara kasus untuk peran opioid dalam AN masih belum jelas, kasus untuk peran dalam pesta makan, didefinisikan sebagai perilaku makan maladaptif yang terdiri dari makan makanan yang sangat enak, sangat kalori yang kaya akan permen, lemak atau keduanya dalam periode terbatas. waktu, lebih menarik. Ini sangat relevan karena sebanyak 6.6% dari populasi normal terlibat dalam perilaku makan berlebihan. Selain itu, perilaku pesta makan juga merupakan komponen kunci dari obesitas. Bahkan, obesitas terlihat pada 65% dari pasien dengan gangguan makan pesta dengan peningkatan perkembangan dari waktu ke waktu dan terus makan pesta. Paralel antara perilaku pesta makan dan penyalahgunaan zat disorot oleh Waller dan rekan [44], yang menekankan bahwa aspek binge eating dapat memenuhi kriteria diagnostik DSMIII untuk penyalahgunaan zat dan yang membahas kemungkinan bahwa disfungsi opioid dapat mendasari kecanduan binge eating. Data yang diperoleh dalam model hewan menunjukkan bahwa antagonis MOR dan KOR, nalmefene tidak hanya melemahkan perilaku pesta tetapi juga meningkatkan asupan makanan dari makanan yang kurang disukai. Efek-efek ini kemungkinan dimediasi dengan menghambat MOR di daerah tegmental ventral, yang mengarah ke penghambatan interneuron GABAergik dan kemudian menurunkan pelepasan dopamin dalam nukleus accumbens.

Studi pada pasien bulimia yang diobati dengan antagonis reseptor opioid menunjukkan pengurangan ukuran dan frekuensi binging setelah pemberian naltrexone, dan perbaikan pada sebagian besar indeks yang berhubungan dengan pesta makan pasien. Ini termasuk jumlah binge dan pembersihan serta rasio binge untuk makan normal [45] Antagonis ini juga terbukti efektif dalam mengurangi durasi pesta pada pasien penderita bulimia dan pemakan pesta gemuk, meskipun beberapa hasil yang berbeda juga telah dilaporkan. Meskipun alasan untuk perbedaan ini masih belum jelas, harus dicatat bahwa penelitian baru-baru ini telah mendokumentasikan peningkatan frekuensi 'perolehan fungsi' G-alel dari polimorfisme nukleotida tunggal A118G dari MOR pada pasien obesitas dengan makan berlebihan. Pasien-pasien ini juga melaporkan skor yang lebih besar pada laporan sendiri tentang makan hedonis [46] Penelitian di masa depan dengan fenotipe dan karakterisasi genotipe yang kuat diperlukan untuk lebih mendefinisikan dan mengungkap pasien yang akan mendapat manfaat dari pengobatan dengan obat yang menargetkan sistem opioid

Opioid dan Asupan Makanan pada Manusia

Studi farmakologis tentang peran opioid yang mengatur perilaku makan pada manusia telah terbatas terutama pada antagonis reseptor opioid umum seperti nalokson (intravena), naltrexone dan nalmefene (oral) (diulas dalam [4,47]). Semua penelitian ini dilakukan pada sejumlah kecil pasien dengan berat badan normal, tetapi kebanyakan dari mereka menemukan penurunan asupan makanan jangka pendek, sementara tidak ada efek signifikan yang diamati pada kelaparan [4] Penurunan asupan makanan sangat konsisten, dengan kisaran 11-29%, menunjukkan peran yang jelas untuk reseptor opioid dalam perilaku makan manusia. Namun, kekhawatiran penting telah dikemukakan oleh fakta bahwa beberapa [48,49,] tapi tidak semua [50,] telah menunjukkan bahwa naltrexone menyebabkan mual. Tentang 19% dari subyek melaporkan mual setelah pemberian naltrexone, dibandingkan dengan 9% yang menerima plasebo [49,51] Meskipun penelitian ini gagal menemukan korelasi antara pengurangan asupan makanan dan mual, penelitian lebih lanjut akan diperlukan untuk menjelaskan dengan jelas jika efek samping ini dapat berkontribusi pada penekanan naltrexone yang diinduksi dalam asupan makanan. Tindakan nalokson dan naltrekson pada perilaku makan juga telah dipelajari pada pasien obesitas. Kedua antagonis reseptor opioid mampu menekan asupan makanan, dan beberapa subyek obesitas juga melaporkan penurunan kelaparan. Namun, mual juga diamati pada beberapa pasien setelah pemberian obat [4,52].

Meskipun efek naltrexone pada asupan makanan jangka pendek jelas, ia gagal menghasilkan penurunan berat badan yang konsisten, bahkan pada dosis tinggi (yaitu 300 mg / hari) [53,54,55] Namun, terapi kombinasi dengan naltrexone dan bupropion (antidepresan yang secara selektif mengikat transporter dopamin) tampaknya sangat efisien dan saat ini sedang dalam uji coba fase III. Gabungan naltrexone / bupropion menghasilkan peningkatan sinergis dalam penembakan neuron POMC, pengurangan sinergis dalam asupan makanan pada tikus, dan penurunan berat badan yang lebih besar pada subyek manusia yang gemuk [56] Beberapa studi klinis independen telah menguji kombinasi ini selama beberapa tahun terakhir. Dalam salah satu laporan ini, pasien 419 dengan obesitas tanpa komplikasi diobati dengan plasebo atau tiga dosis naltrexone segera-pelepasan dikombinasikan dengan 400 mg / hari bupropion berkelanjutan-lepas hingga 48 minggu. Dalam studi fase II ini pada subyek obesitas, terapi kombinasi menghasilkan penurunan berat badan yang jauh lebih besar daripada plasebo, monoterapi naltrexone, atau monoterapi bupropion [56] Studi klinis lain baru-baru ini melakukan uji coba 56-minggu, acak, terkontrol plasebo yang meneliti kemanjuran dan keamanan naltrexone plus bupropion sebagai tambahan untuk modifikasi perilaku intensif (BMOD). Peserta obesitas 793 diobati dengan plasebo plus BMOD, atau naltrexone lepas lambat (32 mg / hari) dikombinasikan dengan bupropion lepas lambat (360 mg / hari) ditambah BMOD. Setelah 56 minggu, pengobatan kombinasi naltrexone / bupropion menunjukkan penurunan yang lebih tinggi pada berat badan dan peningkatan penanda risiko penyakit kardiometabolik [57] Namun, pengobatan dengan obat-obatan ini dikaitkan dengan lebih banyak laporan mual dibandingkan dengan plasebo. Sampai saat ini, laporan klinis dengan ukuran populasi terbesar adalah penelitian Contrave Obesity Research I (COR-I), yang menilai efek dari perawatan naltrexone / bupropion terhadap berat badan pada peserta 1,742 yang kelebihan berat badan dan obesitas.58] Pasien-pasien ini didistribusikan dalam uji coba fase III acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo yang dilakukan di lokasi 34 di AS. Peserta secara acak ditugaskan dalam rasio 1: 1: 1 untuk menerima naltrexone rilis berkelanjutan (32 mg / hari) ditambah bupropion rilis berkelanjutan (360 mg / hari), rilis berkelanjutan naltrexone (16 mg / hari) ditambah rilis berkelanjutan bupropion (360 mg / hari), atau plasebo yang cocok dua kali sehari, diberikan secara oral selama 56 minggu. Demikian pula dengan penelitian sebelumnya, pasien yang diobati dengan kombinasi naltrexone / bupropion menunjukkan penurunan yang lebih tinggi pada berat badan [58] Namun, sekali lagi persentase yang signifikan dari subyek yang diobati (sekitar 28%) melaporkan mual, dibandingkan dengan 5% dari individu yang diobati dengan plasebo. Sakit kepala, sembelit, pusing, muntah, dan mulut kering juga lebih sering pada kelompok naltrexone plus bupropion daripada pada kelompok plasebo [58] Secara keseluruhan, data ini menunjukkan perlunya pengembangan lebih lanjut dan penilaian sistem opioid sebagai target obat untuk mengatasi masalah desain penelitian termasuk: penggunaan antagonis opioid nonselektif, kegagalan untuk memasukkan kelompok yang dikendalikan dengan plasebo, penggunaan jumlah subyek yang relatif rendah. dan / atau non-inklusi pasien stratifikasi seperti pasien obesitas pesta.

Model Manipulasi Genetik untuk Studi Metabolik Sistem Opioid

Hasil farmakologis telah diperkuat dengan menggunakan tikus yang dimanipulasi secara genetik. Lebih khusus lagi, perubahan metabolisme pada tikus yang kekurangan MOR dan KOR telah dipelajari menggunakan diet yang berbeda. Laporan pertama mempelajari efek dari kekurangan MOR pada tanggal keseimbangan energi dari 2005 dan menemukan bahwa MOR tidak penting untuk pengaturan keseimbangan energi ketika tikus diberi makan dengan diet standar [59] Namun, tikus yang kekurangan MOR resisten terhadap obesitas yang disebabkan oleh diet karena ekspresi CPT-1 yang lebih tinggi pada otot rangka, menunjukkan oksidasi asam lemak terstimulasi dibandingkan dengan tikus tipe liar [59] Selain efek menguntungkan ini pada berat badan, kurangnya MOR juga meningkatkan toleransi glukosa setelah diet tinggi lemak [59] Yang penting, semua efek ini tidak tergantung pada asupan makanan karena tikus yang kekurangan MOR tidak menunjukkan perubahan dalam perilaku makan. Demikian pula, sebuah kelompok independen telah menunjukkan bahwa tikus-tikus yang kekurangan MOR yang terkena diet tinggi kalori mendapatkan berat lebih sedikit dan massa lemak dibandingkan dengan tikus-tikus tipe liar [60] Selain itu, kurangnya MOR meningkatkan toleransi glukosa ketika tikus diberi makanan ini. Sesuai dengan penelitian sebelumnya, semua tindakan ini tidak tergantung pada asupan makanan. Namun, penelitian ini menunjukkan bahwa tikus yang kekurangan MOR pada diet standar mendapatkan lebih banyak berat badan dan adipositas sambil makan lebih banyak chow [60] Akhirnya, laporan lain mempelajari pengaruh kekurangan MOR pada sifat motivasi dari asupan makanan dan pemrosesan hedonis dari perilaku makan [61] Para penulis ini menemukan bahwa di bawah jadwal penguatan tertentu tikus yang kekurangan MOR menunjukkan penurunan motivasi untuk makan makanan normal dan pelet sukrosa [61] Namun, tikus yang kekurangan MOR menunjukkan kemampuan kognitif yang tidak berubah, menunjukkan bahwa jalur MOR endogen memediasi motivasi untuk makan tetapi tidak penting untuk sifat hedonis makanan [61].

Di sisi lain, baru-baru ini menunjukkan bahwa ablasi genetik KOR pada tikus mengubah energi, glukosa dan metabolisme lipid sebagai respons terhadap diet tinggi lemak. Tikus yang kekurangan KOR tahan terhadap kenaikan berat badan bahkan setelah kontak lama dengan diet tinggi lemak, dan ini didorong oleh pemeliharaan pengeluaran energi dan tingkat aktivitas alat gerak [62] Selain itu, tikus yang kekurangan KOR dan diberi makan makanan tinggi lemak telah mengurangi penyimpanan lemak hati karena pengurangan pembentukan trigliserida dan peningkatan asam lemak β-oksidasi dalam hati [62] Secara keseluruhan, dapat disimpulkan bahwa perubahan berat berat badan tidak ada pada kedua tikus yang kekurangan KOR dan juga pada tikus mutan kombinasi yang tidak memiliki ketiga reseptor opioid, MOR, DOR dan KOR, ketika diberi makan makanan standar rendah lemak chow. Namun, dalam kondisi konsumsi diet tinggi lemak yang berkepanjangan, antagonis reseptor opioid mungkin berguna dalam mengurangi kerusakan metabolisme yang disebabkan oleh obesitas yang disebabkan oleh diet.

Selain efek defisiensi KOR, perubahan metabolisme yang disebabkan oleh kurangnya dinorfin, ligan endogen KOR, juga telah dipertimbangkan. Berlawanan dengan tikus yang kekurangan KOR, tikus dengan ablasi genetik dynorphin tidak menunjukkan perubahan dalam berat badan ketika diberi makan diet tinggi lemak [63] Namun, kadar serum asam lemak bebas serum menurun pada tikus yang kekurangan dinorfin yang diberi makanan berlemak tinggi, menunjukkan penurunan output asam lemak ke dalam sirkulasi atau peningkatan oksidasi asam lemak [63] Meskipun jaringan di mana perubahan oksidasi asam lemak dapat diubah belum diteliti, secara keseluruhan, dapat dihipotesiskan bahwa jalur dinorphin-KOR endogen memainkan peran penting dalam modulasi metabolisme asam lemak. Temuan paling relevan pada tikus dengan gangguan dinorfin diamati selama puasa. Faktanya, kurangnya dinorphin mengurangi massa lemak dan berat badan selama puasa 24-jam [63] Efek ini tidak disebabkan oleh perubahan dalam pengeluaran energi atau aktivitas lokomotor, tetapi oleh peningkatan aktivitas sistem saraf simpatik. Selain itu, ditemukan bahwa laki-laki, tetapi bukan perempuan, kekurangan dinorphin memiliki rasio pertukaran pernapasan yang berkurang, menunjukkan keadaan di mana mobilisasi lipid lebih disukai [63] Penting untuk dicatat bahwa tidak ada penelitian yang tersedia dalam literatur mengenai respon tikus yang kekurangan KOR terhadap puasa, tetapi dengan mempertimbangkan bahwa antagonis KOR mengurangi hiperfagia yang diinduksi puasa pada tikus [64] dan bahwa tikus mutan KOR juga menunjukkan perubahan dalam metabolisme asam lemak, tampaknya masuk akal untuk berhipotesis bahwa tikus yang kekurangan KOR mungkin merespons sama seperti tikus yang kekurangan dynorphin.

Catatan Penutup

Pentingnya sistem opioid endogen memodulasi perilaku makan dan parameter lain yang penting untuk pengaturan keseimbangan energi telah secara meyakinkan ditunjukkan oleh banyak laporan praklinis dan klinis (dirangkum dalam gambar). 1). Namun, masih ada beberapa kesenjangan penting dalam pengetahuan kami seputar beberapa masalah terkait opioid. Sebagai contoh, tampak jelas bahwa kurangnya MOR dan KOR menyebabkan perubahan penting dalam keseimbangan energi, terutama ketika tikus diberi makan makanan kaya lemak. Namun, peran potensial defisiensi DOR belum diteliti, dan menurut data farmakologis, dimungkinkan untuk menemukan beberapa perubahan metabolisme penting setelah gangguan DOR. Perlu juga ditekankan bahwa, meskipun sejumlah besar data yang diperoleh selama beberapa tahun terakhir mengenai keterlibatan reseptor opioid sebagai pemain kunci dalam hadiah makanan / alkohol, ada kekhawatiran yang kuat tentang sejauh mana hasil studi dengan opiat antagonis dapat ditafsirkan sebagai bukti untuk peran langsung opioid atau apakah ini merupakan konsekuensi dari efek samping yang terkait dengan pemberian obat ini. Meskipun keseimbangan bukti menunjukkan bahwa efek perilaku antagonis opioid telah dibuktikan secara independen dari efek samping, penelitian lebih lanjut dengan ablasi genetik spesifik dari reseptor opioid yang berbeda pada kelompok neuron spesifik (inti) harus dilakukan pada hewan percobaan dibandingkan dengan farmakologis standar. pendekatan untuk memastikan bahwa data yang dihasilkan dapat ditafsirkan dengan benar. Yang sangat relevan adalah lokasi reseptor opioid di beberapa area sistem dopamin mesolimbik seperti area ventral tegmental dan nucleus accumbens. Ini akan sangat menarik untuk menghasilkan dan mengkarakterisasi tikus yang kekurangan MOR, KOR atau DOR dalam area otak spesifik ini untuk memahami lebih tepatnya dasar-dasar molekuler yang memodulasi aksi sistem opioid endogen pada sifat hedonis dari makanan. Juga, masalah gender harus dipertimbangkan karena diketahui bahwa agonis KOR pada laki-laki menimbulkan penekanan lebih besar terhadap asupan makanan dibandingkan pada perempuan. Demikian pula, pada manusia, campuran ligan KOR / MOR telah ditemukan menghasilkan analgesia yang lebih besar pada wanita daripada pria. Sebaliknya, pada hewan, agonis KOR selektif telah ditemukan untuk menghasilkan efek antinosiseptif yang lebih besar pada pria daripada pada wanita. Secara kolektif, penelitian menunjukkan adanya perbedaan gender dan spesies dalam reseptor opioid yang dimediasi efek biologis [65].

Akhirnya, data klinis memperkuat hasil yang diperoleh pada hewan laboratorium, menunjukkan bahwa blokade reseptor opioid mengurangi asupan makanan pada pasien kurus dan obesitas. Lebih penting lagi, temuan yang sangat baru menunjukkan bahwa kombinasi naltrexone dan bupropion memiliki kemampuan untuk menginduksi penurunan berat badan pada pasien obesitas. Pendekatan ini, yang sudah dalam uji coba fase III, telah membangkitkan harapan baru untuk pengobatan obesitas. Memang, masalah utama yang diramalkan berkaitan dengan efek samping yang ditemukan dalam persentase pasien yang melaporkan mual bersama dengan ketidaknyamanan lain yang lebih jarang. Ini menyoroti kebutuhan untuk pengembangan senyawa baru, misalnya agonis terbalik, yang mampu mencapai kemanjuran terapeutik pada tingkat reseptor yang lebih rendah, yang harus mengarah pada profil keamanan dan tolerabilitas yang lebih baik. Meskipun studi tambahan diperlukan untuk mengklarifikasi pentingnya efek yang tidak diinginkan ini selama pengembangan terapi, mungkin penting untuk menganalisis apakah pengobatan ini hanya disarankan pada pasien obesitas tertentu, tetapi tidak pada orang lain dengan riwayat klinis tertentu.

Ucapan Terima Kasih

Karya ini telah didukung oleh hibah dari Ministerio de Educacion y Ciencia (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 dan SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: PGIDITXNX06; / 208063), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI2010), dan Program Kerangka Ketujuh Komunitas Eropa (FP14 / 061700-7) berdasarkan perjanjian hibah n ° 2007 (CD: 'Neurofast'). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición adalah inisiatif dari ISCIII, Madrid, Spanyol.

Pernyataan Pengungkapan

Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi