Berpikir Secara Evolusioner Tentang Obesitas (2014)

. 2014 Juni; 87 (2): 99 – 112.

Diterbitkan secara online, 2014, Jun 6.

PMCID: PMC4031802

Fokus: Obesitas

Abstrak

Obesitas, diabetes, dan sindrom metabolik semakin menjadi perhatian kesehatan di seluruh dunia, namun penyebabnya belum sepenuhnya dipahami. Penelitian tentang etiologi epidemi obesitas sangat dipengaruhi oleh pemahaman kita tentang akar evolusi dari kontrol metabolisme. Selama setengah abad, hipotesis gen hemat, yang berpendapat bahwa obesitas adalah adaptasi evolusioner untuk masa kelaparan yang bertahan, telah mendominasi pemikiran tentang topik ini. Peneliti obesitas seringkali tidak menyadari bahwa ada, pada kenyataannya, bukti terbatas untuk mendukung hipotesis gen hemat dan bahwa hipotesis alternatif telah diusulkan. Ulasan ini menyajikan bukti untuk dan menentang hipotesis gen hemat dan memperkenalkan pembaca untuk hipotesis tambahan untuk asal evolusi epidemi obesitas. Karena hipotesis alternatif ini menyiratkan strategi yang berbeda secara signifikan untuk penelitian dan manajemen klinis obesitas, pertimbangan mereka sangat penting untuk menghentikan penyebaran epidemi ini.

Kata kunci: ulasan, obesitas, diabetes, sindrom metabolik, evolusi, hipotesis gen hemat

Pengantar

Insiden obesitas di seluruh dunia telah meningkat secara dramatis pada abad yang lalu, cukup untuk secara resmi dinyatakan sebagai epidemi global oleh Organisasi Kesehatan Dunia di 1997 [] Obesitas (didefinisikan oleh indeks massa tubuh melebihi 30 kg / m), bersama dengan resistensi insulin, dislipidemia, dan kondisi terkait, mendefinisikan "sindrom metabolik," yang sangat rentan menderita diabetes tipe 2, penyakit kardiovaskular, dan kematian dini [] Sindrom metabolik mempengaruhi 34 persen orang Amerika, 53 persen di antaranya mengalami obesitas [] Obesitas adalah masalah yang berkembang di negara berkembang [,] dan sekarang menjadi salah satu penyebab utama kematian yang dapat dicegah di seluruh dunia [].

Secara logis, peningkatan cepat dalam kondisi medis apa pun harus dikaitkan dengan perubahan lingkungan, namun obesitas telah ditunjukkan dalam banyak penelitian memiliki komponen genetik yang kuat [,], menunjukkan interaksi gen-lingkungan yang potensial [] Anehnya, populasi tertentu tampak sangat rentan terhadap obesitas dan sindrom metabolik [,], sementara yang lain tampak resisten [,] Tingginya prevalensi kondisi yang tampaknya merugikan ini, dikombinasikan dengan distribusinya yang tidak merata di antara individu dan populasi, telah menyebabkan spekulasi tentang potensi asal evolusi obesitas dan sindrom metabolik [-].

Di sini saya akan meninjau beberapa hipotesis (bersaing dan saling melengkapi) untuk asal evolusi epidemi obesitas dan membahas implikasinya. Saya berpendapat bahwa pemahaman yang lebih baik tentang kekuatan evolusi yang telah membentuk kontrol metabolisme manusia sangat penting untuk memerangi epidemi obesitas modern. Memahami asal-usul evolusi dari obesitas dapat mengarah pada pendekatan baru untuk penelitian patofisiologi obesitas serta manajemen klinisnya.

Mengapa Mengontrol Berat Badan?

Untuk memahami patofisiologi modern obesitas, penting untuk memeriksa bagian yang dimainkan regulasi berat badan dalam kebugaran evolusi hewan. Kekuatan apa yang mendorong suatu organisme untuk mempertahankan batas berat minimum atau maksimum? Penting untuk dicatat terlebih dahulu bahwa "pengaturan berat badan" adalah proses yang sangat kompleks yang melibatkan lebih dari sekadar efisiensi metabolisme sederhana. Ini terdiri dari sinyal kenyang / kelaparan perifer dan pusat [,] serta kontrol kognitif [], yang semuanya dipengaruhi oleh faktor genetik dan lingkungan.

Ada banyak kekuatan yang bertindak untuk mengendalikan berat badan dan adipositas mamalia. Ancaman kelaparan mendorong kebutuhan untuk mempertahankan batas yang lebih rendah pada lemak tubuh. Penyimpanan energi diperlukan untuk menghindari kelaparan sampai mati pada gangguan kecil apa pun dalam akses makanan. Kesuburan juga sangat dipengaruhi oleh lemak tubuh [] Siklus ovarium sangat sensitif terhadap sinyal keseimbangan energi [], dan persentase lemak tubuh tertentu diperlukan untuk mamalia betina untuk mempertahankan kesuburan dan berhasil menghasilkan keturunan [] Selain itu, lemak tubuh membantu menjaga suhu homeostasis. Jaringan adiposa putih bertindak sebagai isolator [], sementara adiposa coklat berkontribusi aktif untuk termogenesis [].

Beberapa kekuatan mempertahankan batas atas lemak tubuh pada hewan. Waktu yang dibutuhkan untuk mengabdikan mencari makan adalah satu. Mempertahankan adipositas tinggi sangat mahal dan membutuhkan input kalori yang besar [] Bagi sebagian besar hewan liar, terlalu banyak waktu perlu dikhususkan untuk mencari makan dengan mengorbankan kegiatan penting lainnya seperti kawin, tidur, atau menghindari predator [] Hewan mangsa harus tetap cukup ramping untuk menghindari predasi. Hewan yang gemuk tidak bisa bergerak dengan cepat atau menyembunyikan seefisien hewan tanpa lemak [] Telah dibuktikan dalam penelitian laboratorium bahwa banyak hewan mangsa kecil resisten terhadap obesitas yang disebabkan oleh diet, bahkan dengan akses tak terbatas ke makanan yang sangat kalori [] Selain itu, beberapa hewan mangsa telah ditunjukkan secara eksperimental untuk mengurangi berat badan ketika predator ada di habitatnya [,], mungkin untuk menghindari predasi.

Manusia modern sebagian besar dilindungi dari faktor-faktor ini. Ekonomi global melindungi negara-negara maju dari kelaparan dan memungkinkan akses mudah ke makanan yang sangat kalori. Perlindungan dan pakaian melindungi kita dari hawa dingin. Kita jarang dipaksa untuk berburu mangsa, dan kita juga tidak khawatir menjadi mangsa sendiri [] Meskipun manusia modern mungkin tidak lagi tunduk pada kekuatan ini, mereka masih sangat relevan dengan kesehatan kita. Memahami bagaimana kekuatan ini berkontribusi pada evolusi manusia memberi kita wawasan tentang bagaimana berat badan manusia diatur dan perubahan apa yang perlu dilakukan pada masyarakat kita dan strategi perawatan kesehatan untuk melindungi dengan lebih baik terhadap penyakit metabolisme.

Adaptasi untuk Thriftiness

Hipotesis Gen Hemat

Dalam 1962, ahli genetika James Neel memperkenalkan penjelasan besar berbasis evolusi pertama untuk epidemi obesitas modern [] Hipotesis aslinya berpusat pada menjelaskan prevalensi diabetes yang luar biasa tinggi pada populasi manusia tertentu, tetapi telah direvisi untuk memasukkan obesitas dan komponen lain dari sindrom metabolik [].

Neel berpendapat bahwa kecenderungan untuk mengembangkan diabetes (atau menjadi obesitas) adalah sifat adaptif yang telah menjadi tidak sesuai dengan gaya hidup modern. "Hipotesis gen hemat (TGH)" -nya bertumpu pada asumsi bahwa selama evolusi manusia, manusia terus-menerus mengalami periode pesta dan kelaparan. Selama kelaparan, individu yang memiliki lebih banyak cadangan energi lebih mungkin untuk bertahan hidup dan menghasilkan lebih banyak keturunan. Oleh karena itu, evolusi bertindak untuk memilih gen yang membuat mereka yang memilikinya sangat efisien dalam menyimpan lemak selama masa berlimpah. Dalam masyarakat industri modern di mana pesta adalah umum dan kelaparan jarang terjadi, adaptasi evolusi ini menjadi maladaptif. Jadi, ada ketidaksesuaian antara lingkungan tempat manusia hidup dan lingkungan tempat kita berevolusi. Gen hemat bertindak untuk secara efisien menyimpan energi untuk mempersiapkan kelaparan yang tidak pernah datang [].

TGH memberikan penjelasan yang sederhana dan elegan untuk epidemi obesitas modern dan dengan cepat dianut oleh para ilmuwan dan orang awam. Beberapa bukti mendukung hipotesis ini. Implikasi penting dari TGH adalah bahwa polimorfisme genetik yang dapat diidentifikasi yang memberikan fenotipe “hemat” harus ada. Baik obesitas dan diabetes diketahui memiliki komponen genetik yang kuat [,,,], dan beberapa polimorfisme genetik telah ditemukan yang mempengaruhi individu dengan obesitas [,], menyarankan komponen potensial dari “genotip hemat.” Banyak nukleotida polimorfisme (SNP) tunggal yang terkait dengan peningkatan risiko obesitas kini telah diidentifikasi melalui studi genome-wide association (GWA), meskipun masing-masing memiliki efek yang relatif kecil [].

Salah satu kritik utama terhadap hipotesis gen hemat adalah bahwa ia tidak dapat menjelaskan heterogenitas diabetes dan obesitas antara dan di dalam populasi [] Jika siklus pesta dan kelaparan adalah kekuatan pendorong yang penting di seluruh evolusi manusia, mengapa tidak semua manusia mengalami obesitas? Populasi manusia menunjukkan perbedaan besar dalam kerentanan mereka terhadap obesitas dan diabetes [,] Lebih lanjut, bahkan dalam populasi yang tinggal di lingkungan yang sama ada banyak individu yang tampaknya kebal terhadap obesitas [] Untuk mengatasi kekurangan ini, Andrew Prentice kemudian mengusulkan bahwa alih-alih kelaparan menjadi tekanan selektif "yang selalu ada" di sepanjang evolusi manusia, hanya baru-baru ini saja, dalam sekitar 10,000 tahun sejak munculnya pertanian, kelaparan telah menjadi selektif utama. tekanan, dan karena itu mungkin bahwa belum ada waktu yang cukup untuk gen hemat untuk mencapai fiksasi [] Masyarakat pemburu-pengumpul, gaya hidup utama manusia purba, tidak sering mengalami kelaparan karena mobilitas dan fleksibilitas mereka memungkinkan mereka untuk bergerak atau memanfaatkan sumber makanan alternatif ketika mereka menghadapi kesulitan lingkungan [] Sebaliknya, para petani mengeksploitasi tanaman pokok yang relatif sedikit dan kurang fleksibel untuk menangani kekeringan dan bencana lainnya. Dengan demikian, siklus pesta / kelaparan mungkin hanya memilih gen hemat dalam masyarakat pertanian [] Ini bisa menjelaskan mengapa tidak semua manusia menjadi gemuk dan mengapa ada variasi di antara populasi. Beberapa populasi mungkin telah mengalami lebih banyak kelaparan atau periode kelangkaan makanan sepanjang sejarah mereka dan karenanya memiliki lebih banyak tekanan untuk mengembangkan genotipe yang hemat.

TGH menyediakan beberapa prediksi yang dapat diuji. Salah satu prediksi seperti itu, jika model pasca-pertanian diasumsikan, adalah bahwa lokus genetik yang terkait dengan obesitas dan diabetes harus menunjukkan tanda-tanda khas dari seleksi positif baru-baru ini. Namun, sebuah studi oleh Southam et al. (2007) menguji 13 obesitas-dan 17 tipe 2 varian genetik yang berhubungan dengan diabetes (terdiri dari daftar komprehensif lokus yang berhubungan dengan obesitas dan diabetes yang paling mapan pada saat publikasi) menemukan sedikit bukti untuk seleksi positif baru-baru ini [] Studi ini hanya menemukan satu lokus risiko, mutasi pada gen FTO terkait obesitas, menunjukkan bukti untuk seleksi positif baru-baru ini. Ini tampaknya terutama menjadi bukti terhadap TGH; Namun, itu bergantung pada data SNP, dan karenanya lokus ini mungkin hanya asosiatif daripada fungsional. Perbaikan genetika obesitas dan risiko diabetes harus menghasilkan tes yang lebih informatif untuk seleksi.

Prediksi lain dari TGH pasca-pertanian adalah bahwa populasi yang secara historis mengalami lebih banyak kelaparan dan kelangkaan makanan harus lebih rentan terhadap obesitas dan diabetes yang pernah terpapar pada lingkungan obesogenik. Sejauh ini, ada bukti beragam untuk prediksi ini. Beberapa populasi pemburu-pengumpul, yang kelaparan secara historis jarang terjadi, tampaknya menunjukkan beberapa resistensi terhadap obesitas yang disebabkan oleh diet [] dibandingkan dengan populasi dengan sejarah pertanian, yang konsisten dengan prediksi TGH. Namun, model ini juga memprediksi bahwa masyarakat pertanian, terutama yang dari iklim dingin, akan mengalami tekanan selektif terkuat untuk penghematan genetik dan karenanya sangat rentan terhadap obesitas dan diabetes tipe 2. Eropa adalah contoh utama dari jenis lingkungan ini: Penduduknya telah lama mempraktikkan pertanian, dan catatan sejarah untuk perang dan kelaparan di wilayah ini panjang dan luas [] Namun orang Eropa memiliki tingkat obesitas lebih rendah daripada banyak populasi dan tampaknya sebagian resisten terhadap diabetes tipe 2 [,] Kepulauan Pasifik, sebaliknya, memiliki beberapa tingkat obesitas dan diabetes tipe 2 tertinggi di dunia [], meskipun tinggal di iklim tropis dengan sangat sedikit sejarah kelaparan [,].

Beberapa peneliti menjelaskan perbedaan ini dengan mengambil pandangan terbalik dari TGH, dengan alasan bahwa alih-alih seleksi terbaru untuk gen hemat, sebenarnya gen yang memberikan resistensi terhadap obesitas dan gangguan metabolisme lainnya yang merupakan adaptasi modern. TGH yang dimodifikasi ini berpendapat bahwa adaptasi untuk penghematan adalah kuno, tetapi populasi yang telah beralih ke sumber makanan yang lebih kaya sejak munculnya pertanian telah mendapatkan beberapa adaptasi untuk mencegah gangguan metabolisme. Hipotesis makanan yang secara genetik tidak diketahui oleh Riccardo Baschetti berpendapat bahwa orang Eropa telah sebagian beradaptasi dengan diet diabetogenik [] Pengenalan diet gaya Eropa pada populasi yang tidak terbiasa dengannya, seperti penduduk asli Amerika dan Kepulauan Pasifik, menciptakan ketidakcocokan antara diet modern mereka dan diet yang telah mereka kembangkan, yang menyebabkan disfungsi metabolisme. Ini berpotensi menjelaskan peningkatan dramatis baru-baru ini pada diabetes dan obesitas pada populasi ini. Yang lain menunjukkan bahwa kehilangan penghematan adalah adaptasi baru-baru ini, menyebabkan perbedaan dalam prevalensi penyakit metabolik antara populasi [] Alih-alih mencari gen risiko penyakit yang memberikan kerentanan terhadap penyakit metabolik, kita harus memfokuskan upaya untuk menemukan varian genetik yang memberikan resistensi terhadap gangguan ini [] Penelitian oleh Southam et al. menemukan bukti seleksi positif baru-baru ini pada satu alel yang protektif terhadap diabetes [] Sebuah studi skala besar mencari tanda-tanda seleksi positif baru-baru ini pada diabetes dan alel obesitas dapat bermanfaat untuk menguji hipotesis ini.

Dalam hal manajemen klinis obesitas dan gangguan metabolisme lainnya, TGH menyiratkan bahwa kembali ke gaya hidup tradisional suatu populasi akan bermanfaat untuk mengobati sindrom metabolik. Jika obesitas disebabkan oleh ketidakcocokan antara gen kita dan lingkungan tempat kita hidup saat ini, mengubah lingkungan agar sesuai dengan bagaimana genom kita beradaptasi harus membalikkan epidemi obesitas. Jelas, kembali ke gaya hidup pemburu-kumpul tradisional nenek moyang kita tidak praktis. Namun, adalah mungkin untuk membatasi kalori dan meningkatkan olahraga untuk lebih meniru berbagai gaya hidup tradisional [] Pedoman medis terkini untuk pengelolaan obesitas dan diabetes didasarkan pada strategi ini [,] Meskipun strategi ini tampaknya berhasil untuk beberapa pasien, ada banyak variabilitas dalam kemanjurannya, terutama dalam mengelola obesitas dan diabetes jangka panjang [,].

Hipotesis Fenotip Yang Hemat

Tidak semua peneliti yakin bahwa TGH secara memuaskan menjelaskan etiologi obesitas dan sindrom metabolik. Dalam 1992, Charles Hales dan David Barker mengusulkan "hipotesis fenotip hemat" (juga kadang-kadang disebut Hipotesis Barker), sebagian untuk mengatasi kekurangan hipotesis obesitas berbasis gen seperti TGH dan juga untuk menjelaskan fenomena yang diamati: bahwa bayi dengan rendah berat lahir tampaknya sangat rentan terhadap diabetes, obesitas, penyakit jantung, dan gangguan metabolisme lainnya di kemudian hari [].

Hipotesis Barker berpusat pada konsep "penghematan", tetapi dengan cara yang jauh berbeda dari hipotesis Neel. Dalam hipotesis Barker, janin yang berkembang haruslah hemat. Janin yang kekurangan gizi harus mengalokasikan sumber daya dengan hati-hati jika ingin bertahan hidup sampai lahir dan dewasa. Barker berpendapat bahwa janin yang sedang berkembang, ketika dihadapkan dengan kekurangan energi, akan mengalokasikan energi jauh dari pankreas untuk jaringan lain seperti otak. Ini adalah pertukaran yang wajar, karena jika lingkungan nutrisi yang sama di mana janin berkembang terus ke masa kanak-kanak dan kehidupan dewasa, akan ada sedikit kebutuhan untuk sistem respons glukosa yang berkembang dengan baik. Namun, jika nutrisi meningkat di kemudian hari, individu yang pernah memiliki janin yang hemat akan memiliki pankreas yang tidak diperlengkapi untuk menangani energi glukosa yang sekarang dapat diaksesnya dan akan rentan terhadap diabetes dan penyakit metabolik lainnya. Ini bisa menjelaskan mengapa bayi dengan berat lahir rendah tampaknya sangat rentan terhadap gangguan metabolisme dewasa [].

Hipotesis asli Barker tidak secara khusus membahas sejarah evolusi, tetapi memiliki implikasi evolusi. Dalam hipotesis ini, gen yang memungkinkan penyelesaian perkembangan prenatal dan kelangsungan hidup janin dipilih, alih-alih kemampuan adaptif dalam kehidupan dewasa. Hanya karena sebelumnya nutrisi prenatal cocok dengan nutrisi dewasa sehingga proses ini adaptif. Sekarang hal ini sering tidak terjadi, alokasi sumber daya yang jauh dari pankreas menjadi maladaptif.

Sejak usulnya, hipotesis fenotip hemat telah mengilhami kerja lebih jauh yang menghubungkan hipotesis dengan teori evolusi. Jonathan Wells mengulas beberapa model yang bersaing atau saling melengkapi untuk keperluan evolusi hipotesis fenotip hemat di 2007 [] Model-model ini umumnya terbagi dalam dua kategori: model ramalan cuaca dan model kebugaran ibu.

Model ramalan cuaca berpendapat bahwa janin menggunakan sinyal dari dalam rahim lingkungan - khususnya sinyal nutrisi - untuk "memprediksi" lingkungan seperti apa yang mungkin ditemui selama masa kanak-kanak dan / atau kehidupan dewasa. Dapat diperdebatkan bahwa secara evolusioner menguntungkan sistem metabolisme "prima" untuk penghematan jika nutrisi yang buruk dirasakan sejak dini dalam kehidupan, agar dapat lebih baik menangani gizi buruk seumur hidup. Gangguan metabolisme kemudian terjadi jika lingkungan orang dewasa atau masa kanak-kanak dan janin tidak cocok. Seseorang yang lingkungan janinnya "memperkirakan" kelaparan akan mudah terserang diabetes dan obesitas ketika dia menghadapi diet kalori tinggi [,,] Meskipun keluarga model ini dapat menjelaskan timbulnya epidemi obesitas secara cepat dalam budaya yang tiba-tiba diperkenalkan pada diet Barat, tidak cukup menjelaskan mengapa obesitas dan diabetes bertahan setelah generasi berikutnya.

Model kebugaran ibu berpendapat bahwa sinyal yang diterima janin tentang gizi di dalam rahim memungkinkannya menyelaraskan kebutuhan energinya dengan kemampuan ibunya untuk memasok selama masa kanak-kanak. Manusia memiliki periode pertumbuhan anak yang luar biasa panjang, di mana anak-anak hampir sepenuhnya bergantung pada ibu mereka untuk sumber daya, bahkan setelah disapih. Oleh karena itu bersifat adaptif untuk ibu dan anak jika permintaan metabolisme anak disinkronkan dengan fenotip ibu sendiri, sehingga anak tidak akan membutuhkan lebih banyak (atau kurang) daripada yang dapat dia berikan. Menyelaraskan metabolisme bayi dan ibu memudahkan konflik orang tua dan penting untuk keberhasilan membesarkan anak [,], dan dengan demikian adaptasi ini meningkatkan kebugaran inklusif. Model fenotip yang hemat ini dapat menjelaskan mengapa obesitas mungkin terjadi walaupun janin tidak mengalami malnutrisi.

Implikasi dari hipotesis fenotip hemat untuk manajemen klinis sindrom metabolik jelas: nutrisi ibu dan kehamilan yang tepat jauh lebih penting daripada intervensi dalam kehidupan orang dewasa. Jika hipotesis fenotip hemat benar, memfokuskan sumber daya kesehatan masyarakat preventif pada wanita hamil akan melakukan lebih banyak untuk memerangi epidemi obesitas daripada berfokus pada mengobati penyakit pada orang dewasa atau bahkan anak-anak.

Hipotesis Epigenome Hemat

Salah satu kritik utama TGH adalah bahwa jika kelaparan adalah kekuatan pendorong yang kuat sepanjang evolusi manusia, mengapa tidak semua manusia menjadi gemuk? Seperti yang disebutkan sebelumnya, para pendukung TGH sering berpendapat bahwa mungkin kelaparan hanya menjadi tekanan selektif yang kuat sejak munculnya pertanian dan, oleh karena itu, hanya populasi tertentu yang mengalami tekanan selektif semacam ini [] Hipotesis “hemat hemat epigenom” Richard Stöger mengambil pandangan yang berlawanan dan berpendapat bahwa semua manusia memiliki genom hemat. Faktanya, ia berpendapat bahwa kelangkaan makanan kemungkinan menjadi salah satu kekuatan evolusi utama di sepanjang sejarah kehidupan, dan penghematan metabolisme kemungkinan merupakan ciri semua organisme. Hipotesis Stöger berangkat untuk merekonsiliasi beberapa lubang dalam hipotesis genotipe hemat sambil mengintegrasikannya dengan hipotesis fenotipe hemat [].

Hipotesis Stöger bergantung pada konsep kanalisasi genetik. Kanalisasi genetika adalah suatu proses di mana fenotip poligenik menjadi "tersangga" terhadap polimorfisme genetik dan variasi lingkungan. Proses ini bersifat adaptif karena tekanan lingkungan yang berfluktuasi dapat membuat generasi berikutnya tidak layak untuk lingkungan baru mereka. Dengan demikian, sejarah evolusi jangka panjang dari spesies memilih untuk sistem multigenetik di mana mutasi kecil membuat sedikit perbedaan dalam ekspresi fenotipik keseluruhan [] Salah satu cara potensial bahwa spesies dapat mempertahankan kekokohan fenotipik semacam ini adalah melalui regulasi epigenetik [].

Stöger berpendapat bahwa penghematan metabolik telah menjadi sasaran kanalisasi genetik dan merupakan sifat fenotipik yang mampu menyesuaikan diri dengan tekanan lingkungan yang berbeda melalui modifikasi epigenetik. Semua manusia memiliki genom hemat, tetapi ekspresi fenotipik dapat bervariasi berdasarkan masukan lingkungan karena modifikasi epigenetik yang diwariskan lintas generasi. Jadi, generasi yang lahir selama masa paceklik mungkin memiliki modifikasi genom epigenetik yang memungkinkan penyimpanan energi yang lebih efisien, dan modifikasi ini dapat diturunkan melalui jalur kuman. Bukti dari studi "Dutch Hunger Winter" mendukung hal ini. Studi ini melacak kesehatan kelompok laki-laki yang lahir sebelum, sesudah, dan selama kelaparan parah yang terjadi di Belanda selama Perang Dunia II [] Studi ini menemukan bahwa laki-laki yang ibunya mengalami kelaparan selama dua trimester pertama kehamilan memiliki tingkat obesitas dan diabetes yang jauh lebih tinggi daripada laki-laki yang lahir sebelum atau setelah kelaparan [] Yang penting, banyak sifat kohort kelaparan Belanda telah diturunkan ke generasi berikutnya, yang mengarah pada hipotesis bahwa kohort ini tunduk pada semacam modifikasi epigenetik yang mempengaruhi berat badan dan dengan demikian dapat dikatakan memiliki “epigenotip yang hemat” [] Untuk menguji hipotesis ini, Tobi et al. (2009) meneliti pola metilasi pada individu yang dikandung selama atau tidak lama sebelum kelaparan 1944 dan membandingkannya dengan saudara sesama jenis yang tidak terpapar [] Mereka menemukan perubahan dalam pola metilasi DNA dari beberapa lokus yang terkait dengan pertumbuhan dan metabolisme pada individu yang terpajan kelaparan, memberikan dukungan untuk hipotesis bahwa dalam rahim lingkungan nutrisi dapat menyebabkan modifikasi epigenetik [].

Demikian juga, satu generasi yang lahir selama masa kelebihan makanan yang hebat harus diprogram untuk kondisi lingkungan ini dan dengan demikian kurang rentan terhadap obesitas. Stöger berpendapat bahwa inilah yang mulai terjadi di antara orang-orang Nauru di Pasifik Selatan. Populasi ini diyakini telah mengalami serangan kelangkaan makanan berulang sepanjang sejarah dan saat ini memiliki salah satu tingkat obesitas dan diabetes tertinggi di dunia, menunjukkan bahwa mereka memiliki "genotipe hemat." Namun, dalam beberapa tahun terakhir, tren ini telah mulai sebaliknya, dengan tingkat diabetes tipe 2 turun, meskipun sedikit perubahan dalam diet atau gaya hidup. Stöger berpendapat bahwa orang-orang Nauruan mulai beralih ke “pesta epigenotipe” [].

Implikasi penting dari hipotesis ini adalah bahwa polimorfisme genetik kemungkinan memiliki efek yang sangat kecil pada patofisiologi obesitas. Ini bisa menjadi penjelasan mengapa, terlepas dari beberapa dekade penelitian dan studi GWA yang tak terhitung tentang polimorfisme genetik, relatif sedikit varian genetik yang ditemukan terkait dengan perkembangan obesitas atau diabetes tipe 2. Sebaliknya, hipotesis epigenome hemat menyiratkan bahwa studi GWA tentang penanda epigenetik untuk obesitas akan lebih bermanfaat.

Selain itu, tersirat dalam hipotesis ini adalah gagasan bahwa epidemi obesitas pada akhirnya akan menyelesaikan sendiri, jika diet Barat tetap konstan. Populasi saat ini mengalami masalah obesitas pada akhirnya akan beralih dari epigenome hemat ke epigenome pesta. Bukti terbaru menunjukkan bahwa transisi ini sudah dimulai. Tingkat obesitas AS tampaknya telah meningkat dalam beberapa tahun terakhir [], dan data di seluruh dunia menunjukkan bahwa tingkat obesitas pada masa kanak-kanak juga telah meningkat [].

Adaptasi Perilaku

Sementara obesitas dan sindrom metabolik sering hanya dipertimbangkan dalam hal proses fisiologis murni dan mekanisme bertahan hidup dasar, banyak orang lain telah membingkai gangguan ini dalam konteks yang lebih sosial. Mankar (2008) menunjukkan bahwa manusia mengasosiasikan tingkat adipositas yang berbeda dengan status sosial [] Yang lain berpendapat bahwa selama sejarah manusia, obesitas telah menjadi sinyal untuk kekayaan atau kesuburan, memungkinkan mereka yang mudah menjadi gemuk untuk menarik lebih banyak pasangan dan berhasil menghasilkan dan membesarkan lebih banyak keturunan [] Memang, beberapa contoh tertua seni manusia - patung-patung Venus Paleolitik - menggambarkan wanita dengan tubuh gemuk dan dianggap sebagai simbol kesuburan [] Manusia adalah spesies yang sangat sosial, dan dengan demikian, interaksi sosial telah memainkan peran utama dalam membentuk evolusi manusia.

Watve dan Yajnik's (2007) "behavioral switch hipotesis" mengintegrasikan kedua mekanisme sosial dan fisiologis ke dalam teori terpadu untuk asal evolusi resistensi insulin dan obesitas. Ini berpendapat bahwa penyakit metabolik adalah produk sampingan dari adaptasi sosial-ekologis yang memungkinkan manusia untuk beralih antara strategi reproduksi dan sosial-perilaku. Strategi yang mereka alihkan adalah reproduksi yang dipilih r dan K dan strategi gaya hidup "lebih kuat dan lebih pintar" (yang mereka gambarkan sebagai transisi "prajurit ke diplomat"). Teori pilihan r / K berkaitan dengan konsep investasi orang tua dalam keturunan dan pertukaran antara kualitas dan kuantitas. Organisme yang mempraktikkan seleksi "r" menginvestasikan lebih banyak energi untuk menghasilkan banyak keturunan, dengan investasi yang lebih sedikit dalam perawatan masing-masing [] Ini disukai ketika suatu spesies jauh di bawah daya dukung lingkungan mereka [] Organisme yang mempraktikkan seleksi-K menginvestasikan banyak waktu dan energi ke dalam keturunannya, tetapi menghasilkan relatif sedikit [] Ini disukai dalam spesies yang dekat dengan daya dukung lingkungan mereka [] Para penulis berpendapat bahwa kondisi lingkungan dan sosial yang mendukung strategi reproduksi “terpilih-K” (seperti kepadatan populasi yang tinggi) sama dengan kondisi yang mendukung strategi perilaku “diplomat” (seperti kelimpahan makanan dan tekanan persaingan sosial), dan insulin telah berevolusi menjadi saklar umum untuk kedua transisi ini.

Dalam hipotesis ini, rangsangan lingkungan seperti kelimpahan makanan, kepadatan populasi, stres sosial, dan lainnya berfungsi sebagai tunggal bagi tubuh untuk mengubah penggunaan insulin. Hipotesis mereka bergantung pada gagasan bahwa jaringan yang berbeda memiliki tingkat ketergantungan yang berbeda pada insulin untuk pengambilan glukosa, dengan jaringan otot rangka berada di antara yang paling bergantung pada insulin dan otak serta jaringan plasenta berada di antara yang paling independen terhadap insulin [] Dengan mengurangi penggunaan insulin oleh otot dan jaringan lain yang tergantung insulin, resistensi insulin membebaskan energi untuk digunakan di otak dan / atau plasenta, memfasilitasi perubahan dalam strategi perilaku dan reproduksi. Lebih banyak glukosa yang dialihkan ke plasenta dapat menghasilkan berat lahir bayi yang lebih besar dan memediasi peralihan ke strategi reproduksi pilihan-K. Selain itu, resistensi insulin mengurangi ovulasi, sehingga menghasilkan keturunan yang lebih sedikit dan memungkinkan investasi yang lebih besar di masing-masing. Mengalihkan glukosa dari jaringan otot ke otak dapat memediasi peralihan dari gaya hidup "prajurit" ke "diplomat". Ketika makanan langka, energi dialihkan ke otot rangka untuk meningkatkan kemampuan mencari makan, sehingga sensitivitas insulin akan meningkat. Ketika makanan berlimpah, otak lebih penting daripada otot untuk kebugaran hewan sosial, sehingga sensitivitas insulin akan berkurang untuk mengalokasikan lebih banyak sumber daya untuk perkembangan otak. Pensinyalan insulin di otak terlibat dalam banyak proses kognitif. Para penulis mengusulkan bahwa ketika aktivitas otak yang intens diperlukan, kadar insulin dalam plasma meningkat, memungkinkan lebih banyak pensinyalan insulin di otak. Karena kadar insulin plasma yang tinggi dapat menyebabkan hipoglikemia, tubuh mengembangkan resistensi insulin perifer untuk mengkompensasi [].

Hipotesis menunjukkan penjelasan untuk hubungan antara resistensi insulin dan morbiditas. Para penulis mencatat bahwa peningkatan testosteron meningkatkan agresi pria dan dikaitkan dengan gaya hidup "prajurit", mendistribusikan kembali fungsi sistem kekebalan tubuh untuk menekankan jaringan subkutan dalam mengantisipasi peningkatan kebutuhan untuk penyembuhan luka [] Mereka berpendapat bahwa obesitas perut yang terkait dengan transisi dari seorang tentara ke gaya hidup diplomat melakukan yang sebaliknya: Ini mendistribusikan fungsi kekebalan jauh dari pinggiran dan memfokuskannya pada jaringan yang lebih sentral. Dalam gaya hidup "diplomat" yang berlebihan dari peradaban modern, redistribusi ini menjadi patologis, yang mengarah pada penyembuhan luka yang melambat dan peningkatan respons inflamasi yang telah terbukti dikaitkan dengan banyak gangguan sindrom metabolik [] Yang penting, ini menyiratkan morbiditas resistensi insulin didorong oleh perubahan respon inflamasi yang merupakan produk sampingan dari transisi perilaku, bukan karena insulin itu sendiri. Jika ini benar, ia memiliki implikasi mendalam bagi manajemen klinis resistensi insulin dan obesitas. Fokus pada pengendalian perubahan imunologis yang menyertai sindrom metabolik dapat berbuat lebih banyak untuk mengurangi penyakit dan mortalitas daripada mencoba mengobati obesitas atau resistensi insulin sendiri [].

Hipotesis peralihan perilaku menjelaskan pandemi penyakit metabolik modern yang disebabkan oleh rangsangan lingkungan yang ekstrem: kepadatan penduduk, urbanisasi, kompetisi sosial, akses kalori, dan gaya hidup tak bergerak yang dibesar-besarkan hingga tingkat yang belum pernah terlihat dalam sejarah manusia [] Seperti keluarga hipotesis "hemat", respons fisiologis yang adaptif di masa lalu telah menjadi maladaptif di lingkungan modern. Ini menyiratkan strategi manajemen klinis dan epidemiologis yang jauh berbeda dari pedoman perawatan standar. Hipotesa tersebut secara kuat menyatakan bahwa reformasi sosial akan sangat penting untuk memerangi obesitas dan sindrom metabolik sebagai pandemi. Hipotesis memperkirakan bahwa obesitas dan diabetes harus lebih lazim di daerah dengan kepadatan populasi yang lebih tinggi dan dengan kompetisi sosial ekonomi yang lebih besar [] Mengurangi kepadatan penduduk di daerah perkotaan dan mengurangi persaingan sosial dengan mengurangi kesenjangan kekayaan dan membuat masyarakat lebih egaliter dapat memengaruhi respons insulin yang tidak terkendali ini.

Asal Usul Obesitas yang Tidak Adaptif

Sementara semua penjelasan lain sejauh ini ditawarkan dalam ulasan ini telah mengandalkan asumsi bahwa obesitas pernah menjadi mekanisme adaptif masa lalu evolusi kita, ahli biologi John Speakman berpendapat dalam "hipotesis gen drifty" justru sebaliknya: bahwa obesitas adalah non-adaptif dan memiliki naik ke frekuensi tinggi melalui proses evolusi netral (yaitu, acak, tidak selektif) [,,].

Hipotesis Speakman ditawarkan sebagai alternatif langsung dari hipotesis Neel. Melalui model statistik, ia berpendapat bahwa jika siklus pesta / kelaparan adalah kekuatan pendorong evolusi manusia yang "selalu ada", seperti yang dikatakan TGH, bahkan keuntungan selektif kecil untuk meningkatkan adipositas akan menghasilkan fiksasi yang dekat pada semua manusia dibandingkan 2 juta tahun evolusi manusia [] Jika versi TGH ini akurat, Speakman berpendapat, semua manusia akan mengalami obesitas. Namun, bahkan di lingkungan yang sangat obesogenik di negara-negara industri modern, hanya sebagian kecil dari populasi yang mengalami obesitas, sementara yang lain tampaknya tahan terhadap obesitas [] Memang, seperti yang disebutkan sebelumnya, tingkat obesitas di Amerika Serikat telah terhenti baru-baru ini [] Penjelasan yang mungkin adalah bahwa semua orang yang rentan terhadap obesitas telah menjadi gemuk, sehingga tidak ada ruang untuk pertumbuhan lebih lanjut. Atau, Speakman berpendapat bahwa jika penghematan adalah adaptasi pasca-pertanian, seperti yang dikatakan Prentice dan lainnya [], tidak cukup waktu berlalu untuk menjelaskan sejauh mana epidemi obesitas modern, mengingat kontribusi kecil untuk adipositas yang diberikan oleh gen terkait obesitas yang diidentifikasi sejauh ini.

Speakman juga berpendapat bahwa siklus perjamuan / kelaparan TGH secara historis tidak akurat. Dia mencatat bahwa sementara periode kelangkaan makanan kecil relatif umum, periode ini tidak menghasilkan peningkatan kematian. Kelaparan sejati yang menghasilkan kematian tinggi relatif jarang terjadi sepanjang sejarah manusia, dan selama periode ini kematian terbesar adalah di antara yang sangat tua dan sangat muda dan dengan demikian tidak mungkin menjadi kekuatan evolusi yang kuat [].

Speakman berpendapat bahwa kebebasan dari batasan selektif atas adipositas tinggi, bukan adaptasi, adalah model yang lebih baik untuk menjelaskan prevalensi obesitas saat ini dalam masyarakat modern. Untuk menjelaskan apa yang bisa memungkinkan kebebasan ini dari batasan selektif, Speakman menawarkan hipotesis "pelepasan predasi". Telah ditunjukkan bahwa ancaman pemangsaan berdampak pada pengaturan berat pada hewan mangsa. Mamalia mangsa mengurangi ukuran tubuh dan waktu mencari makan ketika predator ada [,] Ketika predator secara eksperimental dikeluarkan dari suatu daerah, tebing tepi dan padang rumput meningkatkan berat badan mereka dibandingkan dengan kontrol [] Di laboratorium, hewan yang sama ini mengurangi massa tubuh mereka ketika terkena tinja dari predator, tetapi bukan tinja dari non-predator [,] Ini dianggap melindungi dari pemangsaan, karena hewan yang lebih kecil dapat bergerak lebih cepat, masuk ke tempat persembunyian yang lebih banyak, dan menjadikan sasaran mangsa yang kurang menarik [].

Di masa lalu, manusia purba juga tunduk pada tekanan predasi yang kuat [] Namun, dimulai sekitar 2 juta tahun yang lalu dengan munculnya genus Homo, manusia purba mengembangkan ukuran tubuh yang lebih besar, meningkatkan kecerdasan, penggunaan alat, dan sebagian besar tidak lagi tunduk pada tekanan pemangsaan [] Speakman berpendapat bahwa karena predasi tidak lagi penting, tidak ada tekanan selektif yang lebih kuat untuk tetap ramping. Dengan demikian, gen yang mengendalikan batas atas berat badan pada manusia dibebaskan dari batasan selektif dan tunduk pada penyimpangan genetik. Ini memungkinkan mutasi terjadi secara bebas pada gen-gen ini, yang mengakibatkan fungsinya hilang atau berkurang pada beberapa individu dan populasi [] Speakman berpendapat bahwa pergeseran genetik adalah penjelasan yang lebih baik untuk variabilitas yang terlihat dalam berat badan manusia daripada model berbasis adaptasi.

Hipotesis Speakman telah dikritik pada beberapa hal, terutama karena gagal memperhitungkan dampak mendalam yang dimiliki kelaparan terhadap kesuburan. Dalam bantahan langsung terhadap hipotesis Speakman, Prentice et al. (2008) [] setuju dengan Speakman bahwa kematian selama kelaparan tidak cukup besar untuk mendorong evolusi genotip hemat, tetapi sebaliknya berpendapat bahwa efek mendalam yang dimiliki kelaparan pada kesuburan wanita mendorong seleksi untuk penghematan metabolisme. Mereka menunjukkan bahwa penindasan kesuburan yang hampir lengkap telah diamati dalam kelaparan parah historis dan bahwa kesuburan dapat dikurangi dengan 30 hingga 50 persen selama musim lapar normal di Gambia dan Bangladesh modern [] Dengan demikian, TGH masih bisa bertahan, karena penghematan metabolisme meningkatkan kebugaran inklusif. Speakman telah membantah argumen ini dengan mencatat bahwa setelah periode kelaparan, sering ada "bangkit kembali" dalam kesuburan, dengan peningkatan konsepsi terjadi untuk menebus periode kesuburan rendah selama kelaparan [,].

Terlepas dari kontroversi, hipotesis ini memiliki implikasi yang menarik untuk studi obesitas manusia. Jika mekanisme pernah ada pada manusia yang menekan kenaikan berat badan sebagai respons terhadap predator, menemukan mekanisme yang sama pada hewan dapat mengarah pada identifikasi gen manusia dan mekanisme metabolisme yang bertanggung jawab untuk mengendalikan berat badan dan variasi yang kita lihat dalam populasi. Benar atau tidak, hipotesis Speakman menyoroti perlunya pemahaman yang lebih baik tentang pengaturan berat badan pada hewan lain dengan berbagai sejarah evolusi untuk benar-benar memahami asal-usul obesitas manusia.

Dalam hal implikasi klinis, jika obesitas adalah hasil dari mutasi yang merusak dan penyimpangan genetik, daripada mekanisme adaptasi yang tertanam, ia dapat diperlakukan seperti penyakit heterogenik. Wawasan dari mempelajari bagaimana orang kurus (dan hewan lain) mengatur berat badan mereka dapat membantu mengidentifikasi gen mana yang telah bermutasi pada individu yang obesitas. Hipotesis Speakman akan memprediksi bahwa banyak sistem yang berbeda dalam pengaturan berat badan mungkin telah mengalami mutasi kehilangan fungsi karena pergeseran genetik, dan sistem yang berbeda dapat dipengaruhi pada individu yang berbeda. Ilmu pengetahuan modern dengan cepat mendekati era genetika pribadi. Jika genetika dari kontrol batas berat badan dipahami dengan baik, intervensi manajemen berat badan dapat disesuaikan untuk seseorang berdasarkan pada profil genetik individualnya. Sebagai contoh, strategi manajemen berat badan akan sangat berbeda untuk seseorang yang obesitasnya disebabkan oleh masalah genetik yang mendasarinya dengan kontrol asupan makanan dibandingkan seseorang yang memiliki cacat genetik dalam tingkat metabolisme.

Kesimpulan

Dalam ulasan ini, saya telah membahas beberapa hipotesis bersaing untuk asal-usul evolusi epidemi obesitas. Mereka dirangkum dalam Tabel 1, dengan hipotesis tambahan terdaftar untuk minat pembaca. Hipotesis ini nampak berbeda, tetapi tidak selalu tidak sesuai. Hipotesis hemat epigenom adalah jembatan antara gen hemat dan hipotesis fenotip hemat. Ini menawarkan mekanisme di mana fenotip hemat bekerja untuk membentuk metabolisme dalam rahim, sambil membuat asumsi yang sama tentang kekuatan evolusi pada genom yang dikemukakan TGH. Hipotesis peralihan perilaku juga tidak bertentangan dengan keluarga hipotesis yang hemat. Tekanan kelangkaan makanan (atau ketiadaannya) adalah faktor penting dalam memediasi perpindahan antara strategi reproduksi dan gaya hidup. Kelangkaan makanan mendukung gaya hidup "prajurit", sementara kelimpahan makanan lebih mendukung gaya hidup "diplomat". Penghematan metabolisme masih merupakan kekuatan evolusi yang penting dalam hipotesis peralihan perilaku. Akhirnya, terlepas dari kenyataan bahwa hipotesis gen drifty dibentuk untuk secara langsung menantang TGH, adalah mungkin untuk elemen-elemen dari kedua hipotesis menjadi akurat. Seleksi untuk gen hemat bisa dipercepat dalam pelepasan predasi / kebebasan dari skenario kendala selektif. Di masa lalu, keseimbangan mungkin ada antara penghematan metabolisme dan kontrol berat badan untuk menghindari predasi, yang mungkin memiliki pilihan terbatas untuk gen hemat. Setelah ancaman predator dihilangkan dan tidak ada lagi pilihan untuk leanness, itu mungkin untuk seleksi untuk penghematan untuk lepas landas.

Tabel 1 

Ringkasan hipotesis evolusi untuk sindrom metabolik.

Meskipun ada ruang untuk lebih dari satu hipotesis menjadi benar, masih penting untuk menentukan asal evolusi obesitas yang akurat. Meskipun sangat sedikit penelitian yang ketat untuk mendukungnya, baik peneliti dan masyarakat umum sebagian besar telah menerima TGH. Akibatnya, banyak asumsi telah dibuat tentang penyebab obesitas berdasarkan TGH, yang telah sangat mempengaruhi penelitian dan manajemen klinis obesitas dan diabetes. Dana penelitian substansial telah dicurahkan untuk menemukan gen "hemat" yang sulit dipahami yang akan menjelaskan tingkat epidemi obesitas, namun mereka yang telah ditemukan menjelaskan obesitas hanya sebagian kecil dari populasi atau meningkatkan risiko obesitas oleh sangat kecil tindakan. Pemeriksaan yang lebih ketat dari validitas TGH dapat mengarah pada pendekatan yang lebih terarah dan efisien untuk etiologi obesitas. Setiap hipotesis yang saya bahas menunjukkan strategi penelitian yang sangat berbeda.

Akhirnya, mekanisme evolusi yang memungkinkan untuk obesitas sangat relevan dengan manajemen kesehatan klinis dan epidemi. TGH menyarankan bahwa perubahan sederhana dalam diet dan olahraga harus mencegah obesitas, dan sementara ini secara intuitif masuk akal, kita tahu bahwa strategi ini lebih mudah dikatakan daripada dilakukan. Meskipun koreksi "ketidakcocokan" antara lingkungan di mana manusia berevolusi dan lingkungan modern kita dapat dengan mudah memerangi epidemi obesitas sesuai dengan sebagian besar hipotesis yang dibahas, hipotesis lain memberikan strategi yang jauh berbeda dan lebih spesifik ke dalam pengobatan dan pencegahan obesitas kemudian dilakukan TGH. Hipotesis gen drifty menyiratkan bahwa strategi yang lebih berbasis penyakit yang berfokus pada sejarah genetik individu diperlukan untuk mengobati obesitas. Kedua hipotesis hematot dan hipotesis epigenom hemat menekankan dalam rahim nutrisi dan menyiratkan bahwa perubahan gaya hidup yang dilakukan selama dewasa sebagian besar sia-sia. Hipotesis-hipotesis ini memiliki arti penting khusus untuk memerangi bangkitnya obesitas di negara berkembang. Akhirnya, hipotesis beralih perilaku menyarankan strategi pengobatan yang sangat berbeda untuk diabetes tipe 2 dan obesitas, dengan penekanan pada upaya melawan respon inflamasi, daripada gangguan ini sendiri. Selain itu, hipotesis perubahan perilaku menunjukkan bahwa reformasi sosial dan ekonomi yang menyeluruh akan mengurangi penyebab mendasar epidemi obesitas dan menghentikan pertumbuhannya.

Walaupun semua strategi untuk manajemen klinik ini tidak kompatibel dan tentunya dapat diterapkan secara paralel, mengingat sumber daya yang terbatas dari fasilitas perawatan kesehatan global, jelas bahwa penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menyesuaikan perawatan dan menemukan yang akan terbukti paling efektif. Jauh dari pengejaran akademis yang sederhana, studi evolusi manusia sangat penting bagi kesehatan manusia modern.

Singkatan

TGHhipotesis gen hemat
SNPpolimorfisme nukleotida tunggal
GWAasosiasi genom-lebar
 

Catatan penulis

Pendanaan diberikan melalui Program Beasiswa Penelitian Pascasarjana Yayasan Sains Nasional.

Referensi

  • Caballero B. Epidemi Global Obesitas: Suatu Tinjauan. Epidemiol Rev. 2007; 29: 1 – 5. [PubMed]
  • Beltrán-Sánchez H, Harhay MO, Harhay MM, McElligott S. Prevalensi dan Tren Sindrom Metabolik pada Penduduk Dewasa AS Dewasa, 1999-2010. J Am Coll Cardiol. 2013; 62 (8): 697 – 703. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Ervin RB. Prevalensi sindrom metabolik di antara orang dewasa 20 tahun ke atas, berdasarkan jenis kelamin, usia, ras dan etnis, dan indeks massa tubuh: Amerika Serikat, 2003-2006. Laporan Statistik Kesehatan Natl. 2009; (13): 1 – 7. [PubMed]
  • Popkin BM, Adair LS, Ng SW. Transisi nutrisi global dan pandemi obesitas di negara berkembang. Nutr Rev. 2012; 70 (1): 3 – 21. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Prentice AM. Munculnya epidemi obesitas di negara berkembang. Int J Epidemiol. 2006; 35 (1): 93 – 99. [PubMed]
  • Barness LA, Opitz JM, Gilbert-Barness E. Obesitas: aspek genetik, molekuler, dan lingkungan. Am J Med Genet A. 2007; 143A (24): 3016 – 3034. [PubMed]
  • Stunkard AJ, Sørensen TIZ, Hanis C, Teasdale TW, Chakraborty R, Schull W. et al. Studi Adopsi Obesitas Manusia. N Engl J Med. 1986; 314 (4): 193 – 198. [PubMed]
  • Sørensen TIZ, Price RA, Stunkard AJ, Schulsinger F. Genetika obesitas pada adopsi dewasa dan saudara kandungnya. BMJ. 1989; 298 (6666): 87 – 90. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Pembicara JR. Gen hemat untuk obesitas dan sindrom metabolik — waktu untuk membatalkan pencarian? Diab Vasc Dis Res. 2006; 3 (1): 7 – 11. [PubMed]
  • Diamond J. Puzzle ganda diabetes. Alam. 2003; 423 (6940): 599 – 602. [PubMed]
  • Beck-Nielsen HH. Karakteristik umum dari sindrom resistensi insulin: prevalensi dan heritabilitas. Kelompok Eropa untuk studi Obat Insulin Resistance (EGIR). 1999; 58 (Suppl 1): 75 – 82. [PubMed]
  • Neel JV. Diabetes Mellitus: Genotipe “Hemat” Yang Disebabkan Kerusakan oleh “Kemajuan”? Am J Hum Genet. 1962; 14: 353 – 362. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Pembicara JR. Perspektif evolusioner tentang epidemi obesitas: sudut pandang adaptif, maladaptif, dan netral. Annu Rev Nutr. 2013; 33: 289 – 317. [PubMed]
  • Sumur JCK. Kualitas lingkungan, plastisitas perkembangan dan fenotip hemat: tinjauan model evolusi. Evol Bioinform Online. 2007; 3: 109 – 120. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Watve MG, Yajnik CS. Asal usul evolusi resistensi insulin: hipotesis beralih perilaku. BMC Evol Biol. 2007; 7: 61. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Simpson K, Parker J, J Plumer, Bloom S. CCK, PYY dan PP: Kontrol Neraca Energi. Buku Pegangan Farmakologi Eksperimental. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg; 2011. hlm. 209 – 230. [PubMed]
  • Karatsoreos IN, Thaler JP, Borgland SL, Champagne FA, Hurd YL, Hill MN. Makanan untuk dipikirkan: pengaruh hormonal, pengalaman, dan saraf pada makan dan obesitas. J Neurosci. 2013; 33 (45): 17610 – 17616. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Vainik U, Dagher A, Dubé L, Fellows LK. Neurobehavioural berkorelasi dengan indeks massa tubuh dan perilaku makan pada orang dewasa: Tinjauan sistematis. Neurosci Biobehav Rev. 2013; 37 (3): 279 – 299. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Frisch RE. Fertilitas Wanita dan Koneksi Lemak Tubuh. Chicago: University of Chicago Press; 2002.
  • ESHRE Capri Workshop Group. Nutrisi dan reproduksi pada wanita. Pembaruan Rep Hum. 2006; 12 (3): 193 – 207. [PubMed]
  • Daniels F, Baker PT. Hubungan antara lemak tubuh dan menggigil di udara di 15 C. J Appl Physiol. 1961; 16: 421 – 425. [PubMed]
  • Cannon B, Nedergaard J. Brown Jaringan Adiposa: Fungsi dan Signifikansi Fisiologis. Physiol Rev. 2004; 84 (1): 277 – 359. [PubMed]
  • Rowland N, Vaughan C, Mathes C, Mitra A. Perilaku makan, obesitas, dan neuroekonomi. Physiol Behav. 2008; 93 (1-2): 97 – 109. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Pembicara JR. Skenario nonadaptif yang menjelaskan kecenderungan genetik terhadap obesitas: hipotesis “pelepasan predasi”. Metab sel. 2007; 6 (1): 5 – 12. [PubMed]
  • Peacock WL, Pembicara JR. Efek diet tinggi lemak pada massa tubuh dan keseimbangan energi di bank vole. Physiol Behav. 2001; 74 (1-2): 65 – 70. [PubMed]
  • Liesenjohann T, Eccard JA. Mencari makan di bawah risiko yang seragam dari berbagai jenis predator. BMC Ecol. 2008; 8: 19. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Carlsen M, Lodal J, Leirs H, Secher Jensen T. Pengaruh risiko predasi terhadap berat badan di lapangan vole, Microtus agrestis. Oikos. 1999; (87): 277 – 285.
  • Neel JV. “Genotip hemat” di 1998. Nutr Rev. 1999; 57 (5 Pt 2): S2 – S9. [PubMed]
  • Newman B, Selby JV, Raja MC, Slemenda C, Fabsitz R, Friedman GD. Konkordansi untuk diabetes mellitus tipe 2 (tidak tergantung insulin) pada kembar pria. Diabetologia. 1987; 30 (10): 763 – 768. [PubMed]
  • Poulsen PP, Kyvik KOK, Vaag AA, Beck-Nielsen HH. Heritabilitas diabetes mellitus tipe II (non-insulin-dependent) dan toleransi glukosa abnormal-studi kembar berbasis populasi. Diabetologia. 1999; 42 (2): 139–145. [PubMed]
  • Razquin CC, Marti AA, Martinez JAJ. Bukti pada tiga obesogen yang relevan: MC4R, FTO dan PPARγ. Pendekatan untuk nutrisi yang dipersonalisasi. Mol Nutr Food Res. 2011; 55 (1): 136 – 149. [PubMed]
  • Loos RJF. Kemajuan terbaru dalam genetika obesitas umum. Br J Clin Pharmacol. 2009; 68 (6): 811 – 829. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Pembicara JR. Hemat gen untuk obesitas, ide yang menarik tetapi cacat, dan perspektif alternatif: hipotesis "gen drifty". Int J Obes (London) 2008; 32 (11): 1611 – 1617. [PubMed]
  • KMK Flegal, MDM Carroll, Kit BKB, Ogden CLC. Prevalensi obesitas dan tren dalam distribusi indeks massa tubuh di antara orang dewasa AS, 1999-2010. JAMA. 2012; 307 (5): 491 – 497. [PubMed]
  • Prentice AM, Hennig BJ, Fulford AJ. Asal usul evolusi dari epidemi obesitas: seleksi alami gen hemat atau pergeseran genetik setelah pelepasan predasi? Int J Obes (Lond) 2008; 32 (11): 1607 – 1610. [PubMed]
  • Prentice AM. Pengaruh awal pada regulasi energi manusia: genotip hemat dan fenotip hemat. Physiol Behav. 2005; 86 (5): 640 – 645. [PubMed]
  • Southam L, Soranzo N, Montgomery SB, Frayling TM, Mccarthy MI, Barroso I. et al. Apakah hipotesis genotipe hemat didukung oleh bukti berdasarkan varian diabetes tipe 2 dan obesitas-kerentanan yang dikonfirmasi? Diabetologia. 2009; 52 (9): 1846 – 1851. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Baschetti R. Epidemi diabetes pada populasi yang baru kebarat-baratan: apakah itu disebabkan oleh gen hemat atau karena makanan yang tidak diketahui secara genetik? Jurnal Royal Society of Medicine. 1998; 91 (12): 622 – 625. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Sharma AM. Hipotesis hemat-genotip dan implikasinya untuk studi kelainan genetik yang kompleks pada manusia. J Mol Med (Berl) 1998; 76 (8): 568 – 571. [PubMed]
  • Kagawa Y, Yanagisawa Y, Hasegawa K, Suzuki H, Yasuda K, Kudo H. et al. Polimorfisme nukleotida tunggal gen hemat untuk metabolisme energi: asal evolusi dan prospek intervensi untuk mencegah penyakit terkait obesitas. Biochem Biophys Res Commun. 2002; 295 (2): 207 – 222. [PubMed]
  • Lau DCW, Douketis JD, Morrison KM, Hramiak IM, Sharma AM, Ur E. 2006 Panduan praktik klinis Kanada tentang manajemen dan pencegahan obesitas pada orang dewasa dan anak-anak [ringkasan] CMAJ. 2007; 176 (8): S1 – S13. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Grundy SM, Hansen B, Smith SC, Cleeman JI, Kahn RA. Manajemen Klinis Sindrom Metabolik: Laporan dari Asosiasi Jantung Amerika / Jantung Nasional, Paru-Paru, dan Institut Darah / Konferensi Asosiasi Diabetes Amerika tentang Masalah Ilmiah Terkait dengan Manajemen. Sirkulasi. 2004; 109 (4): 551 – 556. [PubMed]
  • Rolls BJ, Bell EA. Pendekatan Diet untuk Pengobatan Obesitas. Med Clin North Am. 2000; 84 (2): 401 – 418. [PubMed]
  • Raja NA, Horner K, Hills AP, Byrne NM, Wood RE, Bryant E. et al. Latihan, manajemen nafsu makan dan berat badan: memahami respons kompensasi dalam perilaku makan dan bagaimana mereka berkontribusi terhadap variabilitas dalam penurunan berat badan yang disebabkan oleh olahraga. Br J Sports Med. 2012; 46 (5): 315 – 322. [PubMed]
  • Hales CN, Barker DJ. Tipe 2 (tidak tergantung insulin) diabetes mellitus: hipotesis fenotip hemat. Diabetologia. 1992; 35 (7): 595 – 601. [PubMed]
  • Pengalaman Bateson P. Fetal dan desain dewasa yang bagus. Int J Epidemiol. 2001; 30 (5): 928 – 934. [PubMed]
  • Gluckman P, Hanson M. Matriks Janin: Evolusi, Pengembangan dan Penyakit. New York: Cambridge University Press; 2005.
  • Sumur JCK. Hipotesis fenotip hemat: keturunan hemat atau hemat ibu? J Theor Biol. 2003; 221 (1): 143 – 161. [PubMed]
  • Prentice AM. Kelaparan pada manusia: latar belakang evolusi dan implikasi kontemporer. Mech Aging Dev. 2005; 126 (9): 976 – 981. [PubMed]
  • Stöger R. Epigenotipe hemat: Kecenderungan memperoleh dan diwariskan untuk obesitas dan diabetes? Bioessays. 2008; 126 (9): 976 – 981. [PubMed]
  • Kawecki TJ. Evolusi kanalisasi genetik di bawah seleksi yang berfluktuasi. Evolusi. 2000; 54 (1): 1 – 12. [PubMed]
  • Stein Z, Susser M, Saenger G, Marolla F. Kelaparan dan pembangunan manusia: Musim dingin kelaparan di 1944-1945 Belanda. Oxford University Press; 1975.
  • Ravelli GP, Stein ZA, Susser MW. Obesitas pada pria muda setelah paparan kelaparan dalam kandungan dan awal masa bayi. N Engl J Med. 1976; 295 (7): 349 – 353. [PubMed]
  • Tobi EW, Lumey LH, Talens RP, Kremer D, Putter H, Stein AD. et al. Perbedaan metilasi DNA setelah terpapar kelaparan prenatal adalah umum dan khusus waktu dan jenis kelamin. Hum Mol Genet. 2009; 18 (21): 4046 – 4053. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Olds TT, Maher CC, Zumin SS, Péneau SS, Lioret SS, Castetbon KK. et al. Bukti bahwa prevalensi kelebihan berat badan anak-anak sangat tinggi: data dari sembilan negara. Int J Pediatr Obes. 2011; 6 (5-6): 342 – 360. [PubMed]
  • Mankar M, Joshi RS, Belsare PV, Jog MM, Watve MG. Obesitas sebagai Sinyal Sosial Persepsi. Silakan SATU. 2008; 3 (9): e3187. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Sumur JK. Evolusi kegemukan dan kerentanan manusia terhadap obesitas: pendekatan etologis. Biol Rev Camb Philos Soc. 2006; 81 (2): 183 – 205. [PubMed]
  • Seshadri KG. Kisah Venus tentang proporsi Paleolitik. Indian J Endocrinol Metab. 2012; 16 (1): 134 – 135. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Pianka ER. Pada r-dan K-seleksi. Naturalis Amerika. 1970: 592 – 597.
  • Braude S. Stres, testosteron, dan hipotesis distribusi immunoredistribusi. Ekologi Perilaku. 1999; 10 (3): 345 – 350.
  • Berger LR. Komunikasi singkat: Kerusakan burung predator pada tengkorak tipe Taung dari Australopithecus africanus Dart 1925. Am J Phys Anthropol. 2006; 131 (2): 166 – 168. [PubMed]
  • Kuzawa C. Asal usul perkembangan kesehatan orang dewasa: inersia antar generasi dalam adaptasi dan penyakit. Evolusi dan Kesehatan. 2008: 325 – 349.
  • Belsare PV, Watve MG, Ghaskadbi SS, Bhat DS, Yajnik CS, Jog M. Metabolic syndrome: Mekanisme kontrol agresi tidak terkendali. Hipotesis Med. 2010; 74 (3): 578 – 589. [PubMed]
  • Corbett SJ, McMichael AJ, Prentice AM. Diabetes tipe 2, penyakit kardiovaskular, dan paradoks evolusi sindrom ovarium polikistik: Hipotesis pertama kesuburan. Am J Hum Biol. 2009; 21 (5): 587 – 598. [PubMed]