Tikus yang kekurangan berat badan telah meningkatkan pelepasan dopamin dan respon asetilkolin tumpul dalam nukleus accumbens sambil makan sukrosa (2008)

NM AVENA,^a P. RADA,^a,b dan BG HOEBEL^a,*

Penelitian ini menguji apakah tikus melepaskan lebih banyak accumbens dopamine (DA) selama pesta gula ketika mereka kurang berat vs berat normal. Karena asetilkolin (ACh) dalam nukleus accumbens (NAc) biasanya meningkat saat makan berlangsung dan rasa kenyang terjadi, kami juga menguji apakah pelepasan ACh diubah ketika seekor hewan kehilangan berat badan. Tikus dipelihara pada akses harian 8-h ke chow, dengan 10% sukrosa tersedia untuk 2 jam pertama. Mikrodialisis dilakukan pada hari 21, pada berat badan normal, mengungkapkan peningkatan DA ekstraseluler menjadi 122% dari baseline dalam menanggapi minum sukrosa. ACh ekstraseluler memuncak pada akhir makan. Selanjutnya, tikus dibatasi makanan dan sukrosa sehingga pada hari 28 mereka berada di 85% berat badan. Ketika diuji ulang, hewan-hewan ini melepaskan DA lebih banyak secara signifikan ketika minum sukrosa (179%), tetapi pelepasan ACh gagal naik. Kelompok kontrol diuji dengan cara yang sama tetapi diberikan gula hanya pada hari 1, 21 dan 28. Pada berat badan normal, hewan kontrol menunjukkan kenaikan DA yang tidak signifikan ketika minum sukrosa pada hari 21. Pada hari 28, pada 85% berat badan, kontrol menunjukkan peningkatan kecil (124%) dalam rilis DA; Namun, ini secara signifikan lebih rendah daripada 179% yang diamati pada tikus dengan berat badan kurang dengan akses gula harian. Temuan ini menunjukkan bahwa ketika seekor hewan bergantung pada gula dan kemudian kehilangan berat badan, pesta itu melepaskan DA lebih banyak secara signifikan dan lebih sedikit ACh daripada ketika hewan berada pada berat badan normal.

Subjek dan pembedahan

Tikus Sprague-Dawley jantan (300-325 g) diperoleh dari Taconic Farms (Germantown, NY, USA) dan ditempatkan secara terpisah pada siklus cahaya / gelap 12-h yang dibalik. Semua prosedur disetujui oleh Komite Perawatan dan Penggunaan Hewan Institusional Universitas Princeton dan sesuai dengan pedoman Institut Kesehatan Nasional tentang penggunaan etis hewan. Upaya dilakukan untuk meminimalkan penggunaan hewan dan penderitaan mereka. Air terus tersedia kecuali selama tes mikrodialisis.

Semua tikus menjalani operasi untuk menanamkan kanula pemandu untuk mikrodialisis. Mereka dibius dengan 20 mg / kg xylazine dan 100 mg / kg ketamine (ip), ditambah dengan ketamine sesuai kebutuhan. Poros pemandu stainless steel Bilateral 21 ditujukan pada cangkang accumbens medial posterior (anterior: + 1.2 mm, lateral: 0.8 mm dan ventral: 4.0 mm, dengan mengacu pada bregma, sinus midagital, dan permukaan level tengkorak, masing-masing). Probe mikrodialisis dimasukkan kemudian (lihat di bawah) dan diperpanjang 5 mm ventral lainnya.

Prosedur perilaku

Setelah kira-kira 1 minggu pemulihan bedah, kelompok eksperimen (n= 7) dipertahankan pada 16-jam harian pembatasan makanan (12 jam cahaya dan 4 jam ke dalam kegelapan, tidak ada makanan tersedia) diikuti oleh akses 2-h ke solusi sukrosa 10% (dari 4th-6 h dari kegelapan) ) dan akses 8-h ke rodent chow (dari 4th jam onset gelap). Prosedur akses terbatas ini sedikit berbeda dari, tetapi dalam banyak hal mirip dengan, apa yang telah kita gunakan di masa lalu untuk memperoleh tanda-tanda ketergantungan (Avena et al., 2008). Grup kontrol (n= 7) dipertahankan pada jadwal ini pada hari 1 dan hari 21 dan sudah tersedia chow ad libitum untuk sementara. Pada hari 21, microdialysis dilakukan, seperti yang dijelaskan di bawah ini.

Dimulai pada hari 22, semua tikus secara bertahap dikurangi berat tubuhnya menjadi 85% dari berat awal mereka selama minggu berikutnya. Kelompok eksperimen dibatasi pada 5 g chow per hari dan akses ke larutan sukrosa selama 2 h, tetapi jumlah sukrosa yang diberikan terbatas pada jumlah rata-rata yang dikonsumsi setiap hewan selama hari 19-21. Hal ini dilakukan untuk memastikan bahwa hewan akan menurunkan berat badan dan tidak mengimbangi kekurangan kalori yang tersedia dengan mengonsumsi sukrosa dalam jumlah berlebihan. Kelompok kontrol juga mengalami penurunan berat badan yang sama, tetapi tidak memiliki akses ke sukrosa selama periode ini, kecuali pada hari 28 selama sesi mikrodialisis (dijelaskan di bawah). Bobot tubuh dicatat setiap hari selama periode penurunan berat badan, dan jika hewan tidak kehilangan berat badan pada tingkat yang stabil, berada pada 85% dari berat badan mereka pada hari 28, mereka diberi chow sedikit lebih sedikit pada hari berikutnya.

Prosedur mikrodialisis

In vivo mikrodialisis digunakan untuk mengukur pelepasan DA dan ACh ekstraseluler dalam cangkang NAc. Probe mikrodialisis dibangun dari tabung gelas silika (37 μm diameter dalam, Polymicro Technologies Inc., Phoenix, AZ, USA) di dalam tabung stainless steel pengukur 26 dengan ujung mikrodialisis tabung selulosa yang disegel di bagian akhir dengan epoksi (Spectrum Medical Co., Los Angeles, CA, AS, molekul 6000 berat, 0.2 mm diameter luar × 2.0 mm panjang) (Hernandez et al., 1986). Pada hari 20, pemeriksaan mikrodialisis dimasukkan dan disemen setidaknya selama 18 jam sebelum pengumpulan untuk memungkinkan pemulihan neurotransmitter stabil. Probe disempurnakan dengan larutan Ringer yang disangga (142 mM NaCl, 3.9 mM KCl, 1.2 mM CaCl₂, 1.0 mM MgCl₂, 1.35 mM Na₂HPO₄, 0.3 mM NaH₂PO₄, pH 7.35) pada laju aliran 0.5 μl / mnt semalam dan 1.3 μl / mnt mulai 2 h sebelum percobaan dimulai pada hari 21. Neostigmin (0.3 μM) ditambahkan ke cairan perfusi untuk meningkatkan pemulihan basal ACh dengan menghambat degradasi enzimatik.

Pada hari 21 dengan berat badan normal, tiga sampel dasar 30-menit berturut-turut dikumpulkan sebelum akses sukrosa. Semua tikus kemudian diberikan ad libitum akses hanya ke sukrosa selama 2 jam, dengan sampel dikumpulkan setiap 30 menit. Sampel pasca dikumpulkan setelah akses sukrosa, selama waktu itu tikus tidak memiliki akses ke sukrosa atau chow. Setiap sampel dibagi; setengah untuk analisis DA dan setengah untuk ACh.

Setelah percobaan pada hari 21, hewan dikurangi beratnya seperti yang dijelaskan di atas. Pada hari 27 mereka dikembalikan ke kandang dialisis. Sebuah penyelidikan mikrodialisis baru dimasukkan dalam NAc pada sisi kontralateral (diimbangi antara tikus), dan diperfusi untuk stabilisasi semalam. Pada hari 28, prosedur mikrodialisis yang sama diikuti seperti pada hari 21, kecuali kali ini hewan dalam keadaan penurunan berat badan, dan jumlah sukrosa yang diizinkan untuk dikonsumsi dijepit pada asupan rata-rata untuk setiap hewan pada hari. 19 – 21.

Tes DA dan ACh

DA dan metabolitnya, asam 3,4-dihydroxy-phenylacetic (DOPAC) dan asam homovanillic (HVA), dianalisis dengan fase terbalik, kromatografi cair kinerja tinggi dengan deteksi elektrokimia (HPLC-EC). Sampel disuntikkan ke dalam 20-μl loop sampel yang mengarah ke kolom 10-cm dengan bore 3.2-mm dan 3 μm Pengemasan C18 (Brownlee Co. Model 6213, San Jose, CA, USA). Fase seluler berisi 60 mM NaH₂PO₄, 100 μM EDTA, 1.24 mM CH₃(CH₂)₆SO₃Na · H₂O, dan 5% vol / vol MeOH. DA, DOPAC, dan HVA diukur dengan detektor koulometrik (ESA Co. Model 5100A, Chelmsford, MA, USA) dengan potensi pengkondisian diatur pada + 500 mV dan potensial sel kerja di −400 mV.

ACh diukur dengan fase terbalik HPLC-EC menggunakan 20-μl sampel loop dengan kolom analitik 10-cm C18 (Chrompack Inc., Palo Alto, CA, USA). ACh dikonversi menjadi betaine dan hidrogen peroksida (H₂O₂) oleh reaktor enzim amobil (asetilkolinesterase dan kolin oksidase dari Sigma, St Louis, MO, USA). Fase seluler adalah 200 mM K₃PO₄ pada pH 8.0. Detektor amperometri digunakan (Penelitian Terapan EG&G Princeton, Law-renceville, NJ, USA). H₂O₂ dioksidasi pada elektroda platinum (BAS, West Lafayette, IN, USA) yang ditetapkan pada 500 mV sehubungan dengan elektroda referensi Ag-AgCl (EG&G Princeton Applied Research).

Histologi

Pada akhir percobaan, histologi dilakukan untuk memverifikasi penempatan probe mikrodialisis. Tikus menerima overdosis natrium pentobarbital dan ketika dianestesi secara intracardial diperfusi dengan 0.9% saline diikuti oleh 10% formaldehyde. Otak telah dihapus, dibekukan, dan dipotong menjadi 40 μm bagian, mulai anterior ke accumbens sampai situs ujung probe ditemukan dan diplot menggunakan atlas Paxinos dan Watson (2005).

Analisis data

Asupan sukrosa dicatat ke ml terdekat, dan asupan antar kelompok dianalisis dengan tidak berpasangan t-test membandingkan asupan pada hari 21 antara kelompok makan-gula harian dan kelompok gula-dua kali. Asupan gula harian dan kadar DA basal dianalisis dengan analisis varians (ANOVA) pengukuran berulang satu arah. Bobot tubuh selama fase pembatasan berat badan dibandingkan antara kelompok dengan pengukuran ANOVA dua arah yang diulang. Data mikrodialisis dinormalisasi menjadi persen garis dasar dan dianalisis dengan ANOVA ukuran satu atau dua arah yang diulang. Tes Perbedaan Jujur Signifikan Jujur Tukey yang Digunakan ketika dibenarkan.

Pelepasan DA ditingkatkan dengan pengurangan berat badan pada tikus yang makan banyak gula

Pada berat badan normal, tikus dengan akses 2-h ke gula setiap hari meningkatkan asupannya selama hari-hari 21 (F(20,230) = 6.02, P<0.001, Ara. 1), dan pada hari 21 mereka mengkonsumsi secara signifikan lebih dari kelompok kontrol yang memiliki akses hanya pada hari 1 dan 21 (t(16) = 4.84, P<0.001; 16.2 ± 1.5 kkal vs. 3.9 ± 1 kkal, masing-masing).

 

Ara. 1

Asupan gula harian selama hari-hari 21 dengan berat badan normal. Asupan meningkat secara signifikan dari waktu ke waktu untuk tikus dengan 2 jam akses gula setiap hari. Kelompok kontrol minum kira-kira jumlah yang sama pada hari 1 dan 21.

Kadar basal DA adalah sebagai berikut: 2-h kelompok gula harian dengan berat badan normal (hari 21) = 0.75 ± 0.18 fmol; 2-h kelompok gula harian dengan penurunan berat badan (hari 28) = 0.88 ± 0.35 fmol; Gula 2-h dua kali kelompok kontrol pada berat badan normal (hari 21) = 1.03 ± 0.17 fmol; Gula 2-h dua kali kelompok kontrol dengan penurunan berat badan (hari 28) = 0.78 ± 0.24 fmol, tanpa perbedaan yang signifikan antar kelompok.

Untuk kelompok eksperimen yang menggunakan sukrosa setiap hari, mikrodialisis dilakukan pada hari 21, pada berat badan normal, mengungkapkan peningkatan DA ekstraseluler menjadi 122 ± 4% dalam menanggapi minum sukrosa (hari 21:F(6,48) = 8.23, P<0.001, Fig. 2A). Hewan kontrol tidak menunjukkan kenaikan DA yang signifikan pada hari 21, ketika minum sukrosa untuk kedua kalinya.

 

Ara. 2

Accumbens melepaskan DA dan ACh ketika tikus makan gula pada berat badan normal dan sekali lagi pada 85% berat badan. (A) DA dirilis sebagai respons terhadap minum gula pada hari 21 akses dengan berat badan normal, dan (B) rilis ini ditingkatkan (menjadi 179% dari ...

Selama fase penurunan berat badan, bobot tubuh tikus di kedua kelompok terus turun menjadi sekitar 85% selama 7 hari (86 ± 1.5% dan 82 ± 1.2%, masing-masing kelompok eksperimen dan kontrol). Pada hari 28, pada 85% berat badan, tikus yang telah pesta makan melepaskan lebih banyak DA dalam NAc ketika minum gula (179 ± 14% dari baseline) dibandingkan dengan kelompok kontrol (124 ± 6%; F(6,72) = 3.98, P<0.002, Fig. 2B).

Ketika membandingkan setiap kelompok dari waktu ke waktu, pelepasan DA secara signifikan lebih besar untuk kelompok gula harian 2-h ketika mereka berada pada penurunan berat badan dibandingkan dengan pada berat badan normal (F(1,7) = 19.93, P<0.005). Efek ini tidak diamati pada kelompok kontrol dua jam gula dua kali, yang menunjukkan peningkatan DA yang serupa pada normal dan penurunan berat badan.

Analisis data untuk DOPAC dan HVA disajikan dalam Tabel 1. Tingkat metabolisme umumnya lebih besar untuk kelompok pesta harian dibandingkan dengan kelompok kontrol dan tidak secara signifikan diubah oleh pembatasan makanan.

 

Tabel 1

Tingkat metabolit DA (DOPAC dan HVA) pada hewan yang makan berlebihan setiap hari dengan normal dan mengurangi berat badan, dan mengontrol dengan akses ke gula hanya beberapa kali, pada normal dan mengurangi berat badan.

Pelepasan ACh dilemahkan pada tikus pesta gula ketika mereka kekurangan berat badan

Pada hari 21, pada berat badan normal, ACh ekstraseluler meningkat selama makan gula dan memuncak pada akhir untuk kelompok pesta (hari 21: 127 ± 10%, F(6,48) = 3.11, P<0.005, Fig. 2C); Namun, pada hari 28 efek ACh menghilang ketika tikus kurang berat badan (100 ± 6% dari baseline). Hewan kontrol, di sisi lain, menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam pelepasan ACh pada akhir makan pada kedua berat normal (177 ± 7%, F(6,36) = 4.59, P<0.005; Fig. 2C) dan penurunan berat badan (116 ± 6%, F(6,36) = 3.94, P<0.005; Fig. 2D).

Probe mikrodialisis terletak terutama di wilayah kulit medial NAc (Ara. 3).

 

Ara. 3

Histologi mengungkapkan bahwa sampel mikrodialisis diambil terutama dari cangkang NAc medial. AcbC = accumbens core, CPu = caudate, aca = anterior commissure.

Pelepasan DA yang diinduksi gula ditingkatkan pada tikus pesta dengan berat badan rendah

Temuan menunjukkan bahwa hewan yang makan pesta makan larutan gula, dan kemudian menurunkan berat badan, menunjukkan peningkatan persen lebih besar dalam rilis DA di NAc daripada pada berat badan normal, dan lebih dari hewan yang tidak makan banyak-banyak pada berat badan rendah. Dalam penelitian sebelumnya, ketika tikus dengan berat badan kurang diberi makan chow biasa atau diberikan amfetamin atau morfin sistemik, pelepasan DA yang meningkat tidak diamati; Namun, ketika amfetamin diberikan langsung ke dalam NAc, itu melepaskan DA lebih banyak secara signifikan, menunjukkan bahwa DA vesikular telah terakumulasi (Pothos et al., 1995a). Perubahan tingkat basal, jumlah yang dilepaskan dan pengikatan reseptor semua dapat menanggung kenyataan bahwa obat-obatan lebih diperkuat ketika hewan berada pada berat badan rendah (Carroll dan Meisch, 1979; Carroll dan Stotz, 1983; Carroll, 1985; Carr et al., 2000; Carr, 2002; Cadoni et al., 2003). Data saat ini menunjukkan bahwa peningkatan pelepasan merupakan faktor dalam pesta gula ketika makanan dibatasi.

Peningkatan DA yang ditingkatkan pada NAc ditambah dengan pelemahan ACh. Kami sebelumnya telah menunjukkan bahwa kadar ACh dalam NAc biasanya meningkat selama makan ketika menyusui melambat (Mark et al., 1992) dan dapat memuncak saat menyusui berhenti (Rada et al., 2005; Hoebel et al., 2007). Pratt dan Kelley (2005) juga menyarankan peran untuk accumbens ACh dalam kenyang dengan menunjukkan bahwa antagonisme reseptor muskarinik dengan skopolamin menghambat pemberian makan. Obat ini dapat bertindak, sebagian, secara tidak langsung dengan meningkatkan kadar ACh ekstraseluler (Chau et al., 2001). Dalam penelitian ini, pelepasan ACh dilemahkan ketika hewan berada pada berat badan rendah. Pelepasan ACh tumpul ini terjadi terlepas dari asupan kalori, karena baik 2-h setiap hari dan tikus kontrol mengkonsumsi jumlah gula yang sama pada berat badan normal dan berkurang. Dengan demikian, pelepasan ACh yang dilemahkan dapat memainkan peran dalam mengurangi kejenuhan gula. Bersama-sama dengan hasil yang diperoleh dengan DA, mungkin bahwa pesta makan lebih memperkuat pada hewan yang dibatasi makanan karena peningkatan persen kenaikan DA dan faktor kepuasan ACh yang dilemahkan.

Pesta makan dengan berat badan rendah

Eksperimen ini menggunakan versi modifikasi dari model pesta makan gula yang sebelumnya telah kami tunjukkan untuk menghasilkan perilaku dan perubahan neurokimiawi secara kualitatif seperti yang terlihat dengan penyalahgunaan obat (Avena, 2007; Avena et al., 2008). Perbedaan utamanya adalah periode akses sukrosa yang lebih terbatas (2 h vs 12 h) dan pembatasan makanan untuk menurunkan berat badan hingga 85%. Pengurangan berat badan hingga 85% atau lebih selama satu minggu, seperti dalam penelitian ini, telah digunakan oleh orang lain (Pothos et al., 1995a; Cadoni et al., 2003). Modifikasi model ini dimasukkan 1) untuk memfasilitasi penurunan berat badan, 2) menyoroti bahwa perilaku pesta makan juga dapat dimodelkan dengan periode akses yang lebih pendek, dan 3) untuk menguji saran bahwa pesta gula mungkin lebih menguat, yang diukur dengan Rilis DA, dengan berat badan berkurang.

Selain model yang dijelaskan dalam naskah ini, model lain dari pesta makan telah dijelaskan (Hagan dan Moss, 1997; Corwin dan Buda-Levin, 2004; Boggiano et al., 2005), beberapa di antaranya telah menunjukkan bahwa perilaku pesta berlebihan ditingkatkan ketika hewan secara kronis dibatasi makanan (Hagan dan Moss, 1997; Boggiano et al., 2005). Model-model lain juga menggunakan periode akses terbatas yang singkat (misalnya 1 atau 2 h) untuk makanan yang enak, seperti gula, lemak, dan / atau campuran lemak-manis (Corwin et al., 1998; Boggiano et al., 2005; Berner et al., 2008).

Laporan ini memperluas literatur dengan menunjukkan peningkatan rilis DA di NAc dalam menanggapi makan pesta berulang-ulang dari solusi gula sambil mengurangi berat badan. Wilson et al. (1995) menunjukkan bahwa pembatasan makanan 20-h meningkatkan pelepasan DA accumbens sebagai respons terhadap minum larutan yang enak. Bassareo dan Di Chiara (1999) menemukan bahwa pembatasan makanan akut dapat mengembalikan rilis DA di NAc setelah respon terhabituasi karena kurangnya kebaruan. Kami melaporkan bahwa pembatasan makanan harian 12-h diikuti oleh pesta gula yang dirilis DA di NAc, bahkan setelah 3 minggu pada diet ini (Rada et al., 2005). Hasil saat ini mendukung semua temuan ini, dan lebih lanjut menunjukkan bahwa paparan berulang untuk solusi lezat dalam bentuk pesta makan dapat menghasilkan peningkatan pelepasan DA ketika tikus kekurangan berat badan. Diharapkan bahwa palatabilitas larutan sukrosa yang digunakan dalam penelitian ini ikut bertanggung jawab atas hasilnya. Karena lemak (Liang et al., 2006), sukrosa (Rada et al., 2005), dan rasa sukrosa (Avena et al., 2006) semuanya telah terbukti berulang kali melepaskan DA dalam NAc dalam berat badan normal, pemakan pesta, diprediksi bahwa makanan ini dan selera enak lainnya semua akan menghasilkan peningkatan dalam rilis DA pada hewan dengan berat badan kurang, seperti yang ditunjukkan dengan gula pada saat ini belajar.

Gerbang menuju gangguan makan?

Akses jangka pendek dapat memodelkan pesta makan pada manusia, yang didefinisikan oleh DSM-IV-TR sebagai pertarungan sekitar 2 jam dari makan berlebihan (American Psychiatric Association, 2000). Periode akses yang lebih pendek sangat relevan ketika membahas pesta makan dengan berat badan rendah sebagai model dari beberapa gangguan makan tipe restriktif. Episode makan-makan ini disertai dengan kurangnya kontrol, seperti perasaan bahwa seseorang tidak bisa berhenti makan. Secara klinis, episode pesta makan dikaitkan dengan tiga atau lebih dari yang berikut: 1) makan sampai merasa tidak nyaman, 2) makan banyak makanan ketika tidak secara fisik lapar, 3) makan jauh lebih cepat daripada biasanya, 4) makan sendirian karena seseorang merasa malu dengan seberapa banyak yang mereka makan, 4) merasa jijik, tertekan, atau bersalah setelah makan berlebihan, atau 5) menandai kesedihan atau kecemasan terkait pesta makan berlebihan. Untuk memenuhi kriteria diagnostik untuk gangguan pesta makan, pesta makan harus terjadi, rata-rata, setidaknya 2 hari per minggu selama 6 bulan. Peran DA telah disarankan oleh penelitian yang menunjukkan bahwa pasien yang makan berlebihan memiliki polimorfisme pada gen transporter DA (Shinohara et al., 2004). Juga, pasien dengan gangguan pesta makan menunjukkan perubahan di otak yang mengindikasikan sensitivitas hadiah yang berubah, termasuk kehadiran alel A1, yang terkait dengan penurunan kepadatan reseptor D2 (Davis et al., 2008). Bersama-sama, perubahan gen ini dapat menyebabkan disregulasi DA reuptake yang berkontribusi terhadap perubahan respon hedonik terhadap makanan yang dilaporkan oleh pasien yang makan berlebihan (Davis et al., 2008).

Hasil serupa telah ditemukan pada pasien dengan bulimia nervosa. Dengan gangguan makan ini, pasien pesta makan dan kemudian melakukan tindakan kompensasi untuk membersihkan kalori yang dicerna melalui olahraga berlebihan atau kekurangan makanan. Pasien-pasien ini menunjukkan perubahan di area otak yang berpartisipasi dalam penguatan. Secara khusus, penderita bulimia yang pulih telah menumpulkan aktivasi anterior cingulate cortex, area otak yang memiliki peran dalam mengantisipasi imbalan sebagai respons terhadap konsumsi glukosa (Frank et al., 2006). Temuan ini menunjukkan bahwa individu tersebut mungkin memiliki respons yang berkurang terhadap aspek penguat makanan, sehingga menyebabkan kerentanan terhadap makan berlebihan. Dalam percobaan ini, pesta makan dengan berat badan rendah menghasilkan peningkatan pelepasan DA accumbens. Ini lebih lanjut mendukung peran DA dalam efek bermanfaat yang diamati dengan penderita bulimia dengan pembatasan makanan yang diakibatkan oleh diri sendiri diikuti oleh episode pesta makan.

Penelitian ini didukung oleh MH-65024 (untuk BT Walsh di NY Psychiatric Inst./Columbia Univ. Dan BGH et al.), DA-10608 (ke BGH) dan DA-16458 dan DK-79793 (beasiswa ke NMA). Kami berterima kasih kepada Miriam Bocarsly dan Jacqueline Sullivan atas bantuan mereka mempersiapkan naskah. Data yang disajikan di sini telah dibahas dalam makalah tinjauan (Avena, 2007).

• Asosiasi Psikiatris Amerika. Manual diagnostik dan statistik gangguan mental edisi keempat revisi teks (DSM-IV-TR) Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000.
• Avena NM. Menguji sifat adiktif seperti pesta makan menggunakan model hewan ketergantungan gula. Exp Clin Psychopharmacol. 2007; 15: 481 – 491. [PubMed]
• Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bukti kecanduan gula: Efek perilaku dan neurokimiawi dari asupan gula yang intermiten dan berlebihan. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20 – 39. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
• Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Sukrosa semu memberi makan pada jadwal pesta melepaskan accumbens dopamine berulang kali dan menghilangkan respon kenyang asetilkolin. Ilmu saraf. 2006; 139: 813 – 820. [PubMed]
• Bassareo V, Di Chiara G. Modulasi aktivasi yang diinduksi makan dari transmisi dopamin mesolimbik oleh rangsangan nafsu makan dan hubungannya dengan keadaan motivasi. Eur J Neurosci. 1999; 11: 4389 – 4397. [PubMed]
• Bell SM, Stewart RB, Thompson SC, Meisch RA. Kekurangan makanan meningkatkan preferensi tempat yang dikondisikan dengan kokain dan aktivitas lokomotor pada tikus. Psikofarmakologi (Berl) 1997; 131: 1 – 8. [PubMed]
• Berner LA, Avena NM, Hoebel BG. Pesta makan, pembatasan diri, dan peningkatan berat badan pada tikus dengan akses ke diet lemak-manis. Kegemukan. 2008 doi: 10.1038 / oby.2008.328. Epub sebelum dicetak. [PubMed] [Cross Ref]
• Boggiano MM, Chandler PC, Viana JB, Oswald KD, Maldonado CR, Wauford PK. Kombinasi diet dan stres membangkitkan respons berlebihan terhadap opioid pada tikus yang makan berlebihan. Behav Neurosci. 2005; 119: 1207 – 1214. [PubMed]
• Cabeza de Vaca S, Carr KD. Pembatasan makanan meningkatkan efek utama pemberian obat terlarang. J Neurosci. 1998; 18: 7502 – 7510. [PubMed]
• Cadoni C, Solinas M, Valentini V, Di Chiara G. Sensitisasi psikostimulan selektif oleh pembatasan makanan: perubahan diferensial dalam cangkang accumbens dan dopamin inti. Eur J Neurosci. 2003; 18: 2326 – 2334. [PubMed]
• Carr KD. Augmentasi pemberian obat dengan pembatasan makanan kronis: bukti perilaku dan mekanisme yang mendasarinya. Physiol Behav. 2002; 76: 353 – 364. [PubMed]
• Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S. Pembatasan makanan kronis pada tikus menambah efek sentral dari kokain dan agonis opioid delta1, DPDPE, tetapi bukan agonis delta2, deltorphin-II. Psikofarmakologi (Berl) 2000; 152: 200 – 207. [PubMed]
• Carroll ME. Peran kekurangan makanan dalam pemeliharaan dan pemulihan perilaku mencari kokain pada tikus. Tergantung Alkohol. 1985; 16: 95 – 109. [PubMed]
• Carroll ME, Meisch RA. Efek dari kekurangan makanan pada konsumsi etonitazene pada tikus. Pharmacol Biochem Behav. 1979; 10: 155 – 159. [PubMed]
• Carroll ME, Stotz DC. D-amfetamin oral dan pemberian diri ketamin oleh monyet rhesus: efek dari kekurangan makanan. J Pharmacol Exp Ther. 1983; 227: 28 – 34. [PubMed]
• Chau DT, Rada P, Kosloff RA, Taylor JL, Hoebel BG. Nucleus accumbens reseptor muskarinik dalam mengendalikan depresi perilaku: efek antidepresan seperti antagonis M1 lokal dalam uji berenang Porsolt. Ilmu saraf. 2001; 104: 791 – 798. [PubMed]
• Corwin RL, Buda-Levin A. Model perilaku makan-jenis pesta. Physiol Behav. 2004; 82: 123 – 130. [PubMed]
• Corwin RL, Wojnicki FH, Fisher JO, Dimitriou SG, Beras HB, MA Muda. Akses terbatas ke pilihan lemak makanan memengaruhi perilaku menelan tetapi bukan komposisi tubuh pada tikus jantan. Physiol Behav. 1998; 65: 545 – 553. [PubMed]
• Davis C, RD Levitan, AS Kaplan, Carter J, Reid C, Curtis C, Patte K, Hwang R, Kennedy JL. Sensitivitas penghargaan dan gen reseptor dopamin D2: studi kasus-kontrol gangguan pesta makan. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psikiatri. 2008; 32: 620 – 628. [PubMed]
• Deroche V, Marinelli M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Sensitisasi dan glukokortikoid yang diinduksi oleh stres. I. Sensitisasi efek lokomotor yang tergantung dopamin dari amfetamin dan morfin tergantung pada sekresi kortikosteron yang diinduksi stres. J Neurosci. 1995; 15: 7181 – 7188. [PubMed]
• Di Chiara G, Bassareo V. Sistem hadiah dan kecanduan: apa yang dilakukan dan tidak dilakukan dopamin. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69 – 76. [PubMed]
• Di Chiara G, Imperato A. Obat yang disalahgunakan oleh manusia secara istimewa meningkatkan konsentrasi dopamin sinaptik dalam sistem mesolimbik tikus yang bergerak bebas. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85: 5274 – 5278. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
• Frank GK, Wagner A, Achenbach S, McConaha C, Skovira K, Aizenstein H, Carter CS, Kaye WH. Aktivitas otak yang berubah pada wanita pulih dari gangguan makan tipe bulimia setelah tantangan glukosa: studi pendahuluan. Int J Eat Disord. 2006; 39: 76 – 79. [PubMed]
• Hagan MM, Moss DE. Kegigihan pola makan berlebihan setelah riwayat pembatasan dengan serangan berulang-ulang pada makanan yang enak pada tikus: implikasi untuk bulimia nervosa. Int J Eat Disord. 1997; 22: 411 – 420. [PubMed]
• Hernandez L, Stanley BG, Hoebel BG. Probe kecil, pemeriksaan mikrodialisis yang dapat dilepas. Sci hidup. 1986; 39: 2629 – 2637. [PubMed]
• Hoebel BG. Neurotransmiter otak dalam hadiah makanan dan obat-obatan. Am J Clin Nutr. 1985; 42: 1133 – 1150. [PubMed]
• Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accumbens keseimbangan dopamin-asetilkolin dalam pendekatan dan penghindaran. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 617 – 627. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
• Hoebel BG, Rada P, Mark GP, Pothos E. Sistem saraf untuk penguatan dan penghambatan perilaku: Relevansi dengan makan, kecanduan, dan depresi. Dalam: Kahneman D, et al., Editor. Kesejahteraan: dasar-dasar psikologi hedonis. New York: Yayasan Russell Sage; 1999. hlm. 558 – 572.
• Kelley AE, Berridge KC. Neuroscience of rewards natural: relevansi dengan obat adiktif. J Neurosci. 2002; 22: 3306 – 3311. [PubMed]
• Liang NC, Hajnal A, Norgren R. Sham memberi minyak jagung meningkatkan dumbamine accumbens pada tikus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006; 291: R1236 – R1239. [PubMed]
• Mark GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Efek makan dan minum pada pelepasan asetilkolin dalam nucleus accumbens, striatum, dan hippocampus dari tikus yang berperilaku bebas. J Neurochem. 1992; 58: 2269 – 2274. [PubMed]
• Oei TP. Efek penurunan berat badan dan kekurangan makanan pada pemberian kokain secara mandiri. Pharmacol Biochem Behav. 1983; 19: 453 – 455. [PubMed]
• Papasava M, Singer G. Pemberian sendiri kokain dosis rendah oleh tikus pada berat badan berkurang dan pulih. Psikofarmakologi (Berl) 1985; 85: 419 – 425. [PubMed]
• Papasava M, Penyanyi G, Papasava CL. Pemberian phentermine secara intravena pada tikus yang kekurangan makanan: efek refeeding mendadak dan substitusi salin. Pharmacol Biochem Behav. 1986; 25: 623 – 627. [PubMed]
• Paxinos G, Watson C. Otak tikus dalam koordinat stereotaxic. New York: Academic Press; 2005.
• Pfeffer AO, Samson HH. Penguatan etanol oral: efek interaktif dari amfetamin, pimozide dan pembatasan makanan. Alkohol Obat Res. 1985; 6: 37 – 48. [PubMed]
• Pothos EN, Creese I, Hoebel BG. Pembatasan makan dengan penurunan berat badan secara selektif mengurangi dopamin ekstraseluler dalam nukleus accumbens dan mengubah respons dopamin terhadap amfetamin, morfin, dan asupan makanan. J Neurosci. 1995a; 15: 6640 – 6650. [PubMed]
• Pothos EN, Hernandez L, Hoebel BG. Kurangnya makanan kronis mengurangi dopamin ekstraseluler dalam nukleus accumbens: implikasi untuk hubungan neurokimia yang mungkin antara penurunan berat badan dan penyalahgunaan obat. Obes Res. 1995b; 3 (Suppl 4): 525S – 529S. [PubMed]
• Pratt WE, Kelley AE. Antagonisme reseptor muskarinik striatal mengurangi asupan makanan 24-h sehubungan dengan penurunan ekspresi gen preproenkephalin. Eur J Neurosci. 2005; 22: 3229 – 3240. [PubMed]
• Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Makan setiap hari dengan gula berulang kali melepaskan dopamin dalam cangkang accumbens. Ilmu saraf. 2005; 134: 737 – 744. [PubMed]
• Rouge-Pont F, Marinelli M, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Sensitisasi dan glukokortikoid yang diinduksi oleh stres. II Sensitisasi peningkatan dopamin ekstraseluler yang diinduksi oleh kokain tergantung pada sekresi kortikosteron yang diinduksi stres. J Neurosci. 1995; 15: 7189 – 7195. [PubMed]
• Shinohara M, Mizushima H, Hirano M, Shioe K, Nakazawa M, Hiejima Y, Ono Y, Kanba S. Gangguan makan dengan perilaku pesta makan dikaitkan dengan alel dari polimorfisme 3′-UTR VNTR dari gen transporter dopamin . J Psychiatry Neurosci. 2004; 29: 134 – 137. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
• Wilson C, Nomikos GG, Collu M, Fibiger HC. Dopaminergik berkorelasi dengan perilaku termotivasi: pentingnya dorongan. J Neurosci. 1995; 15: 5169 – 5178. [PubMed]
• RA yang bijaksana. Peran dopamin otak dalam pemberian dan penguatan makanan. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006; 361: 1149 – 1158. [Artikel gratis PMC] [PubMed]