Biol Psychiatry. 2015 Jan 15; 77 (2): 196-202. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.02.017. Epub 2013 Mar 27.
Caravaggio F1, Raitsin S1, Gerretsen P2, Nakajima S3, Wilson A2, Graff-Guerrero A4.
Abstrak
LATAR BELAKANG:
Penelitian tomografi emisi positron menunjukkan bahwa ketersediaan reseptor dopamin D2 / 3 (D2 / 3R) berkorelasi negatif dengan indeks massa tubuh (IMT) pada orang gemuk tetapi tidak pada subjek sehat.. Namun, studi tomografi emisi positron sebelumnya belum melihat secara khusus pada ventral striatum (VS), yang memainkan peran penting dalam motivasi dan pemberian makan. Selain itu, penelitian ini hanya menggunakan radiotracer antagonis. Tikus dengan berat normal yang diberi akses gratis ke diet tinggi lemak menunjukkan kepekaan terhadap agonis D2 / 3R tetapi tidak terhadap antagonis. Sensitisasi dikaitkan dengan peningkatan afinitas D2 / 3R, yang mempengaruhi pengikatan agonis tetapi bukan antagonis.
METODE:
Kami memeriksa hubungan antara BMI dalam rentang nonobese (18.6-27.8) dan ketersediaan D2 / 3R di VS dengan penggunaan agotist radiotracer [(11) C] - (+) - PHNO (n = 26) dan antagonis [(11) C] -raclopride (n = 35) pada manusia yang sehat.
HASIL:
Dalam VS, kami menemukan korelasi positif antara BMI dan [(11) C] - (+) - PHNO mengikat tetapi tidak ada hubungan dengan [(11) C] -raclopride mengikat. Analisis sekunder mengungkapkan tidak ada hubungan antara BMI dan pengikatan pada striatum dorsal dengan radiotracer.
KESIMPULAN:
Kami mengusulkan bahwa pada individu non-obesitas, BMI yang lebih tinggi dapat dikaitkan dengan peningkatan afinitas D2R dalam VS. Peningkatan afinitas ini dapat mempotensiasi arti-penting insentif isyarat makanan dan menangkal efek isyarat rasa kenyang, sehingga meningkatkan pemberian makan.
Hak Cipta © 2015 Society of Biological Psychiatry. Diterbitkan oleh Elsevier Inc. Semua hak dilindungi undang-undang.
KATA KUNCI:
Indeks massa tubuh; Reseptor Dopamin D (2); Kecanduan makanan; Kegemukan; MEMBELAI; Ventral striatum
g.
Obesitas adalah salah satu penyebab utama kematian yang dapat dicegah, mencapai tingkat pandemi di Amerika Serikat dan mempengaruhi 35.7% orang dewasa dan 17% anak muda (1). Perspektif yang berkembang mengkonseptualisasikan makan berlebihan sebagai kecanduan makanan. Bukti menunjukkan bahwa striatal dopamin, yang terlibat dalam penghargaan, motivasi, dan konsumsi makanan, diubah dalam obesitas (2). Disfungsi dopaminergik seperti kecanduan, secara khusus mengurangi striatal dopamin D2/3 reseptor (D2/3R) ketersediaan, telah diamati pada model tikus obesitas (3,4) dan pada manusia gemuk in vivo (5-8).
Sebuah studi tomografi emisi positron (PET) dengan penggunaan radiotracer antagonis [11C] -raclopride menemukan bahwa striatal yang lebih rendah D2/3Ketersediaan R meramalkan indeks massa tubuh (BMI) yang lebih tinggi pada individu yang sangat gemuk tetapi tidak pada subjek yang tidak obesitas (5). Tini bertentangan dengan temuan pada tikus nonobese yang diberi akses gratis ke chow biasa, di mana lebih rendah [11C] -raclopride yang mengikat dalam ventral striatum (VS) memperkirakan berat badan yang lebih besar dan preferensi untuk kokain (9).
VS, termasuk nucleus accumbens, memainkan peran integral dalam memproses isyarat hadiah dan memotivasi perilaku untuk mencari hadiah seperti makanan yang enak (2). Jadi, perubahan D2/3Ketersediaan R dalam VS dapat mengubah sifat bermanfaat dan konsumsi makanan, mempengaruhi berat badan. Aktivasi VS kiri sebagai respons terhadap isyarat makanan memprediksi kenaikan berat badan pada wanita sehat (10) dan berkorelasi dengan pelepasan dopamin sebagai respons terhadap isyarat penghargaan (11). Studi-studi ini menunjukkan bahwa aktivasi VS dan D2/3Ketersediaan R dapat menunjukkan perubahan terkait dengan BMI normal.
Studi PET BMI sebelumnya belum secara khusus memeriksa D2/3Ketersediaan R dalam VS; alih-alih, wilayah minat (ROI) menganalisis seluruh striatum (5), berekor dan putamen (6,7), atau persetujuan berbasis voxelh (7) telah dipakai. Lebih lanjut, penelitian PET sebelumnya hanya menggunakan D2/3Pelacak radio antagonis R [11C] -raclopride. Tikus dengan berat normal yang diberi akses gratis ke diet tinggi lemak menunjukkan kepekaan terhadap D langsung dan tidak langsung2/3Agonis R tetapi bukan antagonis (12). Sensitisasi ini juga diamati pada model tikus dari kecanduan obat (13) dan dikaitkan dengan peningkatan D2R affinity (14-16).
Ini menunjukkan bahwa, seperti kokain dan amfetamin, paparan makanan berlemak tinggi dapat meningkatkan afinitas untuk dopamin pada D2Rs. Telah diamati secara in vitro bahwa radiotracer agonis lebih sensitif terhadap perubahan D2R afinitas daripada pelacak radio antagonis. Meningkat D2Afinitas R, diindeks oleh peningkatan pengikatan radiotracer agonis, telah ditemukan terjadi bersamaan tanpa perubahan dan bahkan penurunan total D2Situs pengikatan R diberi sensitisasi amfet-amina (14). Akibatnya, perbedaan dalam BMI dalam kisaran normal mungkin terkait dengan perbedaan dalam pengikatan VS agonis dopamin tetapi tidak antagonis.
Studi ini menyelidiki hubungan antara IMT sehat dan D2/3Ketersediaan R dalam VS pada manusia, dengan penggunaan radiotracer agonis [11C] - (+) - PHNO dan antagonis [11C] -raclopride. Memahami korelasi dopaminergik dari BMI normal akan membantu menjelaskan defisit yang terlihat pada obesitas dan dapat menginformasikan model kecanduan makanan saat ini serta pengembangan strategi pencegahan dan pengobatan baru.
Metode dan Bahan
Subjek
Semua peserta tidak kidal dan bebas dari gangguan medis atau psikiatris utama seperti yang ditentukan oleh wawancara klinis, Wawancara Neuropsikiatri Mini-Internasional, tes laboratorium dasar, dan elektrokardiografi. Meskipun obesitas bukanlah kriteria eksklusi, mengingat pengecualian kami atas kondisi medis utama (seperti diabetes atau penyakit jantung), kami hanya mengambil sampel orang-orang dalam kisaran BMI normal (<30). Peserta diharuskan memiliki skrining urin negatif untuk penyalahgunaan obat dan / atau kehamilan saat dimasukkan dan sebelum setiap pemindaian PET. Peserta juga diminta untuk tidak mengonsumsi alkohol atau kafein 3 hari sebelum pemindaian PET. Hanya data yang dikumpulkan dari peserta yang tidak merokok yang dianalisis untuk penelitian ini. Sampel yang dianalisis untuk studi saat ini dikumpulkan oleh laboratorium kami dari berbagai studi PET yang disetujui oleh Dewan Etika Riset dari Pusat Kecanduan dan Kesehatan Mental, Toronto. Semua peserta memberikan persetujuan tertulis.
Pencitraan PET
Radiosintesis dari [11C] - (+) - PHNO dan [11C] -raclopride dan akuisisi gambar PET telah dijelaskan secara rinci di tempat lain (17-19). Secara singkat, gambar diperoleh dengan menggunakan resolusi tinggi, sistem kamera PET yang didedikasikan untuk kepala (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging, Munich, Jerman), yang mengukur radioaktivitas dalam irisan otak 207 dengan ketebalan masing-masing 1.2 mm. Resolusi dalam pesawat adalah ~ 2.8 mm lebar penuh pada setengah maksimum. Scan transmisi diperoleh dengan menggunakan a 137Cs (T1/2 = 30.2 tahun, energi = 662 KeV) sumber titik foton tunggal untuk memberikan koreksi atenuasi, dan data emisi diperoleh dalam mode daftar. Data mentah direkonstruksi dengan filter proyeksi ulang. Dosis radioaktivitas rata-rata dari [11C] - (+) - PHNO (n = 26) adalah 8.96 (± 1.68) mCi, dengan aktivitas spesifik 1009.44 (± 289.35) mCi / μmoL. Dosis radioaktivitas rata-rata dari [11C] -raclopride (n = 35) adalah 9.22 (± 2.49) mCi, dengan aktivitas spesifik 1133.39 (± 433) mCi / μmoL. [11C] - (+) - Data pemindaian PHNO diperoleh selama 90 menit setelah injeksi. Setelah pemindaian selesai, data didefinisikan ulang ke dalam frame 30 (1 – 15 dari durasi 1 – menit dan 16 – 30 dari durasi 5 – menit). [11C] -raclopride data diperoleh untuk 60 min dan didefinisikan ulang menjadi 28 frame (1 – 5 durasi 1-min, 6-25 durasi 2-min, dan 26-28 dari durasi 5-min).
Analisis Gambar
Analisis berbasis ROI untuk [11C] - (+) - PHNO dan [11C] -raclopride telah dijelaskan secara rinci di tempat lain (20). Secara singkat, kurva aktivitas-waktu (TAC) dari ROI diperoleh dari gambar PET dinamis di ruang asli dengan referensi ke masing-masing subjek gambar resonansi magnetik (MRI). Coregistrasi masing-masing subjek MRI ke ruang PET dilakukan dengan menggunakan algoritma informasi mutual yang dinormalisasi (21) sebagaimana diimplementasikan dalam SPM2 (SPM2, Departemen Wellcome of Cognitive Neurology, London; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). TAC dianalisis dengan menggunakan Metode Jaringan Referensi Sederhana (SRTM) (22), dengan otak kecil yang digunakan sebagai daerah referensi, untuk memperoleh estimasi kuantitatif pengikatan: potensi pengikatan tidak dapat ditangkal (BP)ND). Implementasi fungsi dasar dari SRTM (23) diaplikasikan pada gambar PET dinamis untuk menghasilkan parametrik voxelwise BPND peta melalui PMOD (v2.7; PMOD Technologies, Zurich, Swiss). Gambar-gambar ini dinormalisasi secara spasial ke dalam ruang otak Montreal Neurological Institute (MNI) oleh interpolasi tetangga terdekat dengan ukuran voxel yang ditetapkan dalam 2 × 2 × 2 mm3 dengan menggunakan SPM2. BP regionalND estimasi kemudian berasal dari ROI yang didefinisikan dalam ruang MNI. Ventral striatum dan dorsal striatum (dorsal caudate, selanjutnya caudate; putors dorsal, selanjutnya putamen) didefinisikan sesuai dengan Mawlawi et al. (24). Definisi tersebut dibuat atas irisan MRI peserta yang berorientasi pada bidang koronal. VS (inferior), caudate, dan putamen (superior) didefinisikan oleh garis yang menghubungkan persimpangan antara tepi luar putamen dengan garis vertikal yang melalui titik paling lateral dan lateral kapsul internal dan pusat porsi dari anterior commissure (AC). Garis ini diperluas ke tepi internal caudate. Batas-batas lain dari VS secara visual ditentukan oleh sinyal abu-abu yang padat dan mudah dibedakan dari struktur yang berdekatan. VS diambil sampel dari batas anterior striatum ke tingkat bidang koronal AC. Caudate juga disampel dari batas anteriornya ke bidang koronal AC. Jadi, untuk VS, daerah sampel termasuk bagian ventral dan rostral striatum, dengan referensi AC yang otaknya horizontal ke garis AC-PC. Untuk kaudat, daerah sampel termasuk bagian dorsal kepala kaudat dan sepertiga anterior tubuh kaudat. Putamen diambil dari batas anterior hingga posterior pada irisan posterior ke bidang AC. Untuk [11C] -raclopride scan, BPND dalam substantia nigra, ROI tidak dapat diperoleh karena pengikatan di wilayah ini termasuk dalam tingkat kebisingan (20).
Analisis Statistik
Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, Illinois) dan GraphPad (v.5.0; Perangkat Lunak GraphPad, La Jolla California). Koefisien korelasi momen-produk Pearson dihitung untuk menguji hubungan antara BMI dan BPND di ROI. Normalitas variabel ditentukan dengan menggunakan uji D'Agostino-Pearson. Mahasiswa t Tes dan uji eksak Fisher digunakan jika perlu. Tingkat signifikansi untuk semua testis ditetapkan pada p <.05 (dua sisi).
Hasil
Data dari relawan sehat 46 dianalisis, beberapa di antaranya telah dilaporkan sebelumnya (20,25,26). Dua puluh enam subjek dipindai dengan [11C] - (+) - Subjek PHNO dan 35 dipindai dengan [11C] -raclopride. Subkelompok dari mata pelajaran ini (n = 15) dipindai dengan kedua radiotracer dalam urutan yang seimbang, setidaknya 3 jam terpisah. BMI dihitung sebagai kg / m2 (Tabel 1). Tidak ada perbedaan dalam waktu hari di mana [11C] - (+) - PHNO dan [11C] -raclopride scan diperoleh, baik untuk sampel lengkap (t59 = .16, p = .87) atau untuk subsampel yang dipindai dengan kedua pelacak (t28 = .97, p = .34). Dalam sampel lengkap orang yang dipindai dengan [11C] - (+) - PHNO, BMI tidak terkait dengan usia (r = .27, p = .18) atau dibedakan berdasarkan jenis kelamin (t24 = .42, p = .66). Dalam sampel lengkap orang yang dipindai dengan [11C] -raclopride, BMI tidak terkait dengan usia (r = .21, p = .23) atau dibedakan berdasarkan jenis kelamin (t33 = .21, p = .84).
BPND dari [11C] - (+) - PHNO di VS secara signifikan berkorelasi dengan BMI (r = .51, p = .008) dalam sampel lengkap (n = 26) (Gambar 1). Ini terkait dengan ukuran efek yang besar (27), dengan varian 26% yang dibagikan (r2 = .26). Tidak ada usia (r = .14, p = .50) atau seks (r = .02, p = .92) terkait dengan BPND dalam VS. Diberikan perbedaan potensial belahan bumi (10,11), kami menguji efek belahan otak. Sedangkan BMI berkorelasi dengan BPND di kiri (r = 40, p = .04) dan kanan (r = .58, p = .002) hemisfer, sebuah korelasi-tergantung t Tes mengungkapkan bahwa korelasinya lebih kuat di belahan kanan (t23 = −2.01, p <.05) (Gambar 2). Analisis sekunder mengungkapkan bahwa BMI tidak berkorelasi dengan BPND di berekor (r = .21, p = .31), putamen (r = .30, p = .14), globus pallidus (r = X.06, p = .79), atau substantia nigra (r = .31, p = .13). Meskipun VS adalah ROI a priori kami, perlu dicatat bahwa hubungan antara BMI dan BPND di VS bertahan koreksi untuk beberapa perbandingan. Ada lima ROI secara total: ventral striatum, caudate, putamen, globus pallidus, dan substantia nigra. Dengan demikian, ambang signifikansi Bonferroni-dikoreksi untuk [11C] - (+) - Korelasi PHNO-BMI akan menjadi p = .01 (.05 / 5 = .01). Mengontrol usia atau jenis kelamin tidak secara signifikan mengubah hasil kami dengan [11C] - (+) - PHNO (data tidak ditampilkan).
Dengan [11C] - (+) - PHNO, efek samping seperti mual telah diamati dengan massa yang disuntikkan> 3 μg (28). Meskipun semua subjek kami dipindai dengan massa yang diinjeksi <3 μg (2.26 ± .36), kami ingin mengesampingkan kemungkinan bahwa temuan kami disebabkan oleh dosis pelacak. Tidak ada hubungan antara massa yang diinjeksi (μg) dan TDND dalam VS (r = .14, p = .51; belahan kanan: r = .12, p = .58; belahan otak kiri: r = .15, p = .48) atau dengan BMI (r = .01, p = .96). Baik aktivitas spesifik (mCi / μmol) maupun jumlah yang disuntikkan (mCi) dari [11C] - (+) - PHNO terkait dengan BPND dalam VS (r = X.11, p = .58 dan r = X.14, p = .50, masing-masing) atau BMI (r = X.06, p = .77 dan r = X.13, p = .53, masing-masing). Dengan demikian, hubungan yang diamati antara [11C] - (+) - PHNO BPND dan BMI tidak disebabkan oleh efek perancu dari dosis atau massa pelacak.
BPND dari [11C] -raclopride di VS tidak berkorelasi dengan BMI (r = X.09, p = .61) dalam sampel lengkap (n = 35) (Gambar 3). Tidak ada korelasi di kedua belahan (kiri: r = X.22, p = .28; kanan: r = .28, p = .87). Tidak ada usia (r = X.23, p = .19) atau seks (r = X.14, p = .44) terkait dengan BPND dalam VS. Analisis sekunder mengungkapkan tidak ada korelasi dengan BMI di kaudat (r = X.04, p = .82), putamen (p = X.06, p = .75), atau globus pallidus (r = X.06, p = .75). Mengontrol usia atau jenis kelamin tidak secara signifikan mengubah hasil kami dengan [11C] -raclopride (data tidak ditampilkan).
Mengingat hubungan yang berbeda antara BMI dan BPND dalam VS dengan dua radiotracers, kami menganalisis sampel peserta (n = 15) yang dipindai dengan keduanya. Ini dilakukan untuk secara eksplisit mengontrol perbedaan individu yang mungkin ada antara sampel penuh. Sekali lagi, kami mengamati korelasi positif antara BMI dan BPND dalam VS dengan [11C] - (+) - PHNO (r = .55, p = .03) tetapi tidak ada korelasi dengan [11C] -raclopride (r = X.16, p = .56). Korelasi-ketergantungan t Tes mengungkapkan bahwa korelasi antara BMI dan [11C] - (+) - PHNO BPND secara signifikan lebih kuat daripada korelasi antara BMI dan [11C] -raclopride BPND (t12 = 2.95, p <.05). Ini mendukung hasil kami dengan sampel lengkap (Gambar 4).
Diskusi
Dalam penelitian PET ini, kami menyelidiki bagaimana variasi dalam BMI normal berhubungan dengan D2/3Ketersediaan R dalam VS pada manusia, dengan penggunaan radiotracer agonis dan antagonis, [11C] - (+) - PHNO dan [11C] -raclopride, masing-masing. Mendukung temuan sebelumnya (5,6), BMI dalam kisaran normal tidak berkorelasi dengan [11C] -raclopride mengikat dalam VS. Namun, BMI normal berkorelasi positif dengan [11C] - (+) - PHNO mengikat dalam VS. Hasil diferensial ini dikonfirmasi dalam subsampel subyek yang dipindai dengan kedua radiotracers, mengesampingkan pengaruh perbedaan peserta.
Perbedaan dalam pengikatan radioligand in vivo biasanya dijelaskan oleh perubahan setidaknya satu dari tiga parameter: jumlah reseptor yang tersedia (Bmax), level dopamin endogen (kompetisi mengikat), atau afinitas reseptor untuk ligan (Kd). Dengan penggunaan D3R antagonis GSK598809, telah diperkirakan bahwa ~ 74% dari [11C] - (+) - Sinyal PHNO dalam VS manusia dikaitkan dengan mengikat pada D2R, sedangkan ~ 26% dikaitkan dengan D3R (29). Demikian pula, telah diperkirakan pada primata bukan manusia bahwa ~ 19% dari [11C] sinyal -raclopride di VS dapat ditempati oleh D3BP897 antagonis preferensial (30). Jika hasil kami disebabkan oleh perubahan D2Ekspresi R, tidak mungkin bahwa [11C] - (+) - PHNO akan mendeteksi perubahan tetapi [11C] -raclopride tidak mau, terutama karena [11C] -raclopride memberi label sejumlah besar D2Rs in vitro (31). Juga tidak mungkin bahwa hasil kami dengan [11C] - (+) - PHNO mewakili ekspresi D yang diubah3Rs karena kontribusi D3Rs ke sinyal VS untuk kedua radiotracers kecil, meskipun kemungkinan ini tidak dapat dikesampingkan sepenuhnya. Selain itu, kami mengamati tidak ada hubungan antara BMI dan BPND dalam ROI di mana mayoritas [11C] - (+) - Sinyal PHNO disebabkan oleh D3Pengikatan R: sub-stantia nigra (100%) dan globus pallidus (65%) (29). Meskipun D3Fungsi R telah disarankan untuk mempengaruhi kerentanan untuk obesitas pada tikus (30), bukti telah dicampur (32). Sesuai dengan temuan kami, bukti terbaru pada individu yang kelebihan berat badan dan obesitas menunjukkan bahwa D3Rs tidak memediasi respons otak terhadap isyarat makanan (33).
Kemungkinan lain adalah bahwa temuan kami dengan [11C] - (+) - PHNO dapat dijelaskan dengan penurunan kadar dopamin endogen dengan BMI yang lebih tinggi. Keduanya [11C] - (+) - PHNO dan [11C] -raclopride peka terhadap perubahan kadar dopamin endogen (34,35). Dengan penggunaan tantangan amfetamin pada subjek sehat, telah diperkirakan bahwa [11C] - (+) - PHNO adalah 1.65 kali lebih sensitif terhadap perubahan dopamin endogen dalam VS dibandingkan dengan [11C] -raclopride (36). Mempertimbangkan perbedaan sensitivitas ini, jika temuan kami dengan [11C] - (+) - PHNO didorong semata-mata oleh penurunan dopamin endogen, kita akan mengharapkan koefisien korelasi antara BMI dan [11C] -raclopride BPND dalam VS menjadi .30. Koefisien korelasi yang diamati adalah –.089. Selain itu, persentase kenaikan rata-rata [11C] - (+) - PHNO BPND dari orang yang paling ringan hingga yang terberat dalam sampel kami (masing-masing dari kuartil pertama dan keempat) adalah 17.87%. Jika perubahan ini semata-mata karena dopamin endogen, kita bisa mengharapkan peningkatan 10.83% dalam [11C] -raclopride BPND dari kuartil pertama ke keempat. Sebaliknya, kami mengamati perubahan persen −9.38%. Dengan demikian, kami mengusulkan bahwa jika hubungan antara BMI dan [11C] - (+) - PHNO BPND sedang didorong semata-mata oleh perubahan dopamin endogen, akan ada setidaknya tren untuk korelasi positif dengan [11C] -raclopride. Mengingat bahwa D3Rs memiliki afinitas> 20 kali lipat lebih tinggi untuk dopamin daripada D.2Rs in vitro (15,16), setiap penurunan kadar dopamin endogen akan mempengaruhi [11C] - (+) - PHNO BPND di D2Rs sebelum D3Rs (36). Oleh karena itu, tidak mungkin efek yang diamati dengan [11C] - (+) - PHNO disebabkan oleh perbedaan kemampuannya untuk mendeteksi perubahan dopamin endogen di D3Rs versus D2Rs dibandingkan dengan [11C] -raclopride.
Kami berpendapat bahwa temuan kami mungkin dijelaskan oleh perubahan dalam D2R afinitas untuk [11C] - (+) - PHNO di VS. Telah dibuktikan secara in vitro bahwa agolist dan antagonis radioligand memberi label pada populasi D yang berbeda2Rs. Secara khusus, D2Agonis R tetapi bukan antagonis peka terhadap perubahan dalam jumlah aktif atau "keadaan afinitas tinggi" dari reseptor (yaitu, mereka yang digabungkan dengan protein G intraseluler) (14). Meskipun fenomena ini masih harus diuji in vivo, hubungan positif antara [11C] - (+) - Pengikatan PHNO dan BMI dalam rentang nonobese mungkin karena peningkatan afinitas untuk dopamin pada D2Rs di VS dengan BMI lebih besar. Ini meningkat D2Afinitas mungkin terkait dengan peningkatan motivasi untuk mengonsumsi makanan yang enak (37,38). Ini didukung oleh penelitian terbaru pada tikus yang menemukan bahwa jumlah asupan sukrosa selama fase gelap berkorelasi positif dengan D2Sensitivitas R pada nukleus accumbens, sehingga D2R tikus yang mengkonsumsi lebih banyak sukrosa memiliki sensitivitas dan aktivasi yang lebih besar oleh dopamin (39).
Dalam kisaran normal, BMI yang lebih tinggi mungkin didorong oleh peningkatan sifat motivasi makanan. Isyarat makanan melepaskan dopamin dalam VS tikus (40) dan dapat memperoleh makan pada tikus yang kenyang (41) dan manusia (42). Lebih lanjut, aktivasi VS sebagai respons terhadap isyarat makanan merupakan prediksi kenaikan berat badan pada wanita sehat (10) dan berkorelasi positif dengan pelepasan dopamin selama mengantisipasi imbalan (11). sayancreased D2Afinitas dalam VS dapat mempotensiasi efek motivasi dari isyarat makanan, sehingga meningkatkan jumlah makanan. Sebaliknya, leptin dan insulin, hormon yang menandakan kelimpahan energi, mengurangi pensinyalan dopamin dalam nukleus accumbens dan menekan pemberian makan (43). Thus, meningkat D2Afinitas R dapat melawan rasa kenyang yang ditandai dengan berkurangnya tingkat dopamin, sehingga mempotensiasi “tidak tahu kapan harus berhenti” makan.
Temuan kami dalam hubungannya dengan penelitian sebelumnya menunjukkan hubungan yang tidak dapat dipisahkan antara D2Fungsi R dan BMI pada obesitas versus kesehatan. Bobot yang lebih tinggi dalam kisaran normal dapat didorong oleh peningkatan D2Afinitas (kepekaan insentif), sedangkan berat badan yang lebih tinggi pada obesitas dapat didorong oleh penurunan D2Ekspresi R (defisiensi imbalan). Obesitas terkait dengan pengurangan total D2Ekspresi R (3,5), mencerminkan pengurangan D2Ekspresi R terlihat pada kecanduan narkoba (44). Ini menunjukkan bahwa sementara perilaku makan mungkin ada pada kontinum, keadaan obesitas, seperti kecanduan narkoba, mungkin berbeda secara kategoris.. Ini didukung oleh fakta bahwa kurang [11Pengikatan C -raclopride di striatum berkorelasi dengan BMI yang lebih besar pada individu yang obesitas tetapi tidak pada subjek kontrol yang sehat (5). Secara konsisten, orang gemuk lebih cenderung membawa TaqAlel 1 A1 dari D2Gen R (45), yang dikaitkan dengan pengurangan D2Ekspresi R dan [11C] -raclopride mengikat (46). Dukungan lebih lanjut ini mengurangi11C] - pengikatan trlopride pada obesitas mencerminkan penurunan D2Ekspresi R, yang mengarah ke "sindrom defisiensi hadiah," di mana orang yang kelebihan berat badan kelebihan makan untuk mengkompensasi hipoaktivasi sirkuit hadiah (5). Penelitian di masa depan diperlukan untuk menguji peran D2Afinitas pada obesitas.
Karena ini adalah penelitian retrospektif, kami tidak memiliki ukuran langsung sensitivitas hadiah pada subjek kami. Namun, interpretasi kami konsisten dengan temuan terbaru tentang hubungan nonlinear antara sensitivitas terhadap hadiah (SR) dan BMI (31), yang telah direplikasi pada anak-anak (33). Studi-studi ini menunjukkan bahwa dalam rentang BMI nonobese, ada hubungan positif antara SR yang dilaporkan sendiri dan BMI, sehingga BMI yang lebih tinggi dikaitkan dengan peningkatan SR. Dengan demikian, dalam kisaran normal, BMI yang lebih tinggi dapat dikaitkan dengan dorongan nafsu makan yang meningkat untuk hadiah seperti makanan. Kami mengusulkan peningkatan D2Afinitas mungkin merupakan mekanisme neurobiologis yang berkontribusi. Studi-studi ini juga mengamati bahwa dalam rentang obesitas terdapat hubungan negatif antara BMI dan SR, sehingga BMI yang lebih tinggi dikaitkan dengan pengurangan SR. Ini konsisten dengan obesitas yang dikaitkan dengan kekurangan hadiah yang mengarah ke makan berlebihan kompensasi, dengan penurunan D2Ekspresi R menjadi faktor neurobiologis yang berkontribusi.
Kelompok kami, bersama dengan yang lain, tidak menemukan berat badan normal terkait dengan D2Fungsi R di striatum punggung. Fungsi abnormal dari striatum dorsal dapat berhubungan secara spesifik dengan obesitas dan / atau kecanduan makanan. Dikurangi D2Ekspresi R terlihat pada striatum punggung manusia gemuk (6) dan pada model hewan obesitas (3). Kaum muda yang berisiko untuk obesitas menunjukkan aktivasi yang lebih besar di berekor yang tepat pada saat menerima makanan yang enak dan imbalan uang (47). Demikian pula, orang gemuk menunjukkan peningkatan metabolisme glukosa dan aktivasi dalam menanggapi isyarat makanan di kaudat kanan selama hiperinsulinemia euglikemik (rasa kenyang yang diinduksi) (48). Menariknya, kami menemukan bahwa hubungan antara BMI normal dan [11C] - (+) - Pengikatan PHNO terkuat di VS kanan. Penelitian di masa depan harus memperjelas peran striatum dorsal dan ventral dan setiap belahan otak dalam BMI.
Ada sejumlah keterbatasan pada penelitian ini. Pertama, penelitian ini bersifat retrospektif. Kedua, kami tidak secara langsung mengukur perilaku makan atau adipositas pada partisipan. Ketiga, meskipun mayoritas dari [11C] - (+) - Sinyal PHNO dalam VS disebabkan oleh D2Dengan pengikatan R, kita tidak dapat menguraikan kontribusi D3Rs; dengan demikian, perubahan D3Ekspresi R tidak dapat sepenuhnya dikesampingkan. Akhirnya, kami tidak memeriksa kadar dopamin endogen; dengan demikian, kontribusinya tidak dapat sepenuhnya dikesampingkan. Studi ini menetapkan dasar untuk mengeksplorasi peran D2Situs yang mengikat agonis dalam etiologi, pengobatan, dan pencegahan obesitas.
Ucapan Terima Kasih
Para penulis berterima kasih kepada staf Pusat PET di Pusat Ketergantungan dan Kesehatan Mental, termasuk Alvina Ng dan Laura Nguyen, atas bantuan teknis dalam pengumpulan data. Mereka juga berterima kasih kepada Wanna Mar, Carol Borlido, dan Kathryn Kalahani-Bargis atas bantuan dalam perekrutan partisipan.
Penelitian ini sebagian didanai oleh Canadian Institutes of Health Research (MOP-114989) dan Institut Kesehatan Nasional AS (RO1MH084886-01A2).
Catatan kaki
Nakajima melaporkan telah menerima hibah dari Masyarakat Jepang untuk Promosi Ilmu Pengetahuan dan Dana Penelitian Rumah Sakit Inokashira dan honorarium pembicara dari GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer, dan Yoshitomiyakuhin dalam 3 tahun terakhir. Graff-Guerrerro saat ini menerima dukungan penelitian dari lembaga-lembaga pendanaan eksternal berikut: Lembaga Kesehatan Kanada, Institut Kesehatan Nasional AS, dan Institut Meksiko, Capital de Conventimera, Capital del Conocimiento en el Distrito Federal (ICyTDF). Dia juga menerima kompensasi layanan profesional dari Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc, dan Lundbeck; memberikan dukungan dari Janssen; dan kompensasi pembicara dari Eli Lilly. Mr. Caravaggio, Ms. Raitsin, Dr. Gerretsen, dan Dr. Wilson melaporkan tidak ada kepentingan finansial biomedis atau potensi konflik kepentingan.
Referensi
;