Penarikan dari akses kronis dan intermiten ke makanan yang sangat enak menginduksi perilaku seperti depresi pada tikus makan kompulsif (2012)

Behav Pharmacol. Naskah penulis; tersedia dalam PMC 2014 Feb 25.

Diterbitkan dalam bentuk yang diedit akhir sebagai:

Behav Pharmacol. 2012 Sep; 23 (0): 593 – 602.

doi: 10.1097 / FBP.0b013e328357697f

PMCID: PMC3934429

NIHMSID: NIHMS554308

Attilio Iemolo,^a,^b,^* Marta Valenza,^a,^b,^c,^* Lisa Tozier,^b Clifford M. Knapp,^b Conan Kornetsky,^b Luca Steardo,^d Valentina Sabino,^a,^b dan Pietro Cottone^a,^b

Abstrak

Meningkatnya ketersediaan makanan yang sangat enak merupakan faktor utama terhadap perkembangan makan kompulsif pada obesitas dan gangguan makan. Telah diusulkan bahwa makan kompulsif dapat berkembang sebagai bentuk pengobatan sendiri untuk mengurangi keadaan emosi negatif terkait dengan penarikan dari makanan yang sangat enak. Penelitian ini bertujuan untuk menentukan apakah penarikan dari akses kronis, intermiten ke makanan yang sangat enak bertanggung jawab atas munculnya perilaku seperti depresi. Untuk tujuan ini, sekelompok tikus Wistar jantan diberikan diet chow 7 rutin sehari seminggu (Chow / Chow), sedangkan kelompok kedua tikus diberikan chow selama 5 hari seminggu, diikuti oleh akses 2-hari untuk diet sukrosa yang sangat enak (Chow / Palatable). Setelah 7 minggu pergantian diet, perilaku seperti depresi dinilai selama penarikan dari diet yang sangat enak dan mengikuti akses baru untuk itu, menggunakan tes berenang paksa, tes konsumsi sukrosa, dan prosedur ambang stimulasi mandiri intrakranial. Telah ditemukan bahwa Chow / Palatable tikus yang ditarik dari diet yang sangat enak menunjukkan peningkatan waktu imobilitas dalam tes berenang paksa dan penurunan asupan sukrosa dalam tes konsumsi sukrosa dibandingkan dengan kontrol Chow / Chow tikus. Menariknya, peningkatan imobilitas dalam tes berenang paksa dihapuskan dengan memperbarui akses ke diet yang sangat enak. Tidak ada perubahan yang diamati dalam prosedur ambang stimulasi diri intrakranial. Hasil ini memvalidasi hipotesis bahwa penarikan dari makanan yang sangat enak bertanggung jawab atas munculnya perilaku seperti depresi, dan mereka juga menunjukkan bahwa makan kompulsif mengurangi keadaan emosi negatif yang disebabkan oleh penarikan.

Kata kunci: anhedonia, hadiah stimulasi otak, depresi, gangguan makan, kecanduan makanan, tes berenang paksa, tikus, sukrosa

Pengantar

Meningkatnya ketersediaan makanan padat energi, makanan yang sangat enak (misalnya makanan yang kaya akan gula dan / atau lemak) diyakini sebagai faktor yang berkontribusi dalam munculnya beberapa jenis obesitas dan gangguan makan tertentu (Yach et al., 2006). Terlalu banyak makan makanan enak biasanya ditandai oleh episode konsumsi makanan yang berlebihan, cepat, dan kompulsif dalam waktu singkat (APA, 2000; Corwin, 2006; Oat et al., 2007; Cottone et al., 2012). Karena norma budaya yang dirasakan untuk ketipisan atau kesehatan, episode makan berlebihan biasanya diikuti oleh diet dan pembatasan makanan yang 'aman'. Pengekangan makanan, pada gilirannya, mempertahankan keinginan untuk makanan yang lebih enak selera dan mempromosikan pesta berikutnya 'makanan terlarang'. Oleh karena itu, pergantian sistematis antara makanan yang menghasilkan palatabilitas yang berbeda menghasilkan lingkaran setan pengawet diri dari pola pesta / pembatasan konsumsi (Polivy dan Herman, 1985; Laessle et al., 1989; De Castro, 1995; Mela, 2001).

Pola konsumsi yang berputar ini menimbulkan pertanyaan apakah 'kecanduan makanan' memang ada (Corwin dan Grigson, 2009; Epstein dan Shaham, 2010). Obesitas dan gangguan makan, seperti kecanduan narkoba, telah diusulkan sebagai kondisi kambuhan kronis dengan periode pantang berganti-ganti dan kambuh dari makanan yang sangat enak yang terus berlanjut meskipun ada konsekuensi negatif. Banyak analogi telah ditarik antara ketergantungan obat dan makan kompulsif dalam obesitas dan gangguan makan, termasuk kehilangan kontrol atas obat / makanan, ketidakmampuan untuk menghentikan penggunaan obat / makan berlebihan meskipun pengetahuan tentang konsekuensi yang merugikan, kesusahan, dan disforia ketika mencoba untuk tidak melakukannya. obat / makanan (Willard, 1991; Geliebter dan Aversa, 2003; Steiger et al., 2005; Wolfe et al., 2009).

Pergeseran dari penguatan positif ke negatif dihipotesiskan untuk bertanggung jawab atas transisi dari penggunaan narkoba menjadi ketergantungan dalam kecanduan narkoba. (Koob dan Kreek, 2007; Koob, 2008). Pada tahap kecanduan, keinginan dan penggunaan obat kompulsif diyakini ditopang oleh keadaan emosi negatif dan disforia terkait dengan pantang (misalnya penarikan). Demikian pula, telah diusulkan bahwa makan kompulsif dapat terjadi sebagai bentuk pengobatan sendiri untuk mengurangi keadaan emosi negatif yang terkait dengan penarikan dari makanan yang sangat enak (Cottone et al., 2009a, 2009b; Parylak et al., 2011). Pantang dari makanan yang sangat enak mungkin kemudian bertanggung jawab atas munculnya sindrom penarikan yang ditandai oleh disforia, kecemasan, dan anhedonia, yang pada gilirannya dapat mendorong kekambuhan dan makan berlebihan.

Dalam konteks ini, baru-baru ini telah ditunjukkan bahwa akses kronis dan intermiten ke makanan yang sangat enak menghasilkan tidak hanya hiperfagia dari diet yang sangat enak tetapi juga dalam perilaku yang tergantung pada penarikan, yang meliputi hipofagia, defisit motivasi untuk mendapatkan makanan yang kurang enak, dan perilaku seperti ansiogenik (Cottone et al., 2008, 2009a, 2009b). Namun, apakah keadaan emosi negatif yang diamati pada pengangkatan diet yang sangat enak juga termasuk perilaku seperti depresi masih belum diketahui. Oleh karena itu, penelitian ini bertujuan untuk menentukan apakah perilaku seperti depresi terjadi setelah penarikan dari kronis, akses intermiten ke diet yang sangat enak. Untuk menguji hipotesis ini, kami mengevaluasi kemunculan (i) imobilitas, dengan menggunakan tes berenang paksa, (ii) perilaku yang mirip anhedonis, mengukur konsumsi larutan sukrosa, dan (iii) defisit hadiah otak, mengukur ambang batas untuk intrakranial Stimulasi diri (ICSS), dalam diet, bersepeda tikus selama penarikan dari diet yang sangat enak dan selama akses baru untuk itu.

metode

Subjek

Tikus Wistar jantan, dengan berat 180 – 230 g dan 41 – 47 yang berumur hari pada saat kedatangan (Sungai Charles, Wilmington, Massachusetts, AS), dobel bertempat di kandang plastik berlapis kawat (27 × 48 × 20 cm) pada jam 12 h membalikkan siklus cahaya (padam di 9: 00 am), dalam vivarium yang dikendalikan kelembaban yang disetujui oleh AAALAC (% 60) dan yang dikendalikan suhu (22 ° C). Tikus memiliki akses ke chow berbasis jagung (Harlan Teklad LM-485 Diet 7012; 65% kkal karbohidrat, 13% lemak, 21% protein, energi metabolik 341 cal / 100 g; Harlan, Indianapolis, Indiana, AS) dan akses gratis ke air setiap saat kecuali ditentukan lain. Prosedur yang digunakan dalam penelitian ini dipatuhi National Institutes of Health Panduan untuk Perawatan dan Penggunaan Hewan Laboratorium (NIH nomor publikasi 85-23, revisi 1996) dan Prinsip-prinsip Perawatan Hewan Laboratorium dan telah disetujui oleh Komite Perawatan dan Penggunaan Hewan Kampus Medis Universitas Boston (IACUC).

Pergantian diet enak-akses gratis

Pergantian diet enak-akses gratis dilakukan seperti yang dijelaskan sebelumnya (Cottone et al., 2008, 2009a, 2009b). Secara singkat, setelah aklimasiasi, tikus dibagi menjadi dua kelompok yang cocok untuk asupan makanan, berat badan, dan efisiensi pakan dari hari-hari 3-4 sebelumnya. Satu kelompok kemudian diberi akses gratis ke diet chow (Chow) 7 hari seminggu (Chow / Chow, kelompok kontrol penelitian ini) dan kelompok kedua diberikan akses gratis ke chow selama 5 hari seminggu, diikuti oleh 2 hari akses gratis ke makanan yang sangat enak, rasa cokelat, dan sukrosa tinggi (Palatable; Chow / Palatable). Semua tes perilaku dilakukan pada tikus yang telah menjalani diet-siklus selama setidaknya 7 minggu. Diet 'chow' adalah chow berbasis jagung yang dijelaskan di atas dari Harlan, sedangkan diet yang enak adalah nutrisi lengkap, rasa cokelat, sukrosa tinggi (50% kcal), diet berbasis AIN-76A yang sebanding dengan makronutrien proporsi dan kepadatan energi terhadap diet chow [Formula 5TUL rasa coklat: 66.7% kkal karbohidrat, 12.7% lemak, 20.6% protein, energi yang dapat dimetabolisasi 344 kcal / 100 g; TestDiet, Richmond, Indiana, AS; diformulasikan sebagai pelet makanan presisi 45mg untuk meningkatkan kesukaannya (Cooper dan Francis, 1979; Buruh et al., 2001)]. Untuk singkatnya, hari 5 pertama (hanya chow) dan hari 2 terakhir (chow atau enak menurut kelompok eksperimen) setiap minggu disebut dalam semua percobaan sebagai fase C dan P. Diet tidak pernah tersedia secara bersamaan. Preferensi diet relatif, dihitung sebagai persentase dari asupan harian (kkal) dari diet pertama sehubungan dengan diet kedua, adalah sebagai berikut: 5TUL Chocolate Diet (diet manis yang manis) vs. Harlan LM-485 chow (M± preferensi SEM 90.7 ± 3.6%), seperti yang diterbitkan sebelumnya (Cottone et al., 2009b). Efisiensi pakan dihitung sebagai penambahan berat badan mg / asupan energi kkal (Cottone et al., 2009b).

Tes berenang paksa

Tes berenang paksa diadaptasi dari tes yang dijelaskan oleh Porsolt et al. (1977) dan Castagné et al. (2011), menggunakan silinder berdiameter lebih besar dan air yang lebih dalam untuk meningkatkan sensitivitas, seperti yang dijelaskan sebelumnya (Wieland dan Lucki, 1990; Detke et al., 1995; Sabino et al., 2009a). Di bawah cahaya, tikus (n= 19) secara individual ditempatkan dalam dua silinder polipropilena bening (tinggi 38 cm, diameter 27 cm) yang dipisahkan oleh layar buram. Silinder berisi 23 – 25 ° C, air sedalam 24 cm. Pada kedalaman ini, tikus tidak dapat menopang dirinya sendiri dengan berdiri (Wieland dan Lucki, 1990; Detke et al., 1995). Air diubah antara subjek. Dua sesi berenang dilakukan: pretest 15-min awal, diikuti 24 h kemudian dengan tes 5-min. Setelah setiap sesi berenang, tikus dikeluarkan dari silinder, dikeringkan, ditempatkan di kandang yang dipanaskan selama 10 min, dan kemudian kembali ke kandang rumah mereka. Sesi tes direkam dan kemudian dicetak secara manual menggunakan timer; waktu yang dihabiskan untuk bergerak, berenang, dan memanjat ditentukan. Chow / Palatable tikus diberi diet-siklus selama 7 minggu seperti dijelaskan di atas. Selama minggu 8th dari bersepeda, Chow / Palatable tikus diuji selama fase C atau P, dengan Chow / Chow tikus secara bersamaan diuji dalam desain antar-subjek. 15-min pretest dilakukan 1 sehari setelah sakelar (P → C atau C → P), sedangkan tes 5-min dilakukan 24 h kemudian. Chow / Chow tikus kontrol diuji secara bersamaan dalam desain antar-subyek. Diet masing-masing tersedia secara bebas sampai saat pengujian. Tikus berusia sekitar 4 bulan pada saat uji berenang paksa.

Tes konsumsi sukrosa

Tes konsumsi sukrosa diadaptasi dari Chen et al. (2012). Tikus dari studi ICSS (n= 15, subjek dihapus dari penelitian karena preferensi tempat) terkena larutan sukrosa 0.8% dengan makanan, air, dan larutan manis yang tersedia secara bebas di kandang rumah mereka selama setidaknya 1 minggu untuk membiasakan mereka dengan minuman manis . Paparan sebelumnya terjadi selama pergantian diet dan digunakan untuk menghindari kemungkinan penghindaran rasa baru karena neophobia (D'Souza dan Markou, 2010). Posisi sukrosa dan botol air berganti setiap hari untuk mencegah preferensi tempat. Pada hari pertama fase P dan fase C, tikus diizinkan minum larutan sukrosa 0.8% yang disediakan di kandang rumah mereka selama 1 jam selama siklus gelap. Konsumsi sukrosa dievaluasi dalam fase C dan P pada hewan yang sama menggunakan desain dalam mata pelajaran. Asupan sukrosa diukur sebagai ml / kg berat badan.

Stimulasi diri intrakranial

Operasi untuk penempatan elektroda

Setelah aklimatisasi, tikus (n= 16) menjalani implantasi elektroda baja stainless bipolar berdiameter 0.125mm berdiameter 303mm (MS3 / 10.5-B / SPC, panjang 0.5mm; Plastik 1, Roanoke, Virginia, AS) ke bundel otak depan medial kiri atau kanan pada tingkat hipotalamus lateral menggunakan koordinat berikut: AP - 1.7mm dari bregma, ML ± 9.7mm, DV - 5.0mm dari tengkorak dengan set gigi seri mengatur XNUMXmm di atas garis interaural, sesuai dengan atlas dari Pellegrino (1979). Empat sekrup perhiasan stainless steel diikat ke tengkorak tikus di sekitar elektroda. Resin berisi restorasi gigi (Henry Schein Inc., Melville, New York, USA) dan semen akrilik diaplikasikan membentuk alas yang dengan kuat dilabuhkan pada elektroda. Operasi tersebut melibatkan pembiusan tikus (isoflurane, 2-3% dalam oksigen) dan mengamankan mereka dalam bingkai stereotaxic Instrumen Kopf (David Kopf Instruments, Tujunga, California, USA; Cottone et al., 2007). Subjek diizinkan untuk pulih dari operasi selama setidaknya 7 hari sebelum dimulainya pelatihan ICSS.

Aparat

Pelatihan dan pengujian ICSS dilakukan di ruang tes operan modular polikarbonat / aluminium bening yang terbungkus dalam bilik-bilik lingkungan peredam suara dan ventilasi individu (66 × 56 × 36 cm) (Med Associates, St Albans, Vermont, USA) (Blasio et al., 2011; Sabino et al., 2011). Setiap ruang memiliki lantai kotak dan ada tuas yang bisa dibuka di dinding samping (Sabino et al., 2006, 2009b). Subjek dihubungkan ke sirkuit stimulasi listrik oleh lead bipolar (Plastics One) dan komutator putar kontak emas (Plastics One). Stimulator gelombang persegi konstan saat ini (Med Associates) digunakan untuk memberikan stimulasi otak listrik. Semua fungsi pemrograman dikendalikan oleh komputer dengan resolusi 10-ms.

Prosedur ambang stimulasi diri intrakranial

Setelah pemulihan dari operasi, ambang batas untuk stimulasi otak yang memuaskan ditentukan dengan menggunakan prosedur intensitas saat ini diskrit-tingkat-independen yang dirancang awalnya oleh Kornetsky dan rekan (Marcus dan Kornetsky, 1974; Esposito dan Kornetsky, 1977; Kornetsky et al., 1979) dan dijelaskan secara rinci oleh Markou dan Koob (1991, 1992). Tikus dilatih untuk mengungkit pers dengan jadwal penguatan rasio tetap (FR) 1 untuk mendapatkan kereta stimulasi listrik 500-ms. Setiap stimulus terdiri dari kereta 500-ms dengan lebar pulsa 0.2 ms dan penundaan 0.2 ms antara pulsa positif dan negatif. Semua tikus pertama kali diuji pada frekuensi 50 Hz, dan jika tingkat saat ini di mana mereka merespons di bawah 80 atau di atas 120 μA dan tidak stabil, maka frekuensi disesuaikan secara individual untuk masing-masing hewan untuk mencapai kisaran arus yang diinginkan dan dipertahankan konstan untuk seluruh prosedur eksperimental (Kenny dan Markou, 2005). Setelah operan FR1 yang stabil merespons rangsangan listrik ditetapkan, ambang ICSS dinilai menggunakan prosedur berikut. Pada awal setiap percobaan, tikus menerima stimulus noncontingent (S1), setelah itu mereka memiliki kesempatan, selama periode terbatas 7.5, untuk meningkatkan tekanan, yang menghasilkan pengiriman stimulus kontingen (S2) yang identik dengan S1 sebelumnya. Periode 7.5 – 22.5 (rata-rata 15) berlalu antara pengiriman S2 dan pengiriman S1 berikutnya. Jika tidak ada respons, periode waktu ini dimulai pada akhir periode 7.5 yang dialokasikan untuk respons. Periode waktu ini secara acak sehingga hewan tidak bisa 'memprediksi' pengiriman S1 berikutnya. A'trial 'terdiri dari lima presentasi S1 pada intensitas arus tetap (dalam μA). Tiga atau lebih tanggapan pada intensitas itu diberi nilai sebagai nilai tambah (+) untuk percobaan itu, sedangkan dua atau lebih sedikit tanggapan dinilai sebagai nilai minus (-) untuk percobaan itu. Jika hewan tersebut mendapat nilai (+) untuk percobaan pertama, percobaan kedua dimulai pada intensitas 5 μA lebih rendah dari yang pertama. Intensitas saat ini terus menurun dengan intensitas tetap yang sama sampai hewan mencetak (-) untuk dua percobaan berturut-turut. Ketika ini terjadi, intensitas saat ini pada percobaan kedua di mana skor (-) diperoleh diulangi dan intensitas saat ini kemudian dinaikkan oleh 5 μA untuk setiap percobaan sampai hewan mencetak (+) untuk dua percobaan berturut-turut. Setiap rangkaian intensitas arus naik atau turun didefinisikan sebagai 'kolom', dan total enam kolom naik / turun secara bergantian dilakukan untuk setiap sesi. Intensitas di titik tengah antara (+) dan (-) didefinisikan sebagai ambang kolom. Ambang untuk setiap sesi dihitung sebagai rata-rata dari empat ambang kolom terakhir; ambang kolom pertama dan kedua, oleh karena itu, dikecualikan. Peningkatan ambang hadiah menunjukkan bahwa intensitas stimulus yang sebelumnya dianggap sebagai penguatan tidak lagi dianggap sebagai hadiah, yang mencerminkan penurunan fungsi hadiah dan menunjukkan keadaan seperti depresi. Sebaliknya, penurunan ambang hadiah mencerminkan peningkatan fungsi hadiah (Markou dan Koob, 1991).

Untuk mencegah subjek agar tidak merespons selama interval antar-percobaan, setiap respons selama periode ini menunda permulaan S1 untuk 22.5 tambahan (panjang waktu yang melebihi atau sama dengan durasi acak asli dari interval antar-percobaan) ). Respons 'dihukum' ini dicatat sebagai respons timeout dan mewakili ukuran penolakan impulsif seperti merespons. Respon tuas yang berlebihan dalam 2 s setelah respons awal tidak memiliki konsekuensi dan dicatat sebagai respons cluster.

Latensi respons didefinisikan sebagai waktu antara pengiriman S1 dan respons hewan terhadap tuas. Latensi respons rata-rata untuk setiap sesi tes didefinisikan sebagai latensi respons rata-rata dari semua uji coba yang diberikan hewan. Setelah pemulihan dari operasi, tikus dilatih setiap hari dalam prosedur ICSS 2 h setelah beralih diet. Setelah ambang stabilisasi, tikus menjalani siklus diet. Mengingat lamanya penggantian makanan (7 minggu), hewan diuji hanya sekali seminggu untuk menghindari hilangnya implan elektroda. Tikus diberikan kesempatan untuk dilatih kembali setiap hari selama minggu ke 7 dari siklus diet, dan mereka akhirnya diuji setiap hari selama minggu 8, 9, dan 10 dari prosedur diet-bersepeda.

Analisis statistik

Waktu imobilitas, berenang, dan memanjat dalam tes berenang paksa selama hari pertama dan kedua tes dianalisis menggunakan analisis varian satu arah (ANOVA), dengan kondisi diet sebagai faktor antar-subjek. ANOVA dua arah dengan kondisi diet sebagai faktor antara subyek dan waktu sebagai faktor dalam subyek digunakan untuk menganalisis perjalanan waktu imobilitas. Konsumsi sukrosa dianalisis menggunakan ANOVA dua arah dengan jadwal diet sebagai faktor antar-subyek dan fase sebagai faktor dalam-subyek. Rencana Bonferroni diperbaiki t-test digunakan untuk membandingkan Cbagaimana / Chow dan Chow / Palatable kelompok selama dua fase, dengan tingkat signifikansi ditetapkan pada P nilai kurang dari 0.025. Ambang ICSS harian dan latensi untuk merespons dirata-rata dalam setiap fase selama minggu 8, 9, dan 10. Mereka dianalisis menggunakan ANOVA campuran tiga arah dengan jadwal diet sebagai faktor antara subyek dan minggu dan fase sebagai faktor dalam subyek. Paket perangkat lunak / grafik yang digunakan adalah Systat 11.0, SigmaPlot 11.0 (Systat Software Inc., Chicago, Illinois, USA), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, California, AS), Statistica 7.0 (Statsoft Inc., Tulsa, Oklahoma, USA ), PASW Statistics 18.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA), dan G * Power 3.1 (http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/aap/projects/gpower/).

Hasil

Efek dari pergantian pola makan yang enak pada waktu imobilitas dalam uji berenang paksa

Seperti yang ditunjukkan pada Fig. 1a, Chow/Lezat tikus yang ditarik dari akses kronis dan intermiten ke makanan yang enak menunjukkan peningkatan waktu imobilitas pada kedua pretest 15-min [F(2,16) = 4.37, P<0.05] dan tes 5 menit [F(2,16) = 3.78, P<0.05], dibandingkan dengan Chow / Chow tikus. Peningkatan waktu imobilitas tikus yang ditarik makanan yang enak adalah ~ 97% di sesi pretest dan ~ 187% di sesi tes, dibandingkan dengan tikus kontrol. Menariknya, waktu imobilitas Chow / Palatable tikus, ketika diuji ketika diet enak ditawarkan (fase P), tidak berbeda dari kontrol Chow / Chow tikus dalam pretest 15-min atau tes 5-min. Karena uji berenang paksa tidak dapat diulang pada hewan yang sama, desain antar-subyek digunakan. Namun, karena ukuran sampel yang kecil Chow / Chow mata pelajaran yang tersedia untuk penelitian ini (n= 19, ukuran efek = 0.4, kesalahan probabilitas α = 0.05, daya = 0.4), Chow / Chow hewan yang diuji dalam dua fase dikumpulkan menjadi satu kelompok, karena mereka tidak berbeda secara statistik. Untuk kelengkapan, data imobilitas uji berenang paksa, diurai menjadi fase C dan P untuk semua kelompok, adalah sebagai berikut (rata-rata ± SEM): fase C pretest 107.8 ± 16.4 vs 323.3 ± 33.3, pretest fase P 201.1 ± 33.5 vs 180.4 ± 61.5; uji C fase 23.8 ± 14.7 vs 101.2 ± 19.1, uji P fase 42.9 ± 4.8 vs 61.0 ± 17.1, Chow / Chow dan Chow / Palatablemasing-masing. Selain itu, ANOVA dua arah yang dilakukan pada nampan waktu imobilitas di 15min dari pretest atau 5 min tes menunjukkan efek utama yang signifikan dari Jadwal Diet [pretest: F(2,16) = 4.37, P<0.05; uji: F(2,16) = 3.78, P<0.05] dan Waktu [pretest: F(4,64) = 18.55, P<0.001; uji: F(4,64) = 15.44, P<0.001], tetapi interaksi Time × Diet Schedule tidak signifikan [pretest: F(8,64) = 1.06, NS; uji: F(8,64) = 0.97, NS].

Efek kronis, akses intermiten ke diet yang sangat enak pada imobilitas, dinilai menggunakan tes berenang paksa pada tikus Wistar (rata-rata ± SEM: n = 19), dalam pretest 15-min (panel kiri), dan tes 5-min (panel kanan). *Chow / Palatable (Fase C) ...

Efek signifikan pada waktu berenang juga diamati pada kedua pretest [F(2,16) = 4.50, P<0.05] dan sesi tes [F(2,16) = 5.27, P<0.02], dengan sisa makanan yang enak Chow / Palatable tikus yang berenang ~ 22 dan ~ 27% kurang dari Chow / Chow tikus selama dua sesi, masing-masing (data tidak ditampilkan). Sekali lagi, waktu berenang Chow / Palatable tikus, yang diuji selama fase P, tidak berbeda dari kontrol Chow / Chow tikus di kedua sesi. Waktu pendakian tidak berbeda di antara kelompok dalam pretest [F(2,16) = 0.52, NS] atau sesi tes [F(2,16) = 3.13, NS] (data tidak ditampilkan). Tidak ada perbedaan dalam berat badan di antara kelompok pada saat tes [rata-rata ± SEM: 558 ± 26.8 vs 519 ± 21.8 vs 533 ± 11.4; F(2,16) = 0.92, NS, Chow / Chow vs Chow / Palatable dalam fase P vs Chow / Palatable dalam fase C, masing-masing].

Efek dari pergantian diet yang enak pada tes konsumsi sukrosa

Seperti yang ditunjukkan pada Ara. 2, tikus yang ditarik dari akses kronis dan intermiten ke makanan yang sangat enak menunjukkan penurunan konsumsi sukrosa dibandingkan dengan Chow / Chow tikus yang terus-menerus diberi makan chow standar [Jadwal Diet: F(1,13) = 6.74, P<0.05; Tahap: F(1,13) = 26.681, P<0.001; Jadwal Diet × Fase: F(1,13) = 0.084, NS]. Memang, Bonferroni dikoreksi t-test menunjukkan bahwa selama hari pertama penarikan dari diet rasa cokelat (fase C), Chow / Palatable tikus minum sukrosa secara signifikan lebih sedikit dibandingkan dengan Chow / Chow tikus. Konsumsi sukrosa dari Chow / Palatable tikus yang ditarik dari diet yang sangat enak menurun lebih dari 50% dibandingkan dengan Chow / Chow tikus. Ada kecenderungan konsumsi sukrosa menurun selama fase P; Namun, tren ini tidak signifikan secara statistik. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam berat badan absolut antara kelompok pada saat pengujian (rata-rata ± SEM: 575 ± 28.4 vs 591 ± 29.5; t(15) = 0.69, NS, Chow / Chow vs Chow / Palatable, masing-masing).

Ara. 2

Efek kronis, akses intermiten ke diet yang sangat enak pada konsumsi sukrosa pada tikus Wistar (rata-rata ± SEM: n= 15). *Chow / Palatable berbeda dari Chow / Chow, P<0.05 (Bonferroni dikoreksi t-uji).

Efek dari pergantian diet yang enak pada ambang stimulasi diri intrakranial

Ambang ICSS dari Chow / Chow dan Chow / Palatable kelompok dianalisis selama fase penarikan (C) dan fase akses pembaruan (P) selama tiga minggu berturut-turut (8, 9, dan 10). Seperti yang ditunjukkan oleh ANOVA tiga arah dan ditunjukkan pada Ara. 3, akses intermiten ke diet yang sangat enak tidak memiliki efek signifikan pada ambang ICSS [Jadwal Diet: F(1,14) = 0.05, NS; Jadwal Diet × Fase: F(1,14) = 1.58, NS; Jadwal Diet × Minggu: F(2,28) = 0.29, NS; Jadwal Diet × Fase × Minggu: F(2,28) = 0.24, NS]. Dalam periode waktu yang sama, pergantian diet yang sangat enak tidak memengaruhi latensi untuk merespons [Jadwal Diet: F(1,14) = 0.54, NS; Jadwal Diet × Fase: F(1,14) = 2.39, NS; Jadwal Diet × Minggu: F(2,28) = 2.61, NS; Jadwal Diet × Fase × Minggu: F(2,28) = 0.30, NS] (Tabel 1). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam berat badan absolut di antara kelompok-kelompok pada saat tes [rata-rata ± SEM: 527.89 ± 15.15 vs 507.0 ± 19.74; t(14) = 0.40, NS, Chow / Chow vs Chow / Palatable, masing-masing].

Ara. 3

Efek kronis, akses intermiten ke diet yang sangat enak pada fungsi hadiah otak dinilai mengukur ambang stimulasi diri intrakranial (perubahan persentase dari kontrol Chow / Chow) pada tikus Wistar (berarti ± SEM: n= 16).

Efek kronis, akses intermiten ke diet yang sangat enak pada latensi untuk merespons dinilai menggunakan prosedur stimulasi diri intrakranial pada tikus Wistar (rata-rata ± SEM: n= 16)

Diskusi

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa penarikan dari akses kronis dan intermiten ke makanan yang sangat enak bertanggung jawab atas munculnya peningkatan imobilitas dalam tes berenang paksa. Apalagi bersepeda Chow / Palatable tikus menunjukkan perilaku seperti anhedonis seperti yang ditunjukkan oleh penurunan konsumsi larutan sukrosa 0.8% yang akrab. Menariknya, akses yang terputus-putus dan diperpanjang ke makanan yang sangat enak tidak meningkatkan ambang hadiah dalam paradigma ICSS, yang akan ditafsirkan sebagai disfungsi sistem penghargaan otak.

Setelah penghapusan diet yang sangat enak, tikus yang bersepeda menunjukkan peningkatan imobilitas dalam tes berenang paksa. Sama pentingnya, waktu imobilitas di Chow / Palatable tikus dikembalikan ke tingkat kontrol setelah akses baru ke makanan bergula. Nilai terapi paradoksal dari makanan yang sangat enak diamati dalam tes berenang paksa konsisten dengan efek perlindungan dari diet tinggi lemak terhadap fenotip perilaku seperti depresi yang disebabkan oleh stres kehidupan awal atau stres kronis (Maniam dan Morris, 2010a, 2010b, 2010c; Jari et al., 2011). Memang, diet tinggi lemak yang enak telah ditunjukkan untuk memperbaiki imobilitas tinggi yang disebabkan oleh pemisahan ibu dan tidak ditangani (Maniam dan Morris, 2010a, 2010b, 2010c). Selain itu, tikus yang diberi diet tinggi lemak dilindungi terhadap efek seperti depresi yang disebabkan oleh tekanan psikososial kronis yang tidak terduga (Jari et al., 2011). Interpretasi alternatif yang meningkatkan waktu imobilitas di Chow / Palatable tikus bisa menjadi hasil dari peningkatan kemampuan mengambang karena peningkatan berat badan dapat dikesampingkan karena kedua kelompok tidak berbeda secara signifikan dalam berat badan (Cottone et al., 2008, 2009a). Studi lebih lanjut akan diperlukan untuk memastikan berapa minggu bersepeda diperlukan untuk mengembangkan perilaku seperti depresi dan / atau kecemasan seperti penarikan diri dari akses intermiten ke makanan yang sangat enak, serta berapa lama perilaku maladaptif bertahan setelah beralih ke diet chow reguler yang kurang disukai.

Tes berenang paksa dikenal memiliki validitas prediktif yang baik karena mendeteksi antidepresan yang digunakan secara klinis andal (Borsini dan Meli, 1988). Namun, menggambarkan imobilitas dalam tes berenang paksa sebagai tindakan yang berhubungan dengan depresi masih sangat kontroversial. Selama bertahun-tahun, ada banyak penjelasan dan teori tentang makna respon imobilitas dalam tes berenang paksa. Imobilitas dalam tes berenang paksa secara luas ditafsirkan sebagai perilaku pasif dan perilaku yang berhubungan dengan suasana hati yang negatif (Cryan dan Mombereau, 2004; Slattery and Cryan, 2012). Imobilitas dalam tes berenang paksa telah ditafsirkan sebagai ketidakmampuan atau keengganan untuk mempertahankan usaha, bukan sebagai hipoaktivitas umum (Willner, 1990); keengganan ini berkorelasi dengan temuan klinis bahwa pasien yang depresi menunjukkan gangguan psikomotorik yang jelas dalam tes yang membutuhkan pengeluaran upaya yang berkelanjutan, oleh karena itu memberikan beberapa validitas konstruk untuk tes ini (Weingartner dan Silberman, 1982). Meskipun hati-hati harus dilakukan untuk menghindari ekstrapolasi dari pembacaan perilaku dalam tes berenang paksa, juga dicatat bahwa imobilitas yang lebih besar dalam tes berenang paksa disebabkan oleh banyak faktor termasuk kecenderungan genetik (Barat dan Weiss, 1998), efek stres (Solberg et al., 1999; Alonso et al., 2000; Tannenbaum et al., 2002), perubahan asupan makanan (Alcaro et al., 2002), dan penarikan obat akut (Cryan et al., 2003). Banyak dari faktor-faktor ini juga mempengaruhi atau diubah oleh perjalanan depresi berat pada manusia. Oleh karena itu, tes berenang paksa tampaknya mengukur dimensi perilaku yang relevan dengan depresi dan menampilkan dirinya sebagai model yang menarik untuk menilai faktor-faktor terkait depresi pada hewan.

Kami menunjukkan bahwa tikus dengan akses intermiten ke makanan yang sangat enak menunjukkan penurunan konsumsi larutan sukrosa. Sukrosa adalah penguat alami; Oleh karena itu, pengurangan konsumsi atau preferensi untuk solusi sukrosa telah diusulkan untuk mencerminkan penurunan sensitivitas terhadap hadiah dan, lebih umum, anhedonia (Papp et al., 1991; Muscat dan Willner, 1992; D'Souza dan Markou, 2010). Poin diskusi yang relevan terkait dengan efek berlawanan dengan konsumsi sukrosa yang diamati ketika tikus ditarik dari makanan manis yang enak. Seseorang mungkin berharap bahwa tikus yang abstain dari makanan manis akan meningkat, daripada mengurangi, asupan larutan sukrosa karena efek kekurangan sukrosa. Namun, solusi yang digunakan untuk menilai anhedonia dalam penelitian ini memiliki persentase sukrosa yang sangat rendah (0.8%), seperti tipikal untuk jenis penelitian ini (Rygula et al., 2005; D'Souza dan Markou, 2010; Chen et al., 2012), tetapi bertentangan dengan diet yang sangat enak, yang memiliki persentase sukrosa yang sangat tinggi (~ 50%). Oleh karena itu, kedua rasa itu jelas tidak sama bermanfaatnya.

Konsumsi sukrosa dari Chow / Chow dan Chow / Palatable kelompok cenderung berbeda sebagai fungsi fase, seperti yang ditunjukkan oleh tren yang kuat (P= 0.08) dari interaksi antara Jadwal Diet dan faktor Fase. Perbandingan post-hoc menunjukkan bahwa kelompok-kelompok hanya berbeda dalam fase C, tetapi tidak pada fase P, menunjukkan bahwa akses baru ke makanan yang sangat enak dapat meringankan perilaku seperti anhedonis, analog dengan apa yang diamati dalam tes berenang paksa. . Hasil ini sesuai dengan kemampuan yang dilaporkan dari makanan yang menenangkan, seperti diet tinggi lemak, untuk membalik anhedonia yang disebabkan oleh pemisahan ibu, diukur sebagai penurunan dalam preferensi untuk solusi sukrosa. Namun, penting untuk dicatat bahwa, karena hanya interaksi yang tidak signifikan antara kedua faktor yang ditemukan, dapat juga dikatakan bahwa penurunan umum dalam konsumsi 0.8% sukrosa diamati dalam Chow / Palatable kelompok mungkin tergantung pada adaptasi sensorik, pembiasaan hedonis, atau kontras hedonis negatif karena paparan kronis pada diet sukrosa 50%.

Hasil penelitian ini mengkonfirmasi hipotesis bahwa akses intermiten kronis ke makanan yang sangat enak bertanggung jawab atas munculnya pengaruh emosional negatif dan bahwa memperbaharui akses ke itu mampu meredakan afektif negatif yang diinduksi oleh penarikan (Cottone et al., 2008, 2009a, 2009b; Parylak et al., 2011), analog dengan apa yang dihipotesiskan untuk pengembangan ketergantungan obat (Koob dan Kreek, 2007; Koob, 2008). Penarikan dari penyalahgunaan obat-obatan telah terbukti secara luas disertai dengan perilaku seperti depresi yang diukur sebagai peningkatan keputusasaan perilaku dalam tes berenang paksa, penurunan konsumsi sukrosa, atau penurunan fungsi hadiah otak di ICSS. Memang, peningkatan imobilitas dalam tes berenang paksa telah ditunjukkan selama penarikan dari nikotin (Picciotto et al., 2002; Mannucci et al., 2006; Renoir et al., 2012), etanol (Getachew et al., 2010; Pejalan et al., 2010; Williams et al., 2012), kokain (Overstreet et al., 2000; Filip et al., 2006; Perrine et al., 2008), amfetamin (Cryan et al., 2003), MDMA (McGregor et al., 2003; Renoir et al., 2008), opiat (Anraku et al., 2001; Chartoff et al., 2012), dan phencyclidine (PCP) (Noda et al., 1995). Selain itu, banyak bukti yang menunjukkan bahwa pengobatan kronis dengan obat-obatan pelecehan termasuk amfetamin (Barr dan Phillips, 1999; Der-Avakian dan Markou, 2010), nikotin (Ribeiro-Carvalho et al., 2011), dan cannabinoid (Rubino et al., 2008; Bambico et al., 2010) dapat menghasilkan anhedonia selama penarikan, yang diukur dengan pengurangan konsumsi sukrosa / sakarin. Selain itu, penarikan dari penyalahgunaan obat-obatan menghasilkan peningkatan spontan ambang hadiah untuk ICSS, efek yang dibagikan oleh amfetamin (Paterson et al., 2000), kokain (Markou dan Koob, 1991), alkohol (Schulteis et al., 1995), THC (Gardner dan Vorel, 1998), dan nikotin (Epping-Jordan et al., 1998). Peningkatan ambang ICSS juga telah diamati ketika penarikan secara farmakologis diendapkan dalam ketergantungan opiat dan nikotin (Schulteis et al., 1994; Epping-Jordan et al., 1998; Kenny dan Markou, 2006). Penarikan endapan adalah prosedur di mana antagonis digunakan untuk memblokir aktivitas yang sedang berlangsung dari obat penguat pada target reseptor. Prosedur ini membawa waktu penarikan di bawah kontrol eksperimental dan merupakan alat yang efektif untuk mempelajari proses ketergantungan ketika penarikan spontan sulit untuk diukur atau diperoleh.

Anehnya, dalam penelitian ini, akses intermiten ke diet yang sangat enak tidak mempengaruhi ambang ICSS. Efek dari akses ke rasa manis atau enak pada fungsi hadiah otak belum dipelajari secara luas, dan temuan yang ada sangat berbeda. Sukhotina et al. (2003) menunjukkan bahwa kekurangan dari penguat nondrug, sakarin - pemanis non-kalori - tidak terkait dengan perilaku seperti depresi dan dapat menurunkan ambang ICSS. Sebaliknya, Johnson and Kenny (2010) menunjukkan baru-baru ini bahwa 18 – 23 h / hari akses ke diet kafetaria, yang menghasilkan perkembangan obesitas, dapat meningkatkan ambang hadiah. Oleh karena itu, kurangnya efek pada ambang ICSS dalam penelitian kami dapat dijelaskan oleh banyak faktor yang berbeda, termasuk rasa yang digunakan, durasi akses ke makanan, dan perkembangan - atau tidak - obesitas. Selain itu, penjelasan alternatif untuk kurangnya perubahan spontan dalam ambang ICSS di Chow / Palatable tikus adalah bahwa penarikan mungkin perlu diendapkan secara farmakologis untuk mendeteksi defisit dalam fungsi hadiah otak. Lebih jauh lagi, adalah mungkin bahwa tikus yang menjalani diet menunjukkan perubahan dalam ambang batas penghargaan otak pada waktu yang berbeda dari yang dipilih dalam penelitian ini. Oleh karena itu, kondisi pelatihan khusus juga berpotensi menjelaskan kurangnya efek dalam paradigma ICSS. Penelitian selanjutnya akan diperlukan untuk memvalidasi hipotesis ini. Perbedaan antara hasil negatif yang diperoleh dalam percobaan ICSS dan hasil positif yang diamati dalam asupan sukrosa dan uji berenang paksa adalah titik diskusi yang menarik. Meskipun tes yang digunakan dalam penelitian ini semua menilai perilaku seperti depresi, mereka mengukur hasil perilaku yang sangat berbeda: tes berenang paksa mengukur imobilitas dalam situasi yang diduga mengancam jiwa; tes konsumsi sukrosa mengukur motivasi subjek untuk stimulus yang bermanfaat; dan ICSS, melalui stimulasi langsung neuron dari bundel otak depan medial, mengukur intensitas minimum arus yang memperkuat perilaku. Mengingat keanekaragaman paradigma yang digunakan, ada kemungkinan bahwa tiga tes bergantung pada substrat neurobiologis yang berbeda dan bahwa neurotransmiter yang berbeda terlibat. Oleh karena itu, keseragaman hasil dalam tes yang berbeda mungkin bukan satu-satunya hasil yang diharapkan. Misalnya, dalam penelitian lain, analog dengan apa yang diamati di sini, stres ringan kronis mampu mengurangi asupan larutan sukrosa, tetapi tidak mengubah kinerja ICSS pada tikus berkerudung PVG (Nielsen et al., 2000).

Hasil penelitian ini lebih jauh memvalidasi hipotesis bahwa akses kronis, intermiten ke makanan yang sangat enak bertanggung jawab atas munculnya keadaan emosi negatif, yang pada gilirannya dapat memicu makan kompulsif. Memang, literatur praklinis dan klinis yang luas menyoroti hubungan kuat yang ada antara emosionalitas dan makan berlebihan (Adam dan Epel, 2007; Dallman, 2010), dan peran kunci yang dimainkan oleh sistem corticotropin-releasing factor (CRF) (Ghitza et al., 2006; Teegarden dan Bale, 2007; Cottone et al., 2009a; Warne, 2009; Shalev et al., 2010). Dalam konteks spesifik dari model hewan yang kami gunakan di sini, kami telah menunjukkan sebelumnya bahwa pada tikus yang terpapar akses intermiten ke diet yang sangat enak, baik makan kompulsif dan adaptasi perilaku tergantung-penarikan (yaitu hipofagia dari diet yang kurang disukai, kecemasan -seperti perilaku, dan defisit motivasi untuk mendapatkan makanan yang kurang enak) diblokir oleh antagonis reseptor CRF 1 selektif (Cottone et al., 2009a). Selain itu, penarikan dari diet yang sangat enak dikaitkan dengan peningkatan ekspresi CRF di inti pusat amigdala, terlepas dari aktivasi sumbu HPA, seperti yang ditunjukkan oleh kurangnya rilis kortikosteron diferensial atau ekspresi CRF dalam nukleus paraventrikular. hipotalamus antara kontrol dan subyek siklus makanan yang enak (Cottone et al., 2009a). Oleh karena itu, meskipun tidak secara langsung diuji dalam makalah ini, dapat berspekulasi bahwa perilaku seperti depresi yang dihasilkan dari akses intermiten kronis ke makanan yang enak dapat dimediasi oleh neuroadaptations dalam sistem CRF ekstrahypothalamic. Memang, sistem CRF memediasi respons perilaku, otonom, dan endokrin terhadap stres, dan telah diusulkan untuk memainkan peran kunci dalam berbagai kondisi patofisiologis yang melibatkan respons abnormal terhadap stres, seperti depresi (Lloyd dan Nemeroff, 2011). Sejumlah besar bukti, yang dihasilkan dari pengamatan pada hewan laboratorium dan manusia, telah menunjukkan relevansi CRF / CRF yang terlalu aktif.₁ sistem reseptor dalam depresi. Yang penting, fenotip yang berhubungan dengan kecemasan dan depresi yang diakibatkan oleh paparan kronis terhadap stres pada hewan telah terbukti tergantung pada CRF yang terlalu aktif.₁ sistem reseptor di daerah otak depan limbik, termasuk amigdala, independen dari tindakan CRF pada aktivitas aksis HPA (Nestler et al., 2002; Zorrilla dan Koob, 2010).

Kesimpulan

Kami telah menunjukkan sebelumnya bahwa tikus yang ditarik dari makanan yang enak menunjukkan penurunan asupan diet chow yang dapat diterima, penurunan upaya motivasi untuk mendapatkan diet chow, dan perilaku seperti kecemasan yang diucapkan (Cottone et al., 2009a). Kami sekarang memperluas temuan ini dengan menunjukkan bahwa akses intermiten kronis ke makanan manis juga menginduksi imobilitas dan anhedonia yang meningkat, umumnya ditafsirkan sebagai perilaku seperti depresi (D'Souza dan Markou, 2010). Imobilitas tergantung pada penarikan, karena perilaku maladaptif ini dikembalikan dengan memperbarui akses ke makanan yang sangat enak. Hasil ini sesuai dengan hipotesis bahwa penarikan dari kronis, akses intermiten ke makanan yang sangat enak menginduksi keadaan afektif negatif (Cottone et al., 2009a, 2009b). Oleh karena itu, makan kompulsif dapat berfungsi untuk mengobati sendiri keadaan emosi negatif yang bergantung pada penarikan, mirip dengan apa yang telah dipostulasikan untuk pengembangan kecanduan narkoba (Koob dan Kreek, 2007; Koob, 2008).

Ucapan Terima Kasih

Para penulis berterima kasih kepada Stephen St Cyr atas bantuan teknis, dan Duncan Momaney dan Tamara Zeric atas bantuan editorial. Publikasi ini dimungkinkan oleh Grant Numbers DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1, dan AA016731 dari Institut Nasional Penyalahgunaan Narkoba (NIDA), Institut Nasional Kesehatan Mental (NIMH), dan Institut Nasional Penyalahgunaan Alkohol dan Alkoholisme (NIAAA) ), oleh Peter Paul Career Development Professorship (PC). Isinya semata-mata tanggung jawab penulis dan tidak mewakili pandangan resmi National Institutes of Health.

Catatan kaki

Konflik kepentingan

Tidak ada konflik kepentingan.

Referensi

Adam TC, Epel ES. Stres, makan, dan sistem imbalan. Physiol Behav. 2007; 91: 449 – 458. [PubMed]
Alcaro A, Cabib S, Ventura R, Puglisi-Allegra S. Genotipe- dan kerentanan yang bergantung pada pengalaman terhadap respons mirip depresi dalam uji berenang paksa. Psikofarmakologi (Berl) 2002; 164: 138 – 143. [PubMed]
Alonso SJ, Damas C, Navarro E. Keputusasaan perilaku pada tikus setelah stres prenatal. J Physiol Biochem. 2000; 56: 77 – 82. [PubMed]
Anraku T, Ikegaya Y, Matsuki N, Nishiyama N. Penarikan dari administrasi morfin kronis menyebabkan peningkatan imobilitas yang berkepanjangan dalam uji berenang paksa tikus. Psikofarmakologi (Berl) 2001; 157: 217 – 220. [PubMed]
APA. Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental. 4. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000. Revisi Teks.
Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bukti untuk kecanduan gula: efek perilaku dan neurokimiawi dari asupan gula yang terputus-putus dan berlebihan. Neurosci Biobehav Rev. 2007; 32: 20 – 39. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Bambico FR, Nguyen NT, Katz N, Gobbi G. Paparan kronis terhadap cannabinoid selama masa remaja tetapi tidak selama masa dewasa merusak perilaku emosional dan transmisi neuron monoaminergik. Neurobio Dis. 2010; 37: 641 – 655. [PubMed]
Barr AM, Phillips AG. Penarikan setelah paparan berulang terhadap D-amfetamin menurun merespons larutan sukrosa yang diukur dengan jadwal rasio penguatan yang progresif. Psikofarmakologi (Berl) 1999; 141: 99 – 106. [PubMed]
Blasio A, AR Narayan, Kaminski BJ, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Tugas penyesuaian yang disesuaikan untuk menilai pilihan impulsif antara penguat isocaloric pada tikus jantan yang tidak kekurangan: efek 5-HT (2A / C) dan 5- Agonis reseptor HT (1A). Psikofarmakologi (Berl) 2011; 219: 377 – 386. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Borsini F, Meli A. Apakah tes berenang paksa model yang cocok untuk mengungkapkan aktivitas antidepresan? Psikofarmakologi (Berl) 1988; 94: 147 – 160. [PubMed]
Castagné V, Moser P, Roux S, Porsolt RD. Model tikus depresi: berenang paksa dan tes keputusasaan suspensi suspensi ekor pada tikus dan tikus. Dalam: Enna SJ, Williams M, editor. Protokol saat ini dalam Neuroscience. Unit 8.10A. Bab 8. New York: Wiley; 2011. hlm. 8.10A.1 – 8.10A.14.
Chartoff E, Sawyer A, Rachlin A, Potter D, Pliakas A, Carlezon WA. Blokade reseptor opioid kappa melemahkan perkembangan perilaku seperti depresi yang disebabkan oleh penarikan kokain pada tikus. Neurofarmakologi. 2012; 62: 167 – 176. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Chen YW, Rada PV, Butzler BP, Leibowitz SF, Hoebel BG. Faktor pelepas kortikotropin dalam cangkang nukleus accumbens menginduksi depresi berenang, kecemasan, dan anhedonia bersamaan dengan perubahan keseimbangan dopamin / asetilkolin lokal. Ilmu saraf. 2012; 206: 155 – 166. [PubMed]
Cooper SJ, Francis RL. Efek pemberian chlordiazepoxide akut atau kronis pada parameter pemberian makan menggunakan dua tekstur makanan pada tikus. J Pharm Pharmacol. 1979; 31: 743 – 746. [PubMed]
Corwin RL. Bingeing tikus: model perilaku berlebihan yang terputus-putus? Nafsu makan. 2006; 46: 11 – 15. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Corwin RL, Grigson PS. Ikhtisar simposium - kecanduan makanan: fakta atau fiksi? J Nutr. 2009; 139: 617 – 619. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Memberi makan mikrostruktur pada diet yang diinduksi obesitas rentan terhadap tikus resisten: efek sentral dari urocortin 2. J Physiol. 2007; 583: 487 – 504. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Akses terputus-putus ke makanan pilihan mengurangi khasiat penguat chow pada tikus. Am J Physiol. 2008; 295: R1066 – R1076. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, dkk. Rekrutmen sistem CRF memediasi sisi gelap dari makan kompulsif. Proc Natl Acad Sci USA. 2009a; 106: 20016 – 20020. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Adaptasi konsumtif, terkait kecemasan dan metabolisme pada tikus betina dengan akses bergantian ke makanan pilihan. Psikoneuroendokrinologi. 2009b; 34: 38 – 49. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, dkk. Antagonisme reseptor sigma-1 menghambat makan yang kompulsif. Neuropsikofarmakologi. 2012 doi: 10.1038 / npp.2012.89. Epub sebelum dicetak. [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Cryan JF, Mombereau C. Mencari tikus yang depresi: kegunaan model untuk mempelajari perilaku yang berhubungan dengan depresi pada tikus yang dimodifikasi secara genetik. Psikiatri Mol. 2004; 9: 326 – 357. [PubMed]
Cryan JF, Hoyer D, Markou A. Penarikan dari amfetamin kronis menginduksi efek perilaku seperti depresi pada tikus. Psikiatri Biol. 2003; 54: 49 – 58. [PubMed]
Dallman MF. Obesitas yang diinduksi oleh stres dan sistem saraf emosional. Tren Endocrinol Metab. 2010; 21: 159 – 165. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
D'Souza MS, Markou A. Substrat saraf dari anhedonia yang diinduksi penarikan psikostimulan. Curr Top Behav Neurosci. 2010; 3: 119 – 178. [PubMed]
De Castro JM. Hubungan pengekangan kognitif dengan makanan spontan dan asupan cairan manusia yang hidup bebas. Physiol Behav. 1995; 57: 287 – 295. [PubMed]
Der-Avakian A, Markou A. Penarikan dari paparan kronis terhadap amfetamin, tetapi tidak nikotin, mengarah pada defisit langsung dan abadi dalam perilaku termotivasi tanpa mempengaruhi interaksi sosial pada tikus. Behav Pharmacol. 2010; 21: 359 – 368. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Perilaku aktif pada tikus uji berenang paksa diproduksi secara berbeda oleh antidepresan serotonergik dan noradrenergik. Psikofarmakologi (Berl) 1995; 121: 66 – 72. [PubMed]
Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Drama menurunkan fungsi penghargaan otak selama penarikan nikotin. Alam. 1998; 393: 76 – 79. [PubMed]
Epstein DH, Shaham Y. Tikus pemakan kue keju dan pertanyaan tentang kecanduan makanan. Nat Neurosci. 2010; 13: 529 – 531. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Esposito R, Kornetsky C. Morphine menurunkan ambang stimulasi diri: kurangnya toleransi dengan pemberian jangka panjang. Ilmu. 1977; 195: 189 – 191. [PubMed]
Filipi M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M. Perubahan pada BDNF dan trkB mRNA mengikuti perawatan dan penarikan kokain akut atau peka. Res Otak. 2006; 1071: 218 – 225. [PubMed]
Jari SM, Dinan TG, Cryan JF. Diet tinggi lemak secara selektif melindungi terhadap efek stres sosial kronis pada tikus. Ilmu saraf. 2011; 192: 351 – 360. [PubMed]
Gardner EL, Vorel SR. Penularan Cannabinoid dan acara terkait hadiah. Neurobiol Dis. 1998; 5: 502 – 533. [PubMed]
Geliebter A, Aversa A. Makan emosional pada individu yang kelebihan berat badan, normal, dan kurus. Makan Behav. 2003; 3: 341 – 347. [PubMed]
Getachew B, Hauser SR, Taylor RE, Tizabi Y. Perilaku seperti depresi yang diinduksi alkohol dikaitkan dengan pengurangan norepinefrin kortikal. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 96: 395 – 401. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Ghitza UE, Gray SM, Epstein DH, Rice KC, Shaham Y. Obat ansiogenik yohimbine mengembalikan makanan yang enak dicari dalam model kambuh tikus: peran reseptor CRF1. Neuropsikofarmakologi. 2006; 31: 2188 – 2196. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Johnson PM, Kenny PJ. Reseptor D2 dopamin dalam disfungsi hadiah seperti kecanduan dan makan kompulsif pada tikus gemuk. Nat Neurosci. 2010; 13: 635 – 641. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Kenny PJ, Markou A. Mengkondisikan penarikan nikotin sangat mengurangi aktivitas sistem imbalan otak. J Neurosci. 2005; 25: 6208 – 6212. [PubMed]
Kenny PJ, Markou A. Nikotin swa-administrasi secara aktif mengaktifkan sistem hadiah otak dan menginduksi peningkatan sensitivitas hadiah yang tahan lama. Neuropsikofarmakologi. 2006; 31: 1203 – 1211. [PubMed]
Koob GF. Peran sistem stres otak dalam kecanduan. Neuron. 2008; 59: 11 – 34. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Koob G, Kreek MJ. Stres, disregulasi jalur pemberian obat, dan transisi ke ketergantungan obat. Am J Psikiatri. 2007; 164: 1149 – 1159. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Kornetsky C, Esposito RU, McLean S, Jacobson JO. Ambang stimulasi diri intrakranial: sebuah model untuk efek hedonis dari penyalahgunaan obat. Psikiatri Arch Gen. 1979; 36: 289 – 292. [PubMed]
Laboure H, Saux S, Nicolaidis S. Efek perubahan tekstur makanan pada parameter metabolisme: pola makan jangka pendek dan jangka panjang dan berat badan. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2001; 280: R780 – R789. [PubMed]
Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirke KM. Korelasi perilaku dan biologis dari pembatasan makanan dalam kehidupan normal. Nafsu makan. 1989; 12: 83 – 94. [PubMed]
Lloyd RB, Nemeroff CB. Peran hormon pelepas kortikotropin dalam patofisiologi depresi: implikasi terapeutik. Curr Top Med Chem. 2011; 11: 609 – 617. [PubMed]
Maniam J, Morris MJ. Kecemasan postpartum jangka panjang dan perilaku seperti depresi pada tikus ibu yang mengalami pemisahan ibu diperbaiki dengan diet tinggi lemak yang enak. Behav Brain Res. 2010a; 208: 72 – 79. [PubMed]
Maniam J, Morris MJ. Diet kantin yang enak memperbaiki kecemasan dan gejala seperti depresi setelah lingkungan awal yang buruk. Psikoneuroendokrinologi. 2010b; 35: 717 – 728. [PubMed]
Maniam J, Morris MJ. Latihan sukarela dan diet tinggi lemak yang enak dapat meningkatkan profil perilaku dan respons stres pada tikus jantan yang terkena stres kehidupan awal: peran hippocampus. Psikoneuroendokrinologi. 2010c; 35: 1553 – 1564. [PubMed]
Mannucci C, Tedesco M, Bellomo M, Caputi AP, Calapai G. Efek jangka panjang nikotin pada uji renang paksa pada tikus: model eksperimental untuk studi depresi yang disebabkan oleh asap. Neurochem Int. 2006; 49: 481 – 486. [PubMed]
Marcus R, Kornetsky C. Ambang penguatan intrakranial negatif dan positif: efek morfin. Psikofarmakologia. 1974; 38: 1 – 13.
Markou A, Koob GF. Anhedonia Postcocaine. Model hewan penarikan kokain. Neuropsikofarmakologi. 1991; 4: 17 – 26. [PubMed]
Markou A, Koob GF. Bangun validitas paradigma ambang stimulasi diri: efek imbalan dan manipulasi kinerja. Physiol Behav. 1992; 51: 111 – 119. [PubMed]
McGregor IS, Gurtman CG, Morley KC, Clemens KJ, Blokland A, Li KM, dkk. Peningkatan kecemasan dan gejala 'depresi' berbulan-bulan setelah MDMA (ekstasi) pada tikus: hipertermia yang diinduksi obat tidak memprediksi hasil jangka panjang. Psikofarmakologi (Berl) 2003; 168: 465 – 474. [PubMed]
Mela DJ. Faktor penentu pilihan makanan: hubungan dengan obesitas dan kontrol berat badan. Obes Res. 2001; 9 (Suppl 4): 249S – 255S. [PubMed]
Muscat R, Willner P. Penekanan minum sukrosa oleh stres kronis ringan yang tidak dapat diprediksi: analisis metodologis. Neurosci Biobehav Rev. 1992; 16: 507 – 517. [PubMed]
Nestler EJ, Barrot M, DiLeone RJ, Eisch AJ, Gold SJ, Monteggia LM. Neurobiologi depresi. Neuron. 2002; 34: 13 – 25. [PubMed]
Nielsen CK, Arnt J, Sanchez C. Stimulasi diri intrakranial dan asupan sukrosa berbeda sebagai langkah hedonis setelah stres ringan kronis: perbedaan interstrain dan interindividual. Behav Brain Res. 2000; 107: 21 – 33. [PubMed]
Noda Y, Yamada K, Furukawa H, Nabeshima T. Peningkatan imobilitas dalam uji berenang paksa dengan subakut atau perawatan berulang dengan phencyclidine: model baru skizofrenia. Br J Pharmacol. 1995; 116: 2531 – 2537. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Overstreet DH, Moy SS, Lubin DA, Gause LR, Lieberman JA, Johns JM. Efek abadi dari pemberian kokain prenatal pada perilaku emosional pada tikus. Physiol Behav. 2000; 70: 149 – 156. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Papp M, Willner P, Muscat R. Model hewan anhedonia: pelemahan konsumsi sukrosa dan pengkondisian preferensi tempat oleh stres ringan kronis yang tidak dapat diprediksi. Psikofarmakologi (Berl) 1991; 104: 255 – 259. [PubMed]
Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP. Sisi gelap kecanduan makanan. Physiol Behav. 2011; 104: 149 – 156. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Paterson NE, Myers C, Markou A. Efek penarikan berulang dari administrasi amfetamin terus menerus pada fungsi hadiah otak pada tikus. Psikofarmakologi (Berl) 2000; 152: 440 – 446. [PubMed]
LPA Pellegrino. Atlas stereotoksik otak tikus. New York: Pleno; 1979.
Perrine SA, Sheikh IS, Nwaneshiudu CA, Schroeder JA, Unterwald EM. Penarikan dari pemberian kokain kronis mengurangi pensinyalan reseptor delta opioid dan meningkatkan perilaku seperti kecemasan dan depresi pada tikus. Neurofarmakologi. 2008; 54: 355 – 364. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Picciotto MR, Brunzell DH, Caldarone BJ. Efek reseptor nikotin dan nikotinik pada kecemasan dan depresi. Neuroreport. 2002; 13: 1097 – 1106. [PubMed]
Polivy J, Herman CP. Diet dan binging. Analisis kausal. Apakah Psychol. 1985; 40: 193 – 201. [PubMed]
Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M. Depresi: model hewan baru yang sensitif terhadap perawatan antidepresan. Alam. 1977; 266: 730 – 732. [PubMed]
Renoir T, Paizanis E, El Yacoubi M, Saurini F, Hanoun N, Melfort M, dkk. Efek jangka panjang yang berbeda dari MDMA pada sistem serotoninergik dan proliferasi sel hippocampal pada knock-out 5-HTT vs tikus tipe liar. Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11: 1149 – 1162. [PubMed]
Renoir T, Pang TY, Lanfumey L. Depresi akibat penarikan obat: perubahan serotonergik dan plastisitas pada model hewan. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36: 696 – 726. [PubMed]
Ribeiro-Carvalho A, CS Lima, Nunes-Freitas AL, Filgueiras CC, Manhaes AC, Abreu-Villaca Y. Paparan nikotin dan etanol pada tikus remaja: efek pada perilaku seperti depresi selama paparan dan penarikan. Behav Brain Res. 2011; 221: 282 – 289. [PubMed]
Rubino T, Vigano D, Realini N, Guidali C, Braida D, Capurro V, dkk. Delta kronis 9-tetrahydrocannabinol selama masa remaja memprovokasi perubahan yang bergantung pada jenis kelamin dalam profil emosional pada tikus dewasa: berkorelasi perilaku dan biokimia. Neuropsikofarmakologi. 2008; 33: 2760 – 2771. [PubMed]
Rygula R, Abumaria N, Flugge G, Fuchs E, Ruther E, Havemann-Reinecke U. Anhedonia dan defisit motivasi pada tikus: dampak stres sosial kronis. Behav Brain Res. 2005; 162: 127 – 134. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Koob GF, Steardo L, Lee MJ, Rice KC, dkk. Disosiasi antara minum alkohol yang sensitif terhadap opioid dan antagonis CRF1 pada tikus yang lebih menyukai alkohol Sardinia. Psikofarmakologi (Berl) 2006; 189: 175 – 186. [PubMed]
Sabino V, P Cottone, Parylak SL, Steardo L, Zorrilla EP. Tikus KO reseptor Sigma-1 menampilkan fenotip seperti depresi. Behav Brain Res. 2009a; 198: 472 – 476. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Zhao Y, MR Iyer, Steardo L, Jr, Steardo L, dkk. Antagonis reseptor sigma BD-1063 menurunkan asupan etanol dan penguatan pada model hewan yang minum berlebihan. Neuropsikofarmakologi. 2009b; 34: 1482 – 1493. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Blasio A, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, dkk. Aktivasi reseptor sigma menginduksi minum seperti pesta di tikus Sardinia yang menyukai alkohol. Neuropsikofarmakologi. 2011; 36: 1207 – 1218. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Schulteis G, Markou A, LH Emas, Stinus L, Koob GF. Sensitivitas relatif terhadap nalokson dari beberapa indeks penarikan opiat: analisis dosis-respons kuantitatif. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 271: 1391 – 1398. [PubMed]
Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob GF. Berkurangnya penghargaan otak yang dihasilkan oleh penarikan etanol. Proc Natl Acad Sci USA. 1995; 92: 5880 – 5884. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Shalev U, Erb S, Shaham Y. Peran CRF dan neuropeptida lain dalam pemulihan yang diinduksi stres dari pencarian obat. Res Otak. 2010; 1314: 15 – 28. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Slattery DA, Cryan JF. Menggunakan tikus percobaan berenang paksa untuk menilai aktivitas seperti antidepresan pada tikus. Nat Protoc. 2012; 7: 1009 – 1014. [PubMed]
Solberg LC, Horton TH, Turek FW. Ritme dan depresi sirkadian: efek olahraga dalam model hewan. Am J Physiol. 1999; 276: R152 – R161. [PubMed]
Steiger H, Gauvin L, Engelberg MJ, Ying Kin NM, Israel M, Wonderlich SA, dkk. Anteseden berbasis mood dan menahan diri untuk pesta episode di bulimia nervosa: pengaruh yang mungkin dari sistem serotonin. Psikol Med. 2005; 35: 1553 – 1562. [PubMed]
Sukhotina IA, Malyshkin AA, Markou A, Bespalov AY. Kurangnya efek depresi seperti kehilangan sakarin pada tikus: uji berenang paksa, penguatan diferensial tingkat rendah dan prosedur stimulasi diri intrakranial. Behav Neurosci. 2003; 117: 970 – 977. [PubMed]
Tannenbaum B, Tannenbaum GS, Sudom K, Anisman H. Neurokimia dan perubahan perilaku yang ditimbulkan oleh rejimen stressor intermiten kronis: implikasi untuk beban alostatik. Res Otak. 2002; 953: 82 – 92. [PubMed]
Teegarden SL, Bale TL. Penurunan preferensi makanan menghasilkan peningkatan emosionalitas dan risiko kekambuhan diet. Psikiatri Biol. 2007; 61: 1021 – 1029. [PubMed]
Walker BM, DA Drimmer, JL Walker, Liu T, Mathe AA, Ehlers CL. Efek paparan uap etanol berkepanjangan pada perilaku berenang paksa, dan neuropeptide Y dan tingkat faktor pelepas kortikotropin pada otak tikus. Alkohol. 2010; 44: 487 – 493. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Warne JP. Membentuk respons stres: saling mempengaruhi pilihan makanan yang enak, glukokortikoid, insulin, dan obesitas perut. Sel Mol Endokrin. 2009; 300: 137 – 146. [PubMed]
Weingartner H, Silberman E. Model gangguan kognitif: perubahan kognitif pada depresi. Bull Psychopharmacol. 1982; 18: 27 – 42. [PubMed]
CH Barat, Weiss JM. Efek obat antidepresan pada tikus yang dibiakkan untuk aktivitas rendah dalam tes berenang. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 61: 67 – 79. [PubMed]
Wieland S, Lucki I. Aktivitas antidepresan dari agonis 5-HT1A diukur dengan uji berenang paksa. Psikofarmakologi (Berl) 1990; 101: 497 – 504. [PubMed]
Willard MD. Obesitas: jenis dan perawatan. Am Fam Tabib. 1991; 43: 2099 – 2108. [PubMed]
Williams AM, Reis DJ, Powell AS, Neira LJ, Nealey KA, Ziegler CE, dkk. Efek uap alkohol intermiten atau heroin berdenyut pada indeks afektif somatik dan negatif selama penarikan spontan pada tikus Wistar. Psychopharmacology (Berl) 2012 Epub menjelang cetak. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Willner P. Hewan model depresi: ikhtisar. Pharmacol Ther. 1990; 45: 425 – 455. [PubMed]
Wolfe BE, Baker CW, Smith AT, Kelly-Weeder S. Validitas dan kegunaan definisi makan pesta saat ini. Int J Eat Disord. 2009; 42: 674 – 686. [PubMed]
Yach D, Stuckler D, Brownell KD. Konsekuensi epidemiologis dan ekonomi dari epidemi global obesitas dan diabetes. Nat Med. 2006; 12: 62 – 66. [PubMed]
Zorrilla EP, Koob GF. Kemajuan dalam pengembangan antagonis faktor pelepas kortikotropin-faktor 1. Obat Diskusikan Hari Ini. 2010; 15: 371 – 383. [Artikel gratis PMC] [PubMed]