Neuropsikofarmakologi (2007) 32, 1678 – 1686; doi: 10.1038 / sj.npp.1301295; diterbitkan secara online 3 Januari 2007, Martin Zack1,2,3 dan Constantine X Poulos4, Korespondensi: Dr M Zack, Bagian Neuroscience Klinis, Pusat Kecanduan dan Kesehatan Mental, 33 Russell Street, Toronto, ON, Kanada M5S 2S1.
ABSTRAK
Penelitian sebelumnya menunjukkan substrat neurokimia berbagi untuk perjudian dan hadiah psikostimulan. Ini menunjukkan bahwa substrat dopamin dapat secara langsung mengatur proses penguatan dalam perjudian patologis.
Untuk menyelidiki masalah ini, penelitian ini menilai efek antagonis D2 dopamin yang relatif selektif, haloperidol (3 mg, oral) pada respons terhadap perjudian yang sebenarnya (15 min pada mesin slot) pada 20 penjudi patologis non-komorbiditas dan 18 non-penjudi. kontrol penjudi dalam desain placebo-controlled, double-blind, counterbalanced.
Pada penjudi, haloperidol secara signifikan meningkatkan efek hadiah yang dilaporkan sendiri dari judi, priming pasca-permainan keinginan untuk berjudi, fasilitasi kecepatan membaca kata-kata Berjudi, dan peningkatan tekanan darah yang diinduksi perjudian. tekanan darah, tetapi tidak berpengaruh pada indeks lainnya. Temuan ini memberikan bukti eksperimental langsung bahwa substrat D2 memodulasi penguatan judi pada penjudi patologis.
Kata kunci:
judi, dopamin, D2, haloperidol, hadiah, priming
PENGANTAR
Judi patologis adalah gangguan kejiwaan yang seringkali dapat menimbulkan konsekuensi yang menghancurkan (Morasco et al, 2006; Scherrer et al, 2005). Bukti pada mediator neurokimia dari efek yang menguntungkan atau memperkuat dari aktivitas perjudian itu sendiri baru saja mulai muncul. Penelitian fMRI baru-baru ini menemukan bahwa permainan tebak-tebakan seperti perjudian dengan imbalan uang mengaktifkan sistem imbalan mesolimbik pada penjudi dan kontrol patologis (Reu ter et al, 2005). Studi ini menemukan bahwa aktivasi mesolimbik yang disebabkan oleh permainan lebih rendah pada penjudi daripada pada kontrol, dan semakin parah patologi perjudian, semakin lemah aktivasi yang disebabkan permainan. Para peneliti menafsirkan temuan mereka sebagai konsisten dengan 'sindrom kekurangan penghargaan' pada penjudi patologis.
Pekerjaan lain telah menemukan bahwa terlibat dalam kasino yang sebenarnya judi meningkatkan aktivitas sumbu hipotalamus-hipofisis pada penjudi bermasalah dan tidak bermasalah, sebagaimana tercermin oleh peningkatan kadar norepinefrin, kortisol, dan peningkatan denyut jantung (Meyer et al, 2004) yang terjadi bersamaan. Selain itu, perjudian kasino menyebabkan peningkatan kadar dopamin pada kedua kelompok, dengan tingkat yang lebih tinggi muncul pada penjudi bermasalah.
Jalur lain penyelidikan menggunakan strategi farmakologis lintas-priming untuk menjelaskan mediator neurokimia umum penguatan judi (Zack dan Poulos, 2004). Studi ini menemukan bahwa agonis dopamin nonspesifik, d-amfetamin, secara selektif memotivasi motivasi untuk berjudi pada penjudi patologis. Temuan ini menunjukkan substrat neurokimia bersama untuk judi dan hadiah psikostimulan. Ini menunjukkan bahwa, seperti dalam kasus psikostimulan, aktivasi substrat dopamin tertentu dapat secara langsung mengatur proses penguatan dalam perjudian patologis. Bukti tentang masalah ini sangat penting untuk memahami efek seperti kecanduan judi pada individu yang rentan.
Banyak penelitian telah mengimplikasikan reseptor D2 sebagai substrat kritis yang memodulasi imbalan psikostimulan (Nader dan Czoty, 2005; Self dan Stein, 1992; Volkow et al, 1999, 2002). Selain itu, penelitian tentang kerentanan terhadap perjudian patologis telah menekankan pentingnya reseptor D2 dalam risiko genetik untuk gangguan ini (Comings et al, 1996). Ini sejalan dengan penelitian lain yang menunjukkan hubungan kuat antara anomali dalam gen yang mengkode reseptor D2 dan risiko berbagai kelainan kecanduan-kompulsif (Blum et al, 1995, 1996).
Studi neuroimaging secara konsisten menemukan defisit pada pengikatan reseptor D2 (yaitu ketersediaan rendah) pada individu yang memanifestasikan gangguan adiktif-kompulsif, termasuk penyalahgunaan kokain dan metamfetamin (Volkow et al, 1990, 2001), kecanduan heroin (Wang et al, 1997), kecanduan alkohol (Volkow et al, 1996), dan obesitas (Wang et al, 2001).
Pola hasil ini telah mendorong hipotesis bahwa pencarian kompulsif penguat adiktif dapat mewakili respons kompensasi terhadap defisit yang dimediasi secara genetik atau yang diinduksi obat dalam fungsi reseptor D2 (mis. Grace, 2000; Noble, 2000; Volkow et al, 2004).
Sejalan dengan ini, pecandu alkohol dengan tingkat reseptor D2 striatal yang lebih rendah melaporkan keinginan yang lebih besar dan menampilkan aktivasi korteks prefrontal medial yang lebih tinggi dan cingulate anterior — daerah otak yang terlibat dalam motivasi dan perhatian (Heinz et al, 2004). Pada pecandu kokain, penelitian PET menunjukkan bahwa paparan isyarat kokain meningkatkan aktivitas dopamin endogen pada reseptor D2 di striatum dorsal dan besarnya efek ini memprediksi keinginan (Volkow et al, 2006). Temuan ini menunjukkan bahwa individu dengan tingkat reseptor D2 striatal yang rendah lebih rentan terhadap motivasi adiktif yang diinduksi isyarat dan bahwa peningkatan akut dalam transmisi dopamin pada reseptor ini dapat secara langsung memediasi proses ini.
Mengingat bukti ini tentang pentingnya reseptor D2 dalam perjudian masalah dan gangguan adiktif lainnya, penelitian ini meneliti efek dari antagonis D2 yang relatif selektif, haloperidol pada tanggapan terhadap episode singkat dari mesin slot perjudian pada penjudi patologis dan kontrol yang sehat. .
BAHAN DAN METODE
Karakteristik Subjek
Dua puluh (tiga wanita) tanpa perawatan mencari penjudi patologis, tanpa komorbiditas pada tes skrining, dan 18 (empat wanita) kontrol sehat, direkrut oleh iklan surat kabar dan dibayar untuk partisipasi. Para penjudi secara eksplisit diberitahu bahwa penelitian itu tidak dimaksudkan untuk menangani masalah perjudian mereka. Semua subjek menjalani pemeriksaan dokter sebelum pengujian. Umur sampel adalah 21-64 (M = 38.9, SD = 11.7) tahun. Tidak ada perbedaan kelompok pada variabel demografis manapun. Tidak ada kelompok yang menunjukkan peningkatan kecemasan, depresi yang relevan secara klinis; penggunaan alkohol atau penyalahgunaan narkoba. Minuman rata-rata (SD) / minggu adalah 2.8 (2.4) untuk penjudi dan 1.6 (1.9) untuk kontrol. Rata-rata (SD) skor pada Beck Depression Inventory-short form (Beck dan Beck, 1972) adalah 3.6 (3.1) untuk penjudi, dan 1.1 (1.9) untuk kontrol.
Semua penjudi mencetak 5 (M = 11.0, SD = 4.4) untuk DSM-IV Pathological Gambling (Beaudoin dan Cox, 1999). Biaya perjudian mereka sangat besar. Pengeluaran mingguan rata-rata (SD) untuk perjudian adalah $ 279 (266), sesuai dengan 20.3% (12.4) dari penghasilan mereka, dengan kerugian maksimum rata-rata pada satu kesempatan $ 7563 (22 179). Kontrol semua mencetak 0 pada DSM-IV, menghabiskan $ 1.0 (1.3) per minggu untuk perjudian, dan melaporkan kerugian maksimum rata-rata pada kesempatan tunggal $ 7.1 (8.4). Dengan demikian, kontrol pada dasarnya adalah non-penjudi. Di antara para penjudi, kegiatan perjudian reguler adalah: permainan kasino (15 / 20), slot (12 / 20), olahraga (8 / 20), pacuan kuda (6 / 20), pacuan kuda (4 / 20), dan bingo (1 / 20), ).
Timbangan dan Peralatan
Timbangan analog visual (VAS; 0 – 10; Tidak Sama Sekali - Ekstrim) mengukur persepsi Efek Baik dan Efek Buruk kapsul. Inventarisasi Pusat Penelitian Ketergantungan (ARCI; Haertzen, 1965) memberikan ukuran standar efek obat yang saling melengkapi, dan bentuk singkat dari Profil Mood States (POMS; Shacham, 1983) mengukur berbagai keadaan subjektif.
VAS juga mengukur efek menyenangkan (Kenikmatan, Kegembiraan, Keterlibatan) dari permainan mesin slot, serta Keinginan untuk Berjudi.
Tugas membaca cepat (Tugas Pentingnya Lexical) mengukur waktu reaksi membaca (dalam ms) untuk kata-kata Perjudian yang terdegradasi (mis. W * a * g * e * r) vs kata-kata Netral (mis. W * i * n * d * o * w) . Tugas dan rangsangan identik dengan yang dirinci dalam penelitian sebelumnya (Zack dan Poulos, 2004). Salience secara operasional didefinisikan sebagai perbedaan dalam latensi pembacaan untuk kata-kata Perjudian vs Netral.
Mesin slot komersial yang saat ini digunakan di kasino Ontario ('Cash Crop'; WMS Gaming Inc., Chicago, IL) berfungsi sebagai motivasi utama. Subjek dapat bertaruh 1–45 kredit / putaran, dan diberi tahu bahwa mereka akan menerima bonus uang yang sebanding dengan penghitungan kredit akhir mereka dari setiap sesi.
Tekanan darah dinilai dengan pergelangan tangan otomatis (HEM-601 Omron Inc, Vernon Hills, IL).
Pemilihan Haloperidol sebagai Probe Dopamin D2
Haloperidol (3 mg, oral) menginduksi 60-70% hunian reseptor D2 dan mencapai level darah puncak pada 2.75 jam pasca pemberian (Nordstrom et al, 1992). Dari antagonis dopamin yang tersedia untuk digunakan manusia di Kanada, haloperidol (terutama pada dosis subklinis yang digunakan dalam penelitian ini) adalah yang paling selektif untuk reseptor D2. Data in vitro dari tikus dan sel manusia hasil kloning (Arndt dan Skarsfeldt, 1998; Schotte dkk, 1996) menunjukkan bahwa afinitas haloperidol untuk D2 adalah 15 kali lebih besar daripada D3, reseptor dopamin yang memiliki afinitas terbesar berikutnya; 9–13 kali lebih besar dibandingkan dengan -1 adrenoreseptor; dan 18-34 kali lebih besar dari pada reseptor serotonin 2A; tanpa afinitas yang cukup besar untuk situs pengikatan pemancar lainnya. Studi otak manusia post-mortem (Richelson dan Souder, 2000) menunjukkan afinitas sederhana untuk -1 adrenoreseptor (15% dari afinitas untuk D2). Pengecualian penting untuk profil pengikatan preferensial ini adalah reseptor sigma, yang mengikat haloperidol dengan afinitas yang kira-kira sama seperti untuk reseptor D2 (Schotte et al, 1996). Ini mungkin berkontribusi pada kemampuannya untuk memadamkan halusinasi (lih. Keats dan Telford, 1964).
Prosedur
Studi ini dilakukan sesuai dengan standar etika Deklarasi Helsinki (1975). Setelah memberikan persetujuan, subjek menghadiri dua sesi tes, 1 minggu terpisah (untuk memastikan washout), di mana mereka menerima 3 mg haloperidol oral atau plasebo dalam desain double-blind, diimbangi.
Pada setiap sesi tes, 2.75 h setelah takaran, subjek memainkan mesin slot dengan $ 200 dalam kredit di laboratorium mock-bar. Mereka bertaruh untuk 15 min atau sampai kredit mereka habis.
ARCI dan POMS diberikan pada pra-kapsul, dan sekali lagi segera sebelum permainan mesin slot pada tingkat obat darah puncak yang diharapkan. Keinginan untuk Gamble dinilai dua kali ini dan setelah game mesin slot. Efek yang menyenangkan diukur setelah permainan mesin slot segera diikuti oleh Tugas Pentingnya Lexical. Tekanan darah diukur pada interval 30-min sepanjang sesi.
Untuk meminimalkan kemungkinan efek priming sisa mesin slot, subjek tetap berada di laboratorium selama 4 jam setelah pengujian selesai. Mereka dinilai oleh seorang perawat terdaftar sebelum pemecatan dan dikirim pulang dengan taksi prabayar. Setelah pemecatan, subjek menerima 50-mg dosis diphenhydramine (Benadryl) yang disegel untuk digunakan jika terjadi reaksi distonik tertunda.
Pendekatan Analisis Data
Efek rata-rata dinilai dengan analisis varian 2 (Perawatan: Obat, Plasebo) 2 (Grup: penjudi, kontrol) (ANOVA). Jika sesuai, variabel dalam subjek dimasukkan dalam ANOVA (misalnya, kondisi kata dalam Lexical Salience Task). Untuk variabel di mana skor dasar pra-kapsul tersedia (peringkat VAS dari Desire to Gamble), analisis kovarians (ANCOVA) dilakukan, menggunakan skor dasar sebagai kovariat, untuk mengontrol varian ekstra-eksperimental dan mengisolasi efek Perawatan (Wainer , 1991).
HASIL
Efek Kapsul
Untuk menilai keefektifan para tunanetra, di akhir studi subjek diminta untuk melaporkan pada hari apa mereka yakin menerima obat tersebut. A 2 (Urutan Pengobatan: Obat pada Sesi 1, Obat pada Sesi 2) 3 (Opsi Tanggapan: Percaya Hari 1, Percaya Hari 2, Tidak Tahu) 2 tanggapan dalam sampel penuh tidak signifikan, 2 (df = 2, N = 20) = 2.61, p> 0.27. Secara keseluruhan, 33/38 subjek menjawab 'Tidak Tahu;' dua dengan benar dan satu salah dilaporkan Sesi 1; dan dua Sesi 2. Polanya tidak berbeda dalam penjudi vs kontrol, 2 <2.3, p> 0.32, dengan satu laporan yang benar di penjudi, dan satu di kontrol. Dengan demikian, subjek tidak dapat membedakan obat dari plasebo, sehingga setiap perbedaan dalam menanggapi mesin slot bukan karena efek yang diduga berada di bawah pengaruh obat pada penguatan perjudian.
Tabel 1 menunjukkan rata-rata (SD) efek yang dilaporkan sendiri dari kapsul pada ARCI, POMS, dan VAS pada 2.75 jam setelah dosis (tingkat obat puncak untuk haloperidol) bersama dengan skor pra-kapsul untuk setiap pengobatan pada penjudi dan kontrol.
Tabel 1 - Rata-rata (SD) Efek Subyektif Kapsul (3 mg Haloperidol; Plasebo) pada Tingkat Darah Puncak (2.75 jam Pasca-Administrasi) pada Sub-skala ARCI, POMS (bentuk pendek), dan Visual Analog Scale (Baik / Efek Buruk; 0-10) di Subjek Kontrol Sehat (n = 18) dan Penjudi Patologis (n = 20).
ARCI
A 2 (Grup) 2 (Perawatan) 2 (Waktu) 7 (Berlangganan) ANOVA dari peringkat ARCI menghasilkan efek terkait pengobatan berikut: Interaksi Waktu Perawatan yang signifikan, F (1, 216) = 5.50, p = 0.025, dan a interaksi Langganan Waktu Perawatan yang signifikan secara marginal, F (6, 216) = 2.06, p = 0.060, tanpa efek signifikan lainnya yang melibatkan Pengobatan, p> 0.50. Interaksi Waktu Perawatan mencerminkan penurunan umum skor dari pra-kapsul ke pasca-kapsul di bawah haloperidol dibandingkan dengan peningkatan umum skor dari pra-ke pasca-kapsul di bawah plasebo. Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1, interaksi tiga arah yang sedikit signifikan mencerminkan pembalikan selektif dalam pola skor pada sub-skala MBG, yang cenderung meningkat dari pra-ke-pasca-kapsul di bawah plasebo hanya pada penjudi, tetapi menurun pada keduanya. kelompok dari pra-ke pasca-kapsul di bawah haloperidol. Arah efek dan ukuran efek absolut untuk berbagai Subscales sangat konsisten dengan penelitian sebelumnya yang menguji dosis akut haloperidol 3 mg pada sukarelawan sehat (Enggasser dan de Wit, 2001; Wachtel et al, 2002). Efek utama yang signifikan dari Grup, F (1, 36) = 5.46, p = 0.025, mencerminkan skor rata-rata keseluruhan (SD) yang agak lebih tinggi, dikumpulkan di seluruh Subscales and Treatments, pada penjudi, 3.8 (0.8), daripada kontrol, 3.2 (0.8) ).
POM
A 2 (Grup) 2 (Perawatan) 2 (Waktu) 6 (Berlangganan) ANOVA dari peringkat POMS tidak menghasilkan efek signifikan yang melibatkan Pengobatan, p> 0.10.
VAS
A 2 (Group) 2 (Treatment) 2 (Subscale) ANOVA dari skor VAS menghasilkan interaksi Treatment Subscale yang signifikan secara marginal, F (1, 36) = 3.44, p = 0.072, tanpa efek terkait-Treatment yang signifikan lainnya, p> 0.56 . Tabel 1 mengungkapkan bahwa hasil ini mencerminkan peningkatan yang sederhana namun konsisten dalam Efek Buruk yang dilaporkan pada setiap kelompok di bawah haloperidol vs plasebo, sedangkan skor Good Effects tidak berubah secara berarti karena pengobatan obat.
Efek Game Mesin Slot
Efek permainan yang dilaporkan sendiri menyenangkan
Gambar 1 menunjukkan peringkat rata-rata (SEM) dari Kesenangan, Kegembiraan, dan Keterlibatan yang dipicu oleh perjudian dan menunjukkan bahwa haloperidol meningkatkan skor pada setiap sub-skala pada penjudi, tetapi tampaknya tidak mengubah skor secara signifikan dalam kontrol. Pengamatan ini dikuatkan oleh analisis. A 2 (Group) 2 (Treatment) 3 (Subscale) ANOVA menghasilkan efek utama yang signifikan dari Group, F (1, 36) = 6.36, p = 0.016, sebuah interaksi Treatment Group, F (1, 36) = 4.17, p = 0.048, dan tidak ada efek orde tinggi yang signifikan, p> 0.50. Efek Grup mencerminkan skor yang lebih tinggi pada penjudi daripada kontrol di seluruh Langganan dan Perawatan. Interaksi tersebut mencerminkan peningkatan signifikan dalam skor Subscale di bawah haloperidol pada penjudi tetapi tidak dalam kontrol; dan kurangnya efek orde tinggi yang signifikan menunjukkan bahwa haloperidol memberikan efek augmentasi yang konsisten di ketiga subskala. Varians bersama rata-rata untuk tiga subskala adalah r2 = 0.66, untuk penjudi, dan r2 = 0.65, untuk kontrol. Dengan demikian, efek menyenangkan yang umum dari permainan menyumbang sekitar dua pertiga dari varians dalam skor sub-skala, sedangkan sekitar sepertiga dari varian itu unik untuk setiap sub-skala.
Gambar 1.
Rata-rata (SEM) efek menyenangkan yang dilaporkan sendiri dari permainan mesin slot 15 menit dalam subjek kontrol yang sehat (n = 18) dan penjudi patologis (n = 20) di bawah haloperidol (3 mg, oral) dan plasebo. * Efek terapi obat, p <0.001.
Motivasi yang dilaporkan sendiri untuk berjudi
Gambar 2 menunjukkan rata-rata (SEM) Keinginan untuk peringkat Gamble sebelum dan sesudah permainan mesin slot. Angka tersebut menunjukkan bahwa haloperidol sendiri tidak memiliki efek pada Desire sebelum pertandingan di kedua grup. Skor keinginan meningkat dari pra-ke pasca-permainan di bawah plasebo di setiap kelompok; dan tingkat peningkatan yang diinduksi permainan ini tampaknya lebih besar di bawah haloperidol pada penjudi tetapi tidak dalam kontrol. Analisis menguatkan pengamatan ini.
Gambar 2.
Mean (SEM) keinginan yang dilaporkan sendiri untuk berjudi sebelum dan setelah permainan mesin slot 15 menit pada subjek kontrol yang sehat (n = 18) dan penjudi patologis (n = 20) di bawah haloperidol (3 mg, oral) dan plasebo. * Efek terapi obat, p <0.001.
Awal 2 (Grup) 2 (Perawatan) ANOVA peringkat Keinginan pra-kapsul (tidak ditampilkan) menghasilkan efek utama yang signifikan dari Grup, F (1, 36) = 38.39, p <0.001, dan tidak ada efek signifikan lainnya, p> 0.26, mencerminkan dasar pra-kapsul mean (SD) yang jauh lebih besar, Desire to Gamble pada penjudi, 3.6 (1.8) daripada kontrol, 0.4 (1.8) pada setiap sesi tes. Untuk mengisolasi efek Pengobatan (Wainer, 1991), skor ANCOVA dari Desire to Gamble 2 (Kelompok) 2 (Perlakuan) 2 (Sebelum Pasca Permainan) dilakukan dengan menggunakan skor Keinginan pra-kapsul sebagai kovariat. ANCOVA menghasilkan interaksi tiga arah yang signifikan, F (1, 35) = 4.21, p = 0.048, dan efek utama marjinal Grup, p = 0.056, yang mencerminkan skor keseluruhan yang lebih tinggi pada penjudi daripada pada kontrol.
Analisis efek sederhana menemukan bahwa tidak ada efek yang signifikan dari Treatment pada Pre-game Desire baik untuk penjudi maupun kontrol, p> 0.50. Di bawah plasebo, permainan meningkatkan skor Desire pada penjudi, t (35) = 6.31, p <0.001, dan pada kontrol, t (35) = 3.90, p <0.001. Di bawah haloperidol, pra-pasca peningkatan Desire secara signifikan diperkuat pada penjudi, t (35) = 4.13, p <0.001, tetapi tidak pada kontrol, p> 0.50. Dengan demikian, haloperidol secara selektif meningkatkan efek utama dari permainan mesin slot pada penjudi patologis.
Aktivasi jaringan semantik: tugas arti-penting leksikal
Tabel 2 melaporkan rata-rata (SD) waktu respon pembacaan (RT; ms) skor untuk kata-kata Kontrol perjudian dan netral dan untuk kondisi kata Ancillary pada Tugas Pentingnya Lexikal untuk kontrol dan penjudi dalam setiap Perawatan. Tabel tersebut menunjukkan bahwa, dalam setiap kelompok, RT jauh lebih lambat untuk kata-kata Netral daripada semua jenis kata lain di bawah plasebo dan haloperidol. Seperti disebutkan sebelumnya, perbedaan RT ke kelas kata target relatif terhadap motivasi. Kata-kata netral mengukur arti-penting; semakin besar perbedaannya, (Target dikurangi netral), semakin besar arti-pentingnya.
Tabel 2 - Waktu Respons Membaca Rata-rata (SD) (ms) untuk Stimulus Kata pada Tugas Pentingnya Leksikal di Bawah Placebo dan Haloperidol (3 mg) pada Subjek Kontrol Sehat (n = 18) dan Penjudi Patologis (n = 20).
Meja penuh
A 2 (Kelompok) 2 (Perlakuan) 5 (Kondisi Kata) ANOVA menghasilkan interaksi tiga arah yang signifikan, F (4, 144) = 3.00, p = 0.021. Analisis efek sederhana untuk kontrol menemukan bahwa perbedaan RT dari Netral di bawah obat vs plasebo tidak berubah secara signifikan untuk kata-kata Judi, p> 0.06; meningkat untuk kata-kata Alkohol, t (144) = 7.50, p <0.001; dan menurun untuk kata-kata positif, t (144) = 7.91, p <0.001, dan pengaruh negatif, t (144) = 11.08, p <0.001. Jadi, dalam kontrol, kata-kata perjudian tidak lebih menonjol di bawah obat daripada plasebo; Kata-kata alkohol lebih menonjol dalam obat, dan kata-kata afektif, terlepas dari valensinya, kurang menonjol dalam obat. Pemeriksaan skor untuk kontrol pada Tabel 2 menunjukkan bahwa, di bawah plasebo, kata-kata RT ke Alkohol sangat lambat dibandingkan dengan kata-kata lain yang relevan secara motivasi. Dengan demikian, perbedaan yang relatif lebih besar dalam RT ke Alkohol vs kata-kata netral di bawah haloperidol dalam mata pelajaran ini bisa mencerminkan regresi ke mean.
Pemeriksaan skor RT untuk penjudi dalam berbagai kondisi kata non-Netral di bawah plasebo mengungkapkan bahwa mereka umumnya sangat mirip. Analisis efek sederhana untuk penjudi menemukan bahwa haloperidol secara signifikan meningkatkan perbedaan RT dari Netral untuk kata-kata Judi, t (108) = 2.91, p <0.01; dan untuk kata-kata Pengaruhnya Positif, t (108) = 5.26, p <0.001; tetapi tidak mengubah RT relatif ke jenis kata lainnya, p> 0.50. Dengan demikian, hasil untuk penjudi menunjukkan bahwa kata-kata Perjudian dan Kata-kata Pengaruhi Positif relatif lebih menonjol di bawah haloperidol daripada plasebo.
Efek fisiologis: tekanan darah sistolik
Gambar 3 menunjukkan efek permainan mesin slot pada tekanan darah sistolik (mmHg) di bawah haloperidol dan plasebo dalam kontrol. Gambar 4 menunjukkan skor yang sesuai untuk penjudi. Angka-angka menunjukkan bahwa, di bawah plasebo, tekanan darah meningkat dari pra-pertandingan ke pasca-pertandingan di kedua kelompok. Selain itu, pada kedua kelompok, peningkatan tekanan darah yang diinduksi permainan lebih besar di bawah haloperidol. Pengamatan ini dikuatkan oleh analisis.
Gambar 3.
Rata-rata (SEM) tekanan darah sistolik (mm Hg) pada pra-kapsul awal dan pada interval min 30 sebelum dan sesudah permainan mesin slot 15-min pada subjek kontrol yang sehat (n = 18) di bawah haloperidol (3 mg, oral) dan plasebo .
Sosok dan legenda lengkap (15K)
Gambar 4.
Rata-rata (SEM) tekanan darah sistolik (mm Hg) pada pra-kapsul baseline dan pada interval min 30 sebelum dan sesudah permainan mesin slot 15-min pada penjudi patologis (n = 20) di bawah haloperidol (3 mg, oral) dan plasebo.
A 2 (Kelompok) 2 (Pengobatan) 8 (Waktu Tes) ANOVA skor tekanan darah sistolik menghasilkan interaksi Waktu Pengobatan yang signifikan, F (7, 252) = 2.64, p = 0.012, dan interaksi tiga arah yang signifikan, F (7, 252) = 2.89, p = 0.006. Interaksi dua arah mencerminkan augmentasi yang konsisten dalam efek Waktu (pasca-permainan dikurangi minimum pra-permainan) di bawah haloperidol vs plasebo dalam kontrol, t (252) = 6.15, p <0.001, dan pada penjudi, t (252) = 5.16, p <0.001. Interaksi tiga arah mencerminkan perbedaan kelompok dalam waktu di mana minimum pra-permainan terjadi di bawah setiap perlakuan. Dalam kontrol, tekanan darah minimum terjadi 30 menit sebelum permulaan mesin slot di bawah plasebo dan segera sebelum permainan di bawah haloperidol; pada penjudi pola ini dibalik, dengan minimum pra-permainan terjadi tepat sebelum permainan dimulai di bawah plasebo, tetapi 30 menit sebelum permulaan permainan di bawah haloperidol. Khususnya, haloperidol menambah peningkatan tekanan darah yang diinduksi oleh permainan ke tingkat yang sebanding pada kedua kelompok. Perilaku taruhan dalam permainan mesin slot Serangkaian dari 2 2 ANOVA dari perilaku taruhan dalam permainan mesin slot (kredit rata-rata bertaruh per putaran, kredit maksimum taruhan per putaran, kredit akhir yang diperoleh) tidak menghasilkan efek signifikan yang melibatkan Perlakuan, p> 0.25. Hasil signifikan tunggal adalah efek utama Grup untuk mean (SD) total putaran / permainan, yang lebih banyak pada penjudi, 89.4 (39.4) daripada di kontrol, 60.6 (41.6), F (1, 36) = 9.57, p = 0.004.
PEMBAHASAN
Haloperidol, sendiri, tidak memiliki efek diferensial yang signifikan pada penjudi patologis dan kontrol yang sehat pada obat subjektif atau efek mood seperti yang dinilai oleh skala efek obat ARCI, POMS, dan VAS. Pada kedua kelompok, ada efek yang sedikit signifikan pada subskala ARCI MBG (penurunan kesejahteraan) dan pada skala Efek Buruk VAS yang konsisten dengan efek khas dari obat neuroleptik. Secara keseluruhan, pola dan besarnya skor dan ukuran efek sangat sebanding dengan yang dilaporkan dalam penelitian sebelumnya menggunakan dosis yang sama pada sukarelawan yang sehat secara fisik (Enggasser dan de Wit, 2001; Wachtel et al, 2002).
Mempertimbangkan temuan pertama untuk penjudi, haloperidol menambah efek menyenangkan dari permainan mesin slot seperti yang tercermin oleh skala Kenikmatan, Kegembiraan, dan Keterlibatan. Interkorelasi kuadrat rata-rata untuk tiga sub-skala adalah r2 = 0.66, untuk penjudi, yang menunjukkan bahwa efek menyenangkan yang umum dari permainan menyumbang sekitar dua pertiga dari varians dalam skor sub-skala, sedangkan sekitar sepertiga dari varians unik untuk setiap sub-skala.
Haloperidol sendiri tidak memiliki pengaruh yang signifikan terhadap Desire to Gamble sebelum pertandingan pada penjudi bermasalah. Di bawah plasebo, permainan mesin slot meningkatkan Desire to Gamble dan haloperidol secara signifikan memperkuat efek priming ini pada penjudi. Dengan demikian, haloperidol memiliki efek yang konsisten di seluruh aspek penghargaan dan motivasi dari permainan mesin slot, sebuah pola yang memvalidasi silang dua jenis indeks. Haloperidol juga meningkatkan arti kata-kata Berjudi relatif terhadap kata-kata Netral, sebagaimana dibuktikan dengan respons bacaan yang lebih cepat dieksekusi secara otomatis pada Tugas Pentingnya Lexical. Sehubungan dengan aktivasi fisiologis, mesin slot menyebabkan peningkatan signifikan dalam tekanan darah di bawah plasebo dan haloperidol secara signifikan menambah efek ini. Dengan demikian, haloperidol meningkatkan efek aktivasi judi yang menguntungkan, priming, dan fisiologis pada penjudi patologis. Efeknya jelas dan konvergen di laporan diri sendiri, respons pembacaan otomatis, dan indeks tekanan darah.
Sejumlah hasil untuk kontrol konsisten dengan yang untuk penjudi. Pertama, dalam kontrol, haloperidol sendiri tidak memiliki efek signifikan pada Desire to Gamble sebelum pertandingan. Kedua, di bawah plasebo, permainan mesin slot mengutamakan Keinginan untuk Gamble dan meningkatkan tekanan darah sistolik di kontrol. Temuan terakhir ini konsisten dengan temuan yang dicatat sebelumnya dari peningkatan respons simpato-adrenal dalam penjudi bermasalah dan non-masalah selama perjudian kasino (Meyer et al, 2004). Akhirnya, haloperidol menambah efek pressor dari game di kontrol dan besarnya efek narkoba sangat mirip dengan para penjudi.
Berbeda dengan penjudi, dalam kontrol, haloperidol tidak meningkatkan efek hadiah yang menyenangkan dari permainan, prima keinginan untuk berjudi atau reaktivitas terhadap kata-kata Berjudi pada Tugas Pentingnya Lexical. Dengan demikian, pada subjek kontrol yang pada dasarnya non-penjudi, peningkatan haloperidol dari aktivasi fisiologis tampaknya dipisahkan dari efeknya pada respons motivasi-penghargaan terhadap aktivitas perjudian. Namun, subjek kontrol tampaknya menemukan bahwa bermain mesin slot akan menguat, seperti diindeks oleh efek menyenangkan yang dilaporkan sendiri dari permainan dan priming yang diinduksi permainan dari Desire to Gamble di bawah plasebo. Tidak jelas apa yang menyebabkan disosiasi dalam efek haloperidol pada indeks fisiologis dan penghargaan dalam kontrol non-penjudi. Ini menimbulkan pertanyaan tentang bagaimana haloperidol dapat mempengaruhi penjudi sosial dalam paradigma eksperimental ini. Ada kemungkinan bahwa riwayat perjudian dan respons atau toleransi yang dikondisikan secara bersamaan dapat berkontribusi pada efek haloperidol pada penguatan perjudian. Ada beberapa bukti dalam penelitian dengan hewan bahwa sistem dopamin dan reseptor D2 pada khususnya memainkan peran yang berbeda dalam sifat penguat rangsangan kecanduan pada subjek yang kecanduan vs yang tidak tertebak. (lih. Dockstader et al, 2001).
Temuan bahwa sebagian blokade D2 meningkatkan efek-motivasi motivasi dari perjudian pada penjudi patologis mungkin agak mengejutkan. Dengan adanya kesamaan neurokimia antara perjudian dan penguatan psikostimulan (Zack dan Poulos, 2004), penelitian tentang efek antagonis dopamin pada hadiah psikostimulan relevan.
Penelitian ekstensif dengan hewan menggunakan berbagai paradigma telah menemukan itu Blokade D2 secara konsisten mengurangi keampuhan obat-obatan psikostimulan (Amit dan Smith, 1992; Bari dan Pierce, 2005; Britton et al, 1991; Caine et al, 2002; Fletcher, 1998).
Dalam penelitian dengan manusia, efek antagonis D2 pada penghargaan psikostimulan tidak konsisten. Beberapa penelitian tidak menemukan efek (misalnya Brauer dan de Wit, 1997; Wachtel et al, 2002); yang lain menemukan penurunan penghargaan psikostimulan (misalnya Gunne et al, 1972; Jonsson, 1972; Sherer et al, 1989); dan satu penelitian telah menemukan peningkatan penghargaan psikostimulan (Brauer dan de Wit, 1996). Dalam ulasan mereka tentang literatur psikostimulan, Brauer et al (1997) membahas tentang kurangnya korespondensi antara penelitian hewan dan manusia dalam hal dosis fungsional dan berbagai perbedaan metodologi. Sehubungan dengan ini, penilaian dosis respons efek haloperidol pada penguatan judi akan menjadi perpanjangan yang berharga untuk penyelidikan ini.
Namun, bukti dari studi neuroimaging nampaknya sesuai dengan temuan saat ini untuk para penjudi. Dalam serangkaian penelitian, Volkow et al (1999, 2000) menemukan bahwa ketersediaan reseptor D2 yang lebih rendah secara konsisten berkorelasi dengan efek bermanfaat subjektif yang lebih besar dari psikostimulan., methylphenidate pada sukarelawan sehat. Dengan kata lain, semakin rendah ketersediaan reseptor D2, semakin besar kesukaan obat tersebut. Juga, seperti yang disinggung sebelumnya, temuan ini paralel dengan temuan 'paradoks' sebelumnya bahwa pra-pengobatan dengan antagonis D1 2 atau 2 mg, pimozide meningkatkan diskriminasi dan 'menyukai' dosis 20 mg d- amfetamin pada sukarelawan (Lebih berani dan de Wit, 1996).
Menariknya, dalam studi terpisah, Volkow et al (2003) menemukan bahwa peningkatan tekanan darah yang diinduksi methylphenidate sangat berkorelasi dengan epinefrin plasma dan dengan peningkatan dopamin striatal. Mereka menyarankan bahwa efek pressor methylphenidate sebagian dimediasi oleh peningkatan epinefrin perifer yang diinduksi DA. Akun ini meningkatkan kemungkinan bahwa peningkatan tekanan darah yang diinduksi oleh perjudian di bawah haloperidol dalam penelitian ini mungkin telah mencerminkan peningkatan dopamin striatal dengan efek yang sesuai pada epinefrin.
Seperti disebutkan dalam Pendahuluan, studi genetik telah memberikan bukti korelasional yang menunjukkan bahwa fungsi reseptor D2 yang rendah adalah faktor risiko utama untuk perkembangan perjudian patologis (Comings et al, 1996). Penelitian fMRI berikutnya dengan sukarelawan sehat menemukan bahwa mereka yang memiliki varian genetik (A1 allele) yang terkait dengan fungsi reseptor D2 yang rendah menunjukkan peningkatan aktivasi untuk mengantisipasi hadiah di wilayah otak yang relevan dengan hadiah selama tugas perjudian yang disimulasikan. (Cohen et al, 2005).
Temuan ini memperluas penyelidikan dengan menggunakan pendekatan farmakologis untuk menunjukkan bahwa ketersediaan reseptor D2 rendah yang diinduksi oleh obat meningkatkan efek penguatan dari perjudian mesin slot pada penjudi patologis. Hasil ini sesuai dengan temuan neuroimaging yang dikutip di atas, dan memberikan bukti eksperimental untuk hubungan neurokimia-perilaku yang dapat mendasari hubungan antara anomali dalam gen reseptor D2 dan risiko perjudian patologis.
Mengingat kesamaan neurokimia antara perjudian dan penguatan psikostimulan (Zack dan Poulos, 2004), temuan ini menunjukkan bahwa substrat dopamin lain yang dimodulasi oleh D2 dan mempengaruhi penguatan psikostimulan, misalnya, reseptor D1 dan D3 (Xu, 1998), dapat juga penting untuk penguatan judi. Akhirnya, temuan ini menunjukkan bahwa obat yang meningkatkan penularan dopamin di substrat D2 mungkin merupakan kandidat yang menjanjikan untuk menyelidiki obat-obatan untuk perjudian patologis.
Referensi
1. Amit Z, Smith BR (1992). Remoxipride, antagonis dopamin D2 spesifik: pemeriksaan tanggung jawab administrasi diri dan pengaruhnya terhadap administrasi diri d-amfetamin. Pharmacol Biochem Behav 41: 259-261.
2. Arndt J, Skarsfeldt T (1998). Apakah antipsikotik baru memiliki karakteristik farmakologis yang serupa? Tinjauan bukti. Neuropsychopharmacology 18: 63-101.
3. Bari AA, Pierce RC (2005). Antagonis reseptor dopamin seperti D1 dan D2 yang diberikan ke subkulit kulit nukleus accumbens mengurangi kokain, tetapi bukan makanan, penguat. Neuroscience 135: 959–968.
4. Beaudoin CM, Cox BJ (1999). Karakteristik masalah judi dalam konteks Kanada: studi pendahuluan menggunakan kuesioner berbasis DSM-IV. Can J Psychiatry 44: 483–487.
5. Beck AT, Beck RW (1972). Skrining pasien depresi dalam praktik keluarga. Teknik yang cepat. Pascasarjana Med 52: 81-85.
6. Blum K, Sheridan PJ, Kayu RC, Braverman ER, Chen TJ, Comings DE (1995). Varian gen reseptor Dopamin D2: hubungan dan studi keterkaitan dalam perilaku impulsif-adiktif-kompulsif. Farmakogenetik 5: 121–141.
7. Blum K, Sheridan PJ, Kayu RC, Braverman ER, Chen TJ, Cull JG et al (1996). Gen reseptor dopamin D2 sebagai penentu sindrom defisiensi pahala. JR Soc Med 89: 396–400.
8. Brauer LH, de Wit H (1996). Respons subjektif terhadap d-amfetamin saja dan setelah pretreatment pimozide pada sukarelawan sehat dan normal. Biol Psikiatri 39: 26-32.
9. Brauer LH, de Wit H (1997). Pimozide dosis tinggi tidak menghalangi euforia yang diinduksi amfetamin pada sukarelawan normal. Pharmacol Biochem Behav 56: 265-272.
10. Brauer LH, Goudie AJ, de Wit H (1997). Ligan dopamin dan efek stimulus amfetamin: model hewan versus data laboratorium manusia. Psikofarmakologi 130: 2-13.
11. Britton DR, Curzon P, Mackenzie RG, JW Kebabian, Williams JE, Kerkman D (1991). Bukti untuk keterlibatan kedua reseptor D1 dan D2 dalam mempertahankan administrasi kokain. Pharmacol Biochem Behav 39: 911–915.
12. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J et al (2002). Peran reseptor D2 seperti dopamin dalam pemberian sendiri kokain: studi dengan tikus reseptor D2 mutan dan antagonis reseptor D2 baru. J Neurosci 22: 2977–2988.
13. Cohen MX, Young J, Baek JM, Kessler C, Ranganath C (2005). Perbedaan individu dalam genetika ekstraversion dan dopamin memprediksi respons penghargaan saraf. Brain Res Cogn Brain Res 25: 851–861.
14. Comings DE, Rosenthal RJ, Lesieur HR, Rugle LJ, Muhleman D, Chiu C et al (1996). Sebuah studi tentang gen reseptor dopamin D2 dalam perjudian patologis. Farmakogenetik 6: 223–234.
15. Dockstader CL, M Rubinstein, Grandy DK, Low MJ, van der Kooy D (2001). Reseptor D2 sangat penting dalam memediasi motivasi opiat hanya pada tikus yang tergantung opiat dan ditarik. Eur J Neurosci 13: 995-1001.
16. Enggasser JL, de Wit H (2001). Haloperidol mengurangi efek stimulan dan penguat etanol pada peminum sosial. Klinik Alkohol Exp Res 25: 1448–1456.
17. Fletcher PJ (1998). Perbandingan efek risperidone, raclopride, dan ritanserin pada pemberian d-amfetamin secara intravena. Pharmacol Biochem Behav 60: 55–60.
18. Grace AA (2000). Model tonik / fasik regulasi sistem dopamin dan implikasinya untuk memahami alkohol dan keinginan psikostimulan. Kecanduan 95 (Suppl 2): S119 – S128. | Artikel | PubMed | ISI |
19. Gunne LM, Anggard E, Jonsson LE (1972). Uji klinis dengan obat penghambat amfetamin. Psychiatr Neurol Neurochir 75: 225-226.
20. Haertzen CA (1965). Addiction Research Center Inventory (ARCI): pengembangan skala estimasi obat umum. J Nerv Ment Dis 141: 300–307.
21. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM et al (2004). Korelasi antara reseptor dopamin D (2) dalam ventral striatum dan pemrosesan sentral isyarat dan keinginan alkohol. Am J Psikiatri 161: 1783-1789.
22. Jonsson L (1972). Blokade farmakologis dari efek amfetamin pada subjek yang bergantung pada amfetamin. Eur J Clin Pharmacol 4: 206–211.
23. Keats AS, Telford J (1964). Antagonis narkotika sebagai analgesik. Aspek klinis. Dalam: Gould RF (ed) Modifikasi Molekuler dalam Desain Obat, Kemajuan dalam Kimia, Seri 45. American Chemical Society: Washington, DC. hlm. 170–176.
24. Meyer G, Schwertfeger J, Exton MS, Janssen OE, Knapp W, Stadler MA dkk (2004). Respons neuroendokrin terhadap perjudian kasino pada penjudi bermasalah. Psychoneuroendocrinology 29: 1272-1280.
25. Morasco BJ, Vom Eigen KA, Petry NM (2006). Keparahan perjudian dikaitkan dengan kesehatan fisik dan emosional pada pasien perawatan primer perkotaan. Gen Hosp Psychiatry 28: 94–100.
26. Nader MA, Czoty PW (2005). Pencitraan PET reseptor dopamin D2 dalam model monyet penyalahgunaan kokain: kecenderungan genetik versus modulasi lingkungan. Am J Psychiatry 162: 1473–1482.
27. Noble EP (2000). Ketergantungan dan proses penghargaannya melalui polimorfisme gen reseptor dopamin D2: ulasan. Eur Psychiatry 15: 79-89.
28. Nordstrom AL, Farde L, Halldin C (1992). Waktu perjalanan hunian reseptor D2-dopamin diperiksa oleh PET setelah dosis oral tunggal haloperidol. Psikofarmakologi 106: 433-438.
29. Reuter J, Raedler T, Rose M, Tangan I, Glascher J, Buchel C (2005). Judi patologis dikaitkan dengan berkurangnya aktivasi sistem imbalan mesolimbik. Nat Neurosci 8: 147–148.
30. Richelson E, Souder T (2000). Pengikatan obat antipsikotik dengan reseptor otak manusia fokus pada senyawa generasi baru. Life Sci 68: 29–39.
31. Scherrer JF, Xian H, Shah KR, Volberg R, Slutske W, Eisen SA (2005). Pengaruh gen, lingkungan, dan gangguan yang terjadi seumur hidup terhadap kualitas hidup terkait kesehatan dalam penjudi masalah dan patologis. Arch Gen Psychiatry 62: 677-683.
32. Schotte A, Janssen PF, Gommeren W, Luyten WH, Van Gompel P, Lesage AS et al (1996). Risperidone dibandingkan dengan obat antipsikotik baru dan referensi: pengikatan reseptor in vitro dan in vivo. Psikofarmakologi 124: 57–73.
33. Self DW, Stein L (1992). Subtipe reseptor dalam hadiah opioid dan stimulan. Pharmacol Toxicol 70: 87–94.
34. Shacham S (1983). Versi singkat dari Profil Mood States. J Pers Menilai 47: 305–306.
35. Sherer MA, Kumor KM, Jaffe JH (1989). Efek kokain intravena sebagian dilemahkan oleh haloperidol. Psikiatri Res 27: 117-125.
36. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M et al (2001). Reseptor D2 dopamin otak tingkat rendah pada penyalahguna metamfetamin: hubungan dengan metabolisme di korteks orbitofrontal. Am J Psychiatry 158: 2015–2021.
37. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ (2004). Otak manusia yang kecanduan dilihat dari sudut pandang studi pencitraan: sirkuit otak dan strategi perawatan. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 3-13.
38. Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R et al (1990). Efek penyalahgunaan kokain kronis pada reseptor dopamin postinaptik. Am J Psychiatry 147: 719-724.
39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A et al (1999). Prediksi respon penguatan terhadap psikostimulan pada manusia oleh tingkat reseptor D2 otak dopamin. Am J Psikiatri 156: 1440–1443.
40. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS et al (1996). Mengurangi reseptor dopamin tetapi tidak pada pengangkut dopamin dalam alkoholik. Klinik Alkohol Exp Res 20: 1594–1598.
41. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Molina PE, Logan J, Gatley SJ et al (2003). Efek kardiovaskular methylphenidate pada manusia berhubungan dengan peningkatan dopamin di otak dan epinefrin dalam plasma. Psikofarmakologi 166: 264–270.
42. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). Reseptor DA D2 otak memprediksi efek penguatan stimulan pada manusia: studi replikasi. Sinaps 46: 79–82.
43. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Isyarat kokain dan dopamin dalam dorsal striatum: mekanisme keinginan dalam kecanduan kokain. J Neurosci 26: 6583-6588.
44. Wachtel SR, Ortengren A, de Wit H (2002). Efek haloperidol akut atau risperidone pada respons subyektif terhadap metamfetamin pada sukarelawan sehat. Alkohol Obat Tergantung 68: 23–33.
45. Wainer H (1991). Menyesuaikan tarif dasar diferensial: Paradoks Tuhan lagi. Psychol Bull 109: 147–151.
46. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ et al (1997). Ketersediaan reseptor Dopamin D2 pada subyek yang tergantung opiat sebelum dan sesudah penarikan yang dipicu oleh nalokson. Neuropsikofarmakologi 16: 174–182.
47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W et al (2001). Dopamin otak dan obesitas. Lancet 357: 354–357.
48. Xu M (1998). Mengurai fungsi reseptor dopamin D3 sebagai respons terhadap psikostimulan menggunakan pendekatan genetik. Ann NY Acad Sci 844: 27–39.
49. Zack M, Poulos CX (2004). Amphetamine memberikan motivasi untuk berjudi dan jaringan semantik terkait perjudian pada penjudi bermasalah. Neuropsikofarmakologi 29: 195–207.
;