Dopamin, waktu, dan impulsif pada manusia (2010)

J Neurosci. 2010 Juni 30;30(26):8888-96. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-09.2010.

Pine A1, Shiner T, Seymour B, Dolan RJ.

informasi penulis

Abstrak

Neurotransmisi dopamin yang terganggu terlibat dalam memediasi impulsif di berbagai perilaku dan gangguan termasuk kecanduan, perjudian kompulsif, gangguan perhatian-defisit / hiperaktif, dan sindrom disregulasi dopamin. Sementara teori fungsi dopamin yang ada menyoroti mekanisme yang didasarkan pada pembelajaran penghargaan yang menyimpang atau disinhibisi perilaku, mereka tidak menawarkan akun yang memadai tentang hipersensitivitas patologis terhadap keterlambatan temporal yang membentuk fenotip perilaku penting yang terlihat pada gangguan ini. Di sini kami memberikan bukti bahwa peran dopamin dalam mengendalikan hubungan antara waktu pemberian hadiah di masa depan dan nilai subjektifnya dapat menjembatani kesenjangan penjelasan ini. Menggunakan tugas pilihan antarwaktu, kami menunjukkan bahwa secara farmakologis meningkatkan aktivitas dopamin meningkatkan impulsif dengan meningkatkan pengaruh kecil dari peningkatan keterlambatan pada nilai hadiah (diskon temporal) dan representasi saraf yang sesuai di striatum. Hal ini menyebabkan diskon yang berlebihan untuk hadiah yang bersifat sementara, relatif terhadap yang lebih cepat. Dengan demikian temuan kami mengungkapkan mekanisme baru dimana dopamin mempengaruhi pengambilan keputusan manusia yang dapat menjelaskan penyimpangan perilaku yang terkait dengan sistem dopamin yang hiperfungsi.

Pengantar

Hilangnya karakteristik kontrol diri dan impulsif terkait dengan fungsi dopamin menyimpang dicontohkan oleh gangguan seperti kecanduan, attention-deficit / hyperactivity disorder (ADHD), dan sindrom disregulasi dopamin (Winstanley et al., 2006; Dagher dan Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009). Yang terakhir, terapi penggantian dopamin dalam pengobatan penyakit Parkinson (PD) membuat beberapa pasien rentan terhadap perilaku kompulsif, yang memanifestasikan dirinya sebagai perjudian berlebihan, belanja, makan, dan perilaku picik lainnya. Namun, fenotipe impulsif yang luas yang mencirikan perilaku ini mencakup keragaman proses pengambilan keputusan yang berbeda yang dapat dipisahkan secara neurobiologis dan farmakologis (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a, 2006; Dalley et al., 2008). Ini termasuk kurangnya penghambatan respons motorik yang berlebihan, kelebihan berat hadiah relatif terhadap kerugian, kegagalan untuk memperlambat dalam menghadapi konflik keputusan, dan kecenderungan untuk memilih yang lebih kecil - lebih cepat dari pada yang lebih besar - kemudian penghargaan.

Pada prinsipnya, beberapa defisit yang disebutkan di atas dapat dikaitkan dengan efek dopaminergik melalui peran mapan dopamin dalam pembelajaran penghargaan (Merah, 2004; Frank et al., 2007; Dagher dan Robbins, 2009). Namun, impulsif temporal (atau pilihan) - preferensi untuk hadiah yang lebih kecil - lebih cepat daripada yang lebih besar - nanti, karena diskon yang berlebihan dari hadiah masa depan (Ainslie, 1975; Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Cardinal et al., 2004) —Adalah jauh lebih sulit untuk diperhitungkan dalam hal pembelajaran, meskipun itu tetap merupakan fitur penting dari impulsif dopaminergik putatif. Memang, tes laboratorium pilihan antarwaktu menunjukkan bahwa pecandu dan subkelompok pasien ADHD tampaknya memiliki tingkat diskon temporal tinggi yang abnormal, sangat memilih hadiah yang lebih kecil-lebih cepat (Sagvolden dan Sersan, 1998; Bickel dan Marsch, 2001; Solanto et al., 2001; Winstanley et al., 2006; Bickel et al., 2007). Hal ini menimbulkan pertanyaan apakah dopamin memiliki peran spesifik dalam menghitung bagaimana kedekatan temporal dari hadiah berhubungan dengan nilai subjektifnya (yaitu, tingkat diskon temporal), terlepas dari kontribusi yang telah ditetapkan untuk pembelajaran hadiah.

Untuk menyelidiki apakah dopamin memodulasi pengkodean nilai yang tergantung waktu, kami memberikan prekursor dopamin l-dopa, antagonis dopamin haloperidol, dan plasebo kepada sukarelawan sehat yang melakukan tugas pilihan antarwaktu. Tugas tersebut mengharuskan subyek untuk membuat pilihan asli antara jumlah uang yang berbeda, ditawarkan selama periode waktu yang bervariasi, sebagian besar melibatkan pilihan antara hadiah uang yang lebih kecil - lebih cepat versus lebih besar - kemudian. Pilihan tersebut ditandai dengan baik oleh model-model yang menggabungkan baik efek diskon waktu dan efek diskon dari peningkatan besaran hadiah (utilitas marjinal yang semakin berkurang) (Pine et al., 2009). Dengan demikian, utilitas yang didiskon atau nilai subjektif dari reward yang tertunda ditentukan oleh produk dari faktor diskon (angka antara nol dan satu) dan kegunaan reward. Jika dopamin memodulasi pilihan individu dalam tugas ini, itu mungkin mencerminkan perubahan baik dalam tingkat diskonto atau kecekungan / kecembungan utilitas (lihat Bahan dan Metode) —perbedaan yang dapat kami selidiki di sini pada tingkat perilaku dan neurofisiologis, menggunakan pencitraan resonansi magnetik fungsional (fMRI). Selain itu, kami menilai apakah dopamin memiliki efek pada tingkat perlambatan yang ditimbulkan oleh konflik keputusan (Frank et al., 2007; Pochon et al., 2008) untuk membedakan pengaruh global dari diskrit pada impulsif.

Bahan dan Metode

Kami menggunakan fMRI sementara subjek memilih antara dua opsi yang disajikan secara seri dengan besaran yang berbeda (dari £ 1 ke £ 150) dan penundaan (dari minggu 1 ke tahun 1) (Ara. 1). Setiap subjek melakukan tugas pada tiga kesempatan terpisah (berkaitan dengan tiga kondisi obat). Pilihan ini seringkali lebih kecil – lebih cepat versus lebih besar – pilihan selanjutnya. Salah satu pilihan subjek dipilih secara acak di akhir eksperimen (di setiap sesi eksperimen) dan dibayar secara nyata (yaitu, pada tanggal yang ditentukan di masa mendatang) melalui transfer bank. Kami menggunakan pilihan subjek untuk menilai sejauh mana diskon untuk besaran dan waktu. Kami menilai model yang menggabungkan fungsi utilitas (mengubah besaran menjadi utilitas) dengan fungsi diskon hiperbolik standar. Secara sederhana, fungsi untuk utilitas yang didiskon (nilai subjektif) dari imbalan yang tertunda (V) adalah sama dengan D × U dimana D adalah faktor diskon antara 0 dan 1 dan U adalah utilitas yang tidak didiskon. D biasanya merupakan fungsi hiperbolik dari keterlambatan hadiah dan memasukkan parameter tingkat diskonto (K), yang menentukan seberapa cepat seseorang mendevaluasi hadiah di masa depan. U adalah (biasanya) fungsi cekung dari besarnya hadiah dan tergantung pada parameter individu (r) yang menentukan concavity / convexity dari fungsi, atau tingkat utilitas marginal yang semakin berkurang untuk keuntungan dan akibatnya nilai sesaat dari relatif lebih besar dibandingkan dengan hadiah yang lebih kecil. Lebih besar K or r, semakin individu cenderung memilih opsi yang lebih cepat dan oleh karena itu semakin impulsif adalah individu (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009). Sesuai dengan teori utilitas, pilihan ditentukan oleh prinsip maksimisasi utilitas di mana opsi dengan utilitas diskon terbesar dipilih.

Gambar 1 

Desain tugas. Subjek diberi satu set pilihan biner intertemporal 220, sebagian besar antara hadiah yang lebih kecil - lebih cepat dan lebih besar - kemudian, yang bervariasi dalam jumlah dari £ 1 - £ 150 dengan penundaan terkait minggu 1-52. Catatan ...

Peserta

Empat belas sukarelawan yang kidal dan sehat dilibatkan dalam percobaan (6 laki-laki; 8 perempuan; usia rata-rata, 21; kisaran, 18-30). Subjek dinilai untuk mengecualikan mereka yang memiliki riwayat penyakit neurologis atau kejiwaan. Semua subjek memberikan persetujuan dan penelitian ini disetujui oleh komite etika University College London. Satu subjek keluar dari penelitian setelah sesi pertama dan tidak dimasukkan dalam hasil. Lain tidak menyelesaikan sesi terakhir (plasebo) di pemindai, tetapi data perilaku mereka dari semua sesi dan data pencitraan dari dua sesi dimasukkan dalam hasil.

Prosedur dan deskripsi tugas

Setiap subjek diuji pada tiga kesempatan terpisah. Setibanya di setiap kesempatan, subjek diberi lembar instruksi untuk membaca menjelaskan bagaimana obat bius akan dilaksanakan. Mereka kemudian menyelesaikan skala analog visual (Bond dan Lader, 1974) yang mengukur keadaan subyektif seperti kewaspadaan, dan kemudian diberikan amplop yang berisi dua pil yang merupakan 1.5 mg haloperidol atau plasebo. Satu setengah jam setelah mengambil set pil pertama, subjek diberi amplop lain yang berisi dua pil yang baik Madopar (mengandung 150 mg l-dopa) atau plasebo. Tablet plasebo (vitamin C atau multivitamin) tidak dapat dibedakan dari obat. Secara keseluruhan, setiap subjek menerima satu dosis Madopar pada satu sesi, satu dosis haloperidol pada yang lain, dan pada satu sesi kedua set tablet adalah plasebo. Urutan setiap kondisi obat dalam kaitannya dengan sesi pengujian seimbang di antara subyek dan tidak diketahui oleh peneliti untuk mencapai desain double-blind. Pengujian dimulai min 30 setelah menelan set tablet kedua. Timing bertujuan untuk mencapai konsentrasi plasma puncak obat sekitar setengah jalan melalui pengujian. Setelah pengujian, subjek menyelesaikan skala analog visual (identik) yang lain. Tidak ada dua sesi pengujian yang terjadi dalam 1 minggu satu sama lain.

Tugas perilaku sebagian besar seperti yang dijelaskan oleh Pine et al. (2009). Setiap percobaan terdiri dari pilihan antara hadiah yang lebih kecil - lebih cepat dan lebih besar - nanti. Pilihan disajikan secara seri, dalam tiga tahap (Ara. 1). Dua tahap pertama terdiri dari presentasi rincian masing-masing opsi, yaitu, besarnya hadiah dalam pound dan keterlambatan penerimaannya dalam beberapa bulan dan minggu. Setelah presentasi opsi, layar ketiga meminta subjek untuk memilih antara opsi 1 (opsi yang disajikan pertama) atau opsi 2, melalui kotak-tombol, menggunakan tangan kanan mereka. Penundaan 3 mengikuti masing-masing dari tiga fase. Pilihan hanya dapat dibuat selama 3 berikut presentasi dari layar pilihan. Setelah pilihan dibuat, pilihan yang dipilih disorot dengan warna biru. Asalkan ada waktu yang cukup, subjek bisa berubah pikiran. Ada penundaan jittered 1-4 s mengikuti fase pilihan, diikuti oleh presentasi salib fiksasi untuk 1 s.

Percobaan terdiri dari total uji coba 200. Opsi 1 adalah hadiah yang lebih kecil – lebih cepat dalam 50% percobaan. Selain itu, kami memasukkan uji coba 20 "tangkap" lebih lanjut, di mana salah satu opsi memiliki nilai yang lebih besar dan tersedia lebih cepat daripada yang lain. Uji coba tangkapan ini terjadi kira-kira setiap uji coba kesepuluh dan memungkinkan kami untuk memastikan seberapa baik subjek berkonsentrasi pada tugas, dengan asumsi bahwa normanya adalah memilih hadiah yang lebih besar – lebih cepat dalam pilihan ini. Setiap subjek diberi pilihan array yang sama pada setiap sesi pengujian (yaitu, setiap kondisi obat) dengan pengecualian dari dua subjek pertama yang diberi serangkaian pilihan yang berbeda pada sesi pengujian pertama mereka. Nilai opsi dibuat menggunakan besaran yang dihasilkan secara acak bervariasi dari £ 1 hingga £ 150 dalam satuan £ 1 dan penundaan mulai dari minggu 1 hingga 1 tahun dalam satuan minggu tunggal (tetapi disajikan dalam jumlah bulan dan minggu), lagi-lagi dengan distribusi acak. Sifat acak dari nilai-nilai ini membantu dalam orthogonalising besarnya dan penundaan. Untuk membuat pilihan antara hadiah yang lebih kecil - lebih cepat dan lebih besar - nanti, kami memperkenalkan batasan bahwa opsi dengan besaran lebih besar harus ditunda lebih banyak daripada yang lebih kecil, dan sebaliknya untuk uji coba tangkapan. Subjek ditugaskan ke salah satu dari dua array pilihan tergantung pada respons mereka dalam uji coba praktik pada sesi pertama mereka. Ini dilakukan untuk mencocokkan pilihan yang disajikan dengan tingkat impulsif subjek.

Pembayaran dilakukan menggunakan lotere untuk memilih satu percobaan dari setiap sesi pengujian. Untuk memaksakan validitas ekologis, kami menggunakan sistem pembayaran yang memastikan bahwa semua pilihan akan dibuat secara realistis, dengan konsekuensi yang realistis. Yang penting bagi desain ini adalah pemilihan acak dari salah satu pilihan yang dibuat selama percobaan, dengan pembayaran nyata dari opsi yang dipilih untuk pilihan itu. Ini dicapai melalui transfer bank yang dilakukan pada saat terkait, dan terdiri dari jumlah opsi yang dipilih. Pemilihan pembayaran dilaksanakan menggunakan lotere manual setelah semua pengujian selesai. Lotre berisi bola bernomor 220, masing-masing mewakili percobaan tunggal dari tugas tersebut. Bola yang dipilih terkait dengan percobaan yang dihargai untuk sesi pengujian itu. Besarnya dan penundaan opsi yang dipilih subjek dalam uji coba yang dipilih ditentukan dan diberikan menggunakan transfer bank. Dengan demikian, pembayaran yang diterima masing-masing subjek ditentukan oleh kombinasi lotre dan pilihan yang mereka buat — manipulasi yang memastikan subjek memperlakukan semua pilihan sebagai nyata. Sistem pembayaran dirancang sedemikian rupa sehingga rata-rata setiap subjek akan menerima £ 75 per sesi. Tidak ada pembayaran lain yang diberikan untuk partisipasi dalam percobaan.

Sebelum subjek dimasukkan ke pemindai, mereka diperlihatkan mesin lotre dan diberikan penjelasan tentang bagaimana transfer bank akan dilaksanakan, untuk meyakinkan mereka bahwa sistem pembayaran dan seleksi adalah asli. Setelah latihan singkat enam percobaan, mereka dibawa ke pemindai di mana mereka melakukan dua sesi uji coba 110 masing-masing, yang berlangsung total ~ 50 min.

Prosedur pencitraan

Pencitraan fungsional dilakukan dengan menggunakan 3-tesla Siemens Allegra head-only MRI scanner untuk memperoleh gradien echo T2 * gambar echo-planar tertimbang * (EPI) dengan kontras level oksigen-tergantung-darah (BOLD). Kami menggunakan urutan yang dirancang untuk mengoptimalkan sensitivitas fungsional di korteks orbitofrontal (Deichmann et al., 2003). Ini terdiri dari akuisisi miring dalam orientasi miring pada 30 ° ke garis cingulate AC-PC cingulate anterior-posterior, serta aplikasi pulsa persiapan dengan durasi 1 ms dan amplitudo −2 mT / m dalam pemilihan irisan arah. Urutan ini memungkinkan irisan aksial 36 dengan ketebalan 3 mm dan resolusi dalam pesawat 3 mm dapat diperoleh dengan waktu pengulangan (TR) 2.34 s. Subjek ditempatkan dalam penahan kepala ringan di dalam pemindai untuk membatasi gerakan kepala selama akuisisi. Data pencitraan fungsional diperoleh dalam dua sesi volume 610 yang terpisah. Gambar struktural T1 dan bidang lapangan juga diperoleh untuk setiap subjek setelah sesi pengujian.

Analisis perilaku

Untuk mendapatkan ukuran keseluruhan dari pilihan impulsif, kami menghitung jumlah opsi lebih cepat yang dipilih dari uji coba 220, di bawah setiap kondisi obat, untuk setiap subjek. Percobaan di mana respon tidak dilakukan dikeluarkan dari jumlah ini dalam ketiga kondisi obat. Misalnya, jika satu subjek tidak merespons dalam waktu untuk nomor percobaan 35 dalam kondisi plasebo, percobaan ini dikecualikan dari hitungan dalam dua kondisi lainnya untuk subjek itu. Ini memastikan bahwa perbandingan dibuat atas dasar percobaan-per-percobaan (karena susunan uji coba yang sama diberikan pada setiap sesi pengujian) dan efek obat apa pun pada ukuran ini tidak terkait dengan jumlah pilihan yang dibuat dalam setiap kondisi. ANOVA tindakan berulang digunakan untuk mencari perbedaan dalam ukuran keseluruhan ini di seluruh kondisi obat.

Estimasi parameter

Kami menerapkan aturan keputusan softmax untuk menetapkan probabilitas (PO1 untuk opsi 1) untuk setiap opsi pilihan yang diberikan nilai opsi (VO1 untuk opsi 1) dimana

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi mewakili nilai opsi (yaitu, hadiah yang tertunda) sesuai dengan model penilaian opsi tertentu (lihat di bawah). Itu β parameter mewakili tingkat stokastisitas dari perilaku subjek (yaitu, kepekaan terhadap nilai setiap opsi).

Kami menggunakan model utilitas diskon penilaian opsi, yang sebelumnya kami laporkan (Pine et al., 2009) sebagai memberikan kesesuaian yang akurat untuk pilihan subjek dalam tugas ini. Model ini menyatakan bahwa utilitas berdiskon (V) dari hadiah besarnya (M) dan dengan penundaan (d) dapat dinyatakan sebagai berikut:

V=D(d)⋅U(M)=1-e(-r⋅M)r(1+K⋅d),
(2)

dimana

D=11+K⋅d

dan

U=1-e(-r⋅M)r.

D dapat dianggap sebagai faktor diskon — faktor yang tergantung pada penundaan (antara 0 dan 1) di mana utilitas didiskon dengan cara hiperbolik standar (Mazur, 1987). Parameter tingkat diskonto K mengkuantifikasi kecenderungan individu untuk mengabaikan masa depan sedemikian rupa sehingga seseorang menjadi tinggi K dengan cepat mendevaluasi hadiah karena mereka menjadi lebih jauh. U adalah utilitas yang tidak didiskon dan diatur oleh besarnya setiap opsi dan r, parameter gratis yang mengatur kelengkungan hubungan. Semakin besar nilainya r, semakin cekung fungsi utilitas, dan di mana r negatif, fungsi utilitas cembung. Lebih besar r (di atas nol), semakin besar tingkat utilitas marginal yang semakin berkurang dan semakin impulsif adalah individu yang dipilih. Perhatikan bahwa menurut model tradisional penilaian pilihan antarwaktu, yang tidak memperhitungkan diskon besarnya (Mazur, 1987), impulsif, didefinisikan oleh kecenderungan untuk memilih opsi yang lebih kecil – lebih cepat, semata-mata merupakan fungsi dari K dan keduanya mungkin diharapkan berkorelasi dengan sempurna. Karenanya, K sering dianggap sebagai ukuran sifat ini. Namun, karena diskon besarnya juga telah terbukti menentukan hasil pilihan pada hewan dan manusia (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009), kami lebih suka menyamakan impulsif dengan perilaku pilihan karena tingkat diskonto temporal tidak berkorelasi sempurna dengan ukuran kunci ini.

Untuk menghitung parameter kemungkinan maksimum untuk setiap model serta ukuran kecocokan, estimasi kemungkinan maksimum digunakan. Setiap parameter (termasuk β) diizinkan untuk bervariasi secara bebas. Untuk setiap subjek, probabilitas dihitung untuk masing-masing opsi 220 yang dipilih dari pilihan 220 (termasuk uji tangkap), menggunakan rumus softmax dan diimplementasikan dengan fungsi optimasi di Matlab (MathWorks). Log-likelihood dihitung menggunakan probabilitas dari opsi yang dipilih pada percobaan t (PO(t)) dari Eq. 1 seperti yang

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

ANOVA yang dilakukan berulang kali digunakan untuk menguji adanya perbedaan dalam tingkat diskonto (K) dan konavitas utilitas (r) lintas kondisi obat.

Untuk keperluan pencitraan dan analisis waktu reaksi, estimasi lebih lanjut dilakukan dimana semua pilihan dari setiap subjek dalam setiap kondisi dikelompokkan bersama (seolah-olah dibuat oleh satu subjek) dan dimodelkan sebagai subjek kanonik untuk memperkirakan nilai parameter kanonik (menggunakan prosedur pemasangan di atas, estimasi Parameter). Ini dilakukan untuk mengurangi kebisingan yang terkait dengan prosedur pemasangan di tingkat subjek tunggal. Selain itu, kami tidak ingin membangun perbedaan perilaku ke dalam model regresi kami ketika menganalisis data fMRI, karena kami mencari bukti independen untuk temuan perilaku kami.

Analisis pencitraan

Analisis gambar dilakukan dengan menggunakan SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Untuk setiap sesi, lima gambar pertama dibuang ke akun untuk efek kesetimbangan T1. Gambar yang tersisa disesuaikan ke volume keenam (untuk mengoreksi gerakan kepala), tidak menggunakan peta lapangan, dinormalisasi secara spasial ke templat otak standar Montreal Neurological Institute (MNI), dan dihaluskan secara spasial dengan kernel Gaussian tiga dimensi 8 mm full- lebar setengah-maksimum (FWHM) (dan di-resampled, menghasilkan 3 × 3 × 3 mm voxels). Artefak frekuensi rendah dihilangkan menggunakan filter high-pass 1 / 128 Hz dan autokorelasi temporal intrinsik ke seri waktu fMRI dikoreksi dengan prewhitening menggunakan proses AR (1).

Peta kontras subjek tunggal dihasilkan menggunakan modulasi parametrik dalam konteks model linear umum. Kami melakukan analisis, memeriksa varian dalam respons BOLD regional yang disebabkan oleh berbagai minat yang berbeda: U, D, dan V untuk semua opsi di atas semua kondisi obat. Ini memungkinkan kami untuk mengidentifikasi daerah yang terlibat dalam evaluasi dan integrasi berbagai komponen nilai (dalam kondisi plasebo) dan untuk mencari perbedaan dalam aktivasi ini di seluruh kondisi obat.

U, D, dan V untuk setiap opsi (dua per percobaan) dihitung menggunakan perkiraan parameter kanonik (K dan r) dalam konteks model utilitas diskon kami dan berbelit-belit dengan fungsi respon hemodinamik kanonik (HRF) pada awal setiap opsi. Semua onset dimodelkan sebagai fungsi tongkat dan semua regresor dalam model yang sama diortogonisasi (dalam urutan yang dinyatakan di atas) sebelum dianalisis oleh SPM5. Untuk mengoreksi artefak gerak, enam parameter penataan kembali dimodelkan sebagai regresi yang tidak menarik dalam setiap analisis. Dalam analisis tambahan, kami menghilangkan potensi pembaur yang berkaitan dengan ortogonisasi regressor dalam analisis fMRI kami dengan menerapkan model regresi lain tetapi sekarang menghapus langkah ortogonisasi. Di sini regressor diizinkan untuk bersaing untuk varian sehingga dalam model yang lebih konservatif ini setiap komponen varians bersama dihapus, hanya mengungkapkan komponen unik dari U, D, dan V. Di bawah model ini, kami kembali mengamati perbedaan yang sama dalam D dan V melintasi kondisi obat dan tidak ada perbedaan U, meskipun besarnya perbedaan berkurang.

Pada tingkat kedua (analisis kelompok), daerah yang menunjukkan modulasi signifikan oleh masing-masing regresi yang ditentukan pada tingkat pertama diidentifikasi melalui analisis efek acak dari β gambar dari peta kontras subjek tunggal. Kami memasukkan perubahan dalam ukuran impulsif (perbedaan jumlah yang lebih cepat dipilih) sebagai kovariat ketika melakukan kontras yang berkaitan dengan perbedaan dalam uji l-dopa dan plasebo. Kami melaporkan hasil untuk wilayah di mana tingkat puncak voxel t nilai sesuai dengan p <0.005 (tidak dikoreksi), dengan ukuran cluster minimal lima. Koordinat diubah dari larik MNI menjadi larik stereotaksis Talairach dan Tournoux (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

Gambar T1 struktural yang coregistered ke gambar EPI fungsional rata-rata untuk setiap subjek dan dinormalisasi menggunakan parameter yang berasal dari gambar EPI. Pelokalan anatomi dilakukan dengan melapisi t peta pada gambar struktural dinormalisasi rata-rata di seluruh mata pelajaran dan dengan referensi ke atlas anatomi Mai et al. (2003).

Data latensi keputusan

Untuk menguji pengaruh konflik keputusan (kesulitan memilih) pada latensi keputusan, kami menghitung ukuran kesulitan untuk masing-masing pilihan 220 dengan menghitung perbedaan utilitas diskon (ΔV) dari dua opsi. Ukuran ini dihitung dengan menggunakan model utilitas yang didiskon dan estimasi parameter kanonik (untuk alasan yang sama digunakan dalam analisis fMRI). Regresi linier kemudian dilakukan untuk memodelkan hubungan antara latensi keputusan untuk setiap pilihan dan ukuran kesulitan. Perkiraan parameter (βs) kemudian digunakan sebagai ringkasan statistik dan analisis tingkat kedua dilakukan dengan menggunakan satu sampel t tes membandingkan βs terhadap nol. Ini dilakukan secara terpisah untuk kelompok dalam setiap kondisi obat. Untuk menguji adanya perbedaan dalam hubungan antara konflik dan latensi di seluruh kondisi obat, kami menggunakan sampel berpasangan t tes.

Hasil

Kami pertama menganalisis efek dari manipulasi obat pada perilaku dengan mempertimbangkan proporsi yang lebih kecil - lebih cepat dibandingkan dengan yang lebih besar - kemudian pilihan yang dipilih, dari total pilihan 220, dibuat di setiap kondisi. Data ini mengungkapkan peningkatan nyata dalam jumlah opsi yang lebih cepat dipilih dalam kondisi l-dopa relatif terhadap kondisi plasebo (rata-rata 136 vs 110, p = 0.013) (Tabel 1, Ara. 2). Yang mengejutkan, pola ini diamati pada semua subjek di mana perbandingan ini dapat dilakukan. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kondisi haloperidol dan plasebo pada disposisi ini. Catatan, tugas terdiri dari array pilihan yang sama di setiap kondisi.

Gambar 2 

Perbandingan perilaku dan perkiraan parameter dalam kondisi plasebo dan l-dopa. a, Subjek melakukan pilihan set yang sama persis (220) di bawah ketiga kondisi perawatan tetapi lebih sering memilih yang lebih kecil - lebih cepat dari yang lebih besar - nanti ...
Tabel 1 

Ringkasan temuan perilaku

Kami selanjutnya menggunakan estimasi kemungkinan maksimum untuk menemukan parameter yang paling pas (K dan r) untuk model utilitas yang didiskontokan, untuk setiap subjek dalam setiap kondisi, untuk menentukan apakah efek spesifik pada salah satu parameter ini memediasi peningkatan impulsif perilaku yang diamati. Dengan membandingkan parameter yang diperkirakan mengendalikan tingkat diskonto dan konavitas utilitas di seluruh kondisi, ditemukan efek l-dopa pada tingkat diskonto, tanpa efek pada konkavitas utilitas (Tabel 1, Ara. 2, dan Tabel tambahan 1, Tersedia di www.jneurosci.org as bahan tambahan). Jadi, di bawah l-dopa, tingkat diskonto yang lebih tinggi diamati relatif terhadap plasebo (p = 0.01), yang mengarah ke devaluasi yang lebih besar dari hadiah di masa depan. Sebagai ilustrasi, menggunakan estimasi parameter kanonik kelompok untuk memplot fungsi diskon untuk setiap kondisi obat, dapat dilihat bahwa di bawah plasebo diperlukan penundaan ~ 35 minggu untuk hadiah £ 150 untuk memiliki nilai (subjektif) hadiah saat ini. £ 100, bagaimanapun, di bawah l-dopa devaluasi yang sama terjadi dengan penundaan hanya 15 minggu (Ara. 2). Estimasi parameter kanonik yang digunakan untuk analisis pencitraan adalah 0.0293 untuk K dan 0.0019 untuk r (semua nilai K dilaporkan dihitung dari satuan waktu minggu).

Menurut Pine et al. (2009), taksiran parameter untuk setiap subjek (lintas kondisi) lebih besar dari nol, mengungkapkan kedua dampak signifikan dari diskon temporal (p <0.001) dan nonlinier (cekung) dari utilitas sesaat (p <0.05). Perhatikan bahwa tidak seperti model tradisional pilihan antarwaktu (Mazur, 1987), di mana hasil pilihan semata - mata merupakan fungsi dari K, model yang digunakan di sini mensyaratkan bahwa jumlah opsi yang lebih cepat dipilih juga tergantung pada r parameter (lihat Bahan dan Metode) (Pine et al., 2009) dan karenanya K tidak dengan sendirinya merupakan ukuran murni dari pilihan impulsivitas. Lebih lanjut, keakuratan parameter yang diperkirakan bergantung pada stokastisitas dan konsistensi respons subjek. Misalnya, perkiraan parameter dalam percobaan plasebo subjek 13 adalah anomali dalam kaitannya dengan data lainnya (Tabel tambahan 1, Tersedia di www.jneurosci.org as bahan tambahan), menunjukkan subjek ini bisa membuat pilihan yang tidak konsisten dalam sesi ini. Saat membandingkan antar subjek, perhatikan bahwa jumlah pilihan cepat yang dibuat juga tergantung pada pilihan yang ditetapkan subjek yang diterima (satu dari dua).

Selain itu, kami memeriksa apakah pelambatan dalam latensi keputusan terlihat jelas karena pilihan menjadi semakin sulit — akibat meningkatnya kedekatan dalam nilai-nilai opsi — dan apakah ada perbedaan kelompok yang tampak pada ukuran ini. Kami melakukan regresi untuk menilai hubungan antara latensi keputusan dan kesulitan dari setiap pilihan yang diukur dengan perbedaan utilitas diskon (ΔV) antara dua opsi pilihan, dihitung menggunakan nilai parameter yang diestimasikan. Dalam plasebo (p <0.001), l-dopa (p <0.001), dan haloperidol (p <0.001) kondisi, latensi keputusan subjek meningkat sebagai ΔV menjadi lebih kecil, yaitu, karena perbedaan dalam nilai subjektif antara opsi semakin kecil. Namun, tidak ada perbedaan keseluruhan yang diamati dalam ukuran ini di seluruh kondisi obat. Ini menunjukkan bahwa, tidak seperti hasil pilihan, manipulasi dopamin tidak memengaruhi jumlah waktu yang diberikan untuk menimbang keputusan, atau kemampuan untuk "memegang kuda Anda," dan menguatkan pendapat bahwa impulsif bukanlah konstruk kesatuan (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley et al., 2008). Pengamatan ini sesuai dengan temuan sebelumnya bahwa status pengobatan dopamin dalam PD tidak terkait dengan perubahan latensi keputusan dalam tugas pilihan yang berbeda (Frank et al., 2007).

Efek subyektif dianalisis dengan membandingkan perubahan dalam tiga faktor yang diidentifikasi oleh Bond dan Lader (1974), yaitu, kewaspadaan, kepuasan, dan ketenangan, relatif terhadap perubahan skor yang diamati dalam kondisi plasebo. Perbedaan ditemukan dalam kondisi haloperidol versus plasebo, di mana subjek kurang waspada di bawah haloperidol (p <0.05).

Untuk menetapkan bagaimana peningkatan impulsif di bawah l-dopa diwakili pada tingkat saraf, kami menerapkan tiga regresi parametrik (ortogonalisasi), U, D, dan V, terkait dengan penyajian setiap opsi, seperti yang ditentukan oleh model kami, ke data pencitraan otak. Regresor dibuat untuk setiap subjek, dalam setiap kondisi, menggunakan nilai parameter kanonik yang diperkirakan dari semua pilihan subjek di semua sesi, dalam pengujian hipotesis nol bahwa aktivitas otak tidak berbeda antar kondisi.

Dalam analisis pendahuluan, kami memeriksa korelasi untuk ketiga regresi ini dalam kondisi plasebo untuk mereplikasi temuan sebelumnya (Pine et al., 2009). Hasil kami (Hasil tambahan, Tersedia di www.jneurosci.org as bahan tambahan) konsisten dengan yang ditunjukkan sebelumnya, dalam hal itu D, U, dan V semua secara independen berkorelasi dengan aktivitas di nukleus kaudat (di antara daerah lain). Ini mendukung pandangan hierarki yang terintegrasi dari penilaian opsi di mana subkomponen nilai dikodekan secara terpisah dan kemudian digabungkan untuk memberikan nilai keseluruhan yang digunakan untuk memandu pilihan.

Analisis fMRI kritis berfokus pada perbedaan perilaku kunci dalam penilaian opsi di bawah l-dopa dibandingkan dengan kondisi plasebo. Ketika membandingkan aktivitas saraf untuk U, D, dan V, perbedaan signifikan ditemukan untuk keduanya D dan V, sebuah temuan yang sesuai dengan hasil perilaku. Secara khusus, kami mengamati peningkatan aktivitas di wilayah yang berkaitan dengan faktor diskon D dalam l-dopa relatif terhadap kondisi plasebo (Ara. 3a dan Hasil tambahan, Tersedia di www.jneurosci.org as bahan tambahan) dan tidak ada efek haloperidol (yaitu, koefisien regresi dalam kondisi plasebo dan haloperidol tidak berbeda secara signifikan). Daerah ini termasuk striatum, insula, cingulate subgenual, dan korteks orbitofrontal lateral. Hasil ini menunjukkan bahwa penurunan karakteristik aktivitas di wilayah-wilayah ini sebagai imbalan menjadi lebih tertunda (atau meningkat ketika mereka menjadi lebih dekat secara temporer) (McClure et al., 2004; Tanaka et al., 2004; Kable dan Glimcher, 2007; Pine et al., 2009) (Lihat juga Hasil tambahan untuk plasebo, tersedia di www.jneurosci.org as bahan tambahan) lebih ditandai dalam l-dopa relatif terhadap kondisi plasebo, dengan cara yang sejajar dengan temuan perilaku, di mana l-dopa meningkatkan preferensi untuk hadiah yang lebih cepat dengan meningkatkan tingkat diskonto, sehingga memberikan hadiah yang lebih cepat lebih menarik relatif dibandingkan dengan hadiah selanjutnya. Selain itu, sama seperti tidak ada perbedaan signifikan dalam estimasi r parameter di uji coba ini, kami mengamati tidak ada perbedaan signifikan dalam U aktivitas antara uji l-dopa dan plasebo, menunjukkan bahwa l-dopa tidak mempengaruhi pengkodean utilitas hadiah.

Gambar 3 

Perbedaan aktivitas saraf antara kondisi l-dopa dan plasebo dalam menanggapi nilai subyektif dan faktor diskon (peta parametrik statistik dan perkiraan parameter). a, Wilayah yang berkorelasi dengan faktor diskon (D) (yaitu, hadiah kedekatan) ...

Pelajaran sebelumnya (Kable dan Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), serta analisis kelompok plasebo saja, melibatkan daerah striatal, antara lain, dalam pengkodean utilitas diskon (V). Saat membandingkan wilayah yang berkorelasi dengan V, penurunan aktivitas diamati pada daerah frontal inferior lateral, caudate, insula, dan l-dopa dibandingkan dengan kondisi plasebo (Ara. 3b dan Hasil tambahan, Tersedia di www.jneurosci.org as bahan tambahan). Hasil ini menunjukkan bahwa untuk hadiah dari besarnya dan penundaan yang diberikan, aktivitas yang berkurang di daerah yang mengkodekan nilai subjektif (utilitas yang didiskon) dihasilkan oleh l-dopa. Pengurangan ini dikaitkan dengan diskon temporal yang disempurnakan, dan menyebabkan peningkatan pemilihan opsi yang lebih kecil-cepat (impulsif) dalam kondisi ini relatif terhadap plasebo.

Karena data fMRI menggunakan satu set parameter kanonik yang sama (di semua kondisi, menguji hipotesis nol bahwa semuanya sama), temuan ini sesuai dengan hasil perilaku di mana peningkatan tingkat diskonto di bawah l-dopa mengarah pada pengurangan D, yang mengarah ke pengurangan yang sesuai pada V dan, karenanya, peningkatan preferensi relatif untuk hadiah yang lebih cepat. Perhatikan bahwa jika utilitas diskon yang disandikan dopamin saja, orang akan memprediksi hasil yang berlawanan, dengan aktivitas yang lebih besar dalam kondisi l-dopa.

Pemeriksaan hasil perilaku (Tabel 1, Ara. 2) mengungkapkan bahwa peningkatan impulsif setelah l-dopa diekspresikan pada tingkat yang lebih besar pada beberapa subjek dibandingkan pada yang lain. Atas dasar ini, kami melakukan analisis kovariat pada kontras sebelumnya dengan menghitung skor perbedaan dari jumlah pilihan yang lebih cepat yang dipilih dalam uji coba plasebo dan l-dopa. Semakin besar metrik ini, semakin besar peningkatan impulsif (tingkat diskonto) yang disebabkan oleh l-dopa. Dengan regresi kuantitas ini sebagai kovariat dalam membandingkan kontras D dalam kondisi plasebo minus-l-dopa (Ara. 3a), kami menemukan korelasi yang signifikan dengan aktivitas di amigdala (bilateral) (Ara. 4). Karena perbedaan dalam skor pilihan di seluruh mata pelajaran mungkin sebagian dipengaruhi oleh fakta bahwa mata pelajaran ditugaskan ke salah satu dari dua set pilihan yang mungkin, dan untuk meningkatkan daya (mampu memasukkan lebih banyak mata pelajaran), kami mengulangi analisis ini, kali ini menggunakan perbedaan estimasi K nilai dari plasebo ke uji l-dopa. Hasil analisis ini (lihat Hasil tambahan, Tersedia di www.jneurosci.org as bahan tambahan) lagi menunjukkan korelasi positif yang kuat antara aktivitas amigdala dan tingkat peningkatan K dari plasebo ke uji l-dopa. Hasil ini menunjukkan bahwa kerentanan subjek individu terhadap impulsif di bawah pengaruh l-dopa dimodulasi oleh tingkat respons amigdala terhadap kedekatan temporal hadiah.

Gambar 4 

Variabilitas antar subjek dalam peningkatan impulsif mengikuti l-dopa. a, Peta parametrik statistik menunjukkan area yang menunjukkan sensitivitas keseluruhan terhadap faktor diskon (dalam kondisi l-dopa minus plasebo) dan yang diovariasikan dengan derajat sejauh mana ...

Diskusi

Teori dopamin yang ada berfokus pada perannya dalam pembelajaran hadiah, di mana dopamin dianggap sebagai perantara sinyal kesalahan prediksi yang digunakan untuk memperbarui nilai-nilai negara dan tindakan yang memungkinkan prediksi dan kontrol, masing-masing, selama pengambilan keputusan. Model-model ini telah digunakan untuk menggambarkan bagaimana pemrosesan dopamin yang abnormal dapat menyebabkan perilaku impulsif dan adiktif, berdasarkan pengalaman (yaitu, melalui pembelajaran) (Merah, 2004; Frank et al., 2007; Dagher dan Robbins, 2009). Di sini, aspek impulsif yang berbeda secara eksplisit diselidiki, berdasarkan pada hubungan waktu pemberian hadiah dan kegunaannya, terlepas dari umpan balik dan pembelajaran. Dalam pilihan antarwaktu, pembuat keputusan harus memilih antara ganjaran dengan besaran dan penundaan yang berbeda. Ini dicapai dengan mendiskontokan nilai jumlah utilitas di masa depan (sesuai dengan keterlambatannya) untuk membandingkan nilai sekarang. Dalam kerangka ini, dopamin berpotensi meningkatkan pilihan impulsif dengan dua cara berbeda (Pine et al., 2009), sebagai berikut: sebagai hasil dari peningkatan tingkat utilitas marginal yang semakin berkurang untuk keuntungan (yang akan menurunkan nilai seketika subyektif dari magnitude yang lebih besar relatif terhadap hadiah magnitude yang lebih kecil), atau melalui diskon temporal yang ditingkatkan dari hadiah masa depan. Hasil kami menunjukkan bahwa dopamin secara selektif berdampak pada tingkat diskonto, tanpa efek signifikan pada fungsi utilitas. Selain itu, hasil perilaku ini didukung secara independen oleh data fMRI di mana perbedaan utama yang ditimbulkan oleh l-dopa adalah modulasi respon saraf di daerah yang terkait dengan diskon hadiah dan, akibatnya, nilai subyektif keseluruhannya, tanpa efek jelas untuk utilitas penghargaan yang sebenarnya. Singkatnya, penelitian ini memberikan bukti bahwa dopamin mengontrol bagaimana waktu pemberian hadiah dimasukkan ke dalam konstruksi nilai akhirnya. Ini menyarankan mekanisme baru melalui mana dopamin mengendalikan pilihan manusia dan, secara bersamaan, sifat-sifat seperti impulsif.

Hasil kami menambah bobot pada saran bahwa impulsif bukanlah konstruk kesatuan dan terlebih lagi subtipe impulsif yang berbeda dapat dipisahkan secara farmakologis dan neurobiologis (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley et al., 2008). Efek dopamin hanya dapat diamati dalam pilihan impulsif yang diukur dengan hasil pilihan / preferensi tetapi tidak berdampak pada musyawarah— "memegang kuda Anda" (Frank et al., 2007) —Yaitu terjadi ketika opsi dinilai secara dekat, menimbulkan konflik keputusan (Botvinick, 2007; Pochon et al., 2008) juga terkait dengan refleksi atau persiapan impulsif (Evenden, 1999; Clark et al., 2006).

Belum ada penelitian pada manusia yang menunjukkan kecenderungan dopamin untuk meningkatkan impulsif temporal. Manipulasi dopamin sebelumnya pada hewan pengerat telah menunjukkan efek yang tidak konsisten dalam pilihan antarwaktu, dengan beberapa menunjukkan bahwa peningkatan dopamin menyebabkan penurunan pilihan impulsif atau bahwa atenuasi dopamin mengarah ke peningkatan (Richards et al., 1999; Cardinal et al., 2000; Wade et al., 2000; Isles et al., 2003; Winstanley et al., 2003; van Gaalen et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008), sedangkan yang lain menunjukkan sebaliknya, efek tergantung dosis, atau tidak ada efek (Logue et al., 1992; Charrier dan Thiébot, 1996; Evenden dan Ryan, 1996; Richards et al., 1999; Cardinal et al., 2000; Isles et al., 2003; Helms et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008). Sejumlah faktor dapat berkontribusi pada perbedaan ini, yaitu, apakah manipulasi terjadi prelearning atau postlearning, apakah ada isyarat selama penundaan, efek obat presinaptik versus postinaptik, paradigma yang digunakan, obat yang digunakan / reseptor yang ditargetkan, keterlibatan serotonin , dan terutama dosis obat. Studi manusia pilihan antarwaktu telah mengamati peningkatan kontrol diri (de Wit et al., 2002) atau tidak ada efek (Acheson dan de Wit, 2008; Hamidovic et al., 2008) ketika meningkatkan fungsi dopamin. Sebagian besar penelitian ini rumit dengan penggunaan stimulan monoaminergik seperti amfetamin atau metilfenidat, yang sering dianggap mengurangi impulsif. Studi-studi ini dapat dikacaukan oleh pelepasan serotonin secara bersamaan (Kuczenski dan Segal, 1997), yang juga terlibat dalam modulasi pilihan antarwaktu. Secara khusus, telah ditunjukkan bahwa meningkatkan fungsi serotonin dapat mengurangi impulsif dalam pilihan antar waktu atau sebaliknya (Wogar et al., 1993; Richards dan Seiden, 1995; Poulos et al., 1996; Ho et al., 1999; Mobini et al., 2000) dan penghancuran neuron serotonergik dapat memblokir efek amfetamin (Winstanley et al., 2003). Lebih lanjut, diperkirakan bahwa, berdasarkan bukti yang luas, dosis moderat amfetamin mengurangi neurotransmisi dopamin melalui efek presinaptik, yang dapat menjelaskan efek ketergantungan dosis dalam banyak penelitian sebelumnya serta kemanjuran terapeutiknya (dalam dosis sedang) dalam diduga ADHD hiperdopaminergik (Seeman dan Madras, 1998, 2002; Solanto, 1998, 2002; Solanto et al., 2001; de Wit et al., 2002). l-Dopa sebelumnya tidak pernah digunakan untuk mempengaruhi pilihan impulsif, dan mungkin menawarkan bukti yang lebih meyakinkan dan langsung untuk peran dopamin. Meskipun l-dopa dapat menyebabkan peningkatan noradrenalin dan cara kerjanya yang tepat tidak dipahami dengan baik, noradrenalin tidak dianggap memainkan peran utama dalam pengaturan pilihan antarwaktu (van Gaalen et al., 2006). Selain itu, ada kemungkinan bahwa l-dopa dapat menyebabkan efek subjektif yang tidak diambil oleh skala subjektif yang digunakan di sini.

Kegagalan kami untuk menemukan penurunan impulsif yang sesuai relatif terhadap plasebo dengan pemberian antagonis dopaminergik haloperidol diduga mencerminkan sejumlah faktor. Ini termasuk efek farmakologis nonspesifik dan luas atau dosis haloperidol - beberapa penelitian menunjukkan haloperidol dapat secara paradoks meningkatkan dopamin dalam dosis kecil, karena efek presinaptik pada autoreceptor D2 (Frank dan O'Reilly, 2006). Selain itu, efek subjektif yang disebabkan oleh obat, termasuk pengurangan kewaspadaan, mungkin membuat data lebih ribut. Studi lebih lanjut harus menggunakan antagonis dopamin yang lebih spesifik untuk menilai apakah pengurangan fungsi dopamin dapat menurunkan impulsif pada manusia.

Dopamin diketahui memiliki efek dominan pada perilaku hadiah primitif seperti pendekatan dan penyempurnaan.Parkinson et al., 2002). Efek tersebut konsisten dengan peran luas dalam pembangunan arti-penting insentif (Berridge, 2007; Robinson dan Berridge, 2008) dan lebih sulit untuk diperhitungkan dalam hal pembelajaran, per se. Mediasi respons tanpa syarat dan terkondisikan oleh dopamin berkaitan dengan konsep impulsif Pavlovian, di mana respons yang terkait dengan nilai-nilai bawaan, bawaan membentuk tindakan sederhana yang ditentukan secara evolusioner yang beroperasi bersama, dan kadang-kadang dalam persaingan dengan, mekanisme kontrol lainnya, seperti kebiasaan- tindakan berbasis tujuan dan diarahkan pada tujuan (Dayan et al., 2006; Seymour et al., 2009). Yang penting, “nilai-nilai dan tindakan Pavlovian” ini secara karakteristik tergantung pada kedekatan spasial dan temporal terhadap hadiah dan, dengan demikian, menyediakan satu mekanisme yang memungkinkan melalui mana dopamin dapat mengendalikan tingkat diskon temporal yang tampak. Jika proses semacam itu mendasari impulsif yang diinduksi dopamin dalam tugas ini, maka itu akan menyarankan bahwa sistem respons bawaan (Pavlovian) ini beroperasi dalam konteks yang jauh lebih luas daripada yang saat ini dihargai, karena hadiah dalam tugas ini adalah hadiah sekunder yang terjadi pada minimum 1 minggu. Penjelasan ini bertentangan dengan gagasan peningkatan dopaminergik selektif dari suatu sistem (berbasis di daerah limbik) yang hanya menghargai imbalan jangka pendek (McClure et al., 2004). Akun duel-sistem seperti itu akan sulit untuk direkonsiliasi dengan studi sebelumnya (Kable dan Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), yang menunjukkan bahwa area limbik menghargai imbalan sama sekali penundaan.

Akun semacam itu menimbulkan pertanyaan penting tentang kerentanan amygdala terhadap impulsif yang diinduksi dopamin yang kami amati dalam data kami. Di sini, aktivitas amigdala sebagai respons terhadap D covaried dengan sejauh mana perilaku menjadi lebih impulsif setelah l-dopa. Dalam Pavlovian – instrumental transfer (PIT), sebuah fenomena tergantung pada konektivitas antara amygdala dan striatum (Cardinal et al., 2002; Seymour dan Dolan, 2008), dan yang ekspresinya diketahui dimodulasi oleh dopamin (Dickinson et al., 2000; Lex dan Hauber, 2008), nilai Pavlovian yang meningkat meningkatkan respons terhadap hadiah. Khususnya, kerentanan individu terhadap pengaruh ini berkorelasi dengan aktivitas amigdala (Talmi et al., 2008), menunjukkan bahwa amigdala mungkin memodulasi sejauh mana nilai-nilai hadiah utama yang dikondisikan dan tidak berkondisi memengaruhi pilihan instrumental (berdasarkan kebiasaan dan diarahkan pada tujuan). Jika memang demikian, maka ia memprediksikan bahwa penyajian isyarat pahala yang bersamaan dan independen selama pilihan antar waktu mungkin menimbulkan impulsif temporal yang ditingkatkan melalui mekanisme yang bergantung pada amigdala. Kami mencatat bukti bahwa lesi amigdala basolateral meningkatkan impulssi pilihan pada tikus (Winstanley et al., 2004b), pengamatan yang berlawanan dengan apa yang kami harapkan berdasarkan data saat ini. Sebaliknya, aktivitas amigdala sebelumnya telah dilaporkan berkorelasi dengan besarnya diskon temporal dalam studi fMRI (Hoffman et al., 2008). Masalah-masalah ini memberikan dasar untuk penelitian masa depan yang secara sistematis dapat menguji prediksi yang berbeda pada manusia.

Terakhir, hasil ini berbicara dengan konteks klinis yang lebih luas dan menawarkan penjelasan mengapa peningkatan perilaku impulsif dan berisiko diamati pada sindrom disregulasi dopamin, kecanduan, dan ADHD, yang semuanya terkait dengan keadaan hiperdopaminergik yang disebabkan oleh striatal dopamine flooding atau kepekaan (Solanto, 1998, 2002; Seeman dan Madras, 2002; Berridge, 2007; Robinson dan Berridge, 2008; Dagher dan Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009). Untuk mendukung tesis ini, Voon et al. (2009) menemukan bahwa status pengobatan dopamin pada pasien PD dengan gangguan kontrol impuls dikaitkan dengan peningkatan tingkat diskon temporal. Sebagai kesimpulan, hasil yang disajikan di sini menunjukkan kemampuan dopamin untuk meningkatkan impulsif pada manusia dan menawarkan wawasan baru tentang perannya dalam memodulasi pilihan impulsif dalam konteks pengurangan temporal. Temuan ini menunjukkan bahwa manusia mungkin rentan terhadap periode sementara peningkatan impulsif ketika faktor-faktor yang meningkatkan aktivitas dopamin, seperti kualitas sensorik penghargaan, hadir selama pengambilan keputusan.

Materi tambahan

info suppl

Ucapan Terima Kasih

Pekerjaan ini didanai oleh Hibah Program Wellcome Trust untuk RJD, dan AP didukung oleh beasiswa Dewan Riset Medis. Kami berterima kasih kepada K. Friston, J. Roiser, dan V. Curran untuk bantuan dalam perencanaan dan analisis, dan untuk diskusi yang mendalam.

Referensi

  1. Acheson A, de Wit H. Bupropion meningkatkan perhatian tetapi tidak mempengaruhi perilaku impulsif pada orang dewasa muda yang sehat. Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 113 – 123. [PubMed]
  2. Ainslie G. Imbalan khusus: teori perilaku impulsif dan kontrol impuls. Psychol Bull. 1975; 82: 463 – 496. [PubMed]
  3. Berridge KC. Perdebatan tentang peran dopamin dalam penghargaan: kasus pentingnya insentif. Psikofarmakologi. 2007; 191: 391–431. [PubMed]
  4. Bickel WK, Marsch LA. Menuju pemahaman ekonomi perilaku ketergantungan obat: proses penundaan diskon. Kecanduan. 2001; 96: 73 – 86. [PubMed]
  5. Bickel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA. Perilaku dan neuroekonomi kecanduan obat: sistem saraf yang bersaing dan proses diskon temporal. Tergantung Alkohol. 2007; 90 (Suppl 1): S85 – S91. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  6. Bizot JC, Chenault N, Houzé B, Herpin A, David S, Pothion S, Trovero F. Methylphenidate mengurangi perilaku impulsif pada tikus Wistar remaja, tetapi tidak pada tikus Wistar, SHR, dan WKY dewasa. Psikofarmakologi (Berl) 2007; 193: 215 – 223. [PubMed]
  7. Obligasi AJ, Lader MH. Penggunaan skala analog dalam menilai perasaan subjektif. Br J Med. Psikol. 1974; 47: 211 – 218.
  8. Botvinick MM. Pemantauan konflik dan pengambilan keputusan: merekonsiliasi dua perspektif tentang fungsi cingulate anterior. Cogn Mempengaruhi Behav Neurosci. 2007; 7: 356 – 366. [PubMed]
  9. Kardinal RN, Robbins TW, Everitt BJ. Efek dari d-amphetamine, chlordiazepoxide, alpha-flupenthixol dan manipulasi perilaku pada pilihan pemberian sinyal yang tertunda dan tidak tertunda pada tikus. Psikofarmakologi. 2000; 152: 362 – 375. [PubMed]
  10. Kardinal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Emosi dan motivasi: peran amigdala, ventral striatum, dan korteks prefrontal. Neurosci Biobehav Rev. 2002; 26: 321 – 352. [PubMed]
  11. Kardinal RN, Winstanley CA, Robbins TW, Everitt BJ. Sistem kortikostriatal limbik dan keterlambatan penguatan. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 33 – 50. [PubMed]
  12. Charrier D, Thiébot MH. Efek obat-obatan psikotropika pada tikus merespons dalam paradigma operan yang melibatkan pilihan antara penguat tertunda. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 54: 149 – 157. [PubMed]
  13. Clark L, Robbins TW, Ersche KD, Sahakian BJ. Impulsif refleksi pada pengguna narkoba saat ini dan sebelumnya. Psikiatri Biol. 2006; 60: 515 – 522. [PubMed]
  14. Dagher A, Robbins TW. Kepribadian, kecanduan, dopamin: wawasan dari penyakit Parkinson. Neuron. 2009; 61: 502–510. [PubMed]
  15. Dalley JW, AC Mar, Economidou D, Robbins TW. Mekanisme impulsif neurobehavioral: sistem fronto-striatal dan neuro-kimia fungsional. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 250 – 260. [PubMed]
  16. Dayan P, Niv Y, Seymour B, Daw ND. Perilaku buruk nilai dan disiplin kehendak. Jaring Neural. 2006; 19: 1153 – 1160. [PubMed]
  17. Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C, Turner R. Dioptimalkan EPI untuk studi fMRI dari korteks orbitofrontal. Neuroimage. 2003; 19: 430 – 441. [PubMed]
  18. de Wit H, Enggasser JL, Richards JB. Pemberian d-amfetamin akut mengurangi impulsif pada sukarelawan sehat. Neuropsikofarmakologi. 2002; 27: 813 – 825. [PubMed]
  19. Dickinson A, Smith J, Mirenowicz J. Dissociation of Pavlovian dan pembelajaran instrumental di bawah agonis dopamin. Behav Neurosci. 2000; 114: 468 – 483. [PubMed]
  20. Evenden JL. Varietas impulsif. Psikofarmakologi. 1999; 146: 348 – 361. [PubMed]
  21. Evenden JL, Ryan CN. Farmakologi perilaku impulsif pada tikus: efek obat pada pilihan respons dengan berbagai keterlambatan penguatan. Psikofarmakologi. 1996; 128: 161 – 170. [PubMed]
  22. Floresco SB, Tse MT, regulasi Ghods-Sharifi S. Dopaminergic dan glutamatergic dalam upaya pengambilan keputusan berbasis penundaan. Neuropsikofarmakologi. 2008; 33: 1966 – 1979. [PubMed]
  23. Frank MJ, O'Reilly RC. Penjelasan mekanistik fungsi dopamin striatal dalam kognisi manusia: studi psikofarmakologis dengan cabergoline dan haloperidol. Perilaku Neurosci. 2006; 120: 497–517. [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Pegang kuda Anda: impulsif, stimulasi otak dalam dan pengobatan parkinson. Ilmu. 2007; 318: 1309 – 1312. [PubMed]
  25. Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Efek dosis akut pramipexole rendah hingga sedang pada impulsif dan kognisi pada sukarelawan sehat. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45 – 51. [PubMed]
  26. Helms CM, Reeves JM, Mitchell SH. Dampak regangan dan D-amfetamin pada impulsif (keterlambatan diskon) pada tikus inbrida. Psikofarmakologi (Berl) 2006; 188: 144 – 151. [PubMed]
  27. Ho MY, Mobini S, Chiang TJ, Bradshaw CM, Teori Szabadi E. dan metode dalam analisis kuantitatif perilaku "pilihan impulsif": implikasi untuk psikofarmakologi. Psikofarmakologi. 1999; 146: 362 – 372. [PubMed]
  28. Hoffman WF, Schwartz DL, Huckans MS, McFarland BH, Meiri G, Stevens AA, Mitchell SH. Aktivasi kortikal selama penundaan diskon pada individu yang bergantung pada metamfetamin. Psikofarmakologi. 2008; 201: 183 – 193. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  29. Isles AR, Humby T, Wilkinson LS. Mengukur impulsif pada tikus menggunakan operan baru tugas penguat tertunda: efek manipulasi perilaku dan d-amfetamin. Psikofarmakologi (Berl) 2003; 170: 376 – 382. [PubMed]
  30. Kable JW, Glimcher PW. Neural berkorelasi dengan nilai subjektif selama pilihan antarwaktu. Nat Neurosci. 2007; 10: 1625 – 1633. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  31. Kuczenski R, Segal DS. Efek methylphenidate pada dopamin ekstraseluler, serotonin, dan norepinefrin: Perbandingan dengan amfetamin. J Neurochem. 1997; 68: 2032 – 2037. [PubMed]
  32. Reseptor Lex A, Hauber W. Dopamine D1 dan D2 di dalam nukleus accumbens core dan shell memediasi transfer instrumental Pavlovian. Belajar Mem. 2008; 15: 483 – 491. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  33. Logue AW, Tobin H, Chelonis JJ, Wang RY, Geary N, Schachter S. Cocaine mengurangi kontrol diri pada tikus: laporan awal. Psikofarmakologi. 1992; 109: 245 – 247. [PubMed]
  34. Mai JK, Assheuer J, Paxinos G. Atlas dari otak manusia. Ed 2 Akademik; San Diego: 2003.
  35. Mazur JE. Prosedur penyesuaian untuk mempelajari penguatan yang tertunda. Dalam: Commons ML, Mazur JE, Nevin JA, Rachlin H, editor. Analisis kuantitatif perilaku. V. Pengaruh keterlambatan dan peristiwa intervensi pada nilai penguatan. Lawrence Erlbaum; Hillsdale, NJ: 1987. hlm. 55 – 73.
  36. McClure SM, Laibson DI, Loewenstein G, Cohen JD. Sistem saraf yang terpisah menilai imbalan uang langsung dan tertunda. Ilmu. 2004; 306: 503 – 507. [PubMed]
  37. Mobini S, Chiang TJ, Al-Ruwaitea AS, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E. Pengaruh deplesi 5-hydroxytryptamine sentral pada pilihan antarwaktu: analisis kuantitatif. Psikofarmakologi (Berl) 2000; 149: 313 – 318. [PubMed]
  38. O'Sullivan SS, Evans AH, Lees AJ. Sindrom disregulasi dopamin: gambaran umum epidemiologi, mekanisme, dan manajemennya. Obat SSP. 2009; 23: 157–170. [PubMed]
  39. Parkinson JA, Dalley JW, Kardinal RN, Bamford A, Fehnert B, Lachenal G, Rudarakanchana N, KM Halkerston, Robbins TW, Everitt BJ. Nukleus accumbens deplesi dopamin merusak baik perolehan maupun kinerja perilaku pendekatan Pavlovian yang positif: implikasi untuk fungsi dopamin mesoaccumbens. Behav Brain Res. 2002; 137: 149 – 163. [PubMed]
  40. Pine A, Seymour B, Roiser JP, Bossaerts P, Friston KJ, Curran HV, Dolan RJ. Pengkodean utilitas marjinal melintasi waktu di otak manusia. J Neurosci. 2009; 29: 9575 – 9581. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  41. Pochon JB, Riis J, Sanfey AG, Nystrom LE, Cohen JD. Pencitraan fungsional konflik keputusan. J Neurosci. 2008; 28: 3468 – 3473. [PubMed]
  42. Poulos CX, Parker JL, Le AD. Dexfenfluramine dan 8-OHDPAT memodulasi impulsif dalam paradigma penundaan imbalan: implikasi untuk korespondensi dengan konsumsi alkohol. Behav Pharmacol. 1996; 7: 395 – 399. [PubMed]
  43. Redish AD. Kecanduan sebagai proses perhitungan menjadi serba salah. Ilmu. 2004; 306: 1944 – 1947. [PubMed]
  44. Richards JB, Seiden LS. Penipisan serotonin meningkatkan perilaku impulsif pada tikus. Soc Neurosci Abstr. 1995; 21: 1693.
  45. Richards JB, Sabol KE, de Wit H. Pengaruh metamfetamin pada prosedur jumlah penyesuaian, model perilaku impulsif pada tikus. Psikofarmakologi. 1999; 146: 432 – 439. [PubMed]
  46. Robinson TE, Berridge KC. Teori kepekaan insentif kecanduan: beberapa masalah saat ini. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3137 – 3146. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  47. Sagvolden T, Sersan JA. Perhatian defisit / gangguan hiperaktif — dari gangguan fungsi otak hingga perilaku. Behav Brain Res. 1998; 94: 1 – 10. [PubMed]
  48. Seeman P, Madras BK. Obat anti-hiperaktif: methylpheni-date dan amfetamin. Psikiatri Mol. 1998; 3: 386 – 396. [PubMed]
  49. Seeman P, Madras B. Methylphenidate meningkatkan istirahat dopamin yang menurunkan pelepasan dopamin yang dipicu oleh dorongan: sebuah hipotesis. Behav Brain Res. 2002; 130: 79 – 83. [PubMed]
  50. Seymour B, Dolan R. Emosi, pengambilan keputusan, dan amigdala. Neuron. 2008; 58: 662 – 671. [PubMed]
  51. Seymour B, Yoshida W, pembelajaran Dolan R. Altruistic. Behav Neurosci Depan. 2009; 3: 23. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  52. Solanto MV. Mekanisme neuropsikofarmakologis dari tindakan obat stimulan dalam gangguan hiperaktif-perhatian: tinjauan dan integrasi. Behav Brain Res. 1998; 94: 127 – 152. [PubMed]
  53. Solanto MV. Disfungsi dopamin dalam AD / HD: mengintegrasikan penelitian neurosains klinis dan dasar. Behav Brain Res. 2002; 130: 65 – 71. [PubMed]
  54. Solanto MV, Abikoff H, Sonuga-Barke E, Schachar R, Logan GD, Wigal T, Hechtman L, Hinshaw S, Turkel E. Keabsahan ekologis dari keengganan penundaan dan penghambatan respons sebagai ukuran impulsif dalam AD / HD: suplemen untuk studi pengobatan multimoda NIMH dari AD / HD. J Abnorm Child Psychol. 2001; 29: 215 – 228. [PubMed]
  55. Talairach J, atlas stereotaxic Tournoux P. Co-planar dari otak manusia. Grup Penerbitan Thieme; Stuttgart: 1988.
  56. Talmi D, Seymour B, Dayan P, Dolan RJ. Pemindahan instrumental Pavlovian manusia. J Neurosci. 2008; 28: 360 – 368. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  57. Tanaka SC, Doya K, Okada G, K Ueda, Okamoto Y, Yamawaki S. Prediksi imbalan langsung dan masa depan secara berbeda merekrut loop ganglia cortico-basal. Nat Neurosci. 2004; 7: 887 – 893. [PubMed]
  58. van Gaalen MM, van Koten R, Schoffelmeer AN, Vanderschuren LJ. Keterlibatan kritis neurotransmisi dopaminergik dalam pengambilan keputusan impulsif. Psikiatri Biol. 2006; 60: 66 – 73. [PubMed]
  59. Voon V, Reynolds B, Brezing C, Gallea C, Skaljic M, Ekanayake V, Fernandez H, Potenza MN, Dolan RJ, Hallett M. Pilihan dan respons impulsif dalam perilaku kontrol impuls terkait agonis terkait dopamin. Psikofarmakologi (Berl) 2009; 207: 645 – 659. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  60. Wade TR, de Wit H, Richards JB. Efek obat dopaminergik pada hadiah tertunda sebagai ukuran perilaku impulsif pada tikus. Psikofarmakologi. 2000; 150: 90 – 101. [PubMed]
  61. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Penipisan global 5-HT mengurangi kemampuan amfetamin untuk mengurangi pilihan impulsif pada tugas penundaan diskon pada tikus. Psikofarmakologi. 2003; 170: 320 – 331. [PubMed]
  62. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Impulsif fraksionasi: efek yang kontras dari penipisan 5-HT pusat pada berbagai ukuran perilaku impulsif. Neuropsikofarmakologi. 2004a; 29: 1331 – 1343. [PubMed]
  63. Winstanley CA, Theobald DE, Kardinal RN, Robbins TW. Peran kontras amigdala basolateral dan korteks orbitofrontal dalam pilihan impulsif. J Neurosci. 2004b; 24: 4718 – 4722. [PubMed]
  64. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Model perilaku impulsif dalam kaitannya dengan ADHD: terjemahan antara studi klinis dan praklinis. Clin Psychol Rev. 2006; 26: 379 – 395. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  65. Wogar MA, Bradshaw CM, Szabadi E. Efek lesi dari jalur 5-hydroxytryptaminergic naik pada pilihan antara penguat yang tertunda. Psikofarmakologi. 1993; 113: 239 – 243. [PubMed]