Neuroimage. 2012 Okt 15; 63 (1): 40-6. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2012.06.067. Epub 2012 Jul 6.
Clark L., Stokes PR, Wu K., Michalczuk R, Benecke A, Watson BJ, Egerton A, Piccini P, Nutt DJ, Bowden-Jones H, Lingford-Hughes AR.
sumber
Departemen Psikologi Eksperimental, Universitas Cambridge, Cambridge, Inggris. [email dilindungi]
Abstrak
Judi patologis (PG) adalah kecanduan perilaku yang terkait dengan impulsif yang meningkat dan dicurigai dopamin disregulasi. Striatal berkurang dopamin D (2) / D (3) reseptor ketersediaan telah dilaporkan dalam kecanduan narkoba, dan mungkin merupakan penanda kerentanan premorbid untuk gangguan kecanduan.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai striatal dopamin D (2) / D (3) reseptor ketersediaan di PG, dan hubungannya dengan sifat impulsif. Laki-laki dengan PG (n = 9) dan kontrol sehat pria (n = 9) menjalani [11C] -raclopride pencitraan tomografi emisi positron dan menyelesaikan skala impuls UPPS-P.
Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok dalam striatal dopamin D (2) / D (3) reseptor ketersediaan, berbeda dengan laporan sebelumnya tentang kecanduan narkoba.
Namun, impulsif terkait suasana hati ('Urgensi') berkorelasi negatif dengan potensi pengikatan [11C] -raclopride pada kelompok PG. Tidak adanya perbedaan kelompok pada striatal dopamin mengikat menyiratkan perbedaan antara kecanduan perilaku dan kecanduan narkoba. Namun demikian, data kami menunjukkan heterogenitas dalam dopamin reseptor ketersediaan dalam gangguan judi, sehingga individu dengan impuls yang berhubungan dengan suasana hati yang tinggi dapat menunjukkan manfaat yang berbeda dopaminobat-obatan berbasis.
Kata kunci: Perjudian, Impulsif, Dopamin, Neuroimaging, Kecanduan, Striatum
Highlight
► Dinilai 11C-raclopride mengikat dalam perjudian patologis, kecanduan perilaku yang diduga. ► Tidak ada perbedaan kelompok dalam pengikatan dopamin striatal dari kontrol sehat. ► Pengikatan Dopamin berkorelasi negatif dengan impulsif terkait-mood ('Urgensi').
Pengantar
Patologis Gambling (PG) adalah kelainan kontrol impuls DSM-IV dengan tumpang tindih klinis dan etiologi yang besar dengan kecanduan obat, mendorong konseptualisasi ulang PG sebagai 'kecanduan perilaku' (Bowden-Jones dan Clark, 2011; Frascella et al., 2010). Model neurobiologis kecanduan obat menekankan disregulasi dopamin: banyak obat penyalahgunaan merangsang neurotransmisi dopamin (Di Chiara dan Imperato, 1988), dan pengurangan dopamin D2/D3 ketersediaan reseptor telah dijelaskan pada pasien tergantung pada berbagai obat yang disalahgunakan (Fehr et al., 2008; Heinz et al., 2004; Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1997, 2001). Tidak jelas apakah perubahan ini mencerminkan konsekuensi dari penggunaan narkoba jangka panjang, atau kerentanan terhadap kecanduan yang sudah ada sebelumnya. Konsisten dengan penanda kerentanan, 'menyukai obat' dikaitkan dengan D rendah2/D3 ketersediaan reseptor (Volkow et al., 1999), dan strain hewan pengerat yang diternakkan secara impulsif menunjukkan perolehan cepat pemberian kokain secara mandiri dan mengurangi striatal dopamin D2/D3 ketersediaan reseptor sebelum pajanan obat (Dalley et al., 2007). Sebagai bentuk kecanduan dengan toksisitas yang dapat diabaikan, studi PG dapat memungkinkan studi lebih lanjut tentang model kerentanan pada manusia, dan membantu menengahi masalah sebab dan akibat (Verdejo-Garcia et al., 2008). Memang, ada sejumlah indikasi disregulasi dopamin pada PG. Penanda dopamin perifer dalam cairan serebrospinal disregulasi pada penjudi yang bermasalah (Bergh et al., 1997; Meyer et al., 2004), seperti halnya respons fMRI dalam sirkuit kaya-dopamin selama kinerja pada tugas-tugas perjudian (Chase dan Clark, 2010; Reuter et al., 2005), meskipun arah pengaruhnya tidak konsisten. Selain itu, obat agonis dopamin untuk Penyakit Parkinson tampaknya mampu memicu perjudian yang tidak teratur sebagai efek sampingnya (Voon et al., 2009).
Pencitraan Positron Emission Tomography (PET) dengan [11C] -raclopride menyediakan cara untuk mengukur transmisi dopamin striatal dalam otak manusia yang hidup. [11C] -raclopride baru-baru ini digunakan dalam empat studi pemindaian PET peserta dengan perjudian yang tidak teratur dalam desain dinamis (yaitu yang terkait dengan tugas) (Joutsa dkk., 2012; Linnet dkk., 2011; O'Sullivan et al., 2011; Steeves dkk., 2009). Dua dari studi ini dilakukan pada pasien dengan Penyakit Parkinson (O'Sullivan et al., 2011; Steeves dkk., 2009), di mana masih belum jelas bagaimana kisaran gangguan kontrol impuls terkait secara fungsional terkait dengan neuropatologi primer penyakit (Voon et al., 2009). Dua penelitian lain, di PG primer, keduanya menggunakan tugas pengambilan keputusan / perjudian yang kompleks di mana pemindaian awal melibatkan tugas kontrol sensorimotor (Joutsa et al., 2012; Linnet et al., 2011). Hanya satu studi (Steeves dkk., 2009) menemukan bukti penurunan striatal dopamine D2/D3 ketersediaan reseptor dalam kelompok dengan gangguan perjudian. Penelitian ini meneliti baseline striatal dopamin D2/D3 ketersediaan reseptor pada pasien yang mencari pengobatan dengan diagnosis primer PG, di mana kami berhipotesis pengurangan D2/D3 ketersediaan reseptor berdasarkan penelitian sebelumnya dalam kecanduan obat.
Kami juga berusaha mengeksplorasi striatal D2/D3 ketersediaan reseptor dalam kaitannya dengan sifat impulsif. Impulsif yang meningkat dapat diamati dengan baik pada kecanduan narkoba dan PG.Verdejo-Garcia et al., 2008), dan juga dilihat secara prospektif memprediksi perkembangan penggunaan narkoba dan masalah perjudian (Slutske et al., 2005). Kami baru-baru ini menggunakan skala impulsif UPPS-P (Cyders et al., 2007) untuk menilai subfas dari konstruk impulsif pada pasien dengan PG yang menghadiri UK National Problem Gambling Clinic di Inggris (Michalczuk et al., 2011). Perbedaan signifikan diamati antara kelompok PG dan kontrol sehat pada beberapa subskala UPPS-P termasuk Urgensi - kecenderungan untuk menjadi impulsif selama keadaan mood negatif atau positif ('impulsif ruam') - dan aspek impulsif 'sempit' (Kurangnya Perencanaan dan Kurangnya Ketekunan). Namun, ukuran efek untuk perbedaan Urgensi jauh lebih tinggi daripada untuk aspek impulsif sempit, mendorong kesimpulan bahwa impulsif terkait mood sangat relevan dalam konteks perjudian yang berantakan (Michalczuk et al., 2011). Mengingat pengamatan ini, analisis perbedaan individu kami fokus a priori pada dua subskala Urgensi (Urgensi Negatif dan Urgensi Positif) sebagai prediktor.
Metode dan bahan
Peserta
Sembilan relawan laki-laki dengan PG (usia rata-rata 35.3 tahun, sd 9.0, kisaran 25-49) dibandingkan dengan sembilan laki-laki kontrol sehat (usia rata-rata 37.2, sd 5.6, kisaran 30-46). Subjek PG kesepuluh direkrut tetapi tidak tersedia untuk analisis karena kegagalan radiokimia. Pemindaian dasar relawan kontrol diidentifikasi dari dua penelitian sebelumnya (Egerton et al., 2010; Stokes et al., 2010) menggunakan database normatif pemindaian raclopride yang diadakan di MRC Clinical Sciences Centre, dan tidak berbeda dari kelompok PG pada usia (t16 = 0.53, p = 602). Para peserta PG dididik ke setidaknya tingkat sekolah menengah dengan perkiraan IQ dalam kisaran yang sehat (Skala Dewasa Wechsler untuk Intelijen: rata-rata 116, sd 10.8; Tes Membaca Orang Dewasa Nasional: rata-rata 117, sd 5.7); pekerjaan sebelumnya menunjukkan tidak ada hubungan yang konsisten antara kecerdasan dan tingkat pengikatan dopamin. Semua relawan memberikan persetujuan tertulis untuk penelitian ini, yang disetujui oleh Komite Etik Penelitian Hammersmith dan Komite Penasihat Administrasi Zat Radioaktif, Inggris.
Peserta PG direkrut dari Klinik Masalah Judi Nasional, Central North West London NHS Foundation Trust. Enam sukarelawan dicitrakan sesaat sebelum, atau selama, kursus terapi kognitif-perilaku sepuluh sesi dan tiga baru saja menyelesaikan pengobatan. Kesembilan sukarelawan memiliki sejarah perjudian aktif baru-baru ini. DSM-IV diagnosis PG dikonfirmasi dengan Massachusetts Gambling Screen (MAGS; rata-rata 9.8, sd 2.2, kisaran 5-12) (Shaffer et al., 1994), dikelola oleh asisten psikolog pada saat inisiasi pengobatan. Diagnosis dikuatkan dengan Indeks Keparahan Permasalahan Perjudian (Ferris dan Wynne, 2001), skala laporan diri juga diberikan pada awal pengobatan (rata-rata 18.4, sd 5.7, kisaran 8-24; skor 8 atau lebih menunjukkan masalah perjudian). Penundaan antara evaluasi klinis dan PET scan adalah 2-8 bulan pada 8/9 peserta, dan 23 bulan pada salah satu PG yang dipindai pasca perawatan. Komorbiditas psikiatrik dinilai pada peserta PG dengan wawancara semi-terstruktur menggunakan ICD-10, dalam hubungannya dengan versi komputer dari Mini International Neuropsychiatric Interview (e-MINI v2.0; Medical Outcome Systems, Jacksonville, Florida) (Sheehan et al., 1998). Dua sukarelawan memiliki riwayat gangguan depresi mayor sebelumnya, dan seorang sukarelawan memenuhi kriteria untuk gangguan depresi mayor saat ini dan seumur hidup. Satu sukarelawan memenuhi kriteria untuk ketergantungan alkohol sebelumnya, dan yang kedua memenuhi kriteria untuk ketergantungan ganja sebelumnya. Empat sukarelawan adalah perokok aktif saat ini pada saat perekrutan untuk penelitian (skor Fagerstrom Nicotine Dependence Scale dari 6 ke 12). Kriteria eksklusi untuk kelompok PG adalah: riwayat penyakit neurologis, masuk psikiatrik sebelumnya, farmakoterapi saat ini dan penyakit fisik yang signifikan. Dengan demikian, komorbiditas psikiatrik yang terdeteksi tidak cukup parah untuk memerlukan intervensi klinis. Semua peserta kontrol sebelumnya telah dinilai oleh psikiater untuk mengecualikan masalah kesehatan mental yang signifikan saat ini atau sebelumnya, dan ketergantungan zat seperti yang didefinisikan oleh DSM-IV, penyakit fisik serius, gangguan neurologis masa lalu atau penggunaan obat psikotropika sebelumnya.
Kegiatan perjudian dinilai di peserta PG menggunakan item 1 – 3 di Layar South Oaks Gambling (Lesieur dan Blume, 1987). Enam peserta menganggap mesin game elektronik ('Terminal Taruhan Fixed Odds') untuk mewakili bentuk judi mereka yang bermasalah; tiga sisanya dianggap taruhan olahraga (kuda), poker internet / blackjack, dan permainan kasino (roulette) menjadi yang paling bermasalah. Pada peringkat jumlah uang terbesar yang dipertaruhkan dalam satu hari, lima menyetujui bin 1,000- £ 10,000, dan empat menyetujui lebih dari £ 10,000. Ketika ditanya tentang utang terkait perjudian, satu penjudi menolak memberikan informasi utang, satu penjudi melaporkan tidak ada utang karena penggunaan tabungan pribadi, dan utang saat ini dalam tujuh sisanya berkisar antara £ 4000 - £ 35,000 (berarti £ 15,714).
Peserta menyelesaikan UPPS-P Impulsive Behavior Scale (Cyders et al., 2007), kuesioner laporan mandiri berisi 59 item dengan lima subskala yang menilai Urgensi Negatif (misalnya, "Kadang-kadang ketika saya merasa tidak enak, sepertinya saya tidak bisa menghentikan apa yang saya lakukan meskipun itu membuat saya merasa lebih buruk"), Urgensi Positif ( misalnya "Ketika sangat gembira, saya merasa seperti saya tidak bisa menahan diri untuk berlebihan"), (kurangnya) Perencanaan (misalnya "Saya biasanya mengambil keputusan melalui penalaran yang cermat" - muatan negatif), (kurangnya) Ketekunan (misalnya “Saya menyelesaikan apa yang saya mulai” - muatan negatif) dan Pencarian Sensasi (misalnya, “Saya akan menikmati sensasi bermain ski dengan sangat cepat menuruni lereng gunung yang tinggi”). Kami tidak dapat memperoleh data UPPS-P dari salah satu relawan kontrol database.
Akuisisi dan pemrosesan gambar
Semua pemindaian PET diperoleh dengan menggunakan pemindai ECAT HR + 962 (CTI / Seimens) dengan bidang pandang aksial 15.5 cm. [11C] -raclopride diberikan sebagai injeksi bolus intravena untuk sukarelawan PG, dan untuk sukarelawan kontrol sebagai bolus intravena awal diikuti dengan infus konstan, dengan panjang infus 85 menit untuk empat scan dari Egerton et al. belajar (2010) dan 100 menit untuk lima pemindaian dari Stokes et al. belajar (2010). Pemindaian transmisi 10 menit dilakukan sebelum setiap pemindaian emisi untuk mengukur dan mengoreksi atenuasi jaringan. Pemindaian emisi dinamis diperoleh dalam mode tiga dimensi menggunakan protokol akuisisi standar (20 kerangka waktu selama 60 menit untuk peserta PG, 28 kerangka waktu selama 85 menit untuk Egerton et al. (2010) scan dan bingkai 38 selama 100 menit untuk Stokes et al. (2010) scan). Untuk peserta PG, pemindaian mereka melibatkan penyajian gambar netral termasuk lanskap, objek rumah tangga dan pola acak, tetapi tanpa persyaratan motorik (peserta hanya dipindai sekali).
Semua pemindaian dinamis dikoreksi untuk gerakan kepala menggunakan penataan kembali bingkai demi bingkai (FBF) (Montgomery et al., 2006). Prosedur ini diterapkan pada semua bingkai untuk menghasilkan gambar dinamis terkoreksi-FBF, yang kemudian dianalisis menggunakan analisis wilayah minat (ROI) otomatis, ditambah dengan analisis voxelwise yang dikonfirmasi.
Analisis ROI
ROI striatal dan serebelar didefinisikan menggunakan atlas yang terdiri dari tiga subdivisi fungsional striatum; striatum limbik, asosiatif dan sensorimotorik, dan otak kecil sebagai daerah referensi. Subdivisi striatal secara analog analog dengan ventral striatum (limbic striatum), putamen dorsal pre-commissural, caudate dorsal dorsal pre-commissural dan caudate dorsal post-commissural (striatum asosiatif) dan putamen pasca-komisura (sensorimotor striatum) (Martinez et al., 2003). Templat [11C] -raclopride diubah secara spasial menjadi ruang PET individual dari setiap gambar yang dikoreksi FBF (dihasilkan dari setiap gambar dinamis yang dikoreksi FBF menggunakan perangkat lunak rumah yang ditulis dalam Matlab (versi 5; The MathWorks, Inc, Natick, Mass )) dalam SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm) dan matriks deformasi yang dihasilkan kemudian diterapkan pada atlas. Atlas striatal yang cacat digunakan untuk mengambil sampel jumlah dari gambar dinamis [11C] -raclopride untuk pemindaian PG, dan dari keadaan stabil tertimbang menambahkan gambar untuk pemindaian kontrol, menggunakan perangkat lunak Analyze 8.0 (www.analyzedirect.com). Untuk pemindaian PG, [11C] -raclopride BPND nilai-nilai, rasio radioligand yang terikat secara khusus dengan ligan yang tidak dapat dipindahkan dalam jaringan referensi serebelar (Innis et al., 2007), dihitung menggunakan model jaringan referensi yang disederhanakan dengan otak kecil sebagai jaringan referensi menggunakan perangkat lunak in-house yang ditulis dalam Matlab. Untuk pemindaian kontrol, [11C] -raclopride BPND nilai dihitung sebagai rasio jumlah striatal ke jumlah serebelar, minus 1, selama periode waktu kondisi tunak. Periode waktu kondisi tunak untuk pemindaian infus bolus didefinisikan sebagai dimulai pada 39 menit pasca injeksi dan berlanjut hingga akhir pemindaian, berdasarkan perkiraan waktu optimal untuk pembentukan kondisi stabil (Watabe et al., 2000).
Analisis Voxelwise
Untuk scan sukarelawan PG, citra parametrik [11C] -raclopride dihasilkan dari citra dinamis individu menggunakan model jaringan referensi yang disederhanakan dengan otak kecil sebagai jaringan referensi menggunakan perangkat lunak internal yang ditulis dalam Matlab. Untuk pemindaian sukarelawan kontrol, gambar parametrik dihasilkan dari kondisi mapan tertimbang individu, tambahkan gambar menggunakan aljabar gambar dalam SPM5 dengan membagi jumlah untuk setiap voxel dengan jumlah cerebellar dan menguranginya. Semua gambar parametrik kemudian dinormalisasi ke template PET [11C] -raclopride menggunakan matriks deformasi yang dihasilkan oleh transformasi spasial dari gambar tambahan individu ke template. Gambar parametrik yang dinormalisasi kemudian dihaluskan dalam SPM5 menggunakan kernel smoothing 6 mm.
Analisis statistik
Perbedaan kelompok dalam impulsif dan BP regionalND nilai dinilai menggunakan analisis varians multivariat (MANOVA), diimplementasikan dalam SPSS 15 (SPSS, Chicago, Illinois). Hubungan antara Urgensi dan BPND nilai-nilai dinilai menggunakan koefisien korelasi parsial, mengendalikan usia yang diberikan pengaruh kuat usia pada pengukuran PET D2/D3 ketersediaan reseptor bahkan di masa dewasa menengah (Backman et al., 2000; Kim et al., 2011). Ambang batas statistik yang dikoreksi Bonferroni dari p <.00625 diimplementasikan untuk analisis korelasional, menyesuaikan untuk empat wilayah striatal (keseluruhan, limbik, asosiatif, sensorimotor) dan dua skala Urgensi. Untuk analisis voxelwise, korelasi antara Urgensi dan [11C] -raclopride binding diperiksa menggunakan analisis regresi berganda dalam SPM5, terbatas pada striatum, dan sekali lagi termasuk usia sukarelawan sebagai kovariat. Ambang batas level cluster yang dikoreksi p <0.05 dengan ukuran cluster lebih dari sepuluh voxel digunakan untuk signifikansi statistik.
Hasil
Pada skala impulsif UPPS-P, ada efek utama keseluruhan kelompok (lambda Wilks = 0.21, F (5,11) = 8.44, p = 002) dengan kelompok PG skor secara signifikan lebih tinggi daripada kontrol sehat pada kelompok negatif. Urgensi (F.1,15 = 43.0, p <.001), Urgensi Positif (F.1,15 = 17.4, p = 001), dan (kurangnya) Perencanaan (F.1,15 = 4.95, p = .042) subskala. Konsisten dengan laporan terbaru kami dalam kelompok tambahan PG yang direkrut melalui klinik yang sama (Michalczuk et al., 2011), ukuran efek paling besar pada dua subskala Urgensi (lihat Tabel 1). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok pada (kurangnya) Ketekunan (F1,15 = 0.59, p = 455) dan Pencarian Sensasi (F1,15 = 0.76, p = 398).
Potensi pengikatan reseptor dopamin D2 / 3 striatal dan aspek impulsif dalam Penjudi Patologis dan Kontrol yang sehat, dengan ukuran efek dilaporkan sebagai Cohen's d.
Analisis ROI
Tidak ada perbedaan grup secara keseluruhan dalam [11C] -raclopride BPND nilai (lambda Wilks = 0.59, F (4,13) = 2.22, p = 124), dengan tidak ada perbedaan dalam striatum keseluruhan (F1,16 = 0.22, p = 64) atau di salah satu dari tiga subdivisi striatal (limbik F1,16 = 0.02, p = 0.879; asosiatif F1,16 = 0.54, p = 0.473; sensorimotor F1,16 = 0.05, p = 819) (lihat Gambar 1 dan Tabel 1).
[11C] -lekatan mengikat potensial (BPND) untuk wilayah striatum keseluruhan yang diminati (bilateral) dan subdivisi limbik, untuk kasus-kasus individual dengan Perjudian Patologis dan kontrol sehat.
Dalam kelompok PG, korelasi negatif (berdasarkan usia) diamati antara Urgensi Negatif dan [11C] -raclopride BPND nilai dalam striatum keseluruhan (Gambar 2A), dan subdivisi limbik dan asosiatif striatum, yang masing-masing signifikan pada tingkat Bonferroni-dikoreksi (lihat Tabel 2). Urgensi positif secara signifikan berkorelasi negatif dengan BPND nilai dalam striatum keseluruhan (Gambar 2B), dan subdivisi asosiatif, pada ambang dikoreksi. Urgensi Negatif dan Urgensi Positif itu sendiri saling terkait (57% berbagi varian dalam PG, 81% berbagi varian dalam kontrol). Hubungan antara Urgensi dan BPND tidak dijelaskan dengan jelas keberadaan empat perokok dalam kelompok PG: perokok (versus PG non-perokok) menunjukkan perbedaan yang dapat diabaikan dalam skor Urgensi (Rata-rata Urgensi Negatif = 39.0 vs 38.4; Rata-rata Urgensi Positif = 38.8 vs 37.0) dan BPND nilai (mean striatum limbik = 2.20 vs 2.24). Tanpa usia dimasukkan sebagai variabel parsial, BPND korelasi tetap signifikan untuk Urgensi Negatif (r keseluruhan9 = −.875, p = .002; limbic r9 = −.846, p = .004; asosiatif r9 = −.868, p = .002) tetapi korelasi terhadap Urgensi Positif tidak mencapai signifikansi pada ambang yang dikoreksi (r keseluruhan9 = −.703, p = .035; asosiatif r9 = −.738, p = .023). Skor pada Indeks Keparahan Masalah Judi (PGSI) berkorelasi terbalik dengan BPND nilai dalam striatum asosiatif (parsial rho = −.881, p = .004) tetapi tidak signifikan tanpa usia dimasukkan sebagai variabel parsial (r9 > - 0.45, p> 0.22). PGSI sangat berkorelasi dengan Urgensi Positif (r9 = .916, p <.001) tetapi tidak signifikan dengan Urgensi Negatif (r9 = 627, p = 071).
Korelasi pada Penjudi Patologis antara [11C] -raclopride BPND dalam striatum keseluruhan dan Urgensi Negatif UPPS-P (A) dan Urgensi Positif (B). C: Hubungan kuadrat antara [11C] -raclopride BPND di striatum limbik dan Urgensi Negatif di pooled ...
Koefisien korelasi parsial (mengendalikan usia) dalam Penjudi Patologis antara [11C] -raclopride BPND di daerah striatal kepentingan dan sifat Urgensi (Negatif, Positif). Nilai dalam huruf tebal secara statistik signifikan setelah Bonferroni ...
BPND nilai tidak berkorelasi signifikan dengan tindakan Urgensi pada kelompok kontrol (r = - 0.36 hingga 0.31, p> 0.42). Memang, untuk hubungan antara Negative Urgency dan BPND di striatum limbik, tes langsung dari perbedaan antara koefisien korelasi mengkonfirmasi hubungan yang lebih kuat pada kelompok PG dibandingkan dengan kontrol (transformasi Fisher ke z; z = 2.03, p = .043), meskipun tes ekivalen di striatum keseluruhan untuk Urgensi Negatif (z = 1.48, p = 139) dan Urgensi Positif (z = 0.97, p = 332) tidak signifikan. Mengingat peningkatan kelompok dalam impulsif terkait suasana hati dalam kelompok PG, kami juga menjalankan analisis post-hoc untuk menguji hubungan kuadrat antara Urgensi dan [11C] -raclopride BPND dalam sampel dikumpulkan, mengingat laporan baru-baru ini tentang hubungan 'terbalik U' antara pengikatan raslopride striatal ventral dan Sensasi Mencari sifat pada sukarelawan sehat (Gjedde et al., 2010). Dalam meregresi [11C] -raclopride nilai pengikatan di limbic striatum (variabel dependen) menjadi Negatif Urgency (variabel prediktor), model keseluruhan tidak mencapai signifikansi (F (2,14) = 3.65, p = 053) tetapi ada efek signifikan dari istilah kuadrat (β = - 4.07, t = - 2.21, p = .045) (Gambar 2C). Efek kuadratik ini tidak diamati untuk Urgensi Positif di striatum limbik (β = - 2.30, t = - 1.40, p = .183), atau di striatum keseluruhan (Urgensi Negatif: β = - 3.10, t = - 1.56, p = 141; Urgensi Positif: β = - 1.75, t = - 1.06, p = 306). Upaya langsung untuk mereplikasi efek kuadrat untuk Pencarian Sensasi di striatum limbik juga tidak signifikan (β = 1.35, t = 0.44, p = 664).
Analisis Voxelwise
Perbandingan kelompok voxelwise mengkonfirmasi tidak ada perbedaan yang signifikan dalam ikatan [11C] -raclopride antara PG dan kontrol. Regresi voxelwise terhadap Negative Urgency pada kelompok PG mengkonfirmasi hubungan terbalik dengan ikatan [11C] -raclopride dalam fokus bilateral yang membentang dari putamen ventral ke kepala kaudatus di sebelah kanan (koordinat puncak: x = 10, y = 17 , z = - 5, ukuran cluster = 227, p <0.001 cluster terkoreksi) dan badan berekor kiri (koordinat puncak: x = - 10, y = 13, z = 2, ukuran cluster = 103, p = 0.001 cluster dikoreksi). Regresi terhadap Urgensi Positif menghasilkan fokus bilateral yang memanjang dari nukleus accumbens dan putamen ventral hingga tubuh kaudatus di sebelah kanan (koordinat puncak: x = 21, y = 15, z = - 5, ukuran kluster = 409, p <0.001 cluster dikoreksi) dan kiri caudate dan putamen (koordinat puncak: x = - 25, y = 13, z = - 2, ukuran cluster = 297, p <0.001 cluster dikoreksi) (lihat Gambar 3). Untuk menilai spesifisitas korelasi ini dengan impulsif terkait suasana hati, kami juga memasukkan (kurangnya) Perencanaan sebagai prediktor pengikatan [11C] -raclopride; tidak ada voksel supra-ambang terdeteksi.
Hasil regresi voxelwise [11C] -raclopride BPND di Judi Patologis, menunjukkan hubungan negatif dengan Urgensi Negatif (A) (y = +15, z = - 5) dan Urgensi Positif (B) (y = +15, ...
Diskusi
Kami mendeteksi tidak ada perbedaan dalam striatal dopamin D2/D3 ketersediaan reseptor antara pria dengan PG yang menghadiri layanan perawatan spesialis, dan kontrol sehat pria yang serasi dengan usia. Selain mengukur striatal keseluruhan D2/D3 ketersediaan reseptor, analisis ROI juga memeriksa ketersediaan reseptor di tiga subdivisi fungsional striatum. Pembagian limbik terdiri dari nucleus accumbens, ventral putamen dan ventral caudate, dan terlibat secara luas dalam gangguan kecanduan termasuk perjudian yang tidak teratur (Linnet dkk., 2011; O'Sullivan et al., 2011; Steeves dkk., 2009). Pengamatan kami tidak ada perbedaan dalam striatal dopamin D awal2/D3 ketersediaan reseptor antara partisipan PG dan kontrol konsisten dengan dua studi terbaru [11C] -raclopride yang menilai perubahan dalam pengikatan karena subjek PG melakukan tugas pengambilan keputusan / perjudian yang berbeda (Joutsa et al., 2012; Linnet et al., 2011), dan dengan studi PET ketiga yang membandingkan pasien dengan Penyakit Parkinson dengan dan tanpa gangguan kontrol impuls termasuk PG, selama melihat gambar terkait penghargaan (O'Sullivan et al., 2011). Kami tidak dapat membuktikan pengurangan BPND nilai yang dilaporkan oleh Steeves et al (2009) dalam 7 kasus dengan penyakit Parkinson, dengan PG yang diinduksi dopamin-agonis. Perlu dicatat bahwa pemindaian baseline mereka melibatkan pemilihan motorik (pilihan serial antara empat deck kartu dengan umpan balik yang tidak berarti), yang dapat mendistorsi perkiraan ketersediaan baseline (Egerton et al., 2009).
Beberapa kemungkinan kesimpulan dapat diambil dari temuan kami di PG. Pertama, pengurangan dopamin D2/D3 ketersediaan reseptor yang sebelumnya dijelaskan dalam pengguna zat (Fehr et al., 2008; Heinz et al., 2004; Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1997, 2001) dapat diendapkan oleh sifat neuroadaptive atau neurotoxic dari obat itu sendiri, dan tidak selaras dengan kerentanan premorbid terhadap gangguan kecanduan. Konsisten dengan akun ini, D2 ketersediaan reseptor berkorelasi negatif dengan durasi penyalahgunaan stimulan dalam model eksperimen primata (Nader et al., 2006). Interpretasi alternatif adalah bahwa pengurangan ikatan dopamin dapat mewakili faktor risiko untuk kecanduan narkoba tidak menggeneralisasi ke PG sebagai kecanduan perilaku. Berkurangnya ketersediaan reseptor dopamin sebelumnya dilaporkan pada obesitas (Wang et al., 2001), sebagai kandidat kecanduan perilaku lainnya. Tentu saja, temuan kami sama sekali tidak menghalangi kemungkinan perubahan sistem neurotransmitter lain di PG, seperti glutamat, GABA atau serotonin (Leeman dan Potenza, 2012), atau memang perubahan dalam aspek lain dari transmisi dopamin seperti pelepasan (Linnet et al., 2011), ambil kembali (Cilia et al., 2010) atau metabolisme (Bergh et al., 1997). Kesimpulan kedua dari temuan kami adalah bahwa setiap pelepasan dopamin yang disebabkan oleh jadwal kronis untuk menang dan kalah dialami oleh penjudi bermasalah (mis. Zald et al., 2004) mungkin tidak cukup untuk meregulasi striatal D2/D3 ketersediaan reseptor.
Namun demikian, dalam kelompok penjudi, ikatan [xNUMXC] -raclopride berkorelasi negatif dengan impulsif, faktor risiko yang ditetapkan untuk masalah judi (Slutske et al., 2005) dan gangguan penggunaan narkoba (Ersche et al., 2010). Sisi impulsif yang kami identifikasi sebagai prediktif pengikatan dopamin striatal adalah Urgensi (atau 'impulsif ruam'), kecenderungan untuk melakukan tindakan impulsif dalam keadaan mood yang intens. Perbandingan kasus-kontrol pada aspek Urgency menghasilkan ukuran efek yang lebih kuat daripada impuls 'sempit' (yaitu kurangnya perencanaan, kurangnya ketekunan), yang juga terlihat dalam kelompok yang lebih besar direkrut dari pengaturan klinis yang sama (Michalczuk et al., 2011). Kurangnya perencanaan subskala tidak memprediksi pengikatan dopamin striatal dalam analisis voxelwise. Skor urgensi memprediksi transisi ke perjudian masalah, penyalahgunaan zat dan perilaku berisiko lainnya dalam sampel perguruan tinggi (Cyders dan Smith, 2008). Sedikit yang diketahui tentang sistem otak yang mengatur aspek impulsif spesifik ini, meskipun sebuah studi spektroskopi resonansi magnetik baru-baru ini melaporkan korelasi urgensi dengan tingkat GABA dalam korteks prefrontal dorsolateral (Boy et al., 2011), dan data tikus menunjukkan regulasi tingkat dopamin striatal oleh kortikal GABA (Matsumoto et al., 2005). Pada kelompok PG, aspek negatif dan positif dari Urgensi memprediksi striatal dopamin D2/D3 ketersediaan reseptor. Hubungan-hubungan ini terlihat dalam ROI striatal keseluruhan serta sub-divisi striatal limbik (Negatif dan Urgensi Negatif), dan dikonfirmasi dalam analisis voxelwise. Skor Urgensi Negatif dan Positif itu sendiri saling terkait, meskipun masih belum jelas apakah pasien individu dengan PG sama-sama rentan terhadap positif (misalnya euforia) dan negatif (misalnya kebosanan, depresi) pemicu emosional (Blaszczynski dan Nower, 2002; Stewart dan Zack, 2008).
Hubungan antara Urgensi dan ketersediaan reseptor dopamin tidak dimanifestasikan dalam kelompok kecil kontrol sehat yang diuji di sini. Memang, koefisien untuk Urgensi Negatif pada striatum limbik secara signifikan lebih kuat pada kelompok PG daripada kontrol. Pada manusia dengan ketergantungan metamfetamin, striatal D2/D3 ketersediaan reseptor juga berkorelasi negatif dengan sifat impulsif (Lee et al., 2009). Mengingat laporan baru-baru ini pada peserta yang sehat yang menggambarkan hubungan kuadratik antara ventral striatal [11C] -raclopride binding dan ciri Sensation Finding (Gjedde et al., 2010), kami melakukan analisis post-hoc untuk menguji efek yang sama untuk Urgency sifat pada sampel gabungan kami dari PG dan kontrol sehat. Kami mereplikasi efek 'U terbalik' (atau Yerkes-Dodson) di striatum limbik, sebagai fungsi Urgensi Negatif. Ini menandakan keduanya tinggi dan rendahnya tingkat impulsif yang berhubungan dengan suasana hati terkait dengan pengikatan raclopride striatal yang rendah, dan TDND maksimal pada kisaran menengah dari distribusi.
Pada prinsipnya, menurunkan BPND dapat mencerminkan penurunan ekspresi striatal D2/D3 reseptor dopamin dan / atau peningkatan kadar dopamin sinaptik. Sebuah penelitian menggunakan alpha-methyl paratyrosine (AMPT) untuk menguras dopamin pada subyek yang tergantung pada kokain menunjukkan berkurangnya ketersediaan reseptor ditambah dengan dikurangi tingkat dopamin ekstraseluler dalam kondisi awal (Martinez et al., 2009). Namun, pekerjaan awal di PG telah mengindikasikan peningkatan pelepasan dopamin terkait tugas di subset peserta PG yang melaporkan kegembiraan terkait tugas (Linnet et al., 2011). Bisa dibayangkan bahwa BP rendahND pada impuls rendah dapat didorong oleh berkurangnya ketersediaan reseptor D2 / D3, sedangkan BP rendahND dalam impuls tinggi dapat didorong oleh berkurangnya ketersediaan reseptor dan peningkatan dopamin ekstraseluler (Gjedde et al., 2010). Peningkatan pelepasan dopamin juga dapat dikaitkan dengan pengaturan turun kompensasi ketersediaan autoreceptor (otak tengah), seperti yang dideteksi dengan ligan [18F] -secara bertahap (Buckholtz et al., 2010). Dalam data saat ini, beberapa kehati-hatian diperlukan oleh fakta bahwa istilah kuadratik didorong terutama oleh peserta PG yang jatuh di sebelah kanan, tungkai yang turun, ditambah dengan perbedaan sifat yang nyata pada kelompok itu. Untuk memperjelas hubungan ini, studi lebih lanjut diperlukan menggunakan beberapa penanda fungsi dopamin di seluruh sifat impulsif, tetapi kami akan merekomendasikan bahwa studi di masa depan mempertimbangkan perbedaan individu linier dan kuadratik di sepanjang jalur dopamin.
Karena keterbatasan lebih lanjut dari penelitian ini, ukuran kelompok kami kecil dan oleh karena itu penelitian tidak cukup kuat untuk mendeteksi ukuran efek yang kecil. Berdasarkan ukuran efek untuk striatum keseluruhan (Cohen's d = 0.22), dua kelompok yang terdiri dari setidaknya 350 peserta akan diperlukan untuk mendeteksi perbedaan yang signifikan secara statistik. Kedua, penggunaan kontrol yang sehat dari database normatif memberlakukan beberapa perbedaan prosedural kecil antara kedua kelompok: subjek PG disajikan dengan gambar netral selama pemindaian mereka (meskipun tanpa persyaratan respons), dan subjek PG menerima injeksi bolus sedangkan subjek PG kontrol menerima infus bolus plus. Pekerjaan sebelumnya menunjukkan bahwa nilai pengikatan [11 C] -raclopride yang dihasilkan oleh pendekatan hanya bolus hampir identik dengan nilai pengikatan yang dihasilkan oleh pendekatan infus-bolus pada relawan yang sama (Carson et al., 1997; Ito et al., 1998). Pada peserta PG, ada tingkat heterogenitas dalam waktu pemindaian relatif terhadap pengobatan (sebagian besar tetapi tidak semua dipindai pra-perawatan), dan komorbiditas psikiatri hadir di empat peserta. Analisis post-hoc menunjukkan bahwa efek kami setidaknya tidak disebabkan oleh status merokok (Busto et al., 2009; lih Fehr et al., 2008). Komorbiditas psikiatrik tentu saja sangat lazim pada PG (Kessler et al., 2008) dan dimasukkannya kasus-kasus tersebut memang meningkatkan generalisasi dari temuan kami.
Dalam hal aplikasi klinis, perlu dicatat bahwa sementara pramipexole agonis dopamin dan aripiprazole agonis parsial telah terlibat dalam inisiasi perjudian yang tidak teratur (Smith et al., 2011; Voon et al., 2009), dopamin D2 antagonis reseptor seperti olanzapine belum gagal menunjukkan kemanjuran keseluruhan dalam uji coba terapi PG (Fong et al., 2008; McElroy et al., 2008). Dalam kelompok peserta yang sehat, ketersediaan dopamin awal mempengaruhi tindakan agen dopaminergik sesuai dengan model U terbalik (Cools dan D'Esposito, 2011), dan dengan demikian temuan kami tentang heterogenitas dalam disregulasi dopamin dalam perjudian yang tidak teratur menyiratkan bahwa individu dengan impulsif terkait suasana hati yang tinggi dapat menunjukkan manfaat yang berbeda dari pengobatan berbasis dopamin. Misalnya, jika ikatan rendah [11 C] -raclopride pada penjudi impulsif tinggi disebabkan oleh peningkatan dopamin sinaptik (Gjedde et al., 2010), orang-orang ini mungkin merespon istimewa terhadap blokade dopamin. Hubungan kuadratik dengan perbedaan individu tentu menyiratkan bahwa mekanisme dopaminergik multipel mungkin bekerja pada gangguan kecanduan (Buckholtz et al., 2010; Cilia et al., 2010; Gjedde et al., 2010).
Pengungkapan
L Clark menyatakan konsultasi untuk Cambridge Cognition plc. AR Lingford-Hughes telah menerima honorarium dari Janssen-Cilag, Pfizer, Servier, dan dari British Association for Psychopharmacology. Dia telah memberikan konsultasi kepada NET Device Corp, menerima dana penelitian dari Archimedes, Lundbeck, Pfizer dan Schering, dan memegang hibah penelitian dengan GlaxoSmithKline. DJ Nutt pernah menjabat sebagai dewan penasihat untuk Lundbeck, Servier, Pfizer, Reckitt Benkiser, D&A Pharma, dan juga menerima honor dari Bristol Myers Squibb, Glaxo Smith Kline dan Schering-Plough. Dia telah menerima dana penelitian dari P1vital, memiliki opsi saham dengan P1vital, dan menerima honor editorial dari Sage. AR Lingford-Hughes dan DJ Nutt keduanya adalah anggota Lundbeck International Neuroscience Foundation. Dr Stokes, Dr Wu, Ms Michalczuk, Ms Benecke, Dr Egerton, Dr Watson, Dr Piccini dan Dr Bowden-Jones tidak memiliki kepentingan finansial untuk diumumkan.
Ucapan Terima Kasih
Pekerjaan ini didukung oleh Dewan Penelitian Medis memberikan G0802725 untuk LC dan HBJ, dan G0400575 untuk DJN dan ALH. Klinik Perjudian Masalah Nasional didukung oleh Dana Perjudian yang Bertanggung Jawab. Proyek ini diselesaikan di dalam Behavioral and Clinical Neuroscience Institute, didukung oleh penghargaan konsorsium dari MRC dan Wellcome Trust (direktur: TW Robbins). Data dipresentasikan pada pertemuan musim panas Asosiasi Inggris untuk Psikofarmakologi, Harrogate, Inggris (Juli 2011).
Referensi
Backman L., Ginovart N., Dixon RA, TB Wahlin, Wahlin A., Halldin C., Farde L. Defisit kognitif terkait usia dimediasi oleh perubahan dalam sistem dopamin striatal. Saya. J. Psikiatri. 2000; 157: 635 – 637. [PubMed]
Bergh C., Eklund T., Sodersten P., Nordin C. Mengubah fungsi dopamin dalam perjudian patologis. Psikol. Med. 1997; 27: 473 – 475. [PubMed]
Blaszczynski A., Nower L. Model jalur masalah dan perjudian patologis. Kecanduan. 2002; 97: 487 – 499. [PubMed]
Bowden-Jones H., Clark L. Patologis Gambling: pembaruan neurobiologis dan klinis. Br. J. Psikiatri. 2011; 199: 87 – 89. [PubMed]
Boy F., Evans CJ, Edden RA, Lawrence AD, Singh KD, Husain M., Sumner P. Dorsolateral asam gamma-aminobutyric prefrontal pada pria memprediksi perbedaan individu dalam impuls ruam. Biol. Psikiatri. 2011; 70: 866 – 872. [PubMed]
Buckholtz JW, MT Treadway, Cowan RL, Woodward ND, Li R., MS Ansari, Baldwin RM, Schwartzman AN, Shelby ES, Smith CE, Kessler RM, Zald DH Perbedaan jaringan Dopaminergik dalam impulsif manusia. Ilmu. 2010; 329: 532. [PubMed]
Busto UE, Redden L., Mayberg H., Kapur S., Houle S., Zawertailo LA Aktivitas dopaminergik pada perokok yang depresi: studi tomografi emisi positron. Sinaps. 2009; 63: 681 – 689. [PubMed]
Carson RE, Breier A., de Bartolomeis A., Saunders RC, Su TP, Schmall B., Der MG, Pickar D., Eckelman WC Kuantifikasi perubahan yang diinduksi amfetamin dalam pengikatan [11C] raclopride yang diikat dengan infus berkelanjutan. J. Cereb. Metab Aliran Darah. 1997; 17: 437 – 447. [PubMed]
Chase HW, keparahan Clark L. Gambling memprediksi respons otak tengah terhadap hasil yang nyaris terjadi. J. Neurosci. 2010; 30: 6180 – 6187. [PubMed]
Cilia R., Ko JH, Cho SS, van Eimeren T., Marotta G., Pellecchia G., Pezzoli G., Antonini A., Strafella AP Mengurangi kepadatan transporter dopamin di striatum ventral pasien dengan penyakit Parkinson dan perjudian patologis. Neurobiol. Dis. 2010; 39: 98–104. [PubMed]
Cools R., D'Esposito M. Tindakan dopamin berbentuk U terbalik pada memori kerja manusia dan kontrol kognitif. Biol. Psikiatri. 2011; 69: e113 – e125. [PubMed]
Cyders MA, Smith GT disposisi berbasis emosi untuk tindakan terburu-buru: urgensi positif dan negatif. Psikol. Banteng. 2008; 134: 807 – 828. [PubMed]
Cyders MA, Smith GT, Spillane NS, Fischer S., Annus AM, Peterson C. Integrasi impulsif dan mood positif untuk memprediksi perilaku berisiko: pengembangan dan validasi ukuran urgensi positif. Psikol. Menilai. 2007; 19: 107 – 118. [PubMed]
Dalley JW, TD Penggorengan, Brichard L., Robinson ES, Theobald DE, Laane K., Pena Y., Murphy ER, Shah Y., Probst K., Abakumova I., Aigbirhio FI, Richards HK, Hong Y., Baron JC, Everitt BJ, Robbins TW Nucleus accumbens D2 / 3 reseptor memprediksi sifat impulsif dan penguatan kokain. Ilmu. 2007; 315: 1267 – 1270. [PubMed]
Di Chiara G., Imperato A. Obat yang disalahgunakan oleh manusia secara istimewa meningkatkan konsentrasi dopamin sinaptik dalam sistem mesolimbik tikus yang bergerak bebas. Proc Natl. Acad. Sci. USA 1988; 85: 5274 – 5278. [PubMed]
Egerton A., Mehta MA, Montgomery AJ, Lappin JM, Howes OD, Reeves SJ, Cunningham VJ, Grasby PM Dasar dopaminergik dari perilaku manusia: tinjauan studi pencitraan molekuler. Neurosci. Biobehav. Pdt. 2009; 33: 1109 – 1132. [PubMed]
Egerton A., Shotbolt JP, Stokes PR, Hirani E., Ahmad R., Lappin JM, Reeves SJ, Mehta MA, Howes OD, Grasby PM Efek akut dari obat anti-kecanduan bupropion pada konsentrasi dopamin ekstraseluler dalam striatum manusia: sebuah penelitian PET [11C] raclopride. Neuroimage. 2010; 50: 260 – 266. [PubMed]
Ersche KD, Turton AJ, Pradhan S., Bullmore ET, Robbins TW Endofenotipe kecanduan obat: sifat kepribadian impulsif versus mencari sensasi. Biol. Psikiatri. 2010; 68: 770 – 773. [PubMed]
Fehr C., Yakushev I., Hohmann N., Buchholz HG, Landvogt C., Deckers H., Eberhardt A., Klager M., Smolka MN, Scheurich A., Dielentheis T., Schmidt LG, Rosch F., Bartenstein P., Grunder G., Schreckenberger M. Asosiasi ketersediaan reseptor dopamin d2 striatal rendah dengan ketergantungan nikotin mirip dengan yang terlihat dengan penyalahgunaan obat lain. Saya. J. Psikiatri. 2008; 165: 507 – 514. [PubMed]
Ferris J., Wynne H. Pusat Kanada tentang Penyalahgunaan Zat; Ottawa, Ontario: 2001. Indeks Perjudian Masalah Kanada.
Fong T., Kalechstein A., Bernhard B., Rosenthal R., Rugle L. Sebuah percobaan olanzapine double-blind, terkontrol plasebo untuk pengobatan penjudi patologis video poker. Farmakol Biokem. Behav. 2008; 89: 298 – 303. [PubMed]
Frascella J., Potenza MN, Brown LL, Childress AR Kerentanan otak bersama membuka jalan bagi kecanduan nonsubstansi: mengukir kecanduan pada sendi baru? Ann. NY Acad. Sci. 2010; 1187: 294 – 315. [PubMed]
Gjedde A., Kumakura Y., Cumming P., Linnet J., Moller A. Korelasi berbentuk-terbalik-U antara ketersediaan reseptor dopamin dalam striatum dan pencarian sensasi. Proc Natl. Acad. Sci. USA 2010; 107: 3870 – 3875. [PubMed]
Heinz A., Siessmeier T., Wrase J., Hermann D., Klein S., Grusser SM, Flor H., Braus DF, Buchholz HG, Grunder G., Schreckenberger M., Smolka MN, Rosch F., Mann K ., Bartenstein P. Korelasi antara reseptor dopamin D (2) dalam ventral striatum dan pemrosesan sentral isyarat dan keinginan alkohol. Saya. J. Psikiatri. 2004; 161: 1783 – 1789. [PubMed]
Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J., Fujita M., Gjedde A., Gunn RN, Holden J., Houle S., Huang SC, Ichise M., Iida H., Ito H., Kimura Y., Koeppe RA , Knudsen GM, Knuuti J., Lammertsma AA, Laruelle M., Logan J., Maguire RP, Mintun MA, Morris ED, Parsey R., Harga JC, Slifstein M., Sossi V., Suhara T., Votaw JR, Wong DF, nomenklatur Konsensus Carson RE untuk pencitraan in vivo dari radioligand yang mengikat secara reversibel. J. Cereb. Metab Aliran Darah. 2007; 27: 1533 – 1539. [PubMed]
Ito H., Hietala J., Blomqvist G., Halldin C., Farde L. Perbandingan keseimbangan transien dan metode infus kontinyu untuk analisis PET kuantitatif dari pengikatan [11C] raclopride. J. Cereb. Metab Aliran Darah. 1998; 18: 941 – 950. [PubMed]
Joutsa J., Johansson J., Niemela S., Ollikainen A., Hirvonen MM, Piepponen P., Arponen E., Alho H., Voon V., Rinne JO, Hietala J., Kaasinen V. rilis dopamin Mesolimbik terkait untuk gejala keparahan dalam perjudian patologis. Neuroimage. 2012; 60: 1992 – 1999. [PubMed]
Kessler RC, Hwang I., LaBrie R., Petukhova M., Sampson NA, Winters KC, Shaffer HJ DSM-IV perjudian patologis dalam Replikasi Survei Survei Komorbiditas Nasional. Psikol. Med. 2008; 38: 1351 – 1360. [PubMed]
Kim JH, Son YD, Kim HK, Lee SY, Cho SE, Kim YB, Cho ZH Pengaruh usia terhadap ketersediaan reseptor dopamin D (2) di subdivisi striatal: Sebuah studi tomografi emisi positron resolusi tinggi. Eur. Neuropsychopharmacol. 2011; 21: 885 – 891. [PubMed]
Lee B., London ED, Poldrack RA, Farahi J., Nacca A., Monterosso JR, Mumford JA, Bokarius AV, Dahlbom M., Mukherjee J., Bilder RM, Brody AL, Mandelkern MA Striatal dopamin d2 / d3 ketersediaan reseptor berkurang dalam ketergantungan metamfetamin dan terkait dengan impulsif. J. Neurosci. 2009; 29: 14734 – 14740. [PubMed]
Leeman RF, Potenza MN. Kesamaan dan perbedaan antara judi patologis dan gangguan penggunaan narkoba: fokus pada impulsif dan kompulsif. Psikofarmakologi (Berl) 2012; 219: 469 – 490. [PubMed]
Lesieur HR, Blume SB Layar South Oaks Gambling (SOGS): instrumen baru untuk identifikasi penjudi patologis. Saya. J. Psikiatri. 1987; 144: 1184 – 1188. [PubMed]
Linnet J., Moller A., Peterson E., Gjedde A., rilis Doudet D. Dopamine di ventral striatum selama kinerja Tugas Perjudian Iowa dikaitkan dengan peningkatan tingkat kegembiraan dalam perjudian patologis. Kecanduan. 2011; 106: 383 – 390. [PubMed]
Martinez D., Slifstein M., Broft A., Mawlawi O., Hwang DR, Huang Y., Cooper T., Kegeles L., Zarahn E., Abi-Dargham A., Haber SN, Laruelle M. Pencitraan mesolimbik manusia transmisi dopamin dengan tomografi emisi positron. Bagian II: pelepasan dopamin yang diinduksi amfetamin dalam subdivisi fungsional striatum. J. Cereb. Metab Aliran Darah. 2003; 23: 285 – 300. [PubMed]
Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perez A., Frankle WG, Cooper T., Kleber HD, Fischman MW, ketergantungan Laruelle M. Cocaine dan ketersediaan reseptor d2 di subdivisi fungsional striatum: hubungan dengan perilaku mencari kokain. Neuropsikofarmakologi. 2004; 29: 1190 – 1202. [PubMed]
Martinez D., Greene K., Broft A., Kumar D., Liu F., Narendran R., Slifstein M., Van Heertum R., Kleber HD Tingkat dopamin endogen yang lebih rendah pada pasien dengan ketergantungan kokain: temuan dari pencitraan PET reseptor D (2) / D (3) setelah penipisan dopamin akut. Saya. J. Psikiatri. 2009; 166: 1170 – 1177. [PubMed]
Matsumoto M., Togashi H., Kaku A., Kanno M., Tahara K., Yoshioka M. Kortikal GABAgenika respon dopaminergik terhadap tekanan psikologis pada tikus striatum dorsolateral. Sinaps. 2005; 56: 117 – 121. [PubMed]
McElroy SL, Nelson EB, Welge JA, Kaehler L., Keck PE, Jr. Olanzapine dalam pengobatan perjudian patologis: percobaan acak terkontrol plasebo yang negatif. J. Clin. Psikiatri. 2008; 69: 433 – 440. [PubMed]
Meyer G., Schwertfeger J., Exton MS, Janssen OE, Knapp W., Stadler MA, Schedlowski M., respons Kruger TH Neuroendokrin terhadap perjudian kasino pada penjudi bermasalah. Psikoneuroendokrinologi. 2004; 29: 1272 – 1280. [PubMed]
Michalczuk R., Bowden-Jones H., Verdejo-Garcia A., Clark L. Impulsivitas dan distorsi kognitif pada penjudi patologis yang menghadiri UK National Problem Gambling Clinic di Inggris: laporan awal. Psikol. Med. 2011; 41: 2625 – 2635. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Montgomery AJ, Thielemans K., Mehta MA, Turkheimer F., Mustafovic S., Grasby PM Koreksi pergerakan kepala pada studi PET: perbandingan metode. J. Nucl. Med. 2006; 47: 1936 – 1944. [PubMed]
Nader MA, Morgan D., Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N., Ehrenkaufer R., Mach RH PET pencitraan reseptor D2 dopamin selama pemberian sendiri kokain kronis pada monyet. Nat. Neurosci. 2006; 9: 1050 – 1056. [PubMed]
O'Sullivan SS, Wu K., Politis M., Lawrence AD, Evans AH, Bose SK, Djamshidian A., Lees AJ, pelepasan dopamin striatal yang diinduksi Piccini P. Cue dalam perilaku impulsif-kompulsif terkait penyakit Parkinson. Otak. 2011; 134: 969–978. [PubMed]
Reuter J., Raedler T., Rose M., Tangan I., Glascher J., Buchel C. Judi patologis dikaitkan dengan berkurangnya aktivasi sistem imbalan mesolimbik. Nat. Neurosci. 2005; 8: 147 – 148. [PubMed]
Shaffer HJ, LaBrie R., Scanlan KM, Cummings TN Pathological Gambling di antara remaja: Massachusetts Gambling Screen (MAGS) J. Gambl. Pejantan. 1994; 10: 339 – 362.
Sheehan DV, Lecrubier Y., Sheehan KH, Amorim P., Janavs J., Weiller E., Hergueta T., Baker R., Dunbar GC Wawancara Neuropsikiatri Mini-Internasional (MINI): pengembangan dan validasi diagnostik terstruktur wawancara psikiatrik untuk DSM-IV dan ICD-10. J. Clin. Psikiatri. 1998; 59 (Suppl. 20): 22 – 33. [PubMed]
Slutske WS, Caspi A., Moffitt TE, Poulton R. Kepribadian dan masalah judi: sebuah studi prospektif dari kohort kelahiran orang dewasa muda. Lengkungan. Jenderal Psikiatri. 2005; 62: 769 – 775. [PubMed]
Smith N., Kitchenham N., Bowden-Jones H. Judi patologis dan pengobatan psikosis dengan aripiprazole: laporan kasus. Br. J. Psikiatri. 2011; 199: 158 – 159. [PubMed]
Steeves TD, Miyasaki J., Zurowski M., Lang AE, Pellecchia G., Van Eimeren T., Rusjan P., Houle S., Strafella AP Peningkatan pelepasan dopamin striatal pada pasien Parkinson dengan perjudian patologis: a [11C] raclopride PET belajar. Otak. 2009; 132: 1376 – 1385. [PubMed]
Stewart SH, Zack M. Pengembangan dan evaluasi psikometrik dari Kuisioner Motif Gambaran tiga dimensi. Kecanduan. 2008; 103: 1110 – 1117. [PubMed]
Stokes PR, Egerton A., Watson B., Reid A., Breen G., Lingford-Hughes A., Nutt DJ, Mehta MA Penurunan yang signifikan dalam ikatan frontal dan temporal [11C] -raclopride setelah tantangan THC. Neuroimage. 2010; 52: 1521 – 1527. [PubMed]
Verdejo-Garcia A., Lawrence AJ, Clark L. Impulsivity sebagai penanda kerentanan untuk gangguan penggunaan zat: tinjauan temuan dari penelitian berisiko tinggi, penjudi masalah dan studi asosiasi genetik. Neurosci. Biobehav. Pdt. 2008; 32: 777 – 810. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Hitzemann R., Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Menurunkan respons dopaminergik striatal yang menurun pada subjek yang tergantung pada kokain yang didetoksifikasi. Alam. 1997; 386: 830 – 833. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Gifford A., Hitzemann R., Ding YS, Pappas N. Prediksi penguatan respons terhadap psikostimulan pada manusia oleh level reseptor D2 dopamin otak. Saya. J. Psikiatri. 1999; 156: 1440 – 1443. [PubMed]
Volkow ND, Chang L., Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M., Logan J., Franceschi D., Gatley J., Hitzemann R., Gifford A., Wong C., Pappas N. Tingkat rendah reseptor D2 dopamin otak pada penyalahguna metamfetamin: hubungan dengan metabolisme di korteks orbitofrontal. Saya. J. Psikiatri. 2001; 158: 2015 – 2021. [PubMed]
Voon V., Fernagut PO, Wickens J., Baunez C., Rodriguez M., Pavon N., Juncos JL, Obeso JA, Bezard E. Stimulasi dopaminergik kronis pada penyakit Parkinson: dari diskinesia hingga gangguan kontrol impuls. Lancet Neurol. 2009; 8: 1140–1149. [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., Netusil N., Fowler JS Otak dopamin dan obesitas. Lanset. 2001; 357: 354 – 357. [PubMed]
Watabe H., Endres CJ, Breier A., Schmall B., Eckelman WC, Carson RE Pengukuran pelepasan dopamin dengan infus kontinyu [11C] raclopride: optimasi dan pertimbangan sinyal-ke-noise. J. Nucl. Med. 2000; 41: 522 – 530. [PubMed]
Zald DH, Boileau I., El-Dearedy W., Gunn R., McGlone F., Dichter GS, Dagher A. Penularan Dopamin dalam striatum manusia selama tugas imbalan moneter. J. Neurosci. 2004; 24: 4105 – 4112. [PubMed]
;