KOMENTAR: Ini gambaran umum tentang keterlibatan korteks frontal dalam kecanduan. Bagian otak ini adalah tentang kendali eksekutif, perencanaan dan pencapaian tujuan, bersama dengan kendali impuls.
STUDI LENGKAP: Kecanduan: Suatu Penyakit Paksaan dan Keterlibatan Drive dari Orbitofrontal Cortex
Cereb. Cortex (2000) 10 (3): 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318
Nora D. Volkow1,3 dan Joanna S. Fowler2
+ Afiliasi Penulis
1Medis dan
2 Departemen Kimia, Brookhaven National Laboratory, Upton, NY 11973 dan
3Departemen Psikiatri, SUNY-Stony Brook, Stony Brook, NY 11794, AS
Abstrak
Memahami perubahan di otak yang terjadi dalam transisi dari normal ke perilaku adiktif memiliki implikasi besar dalam kesehatan masyarakat. Di sini kami mendalilkan bahwa sementara sirkuit imbalan (nucleus accumbens, amygdala), yang telah menjadi pusat teori kecanduan narkoba, mungkin penting untuk memulai pemberian obat secara mandiri, keadaan kecanduan juga melibatkan gangguan sirkuit yang terlibat dengan perilaku kompulsif dan dengan dorongan. Kami mendalilkan bahwa aktivasi dopaminergik intermiten dari sirkuit hadiah sekunder akibat pemberian sendiri obat menyebabkan disfungsi korteks orbitofrontal melalui sirkuit striato-thalamo-orbitofrontal. Hal ini didukung oleh studi pencitraan yang menunjukkan bahwa pada penyalahguna obat yang diteliti selama penarikan berlarut-larut, korteks orbitofrontal adalah hipoaktif sebanding dengan tingkat reseptor D2 dopamin di striatum. Sebaliknya, ketika penyalahguna narkoba diuji segera setelah penggunaan kokain terakhir atau selama keinginan yang diinduksi obat, korteks orbitofrontal adalah hipermetabolik sebanding dengan intensitas keinginan. Karena korteks orbitofrontal terlibat dengan dorongan dan dengan perilaku berulang yang kompulsif, aktivasi abnormal pada subjek yang kecanduan dapat menjelaskan mengapa pemberian obat secara kompulsif terjadi bahkan dengan toleransi terhadap efek obat yang menyenangkan dan dengan adanya reaksi yang merugikan. Model ini menyiratkan bahwa kesenangan per se tidak cukup untuk mempertahankan pemberian obat kompulsif pada subjek yang ditentukan obat dan bahwa obat yang dapat mengganggu aktivasi sirkuit striato-thalamo-orbitofrontal dapat bermanfaat dalam pengobatan kecanduan obat.
Penelitian tentang kecanduan narkoba telah berfokus pada mekanisme yang mendasari efek penguatan dari penyalahgunaan narkoba. Penelitian ini telah mengarah pada identifikasi sirkuit neuronal dan neurotransmiter yang terlibat dengan penguatan obat. Relevansi khusus untuk penguatan obat adalah sistem dopamin (DA). Telah dipostulatkan bahwa kemampuan penyalahgunaan obat untuk meningkatkan DA di daerah otak limbik (nucleus accumbens, amygdala) sangat penting untuk efek penguatnya (Koob dan Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996). Namun, peran DA dalam kecanduan narkoba jauh kurang jelas. Juga, sementara efek penguat dari penyalahgunaan obat-obatan dapat menjelaskan perilaku awal penggunaan narkoba, penguatan itu sendiri tidak cukup dalam menjelaskan asupan obat kompulsif dan hilangnya kontrol pada subjek yang kecanduan. Bahkan, pemberian sendiri obat terjadi bahkan ketika ada toleransi terhadap respon yang menyenangkan (Fischman et al., 1985) dan kadang-kadang bahkan di hadapan efek obat yang merugikan (Koob dan Bloom, 1988). Telah dipostulatkan bahwa kecanduan narkoba adalah hasil dari perubahan dalam sistem DA dan dalam sirkuit hadiah yang terlibat dalam penguatan obat sekunder untuk pemberian obat kronis (Dackis dan Emas, 1985; EppingJordan et al., 1998). Namun, ada kemungkinan juga bahwa sirkuit otak selain yang mengatur respons menyenangkan terhadap penyalahgunaan narkoba terlibat dengan kecanduan narkoba.
Dalam menganalisis sirkuit mana (s) selain yang terlibat dengan proses hadiah terlibat dengan kecanduan, penting untuk menyadari bahwa gejala utama dari kecanduan narkoba pada manusia adalah asupan obat kompulsif dan dorongan kuat untuk mengambil obat dengan mengorbankan perilaku lain (American Psychiatric Association, 1994). Oleh karena itu kami berpendapat bahwa sirkuit yang terlibat dengan drive dan perilaku gigih terlibat dengan kecanduan narkoba. Lebih khusus kami mendalilkan bahwa stimulasi DA intermiten sekunder akibat penggunaan obat kronis mengarah ke gangguan orbitofrontal korteks melalui sirkuit striato-thalamo-orbitofrontal, yang merupakan sirkuit yang terlibat dalam mengatur drive (Stuss dan Benson, 1986). Disfungsi sirkuit ini menghasilkan perilaku kompulsif pada subjek yang kecanduan dan motivasi berlebihan untuk mendapatkan dan memberikan obat terlepas dari konsekuensi yang merugikan. Hipotesis ini dikuatkan oleh studi pencitraan yang menunjukkan gangguan striatal, thalamic, dan orbitofrontal otak pada penyalahguna obat (Volkow et al., 1996a). Ulasan ini merangkum studi-studi yang berkonsentrasi terutama di korteks orbitofrontal dan studi tentang kecanduan kokain dan alkohol. Ulasan ini juga menyediakan deskripsi singkat tentang anatomi, fungsi dan patologi korteks orbitofrontal yang relevan dengan kecanduan dan mengusulkan model baru kecanduan obat yang melibatkan proses sadar (keinginan, kehilangan kendali, keasyikan obat) dan proses tidak sadar (terkondisi). harapan, kompulsivitas, impulsif, obsesif) yang dihasilkan dari disfungsi sirkuit striato-thalamo-orbitofrontal.
Anatomi dan Fungsi Korteks Orbitofrontal Yang Relevan dengan Kecanduan
Orbitofrontal cortex adalah area yang secara neuronatomikal terhubung dengan area otak yang diketahui terlibat dengan efek penguat obat-obatan pelecehan. Lebih khusus lagi, nucleus accumbens, yang dianggap sebagai target untuk memperkuat efek penyalahgunaan obat (Koob dan Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996), memproyeksikan ke korteks orbitofrontal melalui nukleus mediodorsal thalamus ( Ray dan Harga, 1993). Pada gilirannya, korteks orbitofrontal memberikan proyeksi padat ke nucleus accumbens (Haber et al., 1995). Korteks orbitofrontal juga menerima proyeksi langsung dari sel DA di daerah tegmental ventral (Oades dan Halliday, 1987), yang merupakan inti DA yang terkait dengan efek penguat obat (Koob dan Bloom, 1988). Selain itu, korteks orbitofrontal juga menerima proyeksi langsung dan tidak langsung (melalui thalamus) dari daerah otak limbik lain yang diketahui terlibat dengan penguat obat, seperti amigdala, cingulate gyrus dan hippocampus (Ray dan Price, 1993; Carmichael et al., 1995 ). Hal ini membuat korteks orbitofrontal tidak hanya menjadi sasaran langsung untuk efek penyalahgunaan obat-obatan tetapi juga suatu wilayah yang dapat mengintegrasikan informasi dari berbagai daerah limbik dan, karena koneksi timbal baliknya, suatu wilayah yang pada gilirannya juga dapat memodulasi respons limbik ini. daerah otak untuk pemberian obat (Gbr. 1).
Gambar 1.
Diagram neuroanatomik dari hubungan korteks orbitofrontal yang berkaitan untuk penguatan dan kecanduan obat. VTA = daerah tegmental ventral, NA = nukleus accumbens, TH = thalamus, OFC = orbitofrontal cortex.
Di antara berbagai fungsi korteks orbitofrontal, perannya dalam perilaku terkait penghargaan adalah yang paling relevan saat menganalisis potensi keterlibatannya dalam kecanduan narkoba. Untuk memulainya, pada hewan laboratorium penempatan elektroda stimulasi ke dalam korteks orbitofrontal dengan mudah menginduksi stimulasi diri (Phillips et al., 1979). Efek ini tampaknya dimodulasi oleh DA karena diblokir oleh pemberian antagonis reseptor DA (Phillips et al., 1979). Diketahui juga bahwa korteks orbitofrontal, selain memproses informasi tentang sifat yang menguntungkan dari rangsangan (Aou et al., 1983; Tremblay dan Schulz, 1999), juga terlibat dalam memodifikasi perilaku hewan ketika memperkuat karakteristik ini. perubahan rangsangan (Thorpe et al., 1983) dan dalam pembelajaran stimulus-penguatan asosiasi (Rolls, 1996; Schoenbaum et al., 1998). Meskipun fungsi-fungsi ini telah dicirikan untuk penguat fisiologis seperti makanan (Aou et al., 1983), tampaknya fungsi-fungsi ini memiliki peran yang sama untuk penguat farmakologis.
Pada hewan laboratorium, kerusakan korteks frontal orbital menyebabkan gangguan pembalikan asosiasi stimulus-penguat, dan mengarah pada kegigihan dan resistensi terhadap kepunahan perilaku terkait hadiah (Butter et al., 1963; Johnson, 1971). Ini mengingatkan pada apa yang terjadi pada pecandu narkoba yang sering mengklaim bahwa begitu mereka mulai minum obat, mereka tidak dapat berhenti bahkan ketika obat itu tidak lagi menyenangkan.
Fungsi lain yang relevan untuk ulasan ini adalah keterlibatan korteks orbitofrontal dalam keadaan motivasi (Tucker et al., 1995). Karena diyakini bahwa sirkuit striato-kortikal penting dalam penghambatan respons umum dalam konteks di mana mereka tidak memadai (Marsden dan Obeso, 1994), disfungsi sirkuit striato-thalamo-orbitofrontal sekunder akibat penggunaan obat kronis dapat berpartisipasi. dalam motivasi intens yang tidak tepat untuk mendapatkan dan mengatur sendiri obat pada subjek yang kecanduan.
Namun, sangat sedikit penelitian pada hewan yang secara langsung menyelidiki peran korteks orbitofrontal dalam penguatan obat. Subjek ini dibahas secara lebih rinci di tempat lain (Porrino dan Lyons, 2000). Di sini kami ingin mencatat bahwa penelitian ini melibatkan korteks orbitofrontal pada tanggapan terkondisi yang ditimbulkan oleh penyalahgunaan obat. Sebagai contoh, tikus yang terpapar pada lingkungan di mana mereka sebelumnya menerima kokain menunjukkan aktivasi korteks orbitofrontal tetapi tidak pada nukleus accumbens (Brown et al., 1992). Juga tikus dengan lesi pada orbital frontal cortex tidak menunjukkan preferensi tempat yang dikondisikan oleh kokain (Isaac et al., 1989). Demikian pula lesi pada nukleus mediodorsal talamus (termasuk nukleus paraventrikular) telah terbukti mengganggu perilaku yang diperkuat yang dikondisikan (Mc Alona et al., 1993; Young dan Deutch, 1998) dan untuk mengurangi pemberian kokain sendiri (Weissenborn et al., 1998) ). Hal ini relevan karena respon terkondisi yang disebabkan oleh penyalahgunaan obat telah terlibat dalam keinginan yang ditimbulkan pada manusia dengan paparan rangsangan yang terkait dengan pemberian obat (yaitu stres, uang, jarum suntik, jalan) (O'Brien et al., 1998). Respon ketagihan ini, pada gilirannya, merupakan salah satu faktor yang berkontribusi terhadap kekambuhan penyalahguna narkoba (McKay, 1999).
Kami juga ingin mencatat bahwa pada tikus knockout transporter DA, pemberian sendiri kokain menghasilkan aktivasi korteks orbitofrontal (Rocha et al., 1998). Temuan terakhir ini sangat menarik karena pada hewan ini pemberian obat sendiri tidak terkait dengan aktivasi nucleus accumbens, yang diakui sebagai target untuk efek penguat dari penyalahgunaan obat. Dengan demikian penelitian ini menunjukkan pentingnya orbitofrontal cortex dalam mempertahankan pemberian obat sendiri di bawah kondisi di mana nukleus accumbens belum tentu diaktifkan.
Meskipun tidak untuk rangsangan yang berhubungan dengan obat, studi pencitraan pada subyek manusia juga menguatkan keterlibatan korteks orbitofrontal dalam perilaku yang diperkuat dan dalam respon terkondisi. Sebagai contoh, aktivasi korteks orbitofrontal pada subjek manusia telah dilaporkan ketika kinerja dalam tugas kognitif dikaitkan dengan imbalan moneter tetapi tidak ketika tidak (Thut et al., 1997), dan juga ketika mengharapkan stimulus terkondisi (Hugdahl et al., 1995).
Orbitofrontal Cortex Pathology pada Subjek Manusia
Pada manusia, patologi di korteks orbitofrontal dan striatum telah dilaporkan pada pasien dengan gangguan obsesif kompulsif (Baxter et al., 1987; Modell et al., 1989; Insel, 1992), yang berbagi dengan kecanduan kualitas perilaku kompulsif. Selain itu, pada pasien dengan sindrom Tourette, obsesi, kompulsi, dan impulsif, yang semuanya merupakan perilaku yang muncul dalam kecanduan obat, ditemukan terkait dengan peningkatan aktivitas metabolik di korteks orbitofrontal dan striatum (Braun et al., 1995). Juga laporan kasus baru-baru ini pada pasien dengan lesi vaskular pada korteks orbitofrontal menggambarkan sindrom peminjaman mobil ilegal kompulsif yang menyebabkan seringnya penahanan dan yang dijelaskan oleh subjek sebagai penyebab kelegaan yang menyenangkan (Cohen et al., 1999).
Yang menarik untuk ulasan ini adalah juga laporan yang melibatkan thalamus dengan perilaku kompulsif. Yang perlu diperhatikan adalah studi kasus klinis yang menggambarkan stimulasi diri kompulsif pada pasien dengan elektroda stimulasi yang ditanamkan di thalamus (Schmidt et al., 1981; Portenoy et al., 1986). Stimulasi diri kompulsif pada pasien ini digambarkan sebagai pengingat pemberian obat kompulsif yang terlihat pada subjek yang kecanduan.
Studi Pencitraan pada Penyalahgunaan Zat
Sebagian besar studi pencitraan yang terlibat dengan kecanduan telah menggunakan positron emission tomography (PET) dalam hubungannya dengan 2deoxy-2- [18F] fluoro-d-glukosa, analog glukosa, untuk mengukur metabolisme glukosa otak regional. Karena metabolisme glukosa otak berfungsi sebagai indikator fungsi otak, strategi ini memungkinkan pemetaan daerah otak yang berubah sebagai fungsi pemberian obat atau penarikan obat dan memungkinkan identifikasi segala korespondensi antara perubahan fungsi otak regional dan gejala pada penyalahguna obat. . Namun, berbagai target molekuler yang terlibat dalam neurotransmisi DA dan neurotransmiter lain, seperti reseptor, transporter dan enzim, juga telah diselidiki. Dosis radiasi yang relatif rendah dari penghasil positron memungkinkan pengukuran lebih dari satu target molekul pada subjek tertentu.
Studi Pencitraan dalam Kecanduan Kokain
Aktivitas Orbitofrontal Cortex selama Detoksifikasi
Studi menilai perubahan pada waktu yang berbeda setelah detoksifikasi telah dilakukan pada penyalahguna kokain dan subyek alkoholik. Dalam kasus penyalahguna kokain, penelitian ini menunjukkan bahwa selama penarikan awal (dalam 1 minggu penggunaan kokain terakhir) metabolisme di korteks orbitofrontal dan striatum secara signifikan lebih tinggi daripada yang di kontrol (Volkow et al., 1991). Metabolisme di korteks orbitofrontal secara signifikan berkorelasi dengan intensitas keinginan; semakin tinggi metabolisme, semakin kuat keinginan.
Sebaliknya, penyalahguna kokain yang diteliti selama penarikan berlarut-larut mengalami penurunan yang signifikan di beberapa daerah frontal, termasuk orbitofrontal corty dan cingulate gyrus anterior, bila dibandingkan dengan kontrol yang tidak menyalahgunakan (Volkow et al., 1992). Penurunan ini bertahan bahkan ketika subjek diuji ulang 3 – 4 bulan setelah periode detoksifikasi awal.
Dopamin dan Aktivitas Orbitofrontal Cortex
Untuk menguji apakah gangguan dalam aktivitas korteks orbitofrontal dan gingrat cingulate anterior pada penyalahguna kokain yang didetoksifikasi disebabkan oleh perubahan aktivitas otak DA, kami memeriksa hubungan antara perubahan reseptor DA D2 dan perubahan metabolisme regional. Ketika dibandingkan dengan kontrol, penyalahguna kokain (dalam 1 bulan penggunaan kokain terakhir) menunjukkan tingkat reseptor DA D2 yang jauh lebih rendah di striatum dan pengurangan ini bertahan selama 3-4 bulan setelah detoksifikasi. Penurunan tingkat reseptor D2 striatal dikaitkan dengan penurunan metabolisme di korteks orbitofrontal dan di cingulate gyrus anterior (Volkow et al., 1993a). Subjek dengan tingkat reseptor D2 terendah menunjukkan nilai metabolisme terendah di wilayah otak ini (Gbr. 2).
Gambar 2.
Hubungan antara metabolisme glukosa otak regional pada cingulate gyrus (r = 0.64, df 24, P <0.0005) dan orbitofrontal cortex (r = 0.71, df 24, P <0.0001) dan ketersediaan reseptor dopamin D2 (Ratio Index) di striatum di detoksifikasi pengguna kokain.
Asosiasi metabolisme di korteks orbitofrontal dan cingulate gyrus dengan reseptor DA D2 striatal diinterpretasikan sebagai mencerminkan regulasi tidak langsung oleh DA dari wilayah ini melalui proyeksi striato-thalamo-kortikal (Nauta, 1979; Heimer et al., 1985; Haber, 1986) atau regulasi kortikal reseptor DA D2 striatal melalui jalur cortico-striatal (Le Moal dan Simon, 1991). Kasus pertama akan menyiratkan defek primer pada jalur DA sedangkan yang kedua akan menyiratkan defek primer di korteks orbitofrontal dan pada gyrus cingulate pada pengguna kokain.
Karena pengurangan metabolisme dalam korteks orbitofrontal dan cingulate gyrus pada pengguna kokain berkorelasi dengan tingkat reseptor D2, yang menarik untuk menilai apakah peningkatan aktivitas DA sinaptik dapat membalikkan perubahan metabolisme ini. Untuk tujuan ini dilakukan penelitian yang mengevaluasi efek peningkatan DA (dicapai dengan pemberian obat psikostimulan methylphenidate) pada metabolisme glukosa otak regional pada pengguna kokain yang didetoksifikasi. Methylphenidate (MP) meningkatkan metabolisme di gyrus cingulate anterior, thalamus kanan dan otak kecil. Selain itu, pada penyalahguna kokain di mana MP menyebabkan tingkat keinginan yang signifikan (tetapi tidak pada mereka yang tidak) MP meningkatkan metabolisme di korteks orbitofrontal kanan dan striatum kanan (Gbr. 3).
Gambar 3.
Gambaran metabolik otak regional dari pengguna kokain yang methylphenidate diinduksi keinginan kuat dan yang tidak. Perhatikan aktivasi korteks orbitofrontal kanan (R OFC) dan putamen kanan (R PUT) pada subjek yang melaporkan keinginan kuat.
Peningkatan aktivitas metabolik di cingulate gyrus setelah pemberian MP menunjukkan bahwa hipometabolismenya pada pengguna kokain mencerminkan sebagian penurunan aktivasi DA. Sebaliknya, MP hanya meningkatkan metabolisme di korteks orbitofrontal pada subjek yang meningkatkan keinginan. Ini akan menunjukkan bahwa aktivitas hipometabolik korteks orbitofrontal pada pengguna kokain yang didetoksifikasi cenderung melibatkan gangguan neurotransmiter lain selain DA (yaitu glutamat, serotonin, GABA). Ini juga menunjukkan bahwa sementara peningkatan DA mungkin diperlukan, itu tidak cukup dengan sendirinya untuk mengaktifkan korteks orbitofrontal.
Karena korteks orbitofrontal terlibat dengan persepsi arti-penting rangsangan penguat, aktivasi diferensial korteks orbitofrontal pada subjek yang melaporkan keinginan kuat dapat mencerminkan partisipasinya sebagai fungsi dari efek penguatan yang dirasakan dari MP. Namun, karena aktivasi korteks orbitofrontal juga telah dikaitkan dengan harapan stimulus (Hugdahl et al., 1995), aktivasi pada subjek di mana keinginan MP diinduksi dapat mencerminkan harapan dalam mata pelajaran menerima dosis MP lainnya. Selain itu, aktivasi sirkuit yang menandakan hadiah yang diharapkan dapat secara sadar dianggap sebagai keinginan. Bahwa korelasi dengan keinginan juga diamati dalam striatum kemungkinan besar mencerminkan koneksi neuroanatomisnya dengan korteks orbitofrontal melalui sirkuit striato-thalamoorbitbitrontal (Johnson et al., 1968).
Aktivasi korteks orbitofrontal oleh MP, obat yang secara farmakologis mirip dengan kokain (Volkow et al., 1995), dapat menjadi salah satu mekanisme di mana kokain memunculkan keinginan dan pemberian obat kompulsif berikutnya pada subjek yang kecanduan.
Korteks Orbitofrontal dan Kecanduan Kokain
Hiperaktif korteks orbitofrontal tampaknya terkait dengan laporan diri dari keinginan kokain. Hal ini dicatat, seperti yang dijelaskan pada bagian sebelumnya, pada pelaku kokain yang diuji segera setelah penggunaan kokain terakhir dan ketika pemberian MP menghasilkan peningkatan intensitas keinginan.
Aktivasi korteks orbitofrontal juga telah dibuktikan dalam studi yang dirancang untuk menilai daerah otak yang menjadi aktif selama paparan rangsangan yang dirancang untuk memperoleh keinginan kokain. Untuk satu studi keinginan kokain ditimbulkan oleh wawancara tema kokain (persiapan kokain untuk administrasi diri). Metabolisme glukosa otak regional selama wawancara tema kokain dibandingkan dengan yang selama wawancara tema netral (genogram keluarga). Wawancara tema kokain secara signifikan meningkatkan metabolisme di korteks orbitofrontal dan korteks insular kiri bila dibandingkan dengan wawancara tema netral (Wang et al., 1999). Peningkatan metabolisme korteks orbitofrontal di samping aktivasi di amigdala, korteks prefrontal, dan otak kecil juga dilaporkan dalam penelitian yang menggunakan rekaman video adegan kokain yang dirancang untuk memperoleh keinginan (Grant et al., 1996).
Namun, sebuah penelitian yang mengukur perubahan aliran darah otak (CBF) sebagai tanggapan terhadap rekaman video kokain melaporkan aktivasi gyrus cingulate dan amygdala tetapi bukan dari korteks orbitofrontal selama keinginan (Childress et al., 1999). Alasan kegagalan ini untuk mendeteksi aktivasi korteks orbitofrontal tidak jelas.
Stimulasi Dopamin, Nafsu Makan Thalamus dan Kokain
Perubahan konsentrasi DA dalam otak manusia dapat diuji dengan PET menggunakan [11C] raclopride, ligan yang mengikat reseptor DA D2 sensitif terhadap persaingan dengan DA endogen (Ross dan Jackson, 1989; Seeman et al., 1989; Dewey et al., 1992). Hal ini dilakukan dengan mengukur perubahan dalam pengikatan [11C] raclopride yang diinduksi oleh intervensi farmakologis (yaitu MP, amfetamin, kokain). Karena pengikatan [11C] raclopride sangat dapat direproduksi (Nordstrom et al., 1992; Volkow et al., 1993b) pengurangan ini terutama mencerminkan perubahan DA sinaptik sebagai respons terhadap obat. Perhatikan bahwa untuk kasus MP, yang meningkatkan DA dengan memblokir transporter DA (Ferris et al., 1972), perubahan dalam DA adalah fungsi tidak hanya dari tingkat blokade transporter tetapi juga jumlah DA yang dilepaskan. . Jika level yang sama dari blokade transporter DA diinduksi pada dua kelompok subjek, maka perbedaan dalam pengikatan [11C] raclopride sebagian besar disebabkan oleh perbedaan dalam pelepasan DA. Menggunakan strategi ini telah ditunjukkan bahwa dengan penuaan ada penurunan pelepasan DA striatal pada subyek manusia yang sehat (Volkow et al., 1994).
Perbandingan respons terhadap MP antara penyalahguna kokain dan kontrol mengungkapkan bahwa penurunan yang diinduksi oleh MP dalam ikatan [11C] raclopride yang mengikat striatum pada pengguna kokain kurang dari setengah dari yang terlihat pada kontrol (Volkow et al., 1997a). Sebaliknya, pada penyalahguna kokain, tetapi tidak pada kontrol, MP secara signifikan menurunkan pengikatan [11C] raclopride di thalamus (Gbr. 4a). Penurunan yang diinduksi MP dalam pengikatan [11C] raclopride di thalamus, tetapi tidak pada striatum, dikaitkan dengan peningkatan yang diinduksi oleh MP dalam laporan keinginan sendiri (Gambar. 4b). Ini menarik karena persarafan DA thalamus terutama terbatas pada inti mediodorsal dan paraventricular, yang masing-masing merupakan inti relai ke korteks orbitofrontal dan cingulate gyrus (Groenewegen, 1988), dan karena ada ikatan kokain dan MP yang signifikan pada thalamus. (Wang et al., 1993; Madras dan Kaufman, 1994). Itu juga menarik karena kontrol normal tidak menunjukkan respons di thalamus, yang jika ada sesuatu akan menunjukkan jalur DA thalamic yang ditingkatkan secara abnormal pada subjek yang kecanduan. Dengan demikian, orang dapat berspekulasi bahwa pada subjek yang kecanduan aktivasi abnormal jalur DA thalamic (mungkin nukleus mediodorsal) dapat menjadi salah satu mekanisme yang memungkinkan aktivasi korteks orbitofrontal.
Gambar 4.
(A) Pengaruh methylphenidate (MP) pada pengikatan [11C] raclopride di thalamus (Bmax / Kd) di kontrol dan pengguna kokain. (B) Hubungan antara MP yang diinduksi perubahan pada Bmax / Kd di thalamus dan MP yang diinduksi perubahan dalam laporan diri dari keinginan pengguna kokain (r = 61, df, 19, P <0.005).
Ringkasan Studi Pencitraan pada Pelaku Kokain
Studi pencitraan telah memberikan bukti kelainan pada striatum, thalamus dan orbitofrontal cortex pada penyalahguna kokain. Dalam striatum, pelaku penyalahgunaan kokain menunjukkan penurunan kadar reseptor DA D2 serta pelepasan DA yang tumpul. Di thalamus, penyalahguna kokain menunjukkan peningkatan responsif terhadap jalur talamik DA. Dalam korteks orbitofrontal, pengguna kokain menunjukkan hiperaktif sesaat setelah penggunaan kokain terakhir dan juga selama hasrat obat dan hipoaktivitas yang diinduksi secara eksperimental selama penarikan, yang berhubungan dengan pengurangan reseptor DA D2 striatal. Kami berspekulasi bahwa pengurangan striatal dalam rilis DA dan reseptor DA D2 menghasilkan penurunan aktivasi sirkuit reward yang mengarah ke hipoaktivitas cingulate gyrus dan dapat berkontribusi pada korteks orbitofrontal.
Studi Pencitraan dalam Alkoholisme
Aktivitas Orbitofrontal Cortex selama Detoksifikasi
Berbagai penelitian telah dilakukan untuk menilai perubahan metabolik pada subjek alkohol selama detoksifikasi. Sebagian besar penelitian secara konsisten menunjukkan penurunan metabolisme frontal, termasuk gyrus cingulate anterior dan korteks orbitofrontal, pada subjek alkoholik. Meskipun penelitian telah menunjukkan pemulihan yang signifikan pada pengukuran dasar metabolisme dengan detoksifikasi alkohol, jika dibandingkan dengan kontrol, pecandu alkohol masih memiliki metabolisme yang lebih rendah secara signifikan di korteks orbitofrontal dan di gyrus cingulate anterior (Volkow et al., 1997b). Demikian pula penelitian yang dilakukan dengan tomografi komputasi emisi foton tunggal telah menunjukkan penurunan yang signifikan dalam CBF di korteks orbitofrontal pada subjek alkoholik selama detoksifikasi (Catafau et al., 1999). Fakta bahwa perubahan korteks orbitofrontal muncul 2-3 bulan setelah detoksifikasi (Volkow et al., 1997b) menunjukkan bahwa perubahan tersebut bukanlah fungsi penarikan diri dari alkohol tetapi mewakili perubahan yang bertahan lebih lama. Selain itu, fakta bahwa pada tikus keracunan berulang dengan alkohol menyebabkan degenerasi neuronal di korteks frontal orbital (Corso et al., 1998) memunculkan kemungkinan bahwa hipometabolisme persisten di korteks orbitofrontal pada pecandu alkohol dapat mencerminkan efek neurotoksik alkohol.
Dopamin dan Aktivitas Korteks Orbitofrontal
Gangguan striato-thalamo-orbitofrontal juga telah diusulkan untuk berpartisipasi dalam keinginan dan kehilangan kendali dalam alkoholisme (Modell et al., 1990). Sementara studi PET telah mendokumentasikan pengurangan yang signifikan pada reseptor DA D2 dalam alkoholik jika dibandingkan dengan kontrol (Volkow et al., 1996b), tidak ada penelitian yang telah dilakukan untuk menentukan apakah ada hubungan antara penurunan reseptor D2 dan perubahan aktivitas metabolisme. di korteks orbitofrontal pada subjek alkohol.
Meskipun DA memiliki relevansi dalam efek penguat alkohol (El-Ghundi et al., 1998), efeknya pada neurotransmitter lain (opiat, NMDA, serotonin, GABA) juga terlibat dalam efek penguat dan kecanduan (Lewis, 1996 ).
GABA dan Aktivitas Korteks Orbitofrontal
Efek alkohol pada neurotransmisi GABA sangat menarik karena pada dosis yang disalahgunakan oleh manusia, alkohol memfasilitasi neurotransmisi GABA. Juga telah dihipotesiskan bahwa kecanduan alkohol adalah hasil dari penurunan fungsi otak GABA (Coffman dan Petty, 1985). Namun, tidak jelas bagaimana perubahan dalam fungsi otak GABA dapat berkontribusi pada perilaku adiktif pada subjek alkohol. PET telah digunakan untuk mempelajari sistem GABA otak dengan mengukur perubahan metabolisme otak regional yang diinduksi oleh tantangan akut dengan obat benzodiazepin — karena benzodiazepin, seperti alkohol, juga memfasilitasi transmisi saraf GABA di otak (Hunt, 1983) - dan dengan langsung mengukur konsentrasi reseptor benzodiazepine di otak manusia.
Respon metabolik otak regional terhadap lorazepam pada subjek alkohol yang baru didetoksifikasi telah dibandingkan dengan kontrol yang sehat. Lorazepan menurunkan metabolisme glukosa seluruh otak pada tingkat yang sama pada subjek normal dan alkohol (Volkow et al., 1993c). Namun, subjek alkohol menunjukkan respon yang jauh lebih sedikit daripada kontrol di thalamus, striatum dan orbitofrontal cortex. Temuan ini ditafsirkan sebagai mencerminkan penurunan sensitivitas terhadap penghambatan neurotransmisi di sirkuit striato-thalamo-orbitofrontal pada pecandu alkohol selama detoksifikasi awal (2-4 minggu setelah penggunaan alkohol terakhir). Sebuah studi selanjutnya menilai sejauh mana respon tumpul ini dinormalisasi dengan detoksifikasi yang berlarut-larut. Studi ini menunjukkan bahwa bahkan setelah detoksifikasi berlarut-larut (8-10 minggu setelah detoksifikasi) pecandu alkohol memiliki respons tumpul di korteks orbitofrontal bila dibandingkan dengan kontrol (Volkow et al., 1997b). Hal ini menunjukkan bahwa hiporesponsivitas korteks orbitofrontal bukan hanya fungsi penarikan alkohol tetapi dapat mencerminkan penurunan sensitivitas spesifik regional terhadap penghambatan transmisi saraf pada pecandu alkohol.
Bukti lebih lanjut dari keterlibatan GABA dalam perubahan fungsional jangka panjang di korteks orbitofrontal pecandu alkohol juga disediakan oleh sebuah penelitian yang mengukur tingkat reseptor benzodiazepin di otak pengguna alkohol yang didetoksifikasi (detoksifikasi> 3 bulan) menggunakan [123I] Iomazenil. Studi ini menunjukkan bahwa pecandu alkohol yang didetoksifikasi memiliki penurunan yang signifikan dalam tingkat reseptor benzodiazepin di korteks orbitofrontal bila dibandingkan dengan kontrol (Lingford-Hughes et al., 1998). Penurunan tingkat reseptor benzodiazepin di korteks orbitofrontal dapat menjelaskan respons metabolik otak regional yang tumpul terhadap pemberian lorazepam di wilayah otak ini pada subjek alkoholik. Seseorang dapat mendalilkan bahwa konsekuensi dari berkurangnya kepekaan terhadap transmisi saraf GABA dapat menjadi cacat dalam kemampuan sinyal penghambatan untuk menghentikan aktivasi korteks orbitofrontal pada subjek ini.
Serotonin dan Aktivitas Korteks Orbitofrontal
Korteks orbitofrontal menerima persarafan serotonergik yang signifikan (Dringenberg dan Vanderwolf, 1997) dan dengan demikian kelainan serotonin juga dapat berkontribusi pada fungsi abnormal wilayah otak ini. Bukti bahwa ini adalah kasus yang disediakan oleh penelitian yang mengukur perubahan metabolisme otak regional dalam menanggapi m-chlorophenylpiperazine (mCPP), campuran agonis / obat antagonis serotonin, dalam alkoholik dan kontrol. Studi ini menunjukkan bahwa aktivasi yang diinduksi mCPP di thalamus, orbitofrontal cortex, caudate dan girus frontal tengah secara signifikan tumpul pada alkoholik bila dibandingkan dengan kontrol (Hommer et al., 1997). Ini ditafsirkan sebagai mencerminkan sirkuit striato-thalamo-orbitofrontal hyporesponsive pada pecandu alkohol. Respons abnormal terhadap mCPP menunjukkan keterlibatan sistem serotonin dalam kelainan yang terlihat pada rangkaian ini pada pasien alkoholik. Untuk mendukung ini adalah penelitian yang menunjukkan pengurangan transporter serotonin, yang berfungsi sebagai penanda untuk terminal serotonin, di mesencephalon subyek alkohol (Heinz et al., 1998). Dalam hal ini, juga menarik untuk dicatat bahwa obat penghambat serotonin reuptake telah terbukti efektif dalam mengurangi asupan alkohol pada subyek alkohol (Balldin et al., 1994).
Ringkasan Studi Pencitraan dalam Alkoholik
Studi pencitraan telah memberikan bukti kelainan pada striatum, thalamus dan orbitofrontal cortex pada pecandu alkohol. Dalam striatum, pecandu alkohol korteks thalamus dan orbitofrontal memiliki respons metabolik otak daerah yang tumpul terhadap stimulasi GABAergik atau serotonergik yang menunjukkan hiporesponsiveness dalam rangkaian ini. Selain itu pecandu alkohol detoksifikasi juga menunjukkan penurunan metabolisme, aliran, dan reseptor benzodiazepine di korteks orbitofrontal. Oleh karena itu kelainan ini cenderung mencerminkan sebagian perubahan dalam aktivitas GABAergik dan serotonergik.
Kecanduan Narkoba sebagai Penyakit Berkendara dan Perilaku Kompulsif
Di sini kami mendalilkan bahwa paparan berulang terhadap penyalahgunaan obat-obatan mengganggu fungsi sirkuit striato-thalamo-orbitofrontal. Sebagai konsekuensi dari disfungsi ini, respons terkondisi terjadi ketika subjek yang kecanduan terpapar dengan obat dan / atau rangsangan terkait obat yang mengaktifkan sirkuit ini dan menghasilkan dorongan kuat untuk mendapatkan obat (secara sadar dianggap sebagai keinginan) dan kompulsif mandiri. pemberian obat (secara sadar dianggap sebagai kehilangan kontrol). Model kecanduan ini mendalilkan bahwa persepsi kesenangan yang diinduksi oleh obat sangat penting untuk tahap awal pemberian sendiri obat tetapi dengan kesenangan pemberian kronis tidak dapat menjelaskan asupan obat kompulsif. Alih-alih, disfungsi sirkuit striatothalamo-orbitofrontal, yang diketahui terlibat dengan perilaku gigih, bertanggung jawab atas asupan kompulsif. Kami mendalilkan bahwa respon yang menyenangkan diperlukan untuk membentuk asosiasi terkondisi untuk obat untuk memperoleh aktivasi korteks orbitofrontal pada paparan berikutnya. Korteks orbitofrontal, setelah diaktifkan, akan menyebabkan apa yang secara sadar dipersepsikan sebagai dorongan atau dorongan untuk mengambil obat bahkan ketika subjek mungkin memiliki sinyal kognitif yang saling bertentangan yang mengatakan kepadanya untuk tidak melakukannya. Begitu ia menggunakan obat, aktivasi DA yang terjadi selama keracunan mempertahankan aktivasi sirkuit striato-thalamo-orbitofrontal, yang menetapkan pola aktivasi yang menghasilkan kegigihan perilaku (pemberian obat) dan yang secara sadar dianggap sebagai obat. kehilangan kendali.
Sebuah analogi yang mungkin berguna untuk menjelaskan pemisahan kenikmatan dari asupan obat pada subjek yang kecanduan adalah bahwa terjadi selama kekurangan makanan yang berkepanjangan ketika subjek akan makan makanan apa pun terlepas dari rasanya, bahkan ketika itu menjijikkan. Dalam situasi seperti ini, keinginan untuk makan tidak didorong oleh kesenangan makanan, tetapi oleh dorongan kuat dari kelaparan. Karena itu akan muncul bahwa selama kecanduan pemberian obat kronis telah menghasilkan perubahan otak yang dianggap sebagai keadaan urgensi tidak berbeda dengan yang diamati pada keadaan kekurangan makanan atau air. Namun, berbeda dari keadaan urgensi fisiologis di mana pelaksanaan perilaku akan menghasilkan kekenyangan dan penghentian perilaku, dalam kasus subjek yang kecanduan gangguan korteks orbitofrontal ditambah dengan peningkatan DA yang ditimbulkan oleh pemberian obat menetapkan pola asupan obat kompulsif yang tidak diakhiri oleh rasa kenyang dan / atau rangsangan yang bersaing.
Selama penarikan dan tanpa stimulasi obat, sirkuit striato-thalamo-orbitofrontal menjadi hipofungsional, menghasilkan penurunan dorongan untuk perilaku yang termotivasi oleh tujuan. Pola gangguan dalam aktivitas dalam rangkaian ini, hipoaktif ketika tidak ada obat dan / atau rangsangan terkait obat dan hiperaktif selama keracunan, mirip dengan gangguan yang terlihat dengan epilepsi, yang ditandai dengan peningkatan aktivitas fokus abnormal selama periode iktal dan dengan aktivitas menurun selama keadaan interiktal (Saha et al., 1994). Abnormalitas jangka panjang dalam korteks orbitofrontal dapat menyebabkan seseorang untuk memprediksi bahwa reaktivasi dari asupan obat kompulsif dapat terjadi bahkan setelah periode lama pantang obat sebagai akibat dari aktivasi sirkuit imbalan (nucleus accumbens, amygdala) dengan paparan baik terhadap obat atau untuk rangsangan yang dikondisikan obat. Faktanya, penelitian pada hewan laboratorium menunjukkan pemulihan kembali asupan obat kompulsif setelah penghentian obat yang berkepanjangan setelah terpapar kembali dengan obat tersebut (Ahmed dan Koob, 1998).
Sebuah pertanyaan menarik yang dihasilkan dari model ini adalah sejauh mana kelainan pada korteks orbitofrontal spesifik untuk gangguan yang berkaitan dengan asupan obat atau apakah mereka menghasilkan perilaku kompulsif lainnya. Meskipun tidak ada banyak data tentang prevalensi perilaku kompulsif lainnya dalam mata pelajaran yang kecanduan, ada beberapa bukti dari penelitian yang melaporkan bahwa penyalahguna zat melaporkan memiliki skor yang lebih tinggi dalam skala Kepribadian Kompulsif daripada penyalahguna non-narkoba (Yeager et al., 1992). Selain itu penelitian telah menunjukkan bahwa dalam perjudian patologis, yang merupakan kelainan lain dari perilaku kompulsif, ada hubungan dengan alkohol tinggi dan / atau penyalahgunaan narkoba (Ramirez et al., 1983).
Model kecanduan ini memiliki implikasi terapeutik karena akan menyiratkan bahwa obat yang dapat menurunkan ambang aktivasi atau meningkatkan ambang batas penghambatannya dapat bermanfaat secara terapeutik. Dalam hal ini menarik bahwa obat antikonvulsan gamma vinil GABA (GVG), yang menurunkan rangsangan saraf dengan meningkatkan konsentrasi GABA di otak, telah terbukti efektif dalam memblokir pemberian obat sendiri dan preferensi tempat terlepas dari penyalahgunaan obat yang diuji. (Dewey et al., 1998, 1999). Meskipun kemampuan GVG untuk memblokir peningkatan DA yang diinduksi obat dalam nukleus accumbens telah didalilkan bertanggung jawab atas kemanjurannya dalam menghambat preferensi tempat yang dikondisikan dan administrasi sendiri, di sini kami mendalilkan bahwa kemampuan GVG untuk menurunkan rangsangan saraf juga mungkin terlibat melalui interferensi dengan aktivasi sirkuit striato-thalamo-orbitofrontal. Juga, karena sirkuit striato-thalamo-orbitofrontal diatur oleh banyak neurotransmiter (Modell et al., 1990), obat non-dopaminergik yang memodulasi jalur ini juga dapat bermanfaat dalam mengobati kecanduan narkoba. Dalam hal ini, menarik untuk dicatat bahwa obat yang meningkatkan konsentrasi serotonin di otak menurunkan pemberian kokain sendiri (Glowa et al., 1997) sedangkan prosedur yang menurunkan serotonin meningkatkan titik putus untuk pemberian kokain (Loh dan Roberts, 1990), a temuan yang ditafsirkan sebagai serotonin yang mengganggu dorongan untuk pemberian obat sendiri.
Meskipun studi pencitraan tampaknya melibatkan rangkaian striato-thalamoorbitofrontal dalam kecanduan obat, daerah otak lainnya, seperti cingulate gyrus anterior, struktur medial temporal (amigdala dan hippocampus) dan korteks insular, juga tampaknya terlibat. Sementara studi pencitraan telah mengidentifikasi korteks orbitofrontal dalam kecanduan, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengidentifikasi area dalam korteks orbitofrontal dan thalamus yang terlibat.
Catatan
Penelitian ini didukung sebagian oleh Departemen Energi AS (Kantor Kesehatan dan Penelitian Lingkungan) di bawah Kontrak DE-ACO2-98CH10886, Institut Penyalahgunaan Narkoba dengan hibah No. DA 06891 dan Institut Penyalahgunaan Alkohol dan Alkoholisme di bawah Grant no. AA 09481.
Alamat korespondensi dengan Nora D. Volkow, MD, Departemen Medis, Bldg 490, Upton, NY 11973, USA. E-mail: [email dilindungi].
Referensi
1. ↵
Ahmed SH, Koob GF (1998) Transisi dari asupan obat moderat ke berlebihan: perubahan set point hedonis. Sains 282: 298 – 300.
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
2. ↵
American Psychiatric Association (1994) Manual diagnostik dan statistik untuk gangguan mental. Washington, DC: American Psychiatric Association.
3. ↵
Aou S, Oomura Y, Nishino H, Inokuchi A, Mizuno Y (1983) Pengaruh katekolamin pada aktivitas neuronal yang berhubungan dengan hadiah di korteks orbitofrontal monyet. Brain Res 267: 165 – 170.
CrossRefMedlineWeb of Science
4. ↵
Balldin J, Berggren U, Bokstrom K, Eriksson M, Gottfries CG, Karlsson I, Walinder J (1994) Percobaan terbuka enam bulan dengan Zimelidine pada pasien yang bergantung pada alkohol: pengurangan hari asupan alkohol. Alkohol Bergantung pada 35: 245 – 248.
CrossRefMedlineWeb of Science
5. ↵
Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta J (1987) Tingkat metabolisme glukosa otak lokal pada gangguan kompulsif obsesif: perbandingan dengan tingkat depresi unipolar dan kontrol normal. Arch Gen Psychiat 44: 211 – 218.
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
6. ↵
Braun AR, Randolph C, Stoetter B, Mohr E, Cox C, Vladar K, Sexton R, Carson RE, Herscovitch P, Chase TN (1995) Neuroanatomi fungsional sindrom Tourette: studi FDG-PET. II: Hubungan antara metabolisme otak regional dan fitur perilaku dan kognitif terkait dari penyakit. Neuropsikofarmakologi 13: 151–168.
CrossRefMedlineWeb of Science
7. ↵
Brown EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992) Bukti untuk aktivasi saraf bersyarat setelah paparan lingkungan berpasangan kokain: peran struktur limbik otak depan. Neuroscience 12: 4112 – 4121.
Abstrak
8. ↵
Mentega CM, Mishkin M, Rosvold HE (1963) Pengkondisian dan kepunahan dari makanan dihargai respons setelah abrasi selektif dari korteks frontal pada monyet rhesus. Exp Neurol 7: 65 – 67.
9. Carmichael ST, Price JL (1995) Koneksi limbik dari korteks prefrontal orbital dan medial pada monyet kera. Comp Neurol 363: 615 – 641.
CrossRefMedlineWeb of Science
10. ↵
Catafau AM, Etcheberrigaray A, Perez de los Cobos J, Estorch M, Guardia J, Flotats A, Berna L, Mari C, Casas M, Carrio I (1999) Perubahan aliran darah otak regional pada pasien alkoholik kronis yang diinduksi oleh tantangan naltrexone selama detoksifikasi . J Nucl Med 40: 19 – 24.
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
11. ↵
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Aktivasi limbik selama cue-induced cocaine craving. Am J Psychiat 156: 11–18.
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
12. ↵
Coffman, JA, Petty F (1985) Kadar GABA plasma dalam alkoholik kronis. Am J Psychiat 142: 1204 – 1205.
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
13. ↵
Cohen L, Angladette L, Benoit N, Pierrot-Deseilligny C (1999) Seorang pria yang meminjam mobil. Lancet 353: 34.
CrossRefMedlineWeb of Science
14. ↵
Corso TD, Mostafa HM, Collins MA, Neafsey EJ (1998) degenerasi neuron otak yang disebabkan oleh keracunan alkohol episodik pada tikus: efek nimodipine, 6,7-dinitro-quinoxaline-2,3-dione, dan MK-801. Klinik Alkohol Exp Res 22: 217 – 224.
CrossRefMedlineWeb of Science
15. ↵
Dackis CA, Gold MS (1985) Konsep baru dalam kecanduan kokain: hipotesis deplesi dopamin. Neurosci Biobehav Rev 9: 469 – 477.
CrossRefMedlineWeb of Science
16. ↵
Dewey SL, Smith GW, Logan J, Brodie JD, Wei YD, Ferrieri RA, King P, MacGregor R, Martin PT, Wolf AP, Volkow ND, Fowler JS (1992) GAB Penghambatan pelepasan dopamin endogen yang diukur secara in vivo dengan 11C- raclopride dan tomografi emisi positron. J Neurosci 12: 3773 – 3780.
Abstrak
17. ↵
Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Gardner EL, Brodie JD (1998) Strategi baru untuk pengobatan kecanduan kokain. Sinaps 30: 119 – 129.
CrossRefMedlineWeb of Science
18. ↵
Dewey SL, Brodie JD, Gerasimov M, Horan B, Gardner EL, Ashby CR Jr (1999) Strategi farmakologis untuk pengobatan kecanduan nikotin. Sinaps 31: 76 – 86.
CrossRefMedlineWeb of Science
19. ↵
Dringenberg HC, Vanderwolf CH (1997) Aktivasi neokortikal: modulasi oleh beberapa jalur yang bekerja pada sistem kolinergik dan serotonergik sentral. Exp Brain Res 116: 160 – 174.
CrossRefMedlineWeb of Science
20. ↵
El-Ghundi M, George SR, Drago J, Fletcher PJ, Fan T, Nguyen T, Liu C, Sibley DR, Westphal H, O'Dowd BF (1998) Gangguan ekspresi gen reseptor dopamin D1 melemahkan perilaku pencarian alkohol. Eur J Pharmacol 353: 149–158.
CrossRefMedlineWeb of Science
21. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A (1998) menurun secara dramatis dalam fungsi hadiah otak selama penarikan nikotin. Alam 393: 76 – 79.
CrossRefMedline
22. ↵
Ferris R, Tang F, Maxwell R (1972) Perbandingan kemampuan isomer amphetamine, deoxyperadrol dan methylphenidate untuk menghambat penyerapan katekolamin ke dalam irisan korteks serebral tikus, preparasi sinaptosomal dari korteks serebri korteks, hipotalamus, dan striatum saraf. aorta kelinci. J Pharmacol 14: 47 – 59.
23. ↵
Fischman MW, Schuster CR, Javaid J, Hatano Y, Davis J (1985) Pengembangan toleransi akut terhadap efek kardiovaskular dan subyektif kokain. J Pharmacol Exp Ther 235: 677 – 682.
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
24. ↵
Glowa JR, Beras KC, Matecka D, Rothman RB (1997) Phentermine / fenfluramine mengurangi pemberian sendiri kokain pada monyet rhesus. NeuroReport 8: 1347 – 51.
MedlineWeb of Science
25. ↵
Grant S, London ED, DB Newlin, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A (1996) Aktivasi sirkuit memori selama cue-craving craving craving craving. Proc Natl Acad Sci USA 93: 12040 – 12045.
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
26. ↵
Groenewegen HJ (1988) Organisasi koneksi aferen dari nukleus thalamik mediodorsal pada tikus, terkait dengan topografi mediodorsal-prefrontal. Neuroscience 24: 379 – 431.
CrossRefMedlineWeb of Science
27. Groenewegen HJ, Berendse HW, Wolters JG, Lohman AH (1990) Hubungan anatomis dari korteks prefrontal dengan sistem striatopallidal, thalamus dan amygdala: bukti untuk organisasi paralel. Prog Brain Res 85: 95 – 116.
Medline
28. ↵
Haber SN (1986) Neurotransmiter di ganglia basal primata manusia dan bukan manusia. Hum Neurobiol 5: 159 – 168.
MedlineWeb of Science
29. ↵
Haber SN, Kunishio K, Mizobuchi M, Lynd-Balta E (1995) Sirkuit prefrontal orbital dan medial melalui ganglia basal primata. J Neurosci 15: 4851 – 4867.
Abstrak
30. ↵
Heimer L, Alheid GF, Zaborzky L (1985) Ganglia basal. Dalam: Sistem saraf tikus (Paxinos G, ed), pp 37 – 74. Sidney: Academic Press.
31. ↵
Heinz A, Ragan P, Jones DW, Hommer D, Williams W, MB Knable, Gorey JG, Doty L, Geyer C, Lee KS, Coppola R, Weinberger DR, Linnoila M (1998) Mengurangi transporter serotonin sentral dalam alkoholisme. Am J Psychiat 155: 1544 – 1549.
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
32. ↵
Hommer D, Andreasen P, Rio D, Williams W, Ruttimann U, Momenan R, Zametkin A, Rawlings R, Linnoila M (1997) Efek m-chlorophenylpiperazine pada pemanfaatan glukosa otak regional: perbandingan tomografi emisi positron dari subjek alkohol dan kontrol. . J Neurosci 17: 2796 – 2806.
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
33. ↵
Hugdahl K, Berardi A, Thompson WL, Kosslyn SM, Macy R, Baker DP, Alpert NM, LeDoux JE (1995) Mekanisme otak dalam pengkondisian klasik manusia: studi aliran darah PET. NeuroReport 6: 1723 – 1728.
MedlineWeb of Science
34. ↵
Hunt WA (1983) Pengaruh etanol pada transmisi GABAergic. Neurosci Biobehav Rev 7: 87.
CrossRefMedlineWeb of Science
35. ↵
Insel TR (1992) Menuju neuroanatomi dari gangguan obsesif-kompulsif. Arch Gen Psychiat 49: 739 – 744.
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
36. ↵
Isaac WL, Nonneman AJ, Neisewander J, Landers T, Bardo MT (1989) Lesi korteks prefrontal secara berbeda mengganggu preferensi tempat terkondisi yang diperkuat kokain tetapi tidak membenci rasa. Behav Neurosci 103: 345 – 355.
CrossRefMedlineWeb of Science
37. ↵
Johnson T, Rosvold HE, Mishkin M (1968) Proyeksi dari sektor yang didefinisikan secara perilaku dari korteks prafrontal ke ganglia basal, septum dan diencephalon monyet. J Exp Neurol 21: 20 – 34.
38. ↵
Johnson TN (1971) Proyeksi topografi pada globus pallidus dan substantia nigra dari lesi yang ditempatkan secara selektif dalam nukleus berekor kaudate dan putamen pada monyet. Exp Neurol 33: 584 – 596.
CrossRefMedlineWeb of Science
39. ↵
Koob GF, Bloom FE (1988) Mekanisme seluler dan molekuler dari ketergantungan obat. Sains 242: 715 – 723.
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
40. ↵
Le Moal M, Simon H (1991) Jaringan dopaminergik Mesocorticolimbic: catatan fungsional dan peraturan. Physiol Rev 71: 155 – 234.
GRATIS Teks Lengkap
41. ↵
Lewis MJ (1996) Penguat alkohol dan terapi neurofarmakologis. Alkohol Sup Alkohol 1: 17 – 25.
Medline
42. ↵
Lingford-Hughes AR, Acton PD, Gacinovic S, Suckling J, Busatto GF, Boddington SJ, Bullmore E, Woodruff PW, Costa DC, Pilowsky LS, Ell PJ, Marshall EJ, Kerwin RW (1998) Mengurangi kadar reseptor GABAbenzodiazepine dalam alkohol ketergantungan tanpa adanya atrofi materi abu-abu. Br J Psychiat 173: 116 – 122.
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
43. ↵
Loh EA, Roberts DC (1990) Break-point pada jadwal rasio progresif diperkuat oleh peningkatan kokain intravena setelah penipisan serotonin otak depan. Psikofarmakologi (Berlin) 101: 262 – 266.
CrossRefMedline
44. ↵
Madras BK, Kaufman MJ (1994) Kokain terakumulasi di daerah yang kaya dopamin otak primate setelah pemberian iv: perbandingan dengan distribusi mazindol. Sinaps 18: 261 – 275.
CrossRefMedlineWeb of Science
45. ↵
Marsden CD, Obeso JA (1994) Fungsi ganglia basal dan paradoks bedah stereotaxic pada penyakit Parkinson. Otak 117: 877–897.
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
46. Mc Alonan, GM, Robbins TW, Everitt BJ (1993) Efek lesi pallidal dorsal medial dan ventral pada akuisisi preferensi tempat yang dikondisikan: bukti lebih lanjut untuk keterlibatan sistem striatopallidal ventral dalam proses hadiah terkait. Neuroscience 52: 605 – 620.
CrossRefMedlineWeb of Science
47. ↵
McKay JR (1999) Studi tentang faktor-faktor dalam kekambuhan terhadap alkohol, penggunaan narkoba dan nikotin: tinjauan kritis terhadap metodologi dan temuan. J Stud Alcohol 60: 566 – 576.
MedlineWeb of Science
48. ↵
Modell JG, Mountz JM, Curtis G, Greden J (1989) Disfungsi neurofisiologis di ganglia basal / sirkuit limbik striatal dan thalamokortikal sebagai mekanisme patogenetik dari gangguan kompulsif obsesif. J Neuropsychiat 1: 27 – 36.
49. ↵
Modell JG, Mountz J, Beresford TP (1990) Ganglia basal / keterlibatan limbik striatal dan thalamokortikal dalam keinginan dan kehilangan kontrol dalam alkoholisme. J Neuropsychiat 2: 123 – 144.
50. Nauta WJH (1971) Masalah lobus frontal: reinterpretasi. J Psychiat Res 8: 167 – 189.
CrossRefMedlineWeb of Science
51. ↵
Nordstrom AL, Farde L, Pauli S, Litton JE, Halldin C (1992) PET analisis pusat [11C] pengikatan raclopride pada dewasa muda yang sehat dan pasien skizofrenia, keandalan dan efek usia. Hum Psychopharmacol 7: 157 – 165.
CrossRefWeb of Science
52. ↵
Oades RD, Halliday GM (1987) Sistem tegmental ventral (A10): neurobiologi. 1. Anatomi dan konektivitas. Brain Res 434: 117 – 65.
Medline
53. ↵
O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Faktor pengkondisian dalam penyalahgunaan narkoba: dapatkah mereka menjelaskan paksaan? Psikofarmakologi 12: 15-22.
54. ↵
Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G (1996) Efek nikotin pada nukleus accumbens dan kemiripan dengan obat-obatan yang membuat kecanduan. Alam 382: 255 – 257.
CrossRefMedline
55. ↵
Porrino LJ, Lyons D (2000) Orbital dan medial prefrontal cortex dan penyalahgunaan psikostimulan: studi dalam model hewan. Cereb Cortex 10: 326 – 333.
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
56. ↵
Portenoy RK, Jarden JO, Sidtis JJ, Lipton RB, Foley KM, Rottenberg DA (1986) Stimulasi diri thalamik kompulsif: kasus dengan korelasi metabolik, elektrofisiologis, dan perilaku. Nyeri 27: 277 – 290.
CrossRefMedlineWeb of Science
57. ↵
Ramirez LF, McCormick RA, Russo AM, Taber JI (1983) Pola penyalahgunaan zat pada penjudi patologis yang menjalani perawatan. Addict Behav 8: 425 – 428.
CrossRefMedlineWeb of Science
58. ↵
Ray JP, Price JL (1993) Organisasi proyeksi dari inti mediodorsal thalamus ke korteks prefrontal orbital dan medial pada monyet kera. Comp Neurol 337: 1 – 31.
CrossRefMedlineWeb of Science
59. ↵
Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG (1998) pemberian kokain secara mandiri dalam tikus knockout dopaminetransporter. Alam Neurosci 1: 132 – 137.
CrossRefMedlineWeb of Science
60. ↵
Rolls ET (1996) Korteks orbitofrontal. Phil Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1433 – 1443.
MedlineWeb of Science
61. ↵
Ross SB, Jackson DM (1989) Sifat kinetik dari akumulasi 3H raclopride pada mouse in vivo. Naunyn Schmiederbergs Arch Pharmacol 340: 6 – 12.
MedlineWeb of Science
62. ↵
Saha GB, MacIntyre WJ, Go RT (1994) Radiofarmasi untuk pencitraan otak. Semin Nucl Med 24: 324 – 349.
CrossRefMedlineWeb of Science
63. ↵
Schmidt B, Richter-Rau G, Thoden U (1981) Perilaku seperti kecanduan dengan stimulasi diri terus menerus dari sistem mediothalamic. Arch Psychiat Nervenkr 230: 55 – 61.
CrossRefMedlineWeb of Science
64. ↵
Schoenbaum G, Chiba AA, Gallagher M (1998) Orbitofrontal cortex dan amoldala basolateral mengkode hasil yang diharapkan selama pembelajaran. Alam Neurosci 1: 155 – 159.
CrossRefMedlineWeb of Science
65. ↵
Seeman P, Guan HC, Niznik HB (1989) Dopamin endogen menurunkan kepadatan reseptor D2 dopamin yang diukur dengan 3H raclopride: implikasi untuk tomografi emisi positron otak manusia. Sinaps 3: 96 – 97.
CrossRefMedlineWeb of Science
66. ↵
Stuss DT, Benson DF (1986) Lobus frontal. New York: Raven Press.
67. ↵
Thorpe SJ, Rolls ET, Madison S (1983) Orbit korteks orbitofrontal: aktivitas neuronal pada monyet berperilaku. Exp Brain Res 49: 93 – 115.
MedlineWeb of Science
68. ↵
Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL (1997) Aktivasi otak manusia dengan hadiah uang. NeuroReport 8: 1225 – 1228.
MedlineWeb of Science
69. Tremblay L, Schultz W. (1999) Preferensi hadiah relatif dalam korteks orbitofrontal primata. Alam 398: 704 – 708.
CrossRefMedline
70. ↵
Tucker DM, Luu P, Pribram KH (1995) Pengaturan sosial dan emosional. Ann NY Acad Sci 769: 213 – 239.
MedlineWeb of Science
71. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A (1991) Perubahan metabolisme glukosa otak dalam ketergantungan dan penarikan kokain. Am J Psychiat 148: 621 – 626.
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
72. ↵
Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL (1992) Perubahan metabolik otak frontal jangka panjang pada penyalahguna kokain. Sinaps 11: 184 – 190.
CrossRefMedlineWeb of Science
73. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey S, Wolf AP (1993a) Menurunnya ketersediaan reseptor D2 dopamin dikaitkan dengan berkurangnya metabolisme frontal pada para pengguna kokain. Sinaps 14: 169 – 177.
CrossRefMedlineWeb of Science
74. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R, Angrist N, Wolf AP (1993b) Reproducibilitas tindakan berulang pengikatan 11C raclopride di otak manusia. . J Nucl Med 34: 609 – 613.
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
75. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Hitzemann R, Fowler JS, Wolf AP, Pappas N, Biegon A, Dewey SL (1993c) Menurunkan respons otak untuk menghambat transmisi saraf dalam alkoholik. Am J Psychiat 150: 417 – 422.
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
76. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R, BG G, Cooper T, Wolf AP (1994) Pencitraan persaingan dopamin endogen dengan [11C] raclopride di otak manusia. Sinaps 16: 255 – 262.
CrossRefMedlineWeb of Science
77. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley SJ, Dewey SL, Ashby C, Lieberman J, Hitzemann R, Wolf AP (1995) Apakah methylphenidate seperti kokain? Studi tentang farmakokinetik dan distribusi mereka di otak manusia. Arch Gen Psychiat 52: 456 – 463.
Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
78. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ (1996a) Kecanduan kokain: hipotesis yang berasal dari studi pencitraan dengan PET. J Addict Dis 15: 55 – 71.
MedlineWeb of Science
79. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann RJ, Ding YS, Pappas NS, Shea C, Piscani K (1996b) Mengurangi reseptor dopamin tetapi tidak pada pengangkut dopamin dalam alkoholik. Klinik Alkohol Exp Res 20: 1594 – 1598.
MedlineWeb of Science
80. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Pappas N (1997a) Menurunkan respons dopaminergik striatal pada subjek yang tergantung pada kokain yang didetoksifikasi. Alam 386: 830 – 833.
CrossRefMedline
81. ↵
Volkow ND, Wang GJ, JE Keseluruhan, Hitzemann R, Fowler JS, Pappas N, Frecska E, Piscani K (1997b) Respons metabolik otak regional terhadap lorazepam pada pecandu alkohol selama detoksifikasi alkohol awal dan lambat. Klinik Alkohol Exp Res 21: 1278 – 1284.
CrossRefMedlineWeb of Science
82. ↵
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, MacGregor R, Shea CE, Shyler D, Hitzemann R (1993) Perbandingan dua radioligand PET untuk pencitraan reseptor dopamin ekstrastriatal di otak manusia. Sinaps 15: 246 – 249.
CrossRefMedlineWeb of Science
83. ↵
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C (1999) Aktivasi metabolik otak regional selama keinginan timbul karena mengingat pengalaman obat sebelumnya. Life Sci 64: 775 – 784.
CrossRefMedlineWeb of Science
84. ↵
Weissenborn R, Whitelaw RB, Robbins TW, Everitt BJ (1998) Lesi eksitotoksik dari nukleus thalamik mediodorsal melemahkan pemberian kokain intravena secara mandiri. Psikofarmakologi (Berlin) 140: 225 – 232.
CrossRefMedline
85. ↵
Yeager RJ, DiGiuseppe R, Resweber PJ, Leaf R (1992) Membandingkan jutaan profil kepribadian penyalahguna zat hunian kronis dan populasi rawat jalan umum. Psychol Rep 71: 71 – 79.
CrossRefMedlineWeb of Science
86. ↵
Young CD, Deutch AY (1998) Efek dari lesi nukleus paraventrikular thalamik pada aktivitas lokomotor dan sensitisasi yang diinduksi kokain. Pharmacol Biochem Behav 60: 753 – 758.
CrossRefMedlineWeb of Science
;