Ketergantungan dan Kognisi (2010)

. 2010 Des; 5 (2): 4 – 14.

PMCID: PMC3120118

Abstrak

Wilayah otak dan proses saraf yang mendasari kecanduan tumpang tindih secara luas dengan yang mendukung fungsi kognitif, termasuk pembelajaran, memori, dan penalaran. Aktivitas narkoba di wilayah-wilayah ini dan proses selama tahap-tahap awal penyalahgunaan menumbuhkan hubungan maladaptif yang kuat antara penggunaan narkoba dan rangsangan lingkungan yang mungkin mendasari hasrat di masa depan dan perilaku mencari obat. Dengan terus menggunakan narkoba, defisit kognitif terjadi yang memperburuk kesulitan membangun pantang berkelanjutan. Otak yang sedang berkembang sangat rentan terhadap efek obat-obatan pelecehan; eksposur prenatal, masa kanak-kanak, dan remaja menghasilkan perubahan kognisi yang bertahan lama. Pasien dengan penyakit mental berisiko tinggi untuk penyalahgunaan zat, dan dampak buruk pada kognisi dapat sangat merusak dalam kombinasi dengan masalah kognitif yang berkaitan dengan gangguan mental mereka.

Kecanduan narkoba bermanifestasi secara klinis sebagai pencarian obat kompulsif, penggunaan narkoba, dan mengidam yang dapat bertahan dan kambuh bahkan setelah periode pantang yang lama. Dari perspektif psikologis dan neurologis, kecanduan adalah kelainan pada kognisi yang berubah. Wilayah otak dan proses yang mendasari kecanduan tumpang tindih secara luas dengan mereka yang terlibat dalam fungsi kognitif esensial, termasuk pembelajaran, memori, perhatian, penalaran, dan kontrol impuls. Obat-obatan mengubah struktur dan fungsi otak normal di wilayah-wilayah ini, menghasilkan perubahan kognitif yang mendorong penggunaan narkoba secara terus-menerus melalui pembelajaran maladaptif dan menghambat perolehan perilaku adaptif yang mendukung pantang.

Dalam sebuah tinjauan 2005, Steven Hyman menyatakan konsepsi neurologis saat ini tentang penyalahgunaan narkoba secara singkat: Menggolongkan kecanduan sebagai penyakit “pembelajaran patologis,” ia menulis, “Diksi merupakan perampasan patologis dari mekanisme saraf pembelajaran dan memori yang berdasarkan keadaan normal berfungsi untuk membentuk perilaku bertahan hidup terkait dengan pengejaran penghargaan dan isyarat yang memprediksi mereka. ”

Artikel ini mengulas pengetahuan terkini tentang efek kognitif obat dan dasar-dasar neurologisnya. Efek-efek ini mungkin sangat mengganggu ketika individu terpapar obat selama perkembangan otak, yang berlangsung sejak masa prenatal hingga remaja, dan pada individu dengan gangguan mental. Pemahaman tentang masalah ini akan membantu dokter penyalahgunaan zat mengidentifikasi dan menanggapi perubahan kognitif yang mempengaruhi respons pasien terhadap pengobatan.

PROSES KELEMBABAN

Ulasan terbaru mencirikan kecanduan sebagai proses dua tahap. Pada tahap pertama, sesekali minum obat individu menjadi semakin kronis dan tidak terkendali. Sumber neurologis dari gejala-gejala ini adalah deregulasi yang diinduksi oleh obat dari sistem penghargaan otak (). Biasanya, peningkatan pensinyalan dopamin dalam sistem ini — khususnya, di ventral striatum atau nucleus accumbens (NAc) —menghasilkan perasaan menyenangkan yang mengorientasikan organisme untuk mencari dan melakukan kondisi dan aktivitas yang menopang kehidupan, seperti menemukan lingkungan yang mendukung, makan, dan berhubungan seks . Narkoba penyalahgunaan membuat sistem ini tidak aktif, memicu peningkatan besar dan cepat pemberian sinyal dopamin NAc, menghasilkan sensasi intens yang memotivasi penggunaan obat tambahan, dan mempromosikan pembentukan asosiasi obat-stimulus maladaptif).

Individu pada tahap kedua dari proses kecanduan menyajikan fitur klinis tambahan, termasuk gejala penarikan selama awal pantang, kerentanan persisten untuk kambuh, dan perubahan dalam pengambilan keputusan dan proses kognitif lainnya. Meskipun modifikasi sistem imbalan dopaminergik tetap penting pada tahap ini, mungkin tidak cukup untuk mempertahankan perubahan yang kompleks dan tahan lama ini. merangkum bukti yang melibatkan perubahan yang diinduksi obat dalam sinyal yang dibawa oleh neurotransmitter glutamat dari area otak yang terutama terkait dengan penilaian — korteks prefrontal — ke NAc. menekankan perubahan dalam sirkuit stres otak dan penguatan negatif (yaitu, efek yang memotivasi penggunaan obat dengan menyebabkan ketidaknyamanan selama pantang, seperti timbulnya gejala penarikan). Dengan demikian, sementara penggunaan obat awal menumbuhkan asosiasi obat-stimulus maladaptif yang berkontribusi pada pencarian dan penggunaan narkoba, kemudian tahap mengganggu proses kognitif dan lainnya yang penting untuk keberhasilan berpantang.

Sejauh mana dampak obat pada kognisi belum diketahui, tetapi penelitian menunjukkan bahwa orang yang kecanduan memiliki perubahan di daerah otak termasuk striatum, korteks prefrontal, amygdala, dan hippocampus (; ; ; ). Daerah-daerah yang sama ini mendasari ingatan deklaratif — ingatan yang mendefinisikan seorang individu, yang tanpanya akan sulit untuk menghasilkan dan mempertahankan konsep diri (; ; ; ). Kapasitas obat untuk bertindak berdasarkan substrat memori deklaratif menunjukkan bahwa dampaknya pada kognisi berpotensi sangat luas.

EFEK KOGNITIF ADMINISTRASI OBAT AKUT

Dokter sering mengamati bahwa pasien yang menjalani perawatan untuk kecanduan menjadi sangat rentan untuk kambuh ketika mereka kembali ke konteks atau lingkungan di mana kecanduan mereka berkembang (; ). Penelitian klinis menegaskan bahwa isyarat yang terkait dengan penyalahgunaan zat menimbulkan respons fisiologis dan mengidam obat-obatan (). Hewan laboratorium, juga, mengembangkan asosiasi yang kuat dan perilaku isyarat respons di hadapan rangsangan terkait obat. Sebagai contoh, hewan yang diberi obat dalam satu kompartemen dari sangkar ganda kemudian akan lebih condong ke kompartemen itu daripada ke kompartemen alternatif. Fenomena ini, yang dikenal sebagai preferensi tempat terkondisi, telah dibuktikan dalam studi menggunakan nikotin, etanol, amfetamin, metamfetamin, kokain, morfin, ganja, dan kafein ().

Pembentukan Asosiasi Stimulus Narkoba

Model multistage dari kecanduan mengaitkan respons kuat individu yang kecanduan terhadap isyarat obat terhadap proses pembelajaran yang menanamkan asosiasi stimulus obat yang kuat (misalnya, ). Dalam pandangan ini, individu yang menggunakan obat memandang lingkungannya saat ini sebagai sangat penting (menonjol) dan membuat hubungan mental yang sangat kuat antara fitur-fitur lingkungan itu dan kesenangan intens dari obat tersebut. Selanjutnya, ketika dia menemukan kembali fitur-fitur itu, asosiasi yang kuat menegaskan kembali diri mereka sendiri, secara sadar atau tidak sadar, dan dialami sebagai dorongan untuk mencari narkoba dan mengambil obat. Konsisten dengan akun ini, mengekspos individu yang kecanduan dengan isyarat bahwa mereka berhubungan dengan memunculkan penyalahgunaan zat, bersama dengan respon fisiologis dan mengidam obat-obatan, perubahan dalam tingkat aktivitas daerah otak yang terlibat dalam pembelajaran dan memori (yaitu, striatum, amygdala, orbitofrontal cortex, hippocampus , thalamus, dan insula kiri) (; ).

Efek akut amfetamin, nikotin, dan kokain sesuai dengan skenario ini. Masing-masing obat ini telah terbukti meningkatkan pembelajaran dan / atau perhatian secara akut (; ; ). Misalnya, gagasan bahwa merokok adalah penambah kognitif diterima dengan baik oleh para peneliti dan masyarakat umum. Sejumlah penelitian telah mengkonfirmasi bahwa proses kognitif hewan laboratorium membaik segera setelah pemberian nikotin (). Temuan serupa dalam penelitian awal dengan perokok manusia tidak konklusif, karena peserta penelitian adalah perokok yang telah menerima nikotin setelah periode pantang. Peningkatan yang diamati mungkin mencerminkan pembalikan efek penarikan, daripada peningkatan kekuatan kognitif normal mereka. Namun, tinjauan literatur berikutnya menunjukkan bahwa nikotin akut meningkatkan waktu reaksi dan perhatian pada individu yang naif nikotin (). Kokain menghasilkan efek yang serupa dalam studi tikus yang diobati dengan obat dan kemudian terkena stimulus sensorik; hewan menunjukkan peningkatan aktivasi saraf ketika kemudian kembali terkena stimulus ().

Meskipun semua penyalahgunaan obat mendorong pembelajaran asosiasi obat-rangsangan yang kuat dan pencarian obat yang diinduksi isyarat, beberapa tampaknya memiliki efek campuran pada jenis pembelajaran dan kognisi lainnya. Sebagai contoh, sebuah studi klinis tentang efek akut morfin dan oksikodon menyimpulkan bahwa obat-obat ini memiliki dampak variabel pada kognisi: Keduanya meningkatkan daya ingat pria hanya sedikit, tetapi morfin sedikit mengganggu kinerja kedua jenis kelamin pada tes memori kerja di mana mereka diminta untuk mengulang satu set digit dalam urutan terbalik (). Dalam penelitian lain, tikus diberi morfin atau salin dan dilatih untuk melarikan diri ketika cahaya menandakan bahwa kejutan kaki akan segera terjadi; walaupun tikus yang diberi morfin mendapat skor lebih tinggi pada frekuensi dan kecepatan menghindari guncangan, para peneliti menghubungkan ini dengan peningkatan aktivitas motorik daripada peningkatan pembelajaran (). Berbeda dengan efek opioid pada kognisi, alkohol jelas, meskipun dua arah: Dosis tinggi mengganggu proses kognitif (), sementara dosis rendah dapat meningkatkan pembelajaran (; ).

Kegigihan Asosiasi Obat-Stimulus

Penelitian baru-baru ini berusaha menjelaskan kemampuan asosiasi obat-rangsang maladaptif yang tahan lama untuk mempengaruhi perilaku dan memicu kekambuhan. Penelitian telah menunjukkan bahwa banyak zat yang disalahgunakan dapat membentuk kembali jalur komunikasi antara neuron (plastisitas sinaptik), yang dapat berkontribusi pada pembentukan dan persistensi asosiasi obat-stimulus maladaptif.

Kokain dan nikotin dapat secara langsung menginduksi satu bentuk plastisitas sinaptik, penguatan koneksi saraf melalui proses yang dikenal sebagai potensiasi jangka panjang (LTP; lihat Pembelajaran dalam Pikiran dan Otak pada halaman 8 dan Tabel 1) (; ). Amphetamine dapat meningkatkan LTP (). Marijuana mengaktifkan sistem endocannabinoid, mengakibatkan penghambatan dalam beberapa kasus dan fasilitasi pada orang lain baik LTP dan depresi jangka panjang (LTD), bentuk lain dari plastisitas sinaptik di mana koneksi antara neuron menjadi kurang responsif (; ; ). Etanol secara konsisten mengganggu LTP sambil meningkatkan LTD (). Morfin menghambat LTP neuron yang menunjukkan kontrol penghambatan aktivitas saraf melalui neurotransmitter gamma-aminobutyric acid (GABA) (). Penghambatan aktivitas GABA dapat menyebabkan peningkatan aktivitas saraf secara keseluruhan di seluruh otak, yang mungkin mengarah pada pembentukan asosiasi yang lebih kuat daripada yang biasanya terjadi, termasuk asosiasi konteks obat yang maladaptif.

TABEL 1  

Efek Obat pada Plastisitas Sinaptik

Memperkuat bukti bahwa obat menumbuhkan hubungan stimulus obat yang tahan lama dengan memengaruhi plastisitas sinaptik, penelitian telah menunjukkan bahwa protein yang sama yang berpartisipasi dalam reaksi biokimiawi berurutan (sel pensinyalan sel) yang mengendalikan plastisitas sinaptik (lihat Gambar 1) ikut bermain dalam perilaku mencari narkoba. Sebagai contoh, dalam satu percobaan, peneliti menunjukkan bahwa ketika tikus pergi ke daerah kandang yang telah dilatih untuk berhubungan dengan kokain, tingkat protein yang terkait dengan pembelajaran — protein kinase yang diatur sinyal ekstraseluler (ERK), elemen respons AMP siklik - binding (CREB), Elk-1, dan Fos — meningkat dalam NAc mereka (). Selain itu, ketika tikus diperlakukan dengan senyawa yang menekan ERK, mereka berhenti memilih area kandang lebih dari satu di mana mereka telah menerima garam dan menunjukkan penurunan dalam tiga peserta biokimia dalam LTP (CREB, Elk-1, dan Fos) di Tidak.

GAMBAR 1  

A Cascade Signaling Cell dalam Belajar dan Memori

DEFISI KoGNITIF DALAM PENYALAHGUNAAN OBAT KRONIS

Penyalahguna Narkoba yang mengalami kecanduan tahap kedua dapat ditarik saat mereka mulai berpantang. Banyak obat menghasilkan gejala penarikan yang berhubungan dengan kognisi yang dapat membuat pantang lebih sulit. Ini termasuk:

Nikotin memberikan contoh perubahan kognitif yang lazim dalam penarikan. Baik pada perokok kronis dan model hewan dari kecanduan nikotin, penghentian pemberian nikotin dikaitkan dengan defisit dalam memori kerja, perhatian, pembelajaran asosiatif, dan penambahan dan pengurangan serial (; ; ; ; ; ; ; ). Selain itu, telah ditunjukkan bahwa tingkat keparahan penurunan kinerja kognitif selama periode pantang merokok memprediksi kekambuhan (; ). Meskipun defisit ini biasanya hilang dengan waktu, satu dosis nikotin akan dengan cepat memperbaiki mereka () —Sebuah situasi yang dapat menyebabkan kekambuhan. Dengan demikian, penyalahgunaan zat kronis dapat menyebabkan defisit kognitif yang terutama diucapkan selama periode awal pantang.

Sementara defisit kognitif yang terkait dengan penarikan obat sering bersifat sementara, penggunaan jangka panjang juga dapat menyebabkan penurunan kognitif yang bertahan lama. Sifat defisit bervariasi dengan obat spesifik, lingkungan, dan susunan genetik pengguna (lihat Gen, Obat, dan Kognisi pada halaman 11). Secara umum, bagaimanapun, mereka merusak kemampuan untuk mempelajari pola-pola pemikiran dan perilaku baru yang kondusif bagi respons yang berhasil terhadap pengobatan dan pemulihan.

Misalnya, pengguna ganja jangka panjang memiliki gangguan pembelajaran, retensi, dan pengambilan kata-kata yang didiktekan, dan pengguna jangka panjang dan pendek menunjukkan defisit dalam estimasi waktu (), meskipun berapa lama defisit ini bertahan belum diketahui. Sebagai contoh lain, pengguna amfetamin dan heroin kronis menunjukkan defisit dalam berbagai keterampilan kognitif, termasuk kefasihan verbal, pengenalan pola, perencanaan, dan kemampuan untuk mengalihkan perhatian dari satu kerangka referensi ke kerangka acuan lainnya (). Defisit pengambilan keputusan mirip dengan yang diamati pada individu dengan kerusakan - pada korteks prefrontal, menunjukkan bahwa kedua obat mengubah fungsi di area otak itu ().

Sepasang studi baru-baru ini menunjukkan bahwa beberapa kehilangan kognitif yang diinduksi metamfetamin mungkin sebagian dapat diganti dengan abstinensi yang diperpanjang (; ). Dievaluasi ketika berpantang kurang dari 6 bulan, pelaku metamfetamin kronis mendapat skor lebih rendah dari kontrol yang tidak terpajan pada tes fungsi motorik, memori untuk kata-kata yang diucapkan, dan tugas neuropsikologis lainnya. Defisit dikaitkan dengan kelangkaan komparatif transporter dopamin (protein yang mengatur dopamin) dan berkurangnya aktivitas seluler (metabolisme) di thalamus dan NAc. Ketika diuji ulang setelah 12 hingga 17 bulan berpantang, fungsi motorik penyalahguna narkoba dan memori verbal telah meningkat ke tingkat yang mendekati kelompok kontrol, dan keuntungan berkorelasi dengan kembali ke tingkat transporter normal di striatum dan tingkat metabolisme thalamus; Namun, defisit neuropsikologis lainnya tetap ada, bersama dengan metabolisme depresi pada NAc.

Dalam penelitian lain, pelaku 3,4-methylenedioxy-methamphetamine (MDMA, ekstasi) terus mencetak skor yang relatif buruk dalam tes langsung dan keterlambatan mengingat kata-kata yang diucapkan bahkan setelah 2.5 tahun berpantang (). Dalam sebuah penelitian terhadap pelaku penyalahgunaan polydrug yang telah menyatakan preferensi utama untuk kokain atau heroin, defisit dalam fungsi eksekutif - didefinisikan sebagai perubahan kefasihan, memori kerja, penalaran, penghambatan respons, fleksibilitas kognitif, dan pengambilan keputusan - tetap ada setelah 5 bulan. pantang ().

Sebuah pertanyaan penting adalah apakah manfaat kognitif nikotin tetap ada saat merokok bergeser dari sporadis menjadi kronis. Dalam beberapa penelitian dengan hewan, pemberian nikotin kronis meningkatkan kapasitas kognitif seperti perhatian, tetapi penelitian lain menemukan bahwa peningkatan awal berkurang dengan pengobatan kronis (). Selain itu, beberapa penelitian terbaru menunjukkan bahwa merokok dan riwayat merokok di masa lalu dikaitkan dengan penurunan kognitif. Misalnya, dalam sebuah penelitian dengan pria dan wanita paruh baya, kecepatan kognitif perokok menurun hampir dua kali lipat non-perokok selama 5 tahun; selain itu, penurunan dalam fleksibilitas kognitif perokok dan kognisi global terjadi pada waktu 2.4 dan 1.7 kali tingkat masing-masing perokok (). Skor yang berhenti merokok baru-baru ini di daerah-daerah ini mirip dengan perokok, dan mantan perokok tampil pada tingkat menengah antara perokok dan bukan perokok.

Demikian pula, dalam penelitian lain, kinerja perokok memburuk lebih dari 10 tahun daripada bukan perokok pada tes memori verbal dan kecepatan pencarian visual; kecepatan pencarian visual mantan perokok melambat lebih dari non-perokok juga (). Meskipun beberapa studi awal menunjukkan bahwa merokok dapat memperlambat penurunan kognitif yang terkait dengan penyakit Alzheimer (), penelitian lanjutan gagal untuk mengkonfirmasi hal ini, dan yang lain mengkorelasikan jumlah dan durasi merokok dengan risiko lebih tinggi untuk penyakit Alzheimer ().

Studi laboratorium telah menunjukkan perubahan terkait nikotin dalam fungsi saraf yang dapat mendasari penurunan kognitif yang bertahan bahkan setelah berpantang yang berkepanjangan. Sebagai contoh, pemberian nikotin secara mandiri pada tikus dikaitkan dengan penurunan molekul adhesi sel, penurunan produksi neuron baru, dan peningkatan kematian sel di hippocampus (). Perubahan seperti itu dapat menghasilkan perubahan kognitif jangka panjang yang berkontribusi pada pengambilan keputusan dan kecanduan yang buruk.

OBAT PENYALAHGUNAAN DAN OTAK YANG MENGEMBANGKAN

Otak manusia terus mengembangkan dan mengkonsolidasikan jalur saraf penting dari periode prenatal hingga remaja. Sepanjang tahun-tahun ini, otak sangat mudah dibentuk, dan perubahan plastisitas saraf yang dipicu oleh obat dapat membelokkan jalan normal pematangan otak.

Eksposur Prenatal

Konsekuensi dari paparan alkohol prenatal sudah diketahui: Gangguan spektrum alkohol janin adalah penyebab utama keterbelakangan mental di Amerika Serikat (). Selain itu, paparan alkohol janin meningkatkan kerentanan terhadap masalah penyalahgunaan zat di kemudian hari ().

Paparan prenatal ke sejumlah obat lain memiliki efek merusak yang signifikan pada kognisi dan perilaku yang mungkin tidak naik ke tingkat keterbelakangan mental. Dalam satu penelitian, anak berusia 5 yang ibunya telah menggunakan alkohol, kokain, dan / atau opiat saat hamil berada di bawah kontrol yang tidak terpajan dalam keterampilan bahasa, kontrol impuls, dan perhatian visual. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok anak dalam kecerdasan, ketangkasan visual / manual, atau perhatian berkelanjutan; Namun, kedua kelompok ditempatkan di bawah sarana normatif pada langkah-langkah ini (). Studi lain mendokumentasikan defisit memori pada anak-anak berusia 10 tahun yang telah terpapar alkohol atau mariyuana sebelum lahir ().

Penelitian klinis dan laboratorium telah terlibat paparan pra-natal untuk metamfetamin di kedua defisit kognitif dan perubahan struktur otak. Sebagai contoh, satu studi mengkorelasikan rentang perhatian yang lebih pendek dan memori yang tertunda dengan pengurangan volume pada putamen (−18 persen), globus pallidus (−27 ke −30 persen), dan hippocampus (−19 ke −20 persen) di antara anak-anak 15 yang berusia 3 persen untuk 16 tahun yang terpapar prenatal terhadap stimulan, dibandingkan dengan kontrol (). Anak-anak yang terpajan narkoba juga menunjukkan memori spasial jangka panjang yang lebih buruk dan integrasi visual / motorik. Studi lain mendokumentasikan perubahan struktural pada korteks frontal dan parietal anak 3- dan 4 yang telah terpapar prenatal untuk metamfetamin (). Dalam studi laboratorium, tikus yang diobati dengan metamfetamin selama kehamilan melahirkan anak anjing yang, ketika mereka mencapai usia dewasa, lambat untuk belajar hubungan spasial dan menunjukkan kerusakan memori spasial (; ).

Efek dari paparan tembakau prenatal sangat memprihatinkan karena begitu banyak ibu hamil yang merokok — menurut perkiraan, lebih dari 10 persen di Amerika Serikat (). Dalam rahim paparan produk sampingan tembakau telah dikaitkan dengan defisit kognitif pada hewan laboratorium dan remaja manusia (). Beberapa penelitian menunjukkan bahwa paparan seperti itu dapat menurunkan kecerdasan umum; misalnya, seseorang menemukan celah titik-12 dalam IQ skala penuh antara remaja kelas menengah yang terpapar dan tidak terpapar (misalnya, ). Dalam penelitian lain, kemungkinan memiliki attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) lebih dari tiga kali lebih besar untuk remaja yang ibunya merokok selama kehamilan dibandingkan dengan anak-anak dari ibu yang tidak merokok ().

Defisit kognitif setelah paparan pranatal untuk merokok dapat mencerminkan perubahan otak struktural. Dalam sebuah penelitian, perokok remaja yang terpapar sebelum kehamilan memiliki defisit memori visuospatial yang lebih besar bersamaan dengan perubahan fungsi parahippocampal dan hippocampal dibandingkan dengan perokok remaja yang tidak terpapar sebelum lahir (). Pencitraan otak dari perokok remaja dan bukan perokok yang secara pranatal terpapar merokok telah mengungkapkan penurunan ketebalan kortikal () dan perubahan struktural dalam materi putih kortikal (). Lebih lanjut, pada tikus, paparan prenatal terhadap nikotin menurunkan aktivitas saraf terkait memori di hippocampus dan mengakibatkan defisit dalam pembelajaran penghindaran aktif, dengan tikus jantan dan betina yang dipanen sebelum kelahiran menunjukkan respons yang benar-benar jauh lebih sedikit sebagai orang dewasa muda (). Defisit ini bertahan hingga dewasa di antara tikus jantan, tetapi tidak pada betina.

Di antara konsekuensi negatif dari paparan obat prenatal adalah risiko tinggi menjadi pengguna narkoba di kemudian hari (). Ini meresahkan, karena dapat menyebabkan spiral ke bawah yang bermanifestasi lintas generasi dan menghancurkan struktur keluarga. Berbagai faktor dapat berkontribusi pada peningkatan risiko penyalahgunaan zat di masa depan, termasuk efek dari paparan obat prenatal pada kognisi. Seperti yang sudah diulas, risiko mengembangkan ADHD sangat meningkat pada remaja yang ibunya merokok selama kehamilan (). ADHD sering komorbiditas dengan penyalahgunaan zat (; ), menyarankan hubungan antara perubahan dalam kognisi dan penyalahgunaan narkoba di masa depan. Pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk memahami mekanisme yang mendasari peningkatan risiko penyalahgunaan obat yang terkait dengan paparan prenatal.

Paparan Remaja

Masa remaja adalah masa berisiko tinggi untuk penyalahgunaan zat. Perokok yang paling kecanduan pertama kali membentuk kebiasaan tersebut pada masa remaja (). Merokok remaja sangat mempengaruhi kognisi. Perokok remaja mendapat skor lebih buruk daripada yang bukan perokok sesuai usia pada tes memori kerja, pemahaman verbal, aritmatika oral, dan memori auditori (; ). Defisit ini diselesaikan pada penghentian merokok dengan pengecualian memori kerja dan kinerja aritmatika, yang tetap pada tingkat yang relatif rendah. Pada tikus, paparan nikotin selama masa remaja dikaitkan dengan defisit perhatian visuospatial, peningkatan impulsif, dan peningkatan sensitivitas terminal dopamin kortikal prefrontal medial di masa dewasa (). Selain itu, tikus remaja yang diobati dengan nikotin memiliki perubahan jangka panjang dalam sensitivitas kaskade sel pensinyalan adenylyl cyclase (lihat Gambar 1), jalur messenger kedua yang terlibat dalam banyak proses, termasuk pembelajaran dan memori (). Temuan ini sangat sesuai dengan penelitian yang menunjukkan bahwa nikotin pada awalnya dapat meningkatkan beberapa proses kognitif, tetapi dengan adaptasi penggunaan yang berkelanjutan dapat terjadi, yang mengarah pada disipasi efek ini dan bahkan defisit (untuk ulasan, lihat ).

Merokok remaja dapat mendorong penurunan kognitif secara tidak langsung, melalui promosi gangguan lainnya. Misalnya, penggunaan rokok remaja dikaitkan dengan episode depresi selanjutnya (), penyakit yang pada gilirannya dikaitkan dengan efek negatif pada kognisi (). Sebuah penyelidikan laboratorium menjelaskan hubungan ini: Tikus dewasa yang telah terpapar nikotin selama masa remajanya terbukti kurang sensitif dibandingkan kontrol terhadap rangsangan yang memuaskan / selera dan lebih responsif terhadap stres dan rangsangan ansiogenik ().

Paparan remaja terhadap zat pelecehan lain, seperti alkohol, ganja, dan MDMA, juga menyebabkan gangguan kognitif yang persisten (; ; ; ). Temuan ini menunjukkan bahwa otak remaja, yang masih berkembang, rentan terhadap penghinaan dari penggunaan dan penyalahgunaan narkoba, dan penghinaan seperti itu dapat mengakibatkan perubahan jangka panjang pada pengaruh dan kognisi.

OBAT PENYALAHGUNAAN DAN KECUALI MENTAL

Defisit kognitif terkait obat mungkin sangat merusak kesejahteraan individu yang kinerja kognitifnya sudah terganggu oleh gangguan mental. Selain itu, individu yang menderita gangguan mental menyalahgunakan obat-obatan dengan tingkat yang lebih tinggi daripada populasi umum. Penyalahgunaan zat hampir dua kali lebih lazim di antara orang dewasa dengan tekanan psikologis serius atau episode depresi berat dibandingkan dengan kontrol yang sesuai usia (, hal. 85), dan diperkirakan bahwa lebih dari separuh individu AS dengan kelainan obat (tidak termasuk alkohol) juga memiliki kelainan mental (). Dalam sebuah studi 1986, tingkat merokok mendekati 30 persen dalam kontrol berbasis populasi, 47 persen pada pasien dengan gangguan kecemasan atau gangguan depresi mayor, 78 persen pada pasien mania, dan 88 persen pada pasien dengan skizofrenia ().

Kasus merokok dan skizofrenia memberikan salah satu contoh gangguan mental yang menampilkan defisit kognitif dalam kombinasi dengan penyalahgunaan obat yang menyebabkan penurunan kognitif. Seperti halnya banyak komorbiditas, pengobatan yang efektif kemungkinan akan memerlukan menguraikan alasan mengapa dua kondisi begitu sering terjadi bersama:

  • Beberapa bukti menunjukkan bahwa pasien dengan skizofrenia merokok untuk mengobati sendiri. Sebagai contoh, merokok membalikkan defisit pasien skizofrenia dalam kemampuan otak untuk mengadaptasi responsnya terhadap rangsangan (sensory gating), yang dapat mengurangi kapasitas untuk menyaring informasi, dan mungkin menjelaskan beberapa gangguan kognitif yang terlihat pada gangguan mental. Para peneliti telah melacak fitur skizofrenia ini pada varian gen untuk subunit reseptor α7 nicotinic acetylcholinergic (). Konsisten dengan sudut pandang ini adalah pengamatan bahwa pasien merokok lebih sedikit ketika diberi antipsikotik clozapine, yang secara independen mengurangi defisit ini, daripada ketika diberikan haloperidol, yang tidak ().
  • Juga telah diusulkan bahwa pasien dengan skizofrenia merokok untuk mengurangi efek samping dari obat antipsikotik (). Pengamatan yang mendukung gagasan ini adalah bahwa pasien dengan skizofrenia merokok lebih banyak setelah menerima haloperidol antipsikotik daripada ketika tidak diberi obat ().
  • Penjelasan lain yang disarankan untuk hubungan antara merokok dan skizofrenia adalah bahwa merokok itu sendiri dapat memicu skizofrenia pada orang yang cenderung mengembangkan penyakit. Di antara penderita skizofrenia, perokok memiliki serangan penyakit lebih awal, memerlukan perawatan di rumah sakit lebih sering, dan menerima dosis obat antipsikotik yang lebih tinggi (; ; ).

Gangguan kognitif lain yang sangat terkait dengan merokok adalah ADHD. Menariknya, gejala kognitif yang terkait dengan ADHD mirip dengan yang ditampilkan selama penghentian nikotin, dan keduanya telah dikaitkan dengan perubahan dalam sistem asetilkolinergik (; ). Tingginya prevalensi merokok di antara individu dengan ADHD (; ) mungkin merupakan upaya pengobatan sendiri, karena penggunaan nikotin akut dapat membalikkan beberapa defisit atensi ADHD (). Keinginan untuk menghindari penarikan mungkin merupakan motivasi yang sangat kuat untuk terus merokok dalam populasi ini, karena individu dengan ADHD menderita gejala penarikan yang lebih parah daripada kontrol yang sesuai usia tanpa gangguan (), dan peningkatan gejala ADHD setelah berhenti merokok dikaitkan dengan risiko kekambuhan yang lebih besar (). Sebagaimana dicatat di atas, bagaimanapun, terus merokok itu sendiri dapat menyebabkan penurunan kognitif (; ), dan karenanya dapat memperburuk gejala terkait ADHD.

Seiring dengan nikotin, ADHD juga dikaitkan dengan penyalahgunaan stimulan, seperti amfetamin dan kokain, dan obat-obatan psikoaktif, seperti kanabis (; ; ). Penyalahgunaan tersebut juga dapat mewakili upaya pengobatan sendiri, karena stimulan digunakan untuk mengobati gejala ADHD (; ) seperti defisit dalam perhatian dan memori kerja (). Beberapa kesulitan ADHD mungkin mencerminkan penurunan fungsi dopaminergik (), yang mungkin sebagian dikompensasi oleh penyalahgunaan obat-obatan ().

IMPLIKASI KLINIS

Literatur yang ditinjau di sini menyoroti pentingnya mempertimbangkan fungsi kognitif di masa lalu dan saat ini ketika merawat pasien untuk kecanduan, karena perubahan kognitif terkait obat dapat membiaskan pasien terhadap tanggapan dan tindakan yang berkontribusi pada siklus kecanduan. Dokter menghadapi tantangan membantu pasien menguasai strategi adaptif untuk mengatasi asosiasi kuat yang berkontribusi untuk kambuh ketika pasien kembali ke lingkungan yang terkait dengan penggunaan narkoba mereka sebelumnya. Selain itu, defisit kognitif dapat menghambat kemampuan pasien untuk mendapatkan manfaat dari konseling, dan lebih banyak sesi dan / atau pengingat mungkin diperlukan untuk membantu pasien ini dalam memasukkan strategi mempertahankan pantang dalam rutinitas harian mereka.

Penelitian tentang perubahan dalam kognisi yang menyertai kecanduan dan substrat saraf pembelajaran dan kecanduan masih dalam masa pertumbuhan tetapi memiliki potensi untuk membentuk kembali pandangan tentang kecanduan. Misalnya, penemuan baru-baru ini yang menimbulkan kegembiraan di bidang kecanduan adalah bahwa perokok yang menderita kerusakan pada insula sering kehilangan keinginan untuk merokok (). Para penulis temuan ini mengusulkan bahwa insula terlibat dalam keinginan sadar untuk merokok dan bahwa terapi yang memodulasi fungsi insula dapat memfasilitasi penghentian merokok. Mungkin juga kerusakan pada insula akan memiliki efek yang serupa pada keinginan untuk menggunakan obat pelecehan lain (untuk tinjauan lihat ).

Pemahaman yang lebih baik tentang bagaimana zat penyalahgunaan mengubah proses kognitif diperlukan untuk mengembangkan agen terapi baru untuk mengobati kecanduan dan memperbaiki defisit kognitif. Namun, ini adalah masalah yang kompleks, karena berbagai obat penyalahgunaan muncul untuk mengubah proses kognitif dan jalur pensinyalan sel yang berbeda. Bahkan di antara pengguna obat yang sama, dampak kognitif akan berbeda tergantung pada variasi faktor lingkungan dan genetika. Memahami pengaruh latar belakang genetik seseorang pada manifestasi gejala adalah bidang penting untuk penelitian di masa depan, memegang janji untuk menginformasikan perawatan yang lebih efektif yang dapat disesuaikan dengan genotipe individu. Akhirnya, memahami bagaimana paparan prenatal terhadap penyalahgunaan obat mengubah perkembangan saraf harus menjadi prioritas tinggi, karena paparan prenatal meningkatkan kerentanan generasi baru terhadap kecanduan dan masalah lainnya.

BELAJAR DI PIKIRAN DAN OTAK

Pikiran belajar: Ia menangkap dan menyimpan informasi dan kesan serta menemukan hubungan di antara mereka. Agar pikiran dapat belajar, peristiwa harus terjadi di otak. Di antara bukti yang paling meyakinkan untuk ide ini adalah banyak kasus individu yang mengalami penurunan drastis kemampuan mereka untuk belajar setelah mengalami cedera otak. Yang paling terkenal, mungkin, adalah Henry Molaison, yang, setelah operasi pengangkatan jaringan otak yang luas pada usia 27 untuk mengendalikan epilepsi, sepenuhnya kehilangan ingatan deklaratif jangka panjangnya () sehingga selama sisa 55 tahun hidupnya ia tidak dapat mengingat apa pun yang terjadi padanya lebih dari beberapa menit sebelumnya.

Penelitian Neuroscience telah mengkorelasikan pembelajaran dengan elaborasi jaringan saraf di otak. Banyak eksperimen telah membuktikan bahwa, ketika pembelajaran berlangsung, neuron-neuron terpilih meningkatkan tingkat aktivitas mereka dan membentuk koneksi baru, atau memperkuat koneksi yang sudah ada, dengan jaringan neuron lain. Selain itu, teknik eksperimental yang mencegah aktivitas saraf dan jaringan menghambat pembelajaran.

Penelitian neuroscience dengan hewan sedang menjelaskan bagaimana otak membangun dan memelihara jaringan saraf yang mendukung pembelajaran. Satu proses yang diidentifikasi, potensiasi jangka panjang (LTP), memiliki fitur yang paralel dengan aspek kunci pembelajaran.

  • Begitu kita belajar mengaitkan dua gagasan atau sensasi, kemunculan satu kemungkinan akan memicu ingatan akan yang lain. Demikian pula, dalam LTP, neuron yang menerima stimulasi kuat, atau frekuensi tinggi, dari neuron lain merespons dengan menjadi lebih sensitif terhadap stimulasi masa depan dari sumber yang sama;
  • Materi yang baru dipelajari memasuki ingatan jangka pendek kita dan mungkin atau tidak kemudian menjadi mapan dalam ingatan jangka panjang kita. Demikian pula, LTP memiliki fase awal di mana proses fisiologis jangka pendek mendukung peningkatan sensitivitas neuronal yang disebutkan di atas dan fase akhir yang melibatkan proses fisiologis yang lebih tahan lama;
  • Penelitian pada hewan telah melibatkan beberapa urutan perubahan biokimia yang sama (kaskade sel pensinyalan) dalam LTP dan pembelajaran. Sebagai contoh, para peneliti menunjukkan bahwa menekan produksi enzim (protein kinase A) di hippocampi tikus mencegah LTP dan menghambat kemampuan hewan untuk mempertahankan informasi yang telah dipelajari sebelumnya tentang labirin ().

Meskipun LTP belum diamati di setiap daerah otak, telah ditunjukkan dalam nucleus accumbens, prefrontal cortex, hippocampus, dan amygdala — semua wilayah yang terlibat dalam kecanduan dan pembelajaran (; ; ; ).

GEN, NARKOBA, DAN KERJA

Susunan genetis seseorang dapat memengaruhi tingkat penyalahgunaan obat mengubah proses kognitifnya. Misalnya, respons kognitif seseorang terhadap amfetamin akut sebagian bergantung pada bentuk alternatif mana dari amfetamin itu catechol-O-methyltransferase (COMT) gen yang telah ia warisi.

Gen ini mengkode protein yang memetabolisme dopamin dan norepinefrin, di antara molekul-molekul lain. Seseorang mewarisi dua salinan gen, satu dari setiap orang tua, dan setiap salinan memiliki valin atau triplet DNA metionin di kodon 158: dengan demikian, seseorang dapat memiliki dua valin (Val / Val), dua metionin (Met / Met) ), atau pasangan campuran (Val / Met atau Met / Val) dari kodon di lokasi ini. Administrasi amfetamin akut pada individu dengan pasangan Val / Val meningkatkan kinerja mereka pada Tugas Penyortiran Kartu Wisconsin (tes fleksibilitas kognitif yang mengaktifkan korteks prefrontal dorsolateral) dan peningkatan efisiensi dalam fungsi kortikal prefrontal mereka, yang diukur dengan peningkatan darah otak regional mengalir di lobus frontal inferior (). Namun, amfetamin akut tidak menghasilkan keuntungan tersebut pada individu dengan pasangan Val / Met atau Met / Met. Menariknya, pasangan Val / Val juga dikaitkan dengan peningkatan impulsif, suatu sifat yang terkait dengan kecanduan ().

Selain itu, perokok dengan pasangan Val / Val lebih sensitif terhadap efek gangguan penarikan nikotin pada memori kerja dan menunjukkan respon kognitif yang lebih besar terhadap tembakau (). Hasil ini penting tidak hanya karena mereka menunjukkan hubungan antara efek dari penyalahgunaan obat pada kognisi dan sifat perilaku yang terkait dengan kecanduan, tetapi juga karena mereka memberikan contoh bagaimana genotipe berkontribusi pada fenotipe kecanduan.

UCAPAN TERIMA KASIH

Penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada Dr. Sheree Logue dan anggota Laboratorium Gould untuk membaca versi ulasan ini sebelumnya secara kritis dan juga untuk mengakui dukungan oleh hibah dari Institut Nasional Penyalahgunaan Alkohol dan Alkoholisme, Institut Nasional Penyalahgunaan Narkoba, dan National Cancer Institute (AA015515, DA017949, DA024787, dan P50 CA143187) untuk beberapa studi yang ditinjau.

REFERENSI

  • Abel T, dkk. Demonstrasi genetik dari peran PKA pada fase akhir LTP dan memori jangka panjang berbasis hippocampus. Sel. 1997; 88 (5): 615 – 626. [PubMed]
  • Abel T, Lattal KM. Mekanisme molekuler akuisisi memori, konsolidasi dan pengambilan. Opini Saat Ini dalam Neurobiologi. 2001; 11 (2): 180 – 187. [PubMed]
  • Abrous DN, dkk. Pemberian nikotin merusak plastisitas hippocampal. Jurnal Ilmu Saraf. 2002; 22 (9): 3656 – 3662. [PubMed]
  • Acuff-Smith KD, dkk. Efek spesifik panggung dari paparan d-metamfetamin prenatal pada perkembangan perilaku dan mata pada tikus. Neurotoksikologi dan Teratologi. 1996; 18 (2): 199 – 215. [PubMed]
  • Aguilar MA, Miñarro J, Simón VM. Efek-efek morfin yang bergantung pada dosis terhadap perolehan dan kinerja penghindaran pada tikus jantan. Neurobiologi Pembelajaran dan Memori. 1998; 69 (2): 92 – 105. [PubMed]
  • Argilli E, dkk. Mekanisme dan perjalanan waktu potensiasi jangka panjang yang diinduksi kokain di daerah tegmental ventral. Jurnal Ilmu Saraf. 2008; 28 (37): 9092 – 9100. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Bardo MT, Bevins RA. Preferensi tempat yang dikondisikan: Apa yang ditambahkannya pada pemahaman praklinis kita tentang pemberian narkoba? Psikofarmakologi (Berl) 2000; 153 (1): 31 – 43. [PubMed]
  • Beane M, Marrocco RT. Mediasi norepinefrin dan asetilkolin dari komponen perhatian refleksif: Implikasi untuk gangguan defisit perhatian. Kemajuan dalam Neurobiologi. 2004; 74 (3): 167 – 181. [PubMed]
  • Bell SL, dkk. Merokok setelah kekurangan nikotin meningkatkan kinerja kognitif dan mengurangi keinginan merokok pada pengguna narkoba. Penelitian Nikotin & Tembakau. 1999; 1 (1): 45–52. [PubMed]
  • Biederman J, et al. Analisis risiko familial dari gangguan perhatian defisit hiperaktif dan gangguan penggunaan zat. American Journal of Psychiatry. 2008; 165 (1): 107 – 115. [PubMed]
  • Blake J, Smith A. Efek merokok dan kurang merokok pada loop artikulasi memori kerja. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. 1997; 12: 259 – 264.
  • Boettiger CA, et al. Bias penghargaan langsung pada manusia: Jaringan fronto-parietal dan peran untuk genotipe 158 (Val / Val) katekol-O-methyltransferase. Jurnal Ilmu Saraf. 2007; 27 (52): 14383 – 14391. [PubMed]
  • Brown SA, dkk. Fungsi neurokognitif remaja: Efek penggunaan alkohol yang berlarut-larut. Alkoholisme: Penelitian Klinis dan Eksperimental. 2000; 24 (2): 164 – 171. [PubMed]
  • Cahill L, McGaugh JL. Mekanisme gairah emosional dan memori deklaratif yang abadi. Tren dalam Ilmu Saraf. 1998; 21 (7): 294 – 299. [PubMed]
  • Carlson G, Wang Y, Alger BE. Endocannabinoid memfasilitasi induksi LTP di hippocampus. Ilmu Saraf Alam. 2002; 5 (8): 723 – 724. [PubMed]
  • Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit. Gangguan Spektrum Alkohol Janin (FASD) Diperoleh November 6, 2009 dari www.cdc.gov/ncbddd/fas/fasask.htm.
  • Chang L, dkk. Volume subkortikal yang lebih kecil dan defisit kognitif pada anak-anak dengan paparan metamfetamin prenatal. Penelitian Psikiatri: Neuroimaging. 2004; 132 (2): 95 – 106. [PubMed]
  • Choi WS, dkk. Rokok merokok memprediksi perkembangan gejala depresi di kalangan remaja AS. Annals of Behavioral Medicine. 1997; 19 (1): 42 – 50. [PubMed]
  • Cloak CC, dkk. Difusi yang lebih rendah pada materi putih anak-anak dengan paparan metamfetamin prenatal. Neurologi. 2009; 72 (24): 2068 – 2075. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Conners CK, dkk. Nikotin dan perhatian pada gangguan perhatian defisit hiperaktif (ADHD) perhatian dewasa. 1996; 32 (1): 67 – 73. [PubMed]
  • Counotte DS, dkk. Defisit kognitif jangka panjang akibat paparan nikotin remaja pada tikus. Neuropsikofarmakologi. 2009; 34 (2): 299 – 306. [PubMed]
  • Dalley JW, dkk. Gejala sisa kognitif dari pemberian amfetamin intravena pada tikus: Bukti untuk efek selektif pada kinerja atensi. Neuropsikofarmakologi. 2005; 30 (3): 525 – 537. [PubMed]
  • Davis JA, dkk. Penarikan dari pemberian nikotin kronis merusak pengkondisian ketakutan kontekstual pada tikus C57BL / 6. Jurnal Ilmu Saraf. 2005; 25 (38): 8708 – 8713. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Del ON, dkk. Administrasi sendiri kokain meningkatkan kinerja dalam tugas labirin air yang sangat menuntut. Psikofarmakologi (Berl) 2007; 195 (1): 19 – 25. [PubMed]
  • Delanoy RL, Tucci DL, PE Emas. Efek amfetamin pada potensiasi jangka panjang dalam sel granula dentate. Farmakologi Biokimia dan Perilaku. 1983; 18 (1): 137 – 139. [PubMed]
  • Devonshire IM, Mayhew JE, Overton PG. Kokain secara istimewa meningkatkan pemrosesan sensorik di lapisan atas korteks sensorik primer. Ilmu saraf. 2007; 146 (2): 841 – 851. [PubMed]
  • Dopheide JA, Pliszka SR. Gangguan perhatian-defisit-hiperaktif: Pembaruan. Farmakoterapi. 2009; 29 (6): 656 – 679. [PubMed]
  • Dwyer JB, RS Broide, Leslie FM. Nikotin dan perkembangan otak. Penelitian Cacat Kelahiran Bagian C: Embrio Hari Ini: Ulasan. 2008; 84 (1): 30 – 44. [PubMed]
  • Eichenbaum H. Sistem kortikal-hipokampus untuk memori deklaratif. Ulasan Alam Neuroscience. 2000; 1 (1): 41 – 50. [PubMed]
  • Elkins IJ, McGue M, Iacono WG. Efek prospektif dari gangguan perhatian-defisit / hiperaktif, gangguan perilaku, dan seks pada penggunaan dan penyalahgunaan zat remaja. Arsip Psikiatri Umum. 2007; 64 (10): 1145 – 1152. [PubMed]
  • Feltenstein MW, Lihat RE. Neurocircuitry of addiction: Tinjauan umum. British Journal of Pharmacology. 2008; 154 (2): 261 – 274. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Fergusson DM, Woodward LJ, Horwood LJ. Merokok ibu selama kehamilan dan penyesuaian psikiatris pada remaja akhir. Arsip Psikiatri Umum. 1998; 55 (8): 721 – 727. [PubMed]
  • Franklin TR, et al. Aktivasi limbik untuk isyarat merokok bebas dari penarikan nikotin: Sebuah studi fMRI perfusi. Neuropsikofarmakologi. 2007; 32 (11): 2301 – 2309. [PubMed]
  • Fried PA, Watkinson B, Gray R. Efek diferensial pada fungsi kognitif pada anak usia 13- hingga 16 yang sebelum lahir terpapar rokok dan ganja. Neurotoksikologi dan Teratologi. 2003; 25 (4): 427 – 436. [PubMed]
  • Fried PA, Watkinson B, Gray R. Konsekuensi neurokognitif dari merokok pada orang dewasa muda — perbandingan dengan kinerja pra-obat. Neurotoksikologi dan Teratologi. 2006; 28 (4): 517 – 525. [PubMed]
  • Friswell J, et al. Efek akut opioid pada fungsi memori pria dan wanita sehat. Psikofarmakologi (Berl) 2008; 198 (2): 243 – 250. [PubMed]
  • Galera C, dkk. Gejala hiperaktif-kurang perhatian di masa kanak-kanak dan penggunaan narkoba pada remaja: Kelompok muda GAZEL. Ketergantungan Obat dan Alkohol. 2008; 94 (1 – 3): 30 – 37. [PubMed]
  • Goff DC, Henderson DC, Amico E. Merokok sigaret dalam skizofrenia: Hubungan dengan psikopatologi dan efek samping obat. American Journal of Psychiatry. 1992; 149 (9): 1189 – 1194. [PubMed]
  • Goldstein RZ, dkk. Neurocircuitry dari gangguan wawasan dalam kecanduan narkoba. Tren dalam Ilmu Kognitif. 2009; 13 (9): 372 – 380. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Gulick D, Gould TJ. Etanol akut memiliki efek biphasic pada memori jangka pendek dan jangka panjang baik pada latar depan maupun latar belakang pengkondisian ketakutan kontekstual pada tikus C57BL / 6. Alkoholisme: Penelitian Klinis dan Eksperimental. 2007; 31 (9): 1528 – 1537. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Hamilton BE, dkk. Ringkasan statistik vital tahunan: 2005. Pediatri. 2007; 119 (2): 345 – 360. [PubMed]
  • Hernández LL, Valentine JD, Powell DA. Peningkatan etanol dari pengkondisian Pavlovian. Behavioral Neuroscience. 1986; 100 (4): 494 – 503. [PubMed]
  • Hughes JR, dkk. Prevalensi merokok di antara pasien rawat jalan psikiatri. American Journal of Psychiatry. 1986; 143 (8): 993 – 997. [PubMed]
  • Hughes JR, RM Keenan, Yellin A. Pengaruh penarikan tembakau pada perhatian berkelanjutan. Perilaku Adiktif. 1989; 14 (5): 577 – 580. [PubMed]
  • Hyman SE. Kecanduan: Penyakit belajar dan daya ingat. American Journal of Psychiatry. 2005; 162 (8): 1414 – 1422. [PubMed]
  • Iñiguez SD, et al. Paparan nikotin selama masa remaja menginduksi keadaan seperti depresi di masa dewasa. Neuropsikofarmakologi. 2009; 34 (6): 1609 – 1624. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Jacobsen LK, et al. Efek dari merokok dan berhenti merokok pada kognisi pada perokok tembakau remaja. Psikiatri Biologis. 2005; 57 (1): 56 – 66. [PubMed]
  • Jacobsen LK, et al. Defisit memori visuospatial muncul selama penarikan nikotin pada remaja dengan paparan prenatal untuk ibu yang aktif merokok. Neuropsikofarmakologi. 2006; 31 (7): 1550 – 1561. [PubMed]
  • Jacobsen LK, et al. Paparan prenatal dan remaja terhadap asap tembakau memodulasi perkembangan mikrostruktur materi putih. Jurnal Ilmu Saraf. 2007; 27 (49): 13491 – 13498. [PubMed]
  • Jones S, Bonci A. Plastisitas sinaptik dan kecanduan narkoba. Opini Saat Ini dalam Farmakologi. 2005; 5 (1): 20 – 25. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Dasar saraf kecanduan: Patologi motivasi dan pilihan. American Journal of Psychiatry. 2005; 162 (8): 1403 – 1413. [PubMed]
  • Kelley AE. Memori dan kecanduan: Sirkuit neural bersama dan mekanisme molekuler. Neuron. 2004; 44 (1): 161 – 179. [PubMed]
  • Kelley BJ, dkk. Gangguan kognitif pada penarikan kokain akut. Neurologi Kognitif dan Perilaku. 2005; 18 (2): 108 – 112. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Kelly C, McCreadie RG. Kebiasaan merokok, gejala saat ini, dan karakteristik premorbid pasien skizofrenia di Nithsdale, Skotlandia. American Journal of Psychiatry. 1999; 156 (11): 1751 – 1757. [PubMed]
  • Kenney JW, Gould TJ. Modulasi pembelajaran yang bergantung pada hippocampus dan plastisitas sinaptik oleh nikotin. Neurobiologi Molekuler. 2008; 38 (1): 101 – 121. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Khuder SA, Dayal HH, Mutgi AB. Usia saat mulai merokok dan pengaruhnya terhadap penghentian merokok. Perilaku Adiktif. 1999; 24 (5): 673 – 677. [PubMed]
  • Kollins SH. ADHD, gangguan penggunaan narkoba, dan pengobatan psikostimulan: Literatur terkini dan pedoman pengobatan. Jurnal Gangguan Perhatian. 2008; 12 (2): 115 – 125. [PubMed]
  • Kombian SB, Malenka RC. LTP simultan respons non-NMDA- dan LTD dari NMDA-reseptor-mediated di nucleus accumbens. Alam. 1994; 368 (6468): 242 – 246. [PubMed]
  • Lambert NM, Hartsough CS. Studi prospektif tentang merokok tembakau dan ketergantungan zat antara sampel peserta ADHD dan non-ADHD. Jurnal Ketidakmampuan Belajar. 1998; 31 (6): 533 – 544. [PubMed]
  • Le Moal M, Koob GF. Kecanduan narkoba: Jalan menuju perspektif penyakit dan patofisiologis. Neuropsikofarmakologi Eropa. 2007; 17 (6 – 7): 377 – 393. [PubMed]
  • Leonard S, dkk. Merokok dan penyakit mental. Farmakologi Biokimia dan Perilaku. 2001; 70 (4): 561 – 570. [PubMed]
  • Loughead J, et al. Pengaruh tantangan pantang pada fungsi otak dan kognisi pada perokok berbeda dengan genotipe COMT. Psikiatri Molekuler. 2009; 14 (8): 820 – 826. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Lyvers M, Yakimoff M. Neuropsychological berkorelasi dengan ketergantungan dan penarikan opioid. Perilaku Adiktif. 2003; 28 (3): 605 – 611. [PubMed]
  • Maren S. Synaptic mekanisme memori asosiatif dalam amigdala. Neuron. 2005; 47 (6): 783 – 786. [PubMed]
  • Mattay VS. Dextroamphetamine meningkatkan sinyal fisiologis "neural network-specific": Sebuah studi rCBF tomografi emisi-positron. Jurnal Ilmu Saraf. 1996; 16 (15): 4816 – 4822. [PubMed]
  • Mattay VS, dkk. Catechol O-methyltransferase val158-bertemu genotipe dan variasi individu dalam respons otak terhadap amfetamin. Prosiding Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional Amerika Serikat. 2003; 100 (10): 6186 – 6191. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • McEvoy JP, et al. Haloperidol meningkatkan merokok pada pasien dengan skizofrenia. Psikofarmakologi (Berl) 1995; 119 (1): 124 – 126. [PubMed]
  • McEvoy JP, Freudenreich O, Wilson WH. Merokok dan respons terapeutik terhadap clozapine pada pasien dengan skizofrenia. Psikiatri Biologis. 1999; 46: 125 – 129. [PubMed]
  • Mendrek A, dkk. Memori yang bekerja pada perokok: Perbandingan dengan bukan perokok dan efek pantang. Perilaku Adiktif. 2006; 31 (5): 833 – 844. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Miller C, Marshall JF. Substrat molekul untuk pengambilan dan rekonsolidasi memori kontekstual terkait kokain. Neuron. 2005; 47 (6): 873 – 884. [PubMed]
  • Molina BS, Pelham WE., Jr Prediktor masa kanak-kanak tentang penggunaan zat remaja dalam studi longitudinal anak-anak dengan ADHD. Jurnal Psikologi Abnormal. 2003; 112 (3): 497 – 507. [PubMed]
  • Moriyama Y, dkk. Riwayat keluarga alkoholisme dan pemulihan kognitif dalam penarikan subakut. Psikiatri dan Ilmu Saraf Klinis. 2006; 60 (1): 85 – 89. [PubMed]
  • Naqvi NH, dkk. Kerusakan pada insula mengganggu kecanduan merokok. Ilmu. 2007; 315 (5811): 531 – 534. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Nooyens AC, van Gelder BM, Verschuren WM. Merokok dan penurunan kognitif di antara pria dan wanita paruh baya: The Doetinchem Cohort Study. American Journal of Public Public. 2008; 98 (12): 2244 – 2250. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Nugent FS, Kauer JA. LTP sinapsis GABAergik di daerah tegmental ventral dan sekitarnya. Jurnal Fisiologi Online. 2008; 586 (6): 1487 – 1493. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Ornstein TJ, dkk. Profil disfungsi kognitif pada penderita amfetamin dan heroin kronis. Neuropsikofarmakologi. 2000; 23 (2): 113 – 126. [PubMed]
  • O'Shea M, McGregor IS, Mallet PE. Paparan cannabinoid berulang selama perinatal, remaja atau usia dewasa awal menghasilkan defisit jangka panjang yang sama dalam pengenalan objek dan mengurangi interaksi sosial pada tikus. Jurnal Psikofarmakologi. 2006; 20 (5): 611 – 621. [PubMed]
  • Otani S, et al. Modulasi dopaminergik plastisitas sinaptik jangka panjang pada neuron prefrontal tikus. Korteks serebral. 2003; 13 (11): 1251 – 1256. [PubMed]
  • Patterson F, dkk. Defisit memori yang bekerja memprediksi kembalinya merokok jangka pendek setelah pantang singkat. Ketergantungan Obat dan Alkohol. 2010; 106 (1): 61 – 64. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Pauly JR, Slotkin TA. Merokok tembakau ibu, penggantian nikotin dan pengembangan neurobehavioural. Acta Paediatrica. 2008; 97 (10): 1331 – 1337. [PubMed]
  • Penfield W, Milner B. Defisit memori dihasilkan oleh lesi bilateral di zona hippocampal. Arsip AMA Neurologi dan Psikiatri. 1958; 79 (5): 475 – 497. [PubMed]
  • Piper BJ, Meyer JS. Defisit memori dan berkurangnya kecemasan pada tikus dewasa muda yang diberi pengobatan MDMA intermiten berulang-ulang selama periode periadolescent. Farmakologi Biokimia dan Perilaku. 2004; 79 (4): 723 – 731. [PubMed]
  • Pomerleau CS, dkk. Pola merokok dan efek pantang pada perokok tanpa ADHD, ADHD masa kanak-kanak, dan simptomatologi ADHD dewasa. Perilaku Adiktif. 2003; 28 (6): 1149 – 1157. [PubMed]
  • Paus HG, Jr, Gruber AJ, Yurgelun-Todd D. Efek neuropsikologis residual ganja. Laporan Psikiatri Saat Ini. 2001; 3 (6): 507 – 512. [PubMed]
  • Pulsifer MB, et al. Paparan obat prenatal: Efek pada fungsi kognitif pada usia 5 tahun. Pediatrik Klinis. 2008; 47 (1): 58 – 65. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Raybuck JD, Gould TJ. Defisit yang diinduksi oleh nikotin dalam pengkondisian rasa takut jejak pada tikus C57BL / 6 — peran untuk beta2 afinitas tinggi yang mengandung reseptor nikotinik asetilkolin yang mengandung subunit. European Journal of Neuroscience. 2009; 29 (2): 377 – 387. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Regier DA, dkk. Komorbiditas gangguan mental dengan alkohol dan penyalahgunaan narkoba lainnya. Hasil dari Studi Area Penangkapan Epidemiologi (ECA). JAMA. 1990; 264 (19): 2511 – 2518. [PubMed]
  • Richards M, dkk. Merokok dan penurunan kognitif di usia paruh baya: Bukti dari penelitian kohort prospektif. American Journal of Public Public. 2003; 93 (6): 994 – 998. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Richardson GA, et al. Alkohol prenatal dan pajanan ganja: Efek pada hasil neuropsikologis pada tahun 10. Neurotoksikologi dan Teratologi. 2002; 24 (3): 309 – 320. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Psikologi dan neurobiologi kecanduan: Pandangan kepekaan-insentif. Kecanduan. 2000; 95 (Suppl 2): S91 – 117. [PubMed]
  • Rogers RD, et al. Defisit yang tidak dapat dipisahkan dalam kognisi pengambilan keputusan para pelaku penyalahgunaan amfetamin kronis, pelaku opiat, pasien dengan kerusakan fokus pada korteks prefrontal, dan sukarelawan normal yang kekurangan triptofan: Bukti adanya mekanisme monoaminergik. Neuropsikofarmakologi. 1999; 20 (4): 322 – 339. [PubMed]
  • Rukstalis M, dkk. Peningkatan gejala hiperaktif-impulsif memprediksi kekambuhan di antara perokok dalam terapi penggantian nikotin. Jurnal Perawatan Penyalahgunaan Zat. 2005; 28 (4): 297 – 304. [PubMed]
  • Ryback RS. Kontinum dan spesifisitas efek alkohol pada memori. Ulasan Jurnal Studi Triwulan tentang Alkohol. 1971; 32 (4): 995 – 1016. [PubMed]
  • Lihat RE. Substrat saraf dari asosiasi kokain yang memicu kekambuhan. Jurnal Eropa Farmakologi. 2005; 526 (1 – 3): 140 – 146. [PubMed]
  • Semenova S, Stolerman IP, Markou A. Administrasi nikotin kronis meningkatkan perhatian sementara penarikan nikotin menginduksi defisit kinerja dalam tugas waktu reaksi serial pilihan 5 pada tikus. Farmakologi Biokimia dan Perilaku. 2007; 87 (3): 360 – 368. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Setlow B. Nukleus bertambah besar dan pembelajaran serta ingatan. Jurnal Penelitian Neuroscience. 1997; 49 (5): 515 – 521. [PubMed]
  • Slamberová R, et al. Tugas belajar di Tempat navigasi, bukan tugas belajar Baru, diubah oleh paparan metamfetamin pralahir. Penelitian Otak Perkembangan. 2005; 157: 217 – 219. [PubMed]
  • Slotkin TA, dkk. Pemberian nikotin remaja mengubah respons terhadap nikotin yang diberikan setelah dewasa: pensinyalan sel adenylyl cyclase di daerah otak selama pemberian dan penarikan nikotin, dan efek yang bertahan lama. Buletin Penelitian Otak. 2008; 76 (5): 522 – 530. [PubMed]
  • Solowij N, et al. Fungsi kognitif dari pengguna ganja berat jangka panjang yang mencari pengobatan. JAMA. 2002; 287 (9): 1123 – 1131. [PubMed]
  • Stiglick A, Kalant H. Kerusakan pembelajaran pada labirin lengan radial setelah pengobatan kanabis yang berkepanjangan pada tikus. Psikofarmakologi (Berl) 1982; 77 (2): 117 – 123. [PubMed]
  • Penyalahgunaan Zat dan Administrasi Layanan Kesehatan Mental (SAMHSA) DHHS Pub. Tidak. SMA 07-4343. Rockville, MD: SAMHSA; 2007. Hasil dari Survei Nasional 2006 tentang Penggunaan dan Kesehatan Narkoba: Temuan Nasional. Tersedia di: www.oas.samhsa.gov/NSDUH/2k6NSDUH/2k6results.cfm#8.1.3.
  • Sullivan JM. Mekanisme seluler dan molekuler yang mendasari pembelajaran dan gangguan memori yang dihasilkan oleh cannabinoid. Pembelajaran & Memori. 2000; 7 (3): 132–139. [PubMed]
  • Swan GE, Lessov-Schlaggar CN. Efek dari asap tembakau dan nikotin pada kognisi dan otak. Ulasan Neuropsikologi. 2007; 17 (3): 259 – 273. [PubMed]
  • Tang YL, dkk. Diagnosis psikiatris komorbiditas dan hubungannya dengan psikosis yang diinduksi kokain pada subyek yang tergantung pada kokain. American Journal on Addictions. 2007; 16 (5): 343 – 351. [PubMed]
  • Thomas AJ, O'Brien JT. Depresi dan kognisi pada orang dewasa yang lebih tua. Opini saat ini di Psikiatri. 2008; 21 (1): 8 – 13. [PubMed]
  • Thomasius R, et al. Mood, kognisi, dan ketersediaan transporter serotonin pada pengguna ekstasi saat ini dan mantan (MDMA): Perspektif longitudinal. Jurnal Psikofarmakologi. 2006; 20 (2): 211 – 225. [PubMed]
  • Toro R, dkk. Pajanan prenatal untuk merokok ibu dan korteks serebral remaja. Neuropsikofarmakologi. 2008; 33 (5): 1019 – 1027. [PubMed]
  • Vaglenova J, et al. Efek teratogenik nikotin yang tahan lama terhadap kognisi: Kekhususan gender dan peran fungsi reseptor AMPA. Neurobiologi Pembelajaran dan Memori. 2008; 90 (3): 527 – 536. [PubMed]
  • van Duijn CM, Hofman A. Hubungan antara asupan nikotin dan penyakit Alzheimer. BMJ. 1991; 302 (6791): 1491 – 1494. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Verdejo-García A, Pérez-García M. Profil defisit eksekutif pengguna polis kokain dan heroin: Efek umum dan diferensial pada komponen eksekutif yang terpisah. Psikofarmakologi (Berl) 2007; 190 (4): 517 – 530. [PubMed]
  • Volkow ND, dkk. Hilangnya transporter dopamin pada penyalahguna metamfetamin sembuh dengan pantang berlarut-larut. Jurnal Ilmu Saraf. 2001; 21 (23): 9414 – 9418. [PubMed]
  • Volkow ND, dkk. Isyarat kokain dan dopamin di dorsal striatum: Mekanisme keinginan dalam kecanduan kokain. Jurnal Ilmu Saraf. 2006; 26 (24): 6583 – 6588. [PubMed]
  • Volkow ND, dkk. Mengevaluasi jalur hadiah dopamin di ADHD: Implikasi klinis. JAMA. 2009; 302 (10): 1084 – 1091. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Wang GJ, dkk. Pemulihan sebagian metabolisme otak pada penyalahguna metamfetamin setelah pantang berlarut-larut. American Journal of Psychiatry. 2004; 161 (2): 242 – 248. [PubMed]
  • Yates WR, et al. Efek paparan alkohol janin pada gejala dewasa nikotin, alkohol, dan ketergantungan obat. Alkoholisme: Penelitian Klinis dan Eksperimental. 1998; 22 (4): 914 – 920. [PubMed]
  • Yin HH, dkk. Etanol membalikkan arah plastisitas sinaptik jangka panjang dalam striatum dorsomedial. European Journal of Neuroscience. 2007; 25 (11): 3226 – 3232. [PubMed]
  • Ziedonis DM, dkk. Ketergantungan nikotin dan skizofrenia. Psikiatri Rumah Sakit & Komunitas. 1994; 45 (3): 204–206. [PubMed]