Disfungsi korteks prefrontal pada kecanduan: temuan neuroimaging dan implikasi klinis (2011)

STUDI LENGKAP

Rita Z. Goldstein1 & Nora D. Volkow

Ulasan Alam Neuroscience 12, 652-669 (November 2011) | doi: 10.1038 / nrn3119

Abstrak

Hilangnya kontrol atas asupan obat yang terjadi pada kecanduan awalnya diyakini hasil dari gangguan sirkuit hadiah subkortikal. Namun, studi pencitraan dalam perilaku adiktif telah mengidentifikasi keterlibatan kunci dari korteks prefrontal (PFC) baik melalui regulasi daerah hadiah limbik dan keterlibatannya dalam fungsi eksekutif tingkat tinggi (misalnya, kontrol diri, atribusi saliensi dan kesadaran). Tinjauan ini berfokus pada studi neuroimaging fungsional yang dilakukan dalam dekade terakhir yang telah memperluas pemahaman kita tentang keterlibatan PFC dalam kecanduan narkoba. Gangguan PFC dalam kecanduan tidak hanya mendasari penggunaan obat kompulsif tetapi juga bertanggung jawab atas perilaku tidak menguntungkan yang terkait dengan kecanduan dan erosi kehendak bebas.

PENGANTAR

Kecanduan narkoba mencakup siklus kambuh dari keracunan, pesta makan, penarikan dan keinginan yang menghasilkan penggunaan narkoba berlebihan meskipun ada konsekuensi yang merugikan (Gbr. 1). Obat-obatan yang disalahgunakan oleh manusia meningkatkan dopamin di sirkuit hadiah dan ini diyakini mendasari efek menguntungkan mereka. Oleh karena itu, sebagian besar studi klinis dalam kecanduan berfokus pada daerah dopamin otak tengah (daerah tegmental ventral dan substantia nigra) dan struktur ganglia basal tempat mereka memproyeksikan (ventral striatum, tempat nukleus accumbens berada, dan dorsal striatum), yang diketahui terlibat dalam pemberian hadiah, pengondisian dan kebiasaan 1, 2, 3. Namun, studi praklinis dan klinis baru-baru ini terungkap dan mulai mengklarifikasi peran korteks prefrontal (PFC) dalam kecanduan 4. Sejumlah proses dianggap berasal dari PFC yang mendasar untuk fungsi neuropsikologis yang sehat - meliputi emosi, kognisi, dan perilaku - dan yang membantu menjelaskan mengapa gangguan PFC dalam kecanduan dapat memengaruhi secara negatif berbagai perilaku (Tabel 1).

Gambar 1 | Manifestasi perilaku sindrom iRISA dari kecanduan obat.

Gambar ini menunjukkan gejala klinis inti dari kecanduan obat - keracunan, pesta makan, penarikan dan keinginan - sebagai manifestasi perilaku dari penghambatan respons yang terganggu dan sindrom atribusi arti-penting (iRISA). Pemberian obat secara mandiri dapat menyebabkan keracunan, tergantung pada obat, jumlah dan tingkat penggunaan, dan variabel individu. Episode pesta berkembang dengan beberapa obat, seperti kokain, dan penggunaan obat menjadi kompulsif - lebih banyak dari obat yang dikonsumsi dan untuk jangka waktu lebih lama dari yang dimaksudkan - menunjukkan berkurangnya pengendalian diri. Obat lain (misalnya, nikotin dan heroin) dikaitkan dengan penggunaan obat yang lebih teratur. Setelah penghentian penggunaan obat yang berlebihan atau berulang, timbul gejala putus obat, termasuk kurangnya motivasi, anhedonia, emosi negatif dan peningkatan reaktivitas stres. Keinginan yang berlebihan atau keinginan obat, atau proses lain yang lebih otomatis seperti bias perhatian dan tanggapan terkondisi, kemudian dapat membuka jalan untuk penggunaan narkoba tambahan bahkan ketika individu yang kecanduan berusaha untuk berpantang (lihat Tabel 1 untuk karakteristik klinis dari kecanduan dalam konteks iRISA dan peran PFC dalam kecanduan). Gambar diubah, dengan izin, dari Pustaka. 7 © (2002) American Psychiatric Association.

Tabel 1 | Proses yang terkait dengan korteks prefrontal yang terganggu dalam kecanduan

Atas dasar temuan pencitraan dan studi praklinis yang muncul 5, 6, kami mengusulkan 10 tahun yang lalu bahwa fungsi PFC yang terganggu mengarah ke sindrom gangguan respons penghambatan dan arti-penting penghubungan (iRISA) pada kecanduan (Gbr. 1) - suatu sindrom yang ditandai dengan mengaitkan arti-penting yang berlebihan dengan obat dan isyarat terkait obat, penurunan sensitivitas terhadap penguat non-obat dan penurunan kemampuan untuk menghambat perilaku maladaptif atau perilaku yang tidak menguntungkan7. Sebagai hasil dari defisit inti ini, pencarian dan penggunaan narkoba menjadi dorongan motivasi utama, terjadi dengan mengorbankan kegiatan lain8 dan memuncak dalam perilaku ekstrem untuk mendapatkan obat9.

Di sini kami meninjau studi pencitraan ke dalam peran PFC dalam kecanduan dari dekade terakhir, mengintegrasikan mereka ke dalam model iRISA dengan tujuan untuk mendapatkan pemahaman yang lebih besar tentang disfungsi PFC dalam kecanduan. Secara khusus, ini adalah evaluasi sistematis pertama dari peran daerah yang berbeda dalam PFC heterogen fungsional dalam mekanisme neuropsikologis yang diduga mendasari siklus kambuh kecanduan. Kami meninjau positron emission tomography (PET) dan fungsional MRI (fMRI) studi yang berfokus pada daerah PFC yang telah terlibat dalam kecanduan. Ini termasuk orbitofrontal cortex (OFC), anterior cingulate cortex (ACC) dan dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) (lihat Tabel 1 untuk area Brodmann; lihat informasi tambahan S1 (tabel) untuk area Brodmann yang tidak dibahas dalam teks utama). Kami mempertimbangkan hasil penelitian ini (Gbr. 2) dalam konteks peran yang dimainkan PFC dalam iRISA: pertama, sebagai respons terhadap efek langsung dari obat dan isyarat terkait obat; kedua, sebagai respons terhadap imbalan non-narkoba, seperti uang; ketiga, dalam fungsi eksekutif tingkat tinggi, termasuk kontrol penghambatan; dan keempat, dalam kesadaran akan penyakit itu. Kami menyajikan model sederhana yang membantu memandu hipotesis kami mengenai peran berbagai subregional PFC dalam endofenotipe kecanduan obat (Gbr. 3), seperti dijelaskan secara lebih rinci di bawah ini. Untuk studi praklinis tentang PFC dalam kecanduan atau akun mendalam ke dalam fungsi eksekutif PFC, kami merujuk pembaca ke ulasan lain 10, 11.

Gambar 2 | Studi neuroimaging terbaru dari aktivitas PFC pada orang yang kecanduan narkoba.

Area aktivasi (diukur menggunakan MRI, positron emission tomography (PET) atau single-photon emission computed tomography (SPECT)) (Informasi tambahan S1 (tabel)) diplot dalam ruang stereotaxic, ditampilkan pada permukaan dorsal dan ventral (atas bagian) dan permukaan lateral dan medial (bagian tengah dan bagian bawah, masing-masing) dari otak manusia. a | Perubahan aktivitas terkait dengan fitur neuropsikologis dalam kecanduan. Area prefrontal cortex (PFC) menunjukkan perbedaan aktivitas antara individu dengan kecanduan dan kontrol sehat selama tugas yang melibatkan perhatian dan memori kerja (ditunjukkan dalam warna hijau), pengambilan keputusan (ditunjukkan dengan warna biru muda), kontrol penghambatan (ditampilkan dalam warna kuning), emosi dan motivasi (ditunjukkan dengan warna merah), dan isyarat reaktivitas dan pemberian obat (ditampilkan dalam warna oranye). Selain itu, di beberapa area PFC aktivitas berkorelasi dengan kinerja tugas atau penggunaan narkoba (ditunjukkan dengan warna biru tua). b | Perubahan aktivitas yang terkait dengan fitur klinis dalam kecanduan, termasuk keracunan dan pesta berlebihan (ditunjukkan dalam warna merah; obat digunakan dalam jam 48 penelitian), keinginan (ditunjukkan dalam warna merah muda; obat digunakan 1-2 minggu sebelum penelitian) dan penarikan (ditunjukkan dalam warna ungu; obat digunakan lebih dari 3 minggu sebelum penelitian). Area yang menunjukkan aktivasi dalam studi di mana tahap kecanduan tidak ditentukan atau tidak dapat ditentukan juga ditunjukkan (ditunjukkan dalam warna coklat). Ini adalah studi yang sama seperti yang digambarkan dalam. Studi dimasukkan hanya jika koordinat x, y dan z disediakan dan jika koordinat ini berada dalam materi abu-abu PFC; studi di mana koordinat x, y dan z tidak dapat ditemukan atau diberi label yang salah tidak dimasukkan. Semua koordinat x, y dan z dikonversi ke ruang Talairach (menggunakan GingerAle, aplikasi Java Cross-platform untuk Meta-Analisis) sebelum merencanakan. Toolbox Analisis Kerapatan Multi-Level toolXXUMX, 213 digunakan (lihat situs web perangkat lunak CANLab University of Colorado; lihat juga informasi tambahan S214 (gambar)).

Gambar 3 | Model keterlibatan PFC dalam iRISA dalam kecanduan.

Sebuah model tentang bagaimana interaksi antara subregional prefrontal cortex (PFC) dapat mengatur perubahan kognitif, emosional dan perilaku dalam kecanduan. Model ini menunjukkan bagaimana perubahan dalam aktivitas subkawasan PFC pada individu yang kecanduan berhubungan dengan gejala klinis inti kecanduan - keracunan dan pesta, dan penarikan dan keinginan - dibandingkan dengan aktivitas PFC pada individu atau negara yang tidak kecanduan yang sehat. Model ini berfokus terutama pada kontrol penghambatan dan regulasi emosi. Oval biru mewakili subregional PFC dorsal (termasuk PFC dorsolateral (DLPFC), korteks cingulate anterior dorsal (dACC) dan girus frontal inferior; lihat Tabel 1) yang terlibat dalam kontrol tingkat tinggi (proses 'dingin'). Oval merah mewakili subregional PFC ventral (medial orbitofrontal cortex (mOFC), ventromedial PFC dan rostroventral ACC) yang terlibat dalam proses yang lebih otomatis dan berhubungan dengan emosi (proses 'panas'). Fungsi neuropsikologis terkait obat (misalnya, arti-penting insentif, keinginan obat, bias perhatian, dan pencarian obat) yang diatur oleh subkawasan ini diwakili oleh warna yang lebih gelap dan fungsi yang tidak terkait obat (misalnya, upaya berkelanjutan) diwakili oleh warna yang lebih ringan . a | Dalam keadaan sehat, fungsi kognitif yang berhubungan dengan non-obat, emosi dan perilaku mendominasi (ditunjukkan oleh oval besar berwarna terang) dan respons otomatis (emosi dan kecenderungan aksi yang dapat menyebabkan pengambilan obat) ditekan oleh masukan dari PFC dorsal ( ditunjukkan oleh panah tebal). Jadi, jika seseorang dalam keadaan sehat terpapar narkoba, perilaku mengonsumsi narkoba yang berlebihan atau tidak tepat dicegah atau dihentikan ('Stop!'). b | Selama ketagihan dan putus obat, fungsi kognitif, emosi, dan perilaku yang terkait dengan narkoba mulai melampaui fungsi yang tidak terkait dengan narkoba, menciptakan konflik terkait penggunaan narkoba ('Berhenti?'). Penurunan perhatian dan / atau nilai diberikan pada rangsangan yang tidak terkait dengan obat (ditunjukkan oleh oval yang diarsir dengan cahaya yang lebih kecil), dan pengurangan ini dikaitkan dengan berkurangnya kontrol diri dan dengan anhedonia, reaktivitas stres dan kecemasan. Ada juga peningkatan (ditunjukkan oleh oval besar yang diarsir gelap) dalam kognisi yang bias obat dan keinginan yang diinduksi isyarat dan keinginan obat. c | Selama keracunan dan makan berlebihan, fungsi kognitif terkait non-obat tingkat tinggi (ditunjukkan oleh oval biru muda kecil) ditekan oleh masukan yang meningkat (ditunjukkan oleh panah tebal) dari daerah yang mengatur fungsi 'panas' terkait obat (besar oval merah tua). Artinya, ada penurunan masukan dari daerah kontrol kognitif tingkat tinggi (ditunjukkan oleh panah putus-putus tipis), dan daerah 'panas' mendominasi masukan kognitif tingkat tinggi. Dengan demikian, perhatian menyempit untuk fokus pada isyarat terkait obat di atas semua penguat lainnya, peningkatan impulsif dan emosi dasar - seperti ketakutan, kemarahan atau cinta - dilepaskan, tergantung pada konteks dan kecenderungan individu. Hasilnya adalah perilaku yang otomatis dan didorong oleh stimulus, seperti konsumsi obat-obatan yang kompulsif, agresi dan pergaulan bebas, mendominasi ('Pergi!').

Dalam mengevaluasi Review ini, pembaca perlu merangkul banyak sekali hasil, yang terbukti cukup membingungkan karena kesimpulan yang pasti tidak selalu tersedia. Ini terutama berlaku untuk pelokalan fungsi: misalnya, apakah ACC punggung dan DLPFC terlibat dalam respons keinginan atau kontrol atas keinginan, atau keduanya? Menentukan subregional PFC mana yang memediasi fungsi mana bisa sangat sulit, mungkin karena fleksibilitas neuroanatomis dan kognitif dari fungsi-fungsi ini - yaitu, peserta dapat menggunakan berbagai strategi saat melakukan tugas neuropsikologis, dan sistem prafrontal tampaknya memiliki tingkat fleksibilitas fungsional yang lebih tinggi daripada sistem sensorimotor yang lebih utama. Penelitian dekade lain mungkin terbukti sangat berharga dalam pemahaman kita tentang peran PFC dalam kecanduan narkoba. Mengintegrasikan hasil dari lesi praklinis dan studi farmakologis, dengan mempertimbangkan struktur kortikal dan subkortikal lainnya dalam kecanduan - PFC terkait erat dengan wilayah otak lain (lihat Kotak 1 untuk diskusi studi awal yang meneliti jaringan ini dalam konteks kecanduan) - dan menggunakan komputasi pemodelan dapat membantu lebih jauh dalam menilai kemungkinan fungsi psikologis untuk memilih wilayah PFC dan dalam meningkatkan pemahaman kita tentang keterlibatan mereka dalam kecanduan narkoba. Review kami adalah langkah ke arah ini.

Kotak 1 | Perubahan terkait kecanduan dalam konektivitas dan struktur PFC

Korteks prefrontal (PFC) saling berhubungan erat dengan wilayah dan jaringan otak kortikal dan subkortikal lainnya, termasuk 'jaringan mode default' (DMN) dan 'jaringan perhatian punggung', yang terlibat dalam proses kontrol eksekutif seperti perhatian dan penghambatan^{43, 155, 156}. Meskipun pertanyaan tentang bagaimana jaringan ini - dan daerah otak yang saling berhubungan - dampak kecanduan obat baru saja mulai dieksplorasi, studi konektivitas fungsional keadaan istirahat telah menunjukkan harapan dalam mengungkapkan pola yang memprediksi tingkat keparahan penyakit dan hasil pengobatan. Sebagai contoh, pada perokok, konektivitas kortikulat anterior (dACC) anterior dorsal berkorelasi terbalik dengan keparahan kecanduan nikotin; menggunakan patch nikotin secara signifikan meningkatkan kekuatan koherensi beberapa jalur konektivitas ACC, termasuk yang ke struktur garis tengah frontal¹⁵⁷. Selain itu, pada perokok yang berhenti merokok, perbaikan gejala penarikan setelah terapi penggantian nikotin dikaitkan dengan peningkatan korelasi terbalik antara jaringan kontrol eksekutif dan DMN, dengan perubahan konektivitas fungsional di dalam DMN, dan dengan konektivitas fungsional yang berubah antara jaringan kontrol eksekutif dan daerah. terlibat dalam hadiah¹⁵⁸. Studi yang lebih baru tentang kecanduan nikotin mengadaptasi pendekatan multi-pencitraan penting di mana konektivitas dieksplorasi berkaitan dengan integritas materi abu-abu dan reaktivitas isyarat^{159, 160}.

Kekuatan konektivitas fungsional khusus jaringan juga menurun pada kecanduan lainnya. Pada individu yang kecanduan kokain, ACC rostroventral (bagian dari DMN) memiliki konektivitas yang lebih rendah dengan otak tengah, di mana neuron dopamin berada¹⁶¹, dan hasil yang serupa telah dilaporkan dalam penelitian lain¹⁶². Pengurangan dalam konektivitas fungsional juga telah dilaporkan dalam kecanduan heroin¹⁶³, di mana konektivitas dimodulasi oleh isyarat terkait obat¹⁶⁴ dan terkait dengan durasi penggunaan heroin yang lebih lama¹⁶⁵. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah konektivitas kondisi istirahat memprediksi kinerja tugas, dan bagaimana penyalahgunaan obat atau obat potensial mengubah langkah-langkah ini - misalnya, apakah pemberian obat meningkatkan konektivitas otak saat istirahat dan aktivasi yang diinduksi tugas atau dapatkah istirahat atau peningkatan istirahat atau keadaan awal dikaitkan dengan berkurangnya aktivasi yang diinduksi oleh tugas? Pertanyaan-pertanyaan ini penting karena jawabannya akan membantu menentukan titik akhir klinis yang disesuaikan secara individual — misalnya, dosis obat dapat dikurangi berdasarkan konektivitas fungsional keadaan istirahat dasar individu itu sendiri.

Studi pencitraan struktural telah menunjukkan berkurangnya kepadatan atau ketebalan materi abu-abu PFC di seluruh populasi kecanduan (hingga kehilangan 20%). Sebagai contoh, penurunan PFC materi abu-abu, khususnya dalam PFC dorsolateral (DLPFC), telah didokumentasikan pada individu yang kecanduan alkohol. Penurunan ini terkait dengan penggunaan alkohol seumur hidup yang lebih lama^{166, 167} dan fungsi eksekutif yang lebih buruk¹⁶⁷, dan bertahan dari 6 – 9 bulan hingga 6 tahun atau lebih dari pantang^{168, 169, 170}. Meskipun ada beberapa hasil yang saling bertentangan¹⁷¹, sebagian besar studi pada individu yang kecanduan kokain^{172, 173, 174}, metamfetamin¹⁷⁵, heroin¹⁷⁶ (Bahkan ketika menggunakan terapi pengganti metadon^{177, 178}) dan nikotin^{159, 160, 179, 180} melaporkan pengurangan materi abu-abu PFC serupa - yang paling jelas dalam DLPFC, ACC dan orbitofrontal cortex (OFC) - yang terkait dengan durasi yang lebih lama atau peningkatan keparahan penggunaan narkoba. Kegigihan perubahan struktural ini di luar akhir penggunaan narkoba dan menjadi pantang jangka panjang menunjukkan pengaruh faktor pra-morbid atau stabil yang mungkin mempengaruhi individu untuk menggunakan dan kecanduan obat selama pengembangan (Kotak 3). Namun demikian, kelainan struktural seperti itu tidak terlihat pada pengguna alkohol remaja¹⁸¹ atau ganja¹⁸², yang menunjukkan penurunan PFC ini juga bisa menjadi konsekuensi ketergantungan dosis dari penggunaan obat. Apakah itu mempengaruhi kecanduan atau merupakan konsekuensi dari kecanduan, volume materi abu-abu PFC yang lebih rendah, terutama dalam OFC medial, dikaitkan dengan pengambilan keputusan yang tidak menguntungkan.¹⁸³ yang dapat menyebabkan konsekuensi bencana dalam kehidupan individu yang kecanduan.

Efek langsung dari paparan obat

Di sini, kami meninjau studi yang menilai efek obat stimulan dan non-stimulan pada aktivitas PFC (Informasi tambahan S2 (tabel)). Model kami memprediksi peningkatan aktivitas yang diinduksi obat di area PFC yang terlibat dalam proses terkait obat - termasuk respons emosional, perilaku otomatis, dan keterlibatan eksekutif tingkat tinggi (misalnya, medial OFC (mOFC) dan PFC ventromedial dalam mengidam, OFC di harapan obat, ACC dalam bias perhatian dan DLPFC dalam membentuk ingatan kerja terkait obat). Ini juga memprediksi penurunan yang diinduksi oleh obat dalam aktivitas yang tidak berhubungan dengan obat di wilayah PFC yang sama ini, terutama selama keinginan dan makan berlebihan pada orang yang kecanduan narkoba, dibahas di bawah ini (Gambar. 3). Konsisten dengan prediksi sebelumnya, pemberian kokain intravena kepada individu yang kecanduan kokain dalam semalam meningkatkan laporan diri yang tinggi dan keinginan, dan terutama meningkatkan respon kadar oksigen bergantung darah fMRI darah (BOLD) di berbagai subregional PFC 12, 13. Menariknya, aktivitas di OFC lateral kiri, korteks frontopolar dan ACC dimodulasi oleh ekspektasi obat (yaitu, aktivitas lebih besar setelah ekspektasi dibandingkan pemberian kokain intravena yang tidak terduga), sedangkan daerah subkortikal merespons terutama efek farmakologis kokain (yaitu, tidak ada modulasi oleh harapan); arah spesifik efek berbeda menurut wilayah minat (ROI) 13. Dalam studi 18Fluorodyoxyglucose PET (PET FDG), pemberian obat stimulan methylphenidate (MPH) kepada pengguna kokain yang aktif meningkatkan metabolisme glukosa seluruh otak 14. Di sini, OFC lateral lateral menunjukkan metabolisme yang lebih besar sebagai respons terhadap MPH yang tidak terduga; pola yang berlawanan dengan efek BOLD dalam studi di atas 13 mungkin mencerminkan sensitivitas temporal yang berbeda dari modalitas pencitraan (lihat di bawah).

Obat stimulan juga meningkatkan aktivitas PFC pada hewan laboratorium. Sebagai contoh, aliran darah otak regional (rCBF) pada monyet rhesus naif obat meningkat pada DLPFC setelah pemberian non-kontingen dan dalam ACC selama pemberian obat kokain 15, 16. Studi PET FDG dalam model hewan yang sama menunjukkan bahwa pemberian kokain meningkatkan metabolisme dalam OFC dan ACC sampai batas yang lebih besar ketika akses ke kokain diperpanjang daripada ketika akses dibatasi. 17 (perhatikan bahwa akses yang diperluas, tetapi tidak terbatas atau akses pendek, adalah terkait dengan transisi dari asupan obat yang sedang ke berlebihan, seperti yang terjadi pada kecanduan18). Demikian pula, pemberian kokain intracerebroventricular pada tikus menginduksi respon fMRI yang besar di daerah otak tertentu, termasuk PFC19.

Secara bersama-sama, efek utama kokain (dan stimulan lain seperti MPH) pada PFC adalah untuk meningkatkan aktivitas PFC, yang diukur dengan metabolisme glukosa, CBF atau BOLD (meskipun dalam sebuah studi baru-baru ini, kokain mengurangi volume darah otak PFC pada monyet kera20 ). Karena lamanya akses ke obat dan ekspektasi obat memodulasi aktivitas PFC, peningkatan aktivitas yang terjadi selama pemberian obat dapat menjadi indikasi adaptasi neuroplastik yang terjadi dalam transisi dari penggunaan pertama atau sesekali ke penggunaan reguler, seperti neuropsikologis terkait obat proses, termasuk antisipasi terkait obat (dan respons terkondisi lainnya), menekan atau gerhana proses yang tidak terkait obat, seperti antisipasi - atau motivasi untuk - mengejar tujuan yang tidak terkait obat (Gbr. 3).

Pada perokok, rCBF berkurang di ACC punggung kiri (dACC) dan ini berkorelasi dengan penurunan keinginan setelah merokok rokok pertama hari itu 21. Korelasi serupa dilaporkan antara rCBF di OFC dan keinginan setelah suntikan heroin akut pada orang yang tergantung pada heroin 22. Perbedaan antara efek kokain (dan stimulan lainnya) dan jenis obat lain pada aktivitas PFC dapat mencerminkan perbedaan dalam efek farmakologis langsung obat pada PFC dan daerah otak lainnya (reseptor cannabinoid, opioid dan nikotin, yang merupakan target). untuk ganja, heroin dan nikotin, masing-masing, memiliki distribusi otak regional yang berbeda) atau pada target non-SSP (kokain dan metamfetamin memiliki efek simpatomimetik perifer yang berbeda dari efek perifer ganja atau alkohol), atau dapat mencerminkan variabilitas dalam metodologis. faktor (misalnya, apakah penelitian menganalisis nilai absolut atau relatif (atau dinormalisasi)) 23. Ini juga mungkin terkait dengan efek keinginan yang diinduksi obat: dengan obat-obatan seperti kokain, keinginan pada orang yang kecanduan meningkatkan 10-15 menit setelah merokok, sedangkan studi yang dibahas di atas melaporkan penurunan keinginan segera setelah pemberian nikotin atau heroin. Dilihat dalam cahaya ini, dan konsisten dengan model kami, hasil kolektif menunjukkan bahwa ketika asupan obat mengurangi keinginan, ini terkait dengan penurunan aktivitas PFC terkait obat, dan sebaliknya. Bersamaan dengan penurunan terkait obat ini, kami berharap aktivitas PFC yang tidak terkait obat meningkat, seperti yang terjadi (lihat di bawah).

Kesenjangan antara hasil dalam bagian ini, dan seluruh Tinjauan ini, juga dapat dikaitkan dengan perbedaan antara berbagai modalitas pencitraan - masalah yang harus dikenali sejak awal dalam Tinjauan ini. Sebagai contoh, PET FDG mengukur aktivitas metabolisme glukosa rata-rata selama 30 min, sedangkan fMRI BOLD dan PET CBF mencerminkan perubahan yang lebih cepat dalam pola aktivasi. Modalitas ini juga berbeda dalam ukuran baseline mereka: tidak mungkin untuk membuat baseline absolut dengan BOLD fMRI, sedangkan itu dimungkinkan dengan PET dan pelepasan spin arteri MRI. Perbedaan umum lainnya antara studi adalah keadaan dasar dari seorang individu, misalnya, durasi pantang dapat mempengaruhi ukuran keinginan dan penarikan.

Tanggapan terhadap isyarat terkait obat

Inti dari kecanduan narkoba adalah tanggapan terkondisi terhadap rangsangan yang terkait dengan obat yang berkembang pada pengguna kebiasaan - seperti benda yang digunakan untuk memberikan obat, orang yang mendapatkan obat atau keadaan emosional yang di masa lalu baik lega atau dipicu dengan menggunakan obat - yang kemudian mendorong keinginan untuk mengambil obat dan yang merupakan kontributor penting untuk kambuh. Studi pencitraan telah mengevaluasi tanggapan terkondisi ini dengan mengekspos orang yang kecanduan dengan isyarat terkait narkoba, misalnya, dengan menunjukkan kepada mereka gambar yang berhubungan dengan narkoba. Di sini, kami pertama-tama meninjau studi yang membandingkan respons PFC dengan paparan isyarat pada individu dan kontrol yang kecanduan (Informasi tambahan S3 (tabel)), dan kemudian kami membahas studi yang mengeksplorasi efek pantang, harapan dan intervensi kognitif pada tanggapan PFC terhadap obat. isyarat terkait (Informasi tambahan S4 (tabel)). Kami memperkirakan bahwa pada individu yang kecanduan, respons PFC terhadap isyarat terkait obat meniru respons terhadap obat itu sendiri, karena pengkondisian, dan intervensi yang menyebabkan pengurangan respons terkondisi isyarat obat di PFC.

Pengaruh paparan isyarat pada aktivitas PFC. Meskipun ada beberapa perkecualian studi 24, 25, 26, fMRI melaporkan bahwa dibandingkan dengan kontrol, individu yang kecanduan narkoba menunjukkan peningkatan respons BOLD dalam PFC terhadap isyarat terkait obat relatif terhadap isyarat relatif terhadap isyarat (informasi tambahan S3 (tabel)). Hasil ini dilaporkan pada DLPFC kiri, gyrus frontal frontal kiri dan gyrus subcallosal kanan (area Brodmann 34) pada perokok muda 27, dan dalam DLPFC bilateral dan ACC dalam jangka pendek 28 dan jangka panjang 29 pecandu alkohol. Peningkatan serupa dilaporkan dalam penelitian (termasuk studi PET FDG) dari orang yang kecanduan kokain yang menonton video yang berhubungan dengan kokain30 dan perokok berat yang menonton video yang berhubungan dengan rokok sambil memegang rokok 31. Seringkali, tidak ada perbedaan antara individu yang kecanduan dan yang tidak kecanduan dalam penilaian valensi atau gairah, atau bahkan dalam reaksi otonom (misalnya, respons konduktansi kulit) terhadap cues29 terkait obat, yang menunjukkan bahwa tindakan neuroimaging lebih sensitif dalam mendeteksi kelompok. perbedaan tanggapan terkondisi untuk isyarat terkait obat. Yang penting, respons PFC yang diinduksi oleh isyarat berkorelasi dengan craving 31 dan tingkat keparahan penggunaan obat 27, dan memprediksi kinerja berikutnya pada tugas pengenalan emosi prima32 dan penggunaan obat 3 bulan kemudian29, yang menunjukkan bahwa tindakan ini memiliki relevansi klinis. Karena tidak ada aktivasi PFC yang ditimbulkan oleh cue 33 bertopeng terkait obat (yang mengaktifkan daerah subkortikal, bukan 34), efek ini hanya dapat diinduksi ketika isyarat terkait obat dirasakan secara sadar, tetapi ini perlu dipelajari lebih lanjut.

Garis penelitian yang menarik mengeksplorasi aktivasi PFC terkait isyarat selama paparan obat farmakologis akut. Pada pria yang bergantung pada heroin yang menerima suntikan heroin saat menonton video terkait obat, CBF di OFC berkorelasi dengan keinginan untuk menggunakan obat, dan CBF di DLPFC (area Brodmann 9) berkorelasi dengan happiness22 (Informasi tambahan S2 (tabel)). Dalam konteks ini, menarik untuk dicatat bahwa hanya rasa alkohol (dibandingkan jus lengkeng) dapat meningkatkan aktivitas PFC BOLD pada peminum muda, dan respons ini berkorelasi dengan penggunaan alkohol dan craving35 dan mungkin didorong oleh transmisi neurot dopamin dalam sirkuit hadiah subkortikal36 . Sebaliknya, pada peminum alkohol yang tidak tergantung atau perokok, aktivitas OFC terkait isyarat dikurangi dengan alkohol atau pemberian nikotin, masing-masing 37. Temuan ini beresonansi dengan temuan bahwa pada subjek yang tidak kecanduan, pemberian MPH intravena menurunkan metabolisme di daerah PFC ventral38 (Kotak 2). Penelitian di masa depan dapat secara langsung membandingkan respons PFC dengan isyarat terkait obat pada individu yang tidak tergantung dan tergantung dan dengan demikian mengeksplorasi lebih lanjut dampak keracunan pada respons PFC terkait isyarat. Pemodelan pesta makan di subyek penyalahgunaan obat akan menjadi informatif untuk desain intervensi untuk mengurangi perilaku kompulsif yang diinduksi isyarat.

Kotak 2 | Peran dopamin dan neurotransmiter lainnya

Reseptor D2 Dopamin, yang paling padat diekspresikan di daerah subkortikal seperti otak tengah dan punggung dan ventral striatum, juga didistribusikan ke seluruh korteks prefrontal (PFC). Serangkaian studi positron emission tomography (PET) melaporkan ketersediaan reseptor D2 driamin striatal yang lebih rendah pada individu yang kecanduan metamfetamin¹⁸⁴, kokain³⁸ atau alkohol¹⁸⁵, dan pada orang dengan obesitas yang tidak wajar¹⁸⁶, dan pengurangan ini dikaitkan dengan penurunan aktivitas metabolisme awal di orbitofrontal cortex (OFC) dan anterior cingulate cortex (ACC). Hal ini menunjukkan bahwa hilangnya pensinyalan dopamin melalui reseptor D2 dapat mendasari beberapa defisit dalam fungsi prefrontal yang terlihat dalam kecanduan - sebuah gagasan yang didukung oleh data awal yang menunjukkan bahwa ketersediaan reseptor dopamin D2 striatal berkorelasi dengan respons PFC medial terhadap uang dalam kokain. -ditambahkan individu¹⁸⁷. Berkurangnya ketersediaan reseptor D2 striatal dopamin juga dilaporkan pada pria perokok berat, baik setelah merokok seperti biasa dan setelah 24 jam pantang; dalam kondisi terpenuhi, ketersediaan reseptor D2 dopamin dalam ACC bilateral berkorelasi negatif dengan keinginan untuk merokok (korelasi positif diamati untuk striatum dan OFC)¹⁸⁸. Bukti penipisan dopamin pada PFC dorsolateral (DLPFC) juga dilaporkan pada anak muda yang kronis ketamin pengguna, dan tingkat deplesi berkorelasi dengan penggunaan narkoba mingguan yang lebih tinggi¹⁸⁹. Studi PET lainnya melaporkan pelepasan dopamin striatal yang sangat dilemahkan sebagai respons terhadap pemberian obat stimulan intravena (misalnya, methylphenidate) pada pengguna kokain dan pecandu alkohol, dengan penurunan paralel dalam pengalaman yang dilaporkan sendiri tentang perasaan tinggi.^{38, 185}.

Konsisten dengan data dari penelitian pada hewan, hasil ini pada individu yang kecanduan menunjukkan fungsi dopaminergik striatal tumpul - baik pada awal dan sebagai respons terhadap tantangan langsung - yang terkait dengan peningkatan keinginan dan keparahan penggunaan. Respons dopamin striatal tumpul merupakan prediksi pilihan kokain sebenarnya atas uang pada orang yang kecanduan kokain, yang menunjukkan bahwa hal itu dapat mempengaruhi subjek untuk kambuh.¹⁹⁰. Hasilnya juga menunjukkan bahwa, dengan mengatur besarnya peningkatan dopamin di striatum¹⁸⁵, OFC mengasumsikan peran penting dalam modulasi nilai penguat; gangguan peraturan ini dapat mendasari peningkatan nilai yang dikaitkan dengan hadiah obat pada subyek yang kecanduan. Konsisten dengan saran ini, metabolisme dalam OFC medial dan ACC ventral pada pengguna kokain meningkat setelah pemberian stimulan intravena, sedangkan berkurang pada kontrol; peningkatan metabolisme regional pada para pelanggar dikaitkan dengan keinginan obat³⁸.

Opioid endogen juga memediasi respon yang memuaskan dari banyak obat penyalahgunaan, terutama heroin, alkohol dan nikotin. Penggunaan obat berulang telah dikaitkan dengan penurunan pelepasan opioid endogen, efek yang dapat berkontribusi pada gejala penarikan, termasuk disforia. Sebuah penelitian menggunakan [¹¹C] carfentanil menunjukkan bahwa penyalahguna kokain memiliki potensi pengikatan reseptor opiate mu PFC yang lebih tinggi (menunjukkan tingkat opioid endogen yang lebih rendah) daripada kontrol yang tidak kecanduan yang sehat, dan bahwa ini bertahan dalam korteks frontal anterior dan ACC selama minggu-minggu berpantang 12 selama pantang.¹⁹¹. Pengikatan reseptor opiat mu meningkat dalam DLPFC dan ACC sebelum pengobatan dikaitkan dengan penggunaan kokain yang lebih besar dan durasi pantang yang lebih pendek, dan disarankan untuk menjadi prediktor yang lebih baik dari hasil pengobatan daripada penggunaan obat dan alkohol pada awal.¹⁹². Hasil serupa dilaporkan pada pria alkoholik abstinen¹⁹³, sedangkan tingkat ikatan reseptor opiat mu (atau kappa) dibalik dengan metadon kronis pada orang yang kecanduan heroin¹⁹⁴.

Potensi pengikatan PFC yang menurun untuk radioligand transporter serotonin telah dilaporkan pada pengguna abstinent methamphetamine¹⁹⁵, pengguna MDMA rekreasi muda¹⁹⁶ dan pecandu alkohol pulih¹⁹⁷. Berkurangnya ketersediaan serotonin transporter mungkin mencerminkan neuroadaptasi terhadap peningkatan serotonin sinaptik, tetapi bisa juga mencerminkan kerusakan terminal saraf serotonergik. Sistem neurotransmitter lain yang mengatur PFC dan terlibat dalam neuroadaptations yang terjadi dengan penggunaan obat berulang pada hewan laboratorium termasuk glutamat¹⁹⁸ dan cannabinoid^{199, 200} sistem. Namun, sejauh ini belum ada studi yang dipublikasikan dengan radiotracers untuk menggambarkan sistem ini dalam kecanduan manusia.

Lihat Informasi tambahan S7 (tabel) untuk ikhtisar studi yang membandingkan sistem neurotransmitter antara individu yang kecanduan dan kontrol yang sehat.

Aktivasi PFC ke isyarat yang relevan juga telah dilaporkan dalam kecanduan perilaku. Misalnya, laki-laki muda yang bermain game internet selama lebih dari 30 jam seminggu menunjukkan aktivasi BOLD di OFC, ACC, PFC medial, dan DLPFC saat melihat gambar game, dan aktivasi ini berkorelasi dengan dorongan untuk bermain39. Demikian pula, dibandingkan dengan subjek kontrol, penjudi patologis yang menonton video perjudian menunjukkan peningkatan aktivasi di DLPFC kanan dan gyrus frontal inferior40, dan aktivasi ini berkorelasi dengan dorongan untuk berjudi41. Sebaliknya, studi lain pada penjudi patologis menunjukkan berkurangnya respons BOLD PFC ventromedial kiri untuk menang versus kalah dalam tugas seperti perjudian, dan ukuran pengurangan itu berkorelasi dengan tingkat keparahan kecanduan judi, seperti yang dinilai dengan kuesioner perjudian42. Arah yang berlawanan dari perubahan aktivitas (hiperaktivasi versus hipoaktivasi dibandingkan dengan kontrol) dapat didorong oleh ROI (misalnya, penonaktifan terkait tugas PFC ventromedial sering terlihat dan telah dikaitkan dengan peran jaringan 'otak default '43) , perbedaan dalam keinginan (keinginan dilaporkan dalam Referensi 39, 40, 41 tetapi tidak pada Referensi 42), perbedaan tugas atau faktor metodologi, yang dirangkum di akhir bagian ini.

Gangguan yang ditandai dengan gangguan kontrol konsumsi makanan juga terkait dengan reaktivitas PFC yang abnormal terhadap isyarat. Hal ini tidak terduga, mengingat bahwa gangguan dan kecanduan ini melibatkan gangguan serupa di sirkuit saraf44, termasuk penurunan ketersediaan reseptor dopamin D2 striatal45. Misalnya, wanita dengan anoreksia atau bulimia yang secara pasif melihat gambar makanan (versus gambar yang tidak berhubungan dengan makanan) menunjukkan peningkatan respons fMRI BOLD pada PFC46 ventromedial kiri. Dibandingkan dengan pasien bulimia, pasien dengan anoreksia menunjukkan aktivasi OFC kanan yang lebih besar sebagai respons terhadap gambar makanan, mungkin melibatkan wilayah ini dalam pengendalian diri yang terlalu ketat; sebaliknya, aktivitas DLPFC kiri pada gambar-gambar ini menurun pada pasien dengan bulimia bila dibandingkan dengan kontrol yang sehat, kemungkinan melibatkan wilayah ini pada hilangnya kendali atas asupan makanan46. Dalam penelitian lain, wanita muda dengan gangguan makan, tetapi bukan subjek kontrol, menunjukkan aktivasi PFC ventromedial kiri selama pemilihan kata paling negatif dari kumpulan kata yang berhubungan dengan citra tubuh negatif (dibandingkan selama pemilihan kata paling netral dari kumpulan kata netral) 47. Perbedaan tersebut tidak diamati untuk kata-kata yang umumnya negatif, yang menunjukkan bahwa aktivasi wilayah ini didorong oleh kata-kata yang paling terkait erat dengan perhatian sebenarnya dari kelompok pasien ini. Secara bersama-sama dengan hasil penjudi patologis yang dijelaskan di atas42, respons PFC ventromedial dapat melacak relevansi emosional dari isyarat perhatian tertinggi terhadap populasi pasien yang bersangkutan (yaitu, memenangkan atau menghindari kerugian bagi individu dengan perjudian patologis, citra tubuh untuk individu dengan gangguan makan dan isyarat terkait obat untuk individu yang kecanduan narkoba) dan dapat berfungsi sebagai target untuk melacak intervensi terapeutik pada kecanduan, seperti yang baru-baru ini disarankan48, 49.

Efek pantang, harapan dan intervensi kognitif. Di sini, kami mengusulkan bahwa intervensi kognitif dan abstinensi jangka panjang melemahkan respons yang diinduksi isyarat dalam PFC, dan bahwa ekspektasi terkait obat dan abstinensi jangka pendek memiliki efek sebaliknya. Dampak dari pantang jangka pendek pada aktivitas terkait isyarat PFC telah dipelajari secara ekstensif dalam kecanduan nikotin (Informasi tambahan S4 (tabel)). Dalam studi pelabelan arteri MRI, 12 jam pantang pada perokok meningkatkan keinginan, CBF global dan CBF regional di OFC, dan penurunan CBF di PFC kanan, dengan perubahan CBF di semua ROI yang berkorelasi dengan keinginan dan gejala penarikan 50. Reaktivitas isyarat yang ditingkatkan seperti itu juga dilaporkan untuk periode pantang yang lebih lama - hingga 8 hari di DLPFC, ACC, dan girus frontal inferior pada wanita perokok 51 - dan juga berkorelasi positif dengan craving52. Namun, beberapa penelitian melaporkan tidak ada efek pantang pada aktivitas PFC yang diinduksi isyarat53. Ini mungkin dapat dikaitkan dengan faktor-faktor lain yang berkontribusi variabilitas substansial untuk hasil, seperti harapan untuk merokok pada akhir penelitian. 54. Memang, sebagaimana dibahas di atas 13, harapan saja dapat meniru efek dari asupan obat akut pada aktivasi PFC pada individu yang kecanduan. Studi di mana ketiga variabel - harapan untuk pemberian obat, paparan isyarat terkait obat dan abstinensi - dieksplorasi untuk efek utama dan efek interaksi pada aktivitas PFC akan berguna, terutama jika mereka melibatkan sampel besar. Dinamika temporal dari reaktivitas isyarat PFC juga masih harus dieksplorasi dalam studi longitudinal, melacak individu yang sama selama periode pantang jangka panjang.

Garis penelitian yang menjanjikan mengeksplorasi modulasi perilaku reaktivitas isyarat. Sebagai contoh, peran mOFC dalam menekan nafsu keinginan disarankan oleh temuan dari studi PET baru-baru ini pada pengguna kokain. Nafsu keinginan meningkat setelah menonton video isyarat terkait kokain, dan tingkat keinginan berkorelasi dengan metabolisme glukosa di PFC55 medial. Yang penting, ketika peserta diinstruksikan - sebelum menonton video - untuk menghambat keinginan, metabolisme di mOFC kanan menurun, dan ini dikaitkan dengan aktivasi girus frontal inferior kanan (daerah Brodmann 44), yang merupakan wilayah penting dalam kontrol penghambatan. Dalam perokok yang mencari pengobatan, instruksi untuk menolak keinginan saat menonton video yang berhubungan dengan merokok dikaitkan dengan aktivasi DLPFC dan ACC, meskipun secara tak terduga, aktivasi ini berkorelasi positif dengan craving56. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa arah perubahan aktivitas dan korelasi dengan keinginan dapat dimodulasi oleh strategi perilaku yang digunakan untuk menekan keinginan. Dalam penelitian elegan ini, perokok diperintahkan untuk mempertimbangkan konsekuensi langsung versus jangka panjang dari konsumsi rangsangan yang digambarkan dalam gambar (isyarat terkait rokok versus isyarat terkait makanan) 57. Mempertimbangkan konsekuensi jangka panjang dikaitkan dengan peningkatan aktivitas di wilayah PFC yang terkait dengan kontrol kognitif (DLPFC dan inferior frontal gyrus) dan dengan penurunan aktivitas di wilayah PFC yang terkait dengan keinginan (mOFC dan ACC). Selain itu, keinginan yang dilaporkan sendiri menurun ketika subyek mempertimbangkan konsekuensi jangka panjang, dan itu berkorelasi negatif dengan aktivitas di dACC dan DLPFC. Analisis mediasi menunjukkan bahwa hubungan antara peningkatan aktivitas dalam DLPFC dan penurunan yang terkait dengan regulasi dalam keinginan tidak lagi signifikan setelah memasukkan penurunan aktivitas dalam ventral striatum dalam model. Namun demikian, studi praklinis menggunakan ablasi atau alat optogenetik diperlukan untuk lebih memahami interaksi PFC dan ventral striatum dalam menekan respons keinginan. Secara bersama-sama, hasil penelitian menggunakan pendekatan perilaku untuk menekan keinginan memberikan dukungan untuk model yang kami usulkan (Gbr. 3), yang membedakan antara wilayah PFC yang memfasilitasi upaya kognitif yang berhubungan dengan non-obat dan kontrol penghambatan (DLPFC, dACC dan inferior frontal gyrus) dan mereka yang mencerminkan masalah emosional yang terkait dengan narkoba, keinginan dan perilaku kompulsif (mOFC dan ventral ACC).

Untuk meringkas, paparan isyarat terkait obat meniru efek dari pemberian obat langsung pada aktivitas PFC pada individu yang kecanduan narkoba, meskipun dampak dari durasi pantang dan harapan penggunaan narkoba (dan proses terkait seperti pembentukan ingatan terkait obat) , dan kontribusi uniknya pada fungsi PFC, tetap harus dinilai dalam ukuran sampel yang besar. Dengan memperluas studi tentang reaktivitas isyarat untuk memasukkan fungsi neuropsikologis tambahan, dan dengan mengeksplorasi arah korelasi antara aktivitas PFC dan titik akhir spesifik (misalnya, keinginan), signifikansi fungsional dari aktivasi daerah PFC spesifik dalam kecanduan akan menjadi lebih jelas. Rekomendasi lebih lanjut untuk studi masa depan ke dalam reaktivitas isyarat adalah untuk melakukan perbandingan langsung antara sesi (misalnya, pantang versus kenyang) dan kondisi tugas (misalnya, obat versus isyarat netral) dan untuk melakukan korelasi seluruh otak dengan perubahan perilaku masing-masing. Penelitian selanjutnya juga dapat membandingkan durasi dan pola aktivasi PFC setelah pajanan obat akut dan setelah pajanan pada isyarat yang dikondisikan pada subjek yang sama. Studi pada individu yang tidak kecanduan dapat digunakan untuk menilai dampak dari kekurangan (misalnya, makanan) dan kebutuhan mendesak (misalnya, kelaparan, hasrat seksual dan motivasi berprestasi) pada reaktivitas isyarat PFC. Misalnya, dalam kontrol sehat muda, keinginan makanan yang dibayangkan - yang disebabkan oleh diet monoton - dikaitkan dengan aktivasi di beberapa daerah limbik dan paralimbik, termasuk ACC (area Brodmann 24) 58.

Penting untuk dicatat bahwa karena kami belum meninjau literatur ventral striatal - dan oleh karena itu perbandingan langsung tidak dapat dibuat antara PFC dan tanggapan subkortikal terhadap rangsangan ini - kami tidak dapat menyimpulkan, meskipun menggoda ini, bahwa aktivitas PFC sendiri dapat berkontribusi pada efek menguntungkan dari obat dan isyarat obat.

Tanggapan terhadap imbalan non-narkoba

Kami mengusulkan bahwa pada individu dengan kecanduan narkoba, aktivitas PFC sebagai respons terhadap imbalan yang tidak terkait obat berlawanan dengan perubahan aktivitas PFC yang menjadi ciri pemrosesan terkait obat (Gbr. 3). Khususnya, pada individu yang kecanduan yang berada dalam kondisi keinginan, intoksikasi, penarikan atau pantang dini, sensitivitas PFC terhadap imbalan yang tidak terkait dengan obat akan sangat berkurang dibandingkan dengan pada subyek sehat yang tidak kecanduan. Memang, penurunan sensitivitas terhadap imbalan yang tidak terkait dengan obat merupakan tantangan dalam rehabilitasi terapi pasien dengan gangguan penggunaan narkoba. Oleh karena itu, penting untuk mempelajari bagaimana orang yang kecanduan narkoba menanggapi penguat yang tidak terkait dengan narkoba.

Sensitivitas yang menurun terhadap hadiah yang tidak berhubungan dengan obat telah dijelaskan sebagai adaptasi alostatik59. Dalam interpretasi ini, penggunaan narkoba yang sering dan dosis tinggi menyebabkan perubahan otak kompensasi yang membatasi proses hedonis dan motivasi nafsu makan ('reward'), alih-alih memperkuat sistem permusuhan (lawan atau 'anti-reward' )60. Proses ini mirip dengan toleransi, di mana kepekaan terhadap penghargaan menurun. Hal ini juga ditangkap oleh hipotesis proses lawan yang dikemukakan oleh Slomon dan Corbit61, 62, yang menggambarkan dinamika temporal dari respons emosional yang berlawanan; di sini, penguatan negatif (misalnya, putus obat) lebih kuat daripada penguatan positif (misalnya, pengaruh obat yang tinggi) dalam transisi dari penggunaan narkoba sesekali ke kecanduan. Proses ini relevan dengan reaktivitas emosional dan regulasi emosi, yang, sejauh emosi didefinisikan sebagai 'keadaan yang ditimbulkan oleh penguat'63, pasti akan terganggu dalam kecanduan narkoba, terutama selama pemrosesan yang bias obat seperti keinginan dan makan berlebihan.

Anhedonia adalah karakteristik yang menentukan ketergantungan obat 64, dan kriteria untuk gangguan depresi mayor - yang mencakup anhedonia sebagai gejala inti - dipenuhi oleh banyak individu yang kecanduan narkoba (misalnya, 50% dari individu yang kecanduan kokain65). Hubungan yang kuat antara gangguan mood dan penggunaan narkoba tidak terbatas pada depresi 66; misalnya, tekanan emosional adalah faktor risiko untuk relaps 67 obat. Namun, penelitian tentang bagaimana pengolahan emosi yang berubah berimplikasi pada gangguan penggunaan narkoba ada pada masa kanak-kanaknya 68, 69, seperti yang dibahas di bawah ini (Informasi tambahan S5 (tabel)).

Uang adalah penguat abstrak, sekunder, dan dapat digeneralisasikan yang efektif yang memperoleh nilainya melalui interaksi sosial, dan digunakan dalam pembelajaran emosional dalam pengalaman manusia sehari-hari; pemrosesan yang dikompromikan dari hadiah ini karena itu dapat menunjukkan mekanisme pembelajaran emosional yang merugikan secara sosial dalam kecanduan. Defisit semacam itu, semakin berbeda mengingat nilai motivasi dan gairah yang kuat yang biasanya dikaitkan dengan penghargaan ini, akan menguatkan gagasan bahwa dalam kecanduan, sirkuit penghargaan otak 'dibajak' oleh obat-obatan, meskipun kemungkinan untuk defisit yang sudah ada sebelumnya dalam pemrosesan hadiah juga tidak bisa dikesampingkan.

Satu studi fMRI menyelidiki bagaimana individu dan kontrol yang kecanduan kokain menanggapi menerima hadiah uang untuk kinerja yang benar pada perhatian berkelanjutan dan tugas pilihan paksa70. Dalam kontrol, penghargaan moneter berkelanjutan (keuntungan yang tidak bervariasi dalam blok tugas dan yang sepenuhnya dapat diprediksi) dikaitkan dengan tren untuk OFC lateral kiri untuk merespons secara bertahap (aktivitas meningkat secara monoton dengan jumlah: keuntungan tinggi> keuntungan rendah> tidak ada keuntungan), sedangkan DLPFC dan ACC rostral menanggapi secara sama jumlah uang apa pun (keuntungan tinggi atau rendah> tidak ada keuntungan). Pola ini konsisten dengan peran OFC dalam memproses penghargaan relatif, seperti yang didokumentasikan dalam subjek non-manusia71 dan manusia72, 73, 74, 75, 76, dan dengan peran DLPFC dalam perhatian77. Subjek yang kecanduan kokain menunjukkan sinyal fMRI yang berkurang di OFC kiri untuk keuntungan tinggi dibandingkan dengan kontrol dan kurang sensitif terhadap perbedaan antara imbalan uang di OFC kiri dan di DLPFC. Hebatnya, lebih dari separuh subjek pecandu kokain menilai nilai semua jumlah uang sama (yaitu, US $ 10 = US $ 1000) 78. Delapan puluh lima persen varian dalam peringkat ini dapat dikaitkan dengan OFC lateral dan medial frontal gyrus (dan amigdala) tanggapan untuk imbalan uang pada subjek kecanduan. Meskipun temuan ini perlu direplikasi dalam ukuran sampel yang lebih besar dan dengan tugas yang lebih sensitif, mereka tetap menyarankan bahwa beberapa individu yang kecanduan kokain mungkin telah mengurangi kepekaan terhadap perbedaan relatif dalam nilai ganjaran. 'Perataan' dari gradien penguat yang dirasakan dapat mendasari penilaian yang berlebihan atau bias terhadap penghargaan langsung (seperti obat yang tersedia) 79 dan pengurangan penghargaan yang lebih besar tetapi tertunda80, 81, oleh karena itu mengurangi dorongan motivasi yang berkelanjutan. Hasil ini mungkin relevan secara terapeutik karena penguatan moneter dalam lingkungan yang diawasi dengan baik telah terbukti meningkatkan pantangan obat82, dan mungkin juga relevan dalam memprediksi hasil klinis. Sejalan dengan ide ini, dalam populasi subjek yang sama, tingkat hipoaktivasi dACC dalam tugas di mana kinerja yang benar dibayar secara moneter berkorelasi dengan frekuensi penggunaan kokain, sedangkan tingkat hipoaktivasi ACC rostroventral (meluas ke mOFC) berkorelasi dengan tugas- penekanan nafsu keinginan83. Ada hubungan terbalik dari ROI PFC ini dengan reaktivitas isyarat di otak tengah pada subjek yang kecanduan kokain tetapi tidak pada subjek kontrol, yang berimplikasi pada subdivisi ACC ini dalam regulasi respons obat otomatis84.

Perlu dicatat bahwa dalam studi yang dijelaskan di atas, subjek tidak diminta untuk memilih antara hadiah uang. Kami memperkirakan bahwa pilihan juga akan mengikuti fungsi linier (pilihan yang lebih tinggi daripada hadiah yang lebih rendah) dalam kontrol yang sehat lebih dari pada individu yang kecanduan, yang kami harapkan untuk menunjukkan fleksibilitas dalam pilihan (memilih obat dibandingkan penguat lain), terutama selama keinginan dan pesta makan . Studi yang memungkinkan subyek untuk memilih antara penguat sebagian besar telah dilakukan pada hewan laboratorium. Studi-studi ini telah menunjukkan bahwa, ketika diberi pilihan, hewan yang sebelumnya terpapar obat memilih obat lebih dari kebaruan 85, perilaku maternal yang memadai 86 dan bahkan makanan 87, 88, 89, menunjukkan bahwa paparan obat dapat mengurangi nilai persepsi manfaat alami, bahkan yang dibutuhkan untuk bertahan hidup. Dalam studi neuroimaging manusia baru-baru ini di mana subyek dapat memenangkan rokok atau uang, perokok kadang-kadang lebih termotivasi untuk mendapatkan uang daripada rokok, sedangkan perokok dependen melakukan upaya serupa untuk memenangkan uang atau rokok90. Kelompok yang serupa dengan interaksi hadiah diamati di OFC kanan, DLPFC bilateral dan ACC kiri, sehingga pada perokok sesekali wilayah ini menunjukkan aktivitas yang lebih tinggi terhadap rangsangan yang memprediksi peningkatan imbalan uang daripada rangsangan yang memprediksi hadiah rokok, sedangkan perokok dependen menunjukkan tidak ada perbedaan signifikan dalam aktivitas otak antisipatif tersebut. Wilayah-wilayah ini juga menunjukkan aktivasi yang lebih tinggi terhadap uang pada waktu-waktu tertentu dibandingkan pada perokok dependen90.

Hasil ini, bersama-sama dengan hasil perilaku pada tes neuropsikologis pada orang yang kecanduan kokain91, 92 (lihat juga Kotak 2), berkontribusi pada pemahaman kita tentang bagaimana preferensi hadiah relatif dapat berubah dalam kecanduan sehingga preferensi untuk obat bersaing dengan (dan kadang-kadang melebihi) preferensi untuk penguat lainnya, dengan penurunan bersamaan dalam kemampuan untuk menetapkan nilai relatif untuk imbalan yang tidak terkait obat.

Reaktivitas emosional.

Beberapa studi yang ditinjau di atas membandingkan respons PFC terhadap rangsangan non-perhatian-spesifik namun secara emosional membangkitkan dengan respons terhadap isyarat terkait perhatian (misalnya, terkait obat )25, 26, 28, 46, 47 (Informasi tambahan S3 (tabel)) . PFC hiperaktif dalam menanggapi gambar dari semua kategori emosional pada subjek yang kecanduan alkohol28, PFC anterior hipoaktif sebagai respons terhadap gambar yang menyenangkan pada individu yang kecanduan heroin26, dan pada pasien dengan gangguan makan, respons PFC terhadap gambar permusuhan normal46, 47. Jadi, berbeda dengan prediksi model kami (Gbr. 3), tidak ada perbedaan dalam respon PFC antara isyarat terkait obat dan afektif namun bukan terkait obat dalam studi ini. Hasil ini, dan variabilitas pola hasil, dapat dikaitkan dengan - di antara faktor-faktor lain - jumlah kecil penelitian, perbedaan antara penelitian (seperti ukuran sampel, obat utama yang disalahgunakan dan durasi pantang) dan sensitivitas penelitian. ukuran yang digunakan. Penelitian selanjutnya akan mendapatkan keuntungan dari penggunaan rekaman potensial terkait peristiwa atau elektroensefalografi, yang memiliki resolusi temporal yang jauh lebih tinggi daripada fMRI atau PET.

Gambaran yang lebih jelas muncul ketika studi memasukkan pemrosesan emosional ke dalam tugas kognitif-perilaku (Informasi tambahan S5 (tabel)). Misalnya, ketika diminta berempati dengan protagonis dalam serangkaian kartun, masing-masing menggambarkan sebuah cerita pendek, individu yang kecanduan metamfetamin memberikan lebih sedikit jawaban yang benar daripada kontrol terhadap pertanyaan "apa yang akan membuat karakter utama merasa lebih baik?" 93. Dibandingkan dengan subyek kontrol, individu yang kecanduan juga menunjukkan hipoaktivasi dalam OFC (dan hiperaktivasi dalam DLPFC) ketika menjawab pertanyaan ini. Dengan pengecualian satu studi pada individu yang kecanduan heroin 94, studi serupa lainnya juga melaporkan perbedaan antara kelompok yang kecanduan dan kontrol dalam respons PFC terhadap tugas yang membutuhkan pemrosesan rangsangan emosional seperti wajah, kata-kata, atau adegan kompleks. Misalnya, ketika pria dengan kecanduan alkohol menilai intensitas lima ekspresi wajah, ekspresi negatif dikaitkan dengan aktivasi yang lebih rendah pada ACC kiri tetapi aktivasi yang lebih tinggi pada DLPFC kiri dan dACC kanan dibandingkan dengan kontrol 95. Selain itu, dibandingkan dengan kontrol yang sehat, pengguna kokain menunjukkan ACC dan hipoaktivasi PFC dorsomedial saat melakukan tugas diskriminasi surat selama presentasi satu set gambar (versus netral) yang menyenangkan dan hiperaktifasi dalam DLPFC bilateral selama presentasi yang tidak menyenangkan (versus menyenangkan) pictures96. Demikian pula, dibandingkan dengan kontrol yang sehat, perokok ganja menunjukkan hipoaktivasi ACC kiri, dan DLPFC kanan dan hiperaktivasi girus frontal inferior dalam menanggapi presentasi wajah marah topeng (dibandingkan wajah netral); respons ACC kanan berkorelasi positif dengan frekuensi penggunaan narkoba dan respons ACC bilateral berkorelasi dengan kadar kanabinoid urin dan penggunaan alkohol97. Sebaliknya, dACC kiri hiperaktif pada subjek yang bergantung pada metamfetamin dibandingkan dengan kontrol ketika menilai ekspresi emosional pada wajah dalam tugas pencocokan yang memengaruhi (dibandingkan menilai bentuk angka abstrak) dan ini dikaitkan dengan lebih banyak permusuhan yang dilaporkan sendiri dan sensitivitas interpersonal di subyek yang kecanduan 98.

Secara keseluruhan, studi ini menunjukkan bahwa DLPFC sebagian besar hiperaktif selama pemrosesan emosi pada individu yang kecanduan dibandingkan dengan subjek kontrol, terutama untuk emosi negatif. ACC menunjukkan hasil yang beragam, meskipun dengan lebih banyak penelitian yang menunjukkan hipoaktivitas daripada hiperaktif. Ada kemungkinan bahwa hiperaktivitas DLPFC mungkin mengkompensasi hipoaktivitas ACC, yang akan menjelaskan kurangnya perbedaan dalam kinerja tugas antara pengguna narkoba dan kontrol yang sehat di sebagian besar studi ini. Perilaku yang merugikan dan / atau impulsif dapat diamati selama tantangan gairah emosional yang lebih besar seperti stres, keinginan atau tugas yang lebih sulit. Jelas, peran wilayah ini dalam kaitannya dengan model yang diusulkan (Gbr. 3) perlu lebih dipahami. Ada kemungkinan bahwa, dengan merekrut fungsi eksekutif PFC tingkat tinggi secara prematur (dimediasi oleh DLPFC), gairah emosional negatif meningkatkan risiko penggunaan narkoba pada individu yang kecanduan, terutama dalam situasi yang menempatkan beban tambahan pada sumber daya kontrol kognitif yang terbatas. Interpretasi ini konsisten dengan persaingan antara proses yang berhubungan dengan obat dan non obat dan antara proses 'dingin' dan 'panas' dalam model (Gbr. 3c).

Meskipun beberapa penelitian di atas menggunakan rangsangan bervalensi negatif, pertanyaan yang masih tersisa adalah apakah sensitivitas yang diubah terhadap penguat non-obat pada individu yang kecanduan juga berlaku untuk penguat negatif seperti kehilangan uang. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa subjek 'kecanduan' menunjukkan pencarian obat yang terus-menerus bahkan jika obat tersebut terkait dengan sengatan listrik99. Pada manusia, hipoaktivasi di PFC ventrolateral kanan pada perokok selama kerugian moneter, dan pada penjudi selama keuntungan moneter, telah dilaporkan100 (Informasi tambahan S5 (tabel)). Meskipun penelitian lebih lanjut jelas diperlukan, implikasi dari berkurangnya kepekaan terhadap penguat negatif dalam kecanduan memiliki implikasi praktis seperti, selain penguat positif (seperti voucher dan hak istimewa), penguat negatif (seperti penahanan) semakin banyak digunakan dalam pengelolaan penyalahguna narkoba. Intervensi dapat dioptimalkan dengan memilih jenis dan dosis penguat yang paling efektif. Penelitian selanjutnya juga dapat membantu untuk memastikan apakah individu yang kecanduan dapat menggunakan narkoba karena mereka mudah bosan, frustrasi, marah atau takut, mungkin sebagai akibat dari fungsi PFC yang berubah. Ambang batas rendah untuk mengalami salah satu dari emosi ini, atau ketidakmampuan untuk mempertahankan perilaku yang diarahkan pada tujuan (misalnya, menyelesaikan tugas yang membosankan) saat mengalami emosi ini, dapat dikaitkan dengan gangguan kontrol penghambatan (yaitu, peningkatan impulsif) seperti diulas di bawah. Pada individu yang kecanduan kokain, aktivitas PFC membiasakan sebelum waktunya untuk presentasi berulang dari tugas perhatian berkelanjutan insentif101, yang dapat menjadi ukuran dari upaya berkelanjutan yang dikompromikan dan mengakibatkan keterlibatan yang tidak memadai dalam aktivitas pengobatan.

Kontrol penghambatan dalam kecanduan

Kecanduan narkoba ditandai dengan gangguan kognitif yang ringan, namun meluas, yang dapat mempercepat perjalanannya, mengancam pantang yang berkelanjutan102 atau meningkatkan gesekan dari pengobatan103, 104. PFC penting untuk banyak dari proses kognitif ini, termasuk perhatian, memori kerja, pengambilan keputusan dan penundaan potongan harga (Tabel 105), yang semuanya dikompromikan pada individu yang kecanduan, seperti diulas di tempat lain1. Fungsi kognitif penting lainnya dari PFC adalah pengendalian diri, dan di sini kami fokus pada peran PFC dalam proses ini dalam kecanduan (Informasi tambahan S106 (tabel)). Pengendalian diri mengacu, di antara operasionalisasi lainnya, pada kemampuan seseorang untuk membimbing atau menghentikan suatu perilaku, terutama ketika perilaku tersebut mungkin tidak optimal atau menguntungkan, atau dianggap sebagai hal yang tidak benar untuk dilakukan. Hal ini berkaitan dengan kecanduan karena, meskipun ada kesadaran tentang konsekuensi yang menghancurkan dari obat (lihat juga bagian di bawah tentang kesadaran penyakit pada kecanduan), individu yang kecanduan obat menunjukkan kemampuan yang terganggu untuk menghambat penggunaan obat yang berlebihan. Pengendalian penghambatan yang terganggu, yang merupakan operasi kunci dalam pengendalian diri, juga cenderung berkontribusi pada keterlibatan dalam aktivitas kriminal untuk mendapatkan obat, dan untuk mendasari gangguan regulasi emosi negatif, seperti yang disarankan di atas. Gangguan ini juga dapat mempengaruhi individu untuk kecanduan. Konsisten dengan laporan sebelumnya6, pengendalian diri anak selama dekade pertama kehidupan mereka memprediksi ketergantungan zat pada dekade ketiga kehidupan mereka107.

Go / no-go dan hentikan tugas waktu reaksi sinyal.

Tugas yang sering digunakan untuk mengukur kontrol penghambatan adalah tugas go / no-go dan tugas waktu reaksi sinyal berhenti (SSRT). Dalam tugas go / no-go, individu yang kecanduan kokain menunjukkan lebih banyak kesalahan kelalaian dan komisi daripada kontrol dan ini telah dikaitkan dengan hipoaktivasi di dACC selama uji coba berhenti109. Dalam penelitian lain, defisit perilaku penghambat pada pengguna kokain ini diperburuk oleh beban kerja-memori yang lebih tinggi; sekali lagi, hipoaktivasi dACC dikaitkan dengan kinerja tugas yang kurang 110. Demikian pula, pria yang kecanduan heroin menunjukkan waktu reaksi yang lebih lambat dalam tugas go / no-go, bersama dengan hipoaktivasi dalam ACC dan PFC111 medial. Hasil dari SSRT lebih sulit untuk ditafsirkan. Sebagai contoh, ACC itu hipoaktif selama penghambatan respons yang berhasil dibandingkan dengan penghambatan respons yang gagal pada laki-laki yang kecanduan kokain, dan kinerja perilaku mereka mirip dengan kontrol 112. ACC juga hipoaktif selama penyesuaian perilaku yang hati-hati dan pengambilan risiko pada tugas ini di pecandu alkohol, terutama pada subjek dengan dorongan alkohol yang lebih tinggi pada saat pemindaian fMRIXXUMUM. Sebaliknya, ACC adalah hiperaktif selama kesalahan penghambatan 113, mungkin karena pecandu alkohol berpantang melakukan perhatian yang lebih besar dalam memantau sinyal stop daripada kontrol - fungsi yang berhubungan dengan ACC. Peningkatan aktivitas di daerah lain dari PFC juga dilaporkan pada perokok setelah 113-jam pantang, tetapi (berbeda dengan ekspektasi untuk peningkatan aktivasi regional) akurasi berkurang 24 (Informasi tambahan S114 (tabel)).

Variabilitas besar dalam hasil dari studi ini mungkin disebabkan oleh perbedaan dalam analisis, jenis perbandingan dan perbedaan kinerja antara kelompok-kelompok, di samping variabel lain. Namun demikian, sebuah pola muncul di mana dACC bersifat hipoaktif selama tugas-tugas kontrol penghambatan ini, dan hipoaktivitas ini sebagian besar terkait dengan kinerja yang terganggu, terutama dengan durasi pantang yang lebih pendek. Intervensi kognitif-perilaku yang ditargetkan dapat mengurangi disfungsi ini. Sebagai contoh, isyarat informatif (seperti memberikan peringatan akan adanya uji coba no-go) meningkatkan kontrol penghambatan dalam tugas go / no-go, dan ini berkorelasi dengan peningkatan aktivasi ACC pada individu yang kecanduan metamfetamin 115. Intervensi kognitif-perilaku seperti itu dapat digunakan sebagai latihan rehabilitasi saraf dan dikombinasikan dengan pemberian obat secara simultan, seperti yang dibahas di bawah ini.

Tugas berat.

 Kontrol penghambatan juga dapat dinilai dengan menggunakan warna-kata Stroop task116. Performa yang lebih lambat dan lebih banyak kesalahan selama uji coba yang tidak sesuai pada tugas ini adalah ciri khas dari disfungsi PFC. Penelitian Neuroimaging telah menunjukkan bahwa dACC dan DLPFC terlibat dalam tugas ini117, 118, 119, dengan peran berbeda untuk wilayah ini dalam deteksi konflik (dACC) dan resolusi (DLPFC) 120.

Studi menggunakan tugas Stroop warna-kata pada orang yang kecanduan melaporkan hasil yang sebagian besar gema yang dilaporkan di atas. Sebagai contoh, penyalahguna kokain memiliki CBF yang lebih rendah di dACC kiri dan DLPFC kanan selama uji coba yang tidak sesuai dibandingkan dengan uji coba kongruen, sedangkan ACC kanan menunjukkan pola yang berlawanan; selain itu, aktivasi ACC kanan berkorelasi negatif dengan penggunaan kokain121 (Informasi tambahan S6 (tabel)). Pada laki-laki yang menggunakan ganja, CBF yang lebih rendah selama tugas ini dilaporkan di beberapa daerah PFC, termasuk ACC perigenual, PFC ventromedial, dan DLPFC122. Subjek yang tergantung metamfetamin juga menunjukkan hipoaktivasi dalam jaringan kontrol penghambatan, termasuk dACC dan DLPFC saat melakukan tugas ini123. Konsisten dengan dampak pantang pada tugas go / no-go yang dilaporkan di atas 114, perokok yang diuji setelah abstinensi 12-jam telah memperlambat waktu reaksi, dan meningkatkan dACC dan mengurangi respons DLPFC yang tepat pada uji coba yang tidak sesuai pada kata-warna. Stroop task124 (Informasi tambahan S4 (tabel)). Yang penting, sebuah penelitian fMRI menunjukkan bahwa aktivasi PFC ventromedial (area Brodmann 10 dan 32) selama tugas Stroop kata-kata yang dilakukan 8 beberapa minggu sebelum onset pengobatan memprediksi hasil pengobatan pada orang yang kecanduan kokain 125.

Dalam varian emosional dari tugas ini, kata-kata berwarna menggantikan kata-kata atau gambar emosional yang terkait dengan bidang perhatian individu tertentu, seperti kata-kata yang berhubungan dengan alkohol untuk individu yang kecanduan alkohol. Meskipun tes Stroop klasik dan emosional melibatkan kebutuhan untuk menekan respons terhadap informasi stimulus yang mengganggu sementara secara selektif mempertahankan perhatian pada properti stimulus yang diperlukan untuk menyelesaikan tugas, hanya tugas Stroop emosional yang menggunakan relevansi emosional sebagai pengalih. Rancangan Stroop emosional seperti itu berpotensi dapat lebih jauh membatasi aktivitas PFC yang diubah dalam kecanduan: apakah ini dapat digeneralisasikan untuk semua jenis konflik atau apakah itu terjadi secara khusus selama konflik dalam konteks yang terkait dengan narkoba?

Sebuah penelitian fMRI pada pengguna stimulan menunjukkan bias perhatian pada kata-kata yang berhubungan dengan obat: individu yang kecanduan, tetapi tidak kontrol, menunjukkan bias perhatian yang lebih besar pada kata-kata yang terkait dengan obat (diukur sebagai latensi respons median dari warna kata-kata yang terkait dengan obat yang diidentifikasi dengan benar dikurangi median latensi respons warna yang diidentifikasi dengan benar dari kata-kata netral yang cocok), yang berkorelasi dengan peningkatan respons PFC ventral kiri. Tanggapan seperti itu tidak diamati untuk tugas Stroop XNUM-kata warna. Demikian pula, gambar yang berhubungan dengan obat memperkuat respons dACC terhadap informasi yang relevan dengan tugas pada perokok XXUMUM. Temuan ini menunjukkan bahwa dalam kecanduan, lebih banyak sumber daya top-down diperlukan untuk fokus pada tugas-tugas kognitif ketika isyarat terkait obat hadir sebagai pengacau (sehingga bias perhatian) selama tugas. Konflik dengan ini dan hasil lainnya 126 adalah studi pada pengguna kokain saat ini, di mana kata-kata terkait obat tidak terkait dengan kinerja yang lebih lambat atau lebih banyak kesalahan 127, 128. Perbedaan ini dapat terkait dengan desain tugas atau status pencarian pengobatan dari peserta penelitian; kami memperkirakan bahwa peningkatan konflik antara kata-kata yang berhubungan dengan narkoba dan kata-kata netral mencirikan orang-orang yang berusaha menjauhkan diri dari narkoba. Bukti untuk efek seperti itu pada perokok rokok baru-baru ini diterbitkan 83.

Efek pemberian obat selama tugas kontrol penghambatan.

Kekurangan dalam regulasi emosi dan kontrol penghambatan pada individu yang kecanduan dan peningkatan aktivitas PFC dengan pemberian obat langsung (lihat di atas dan informasi tambahan S2 (tabel)) bersama-sama dapat mendukung hipotesis pengobatan sendiri131, 132. Menurut hipotesis ini, pemberian obat sendiri - dan peningkatan yang terkait dalam aktivitas PFC - memperbaiki defisit emosional dan kognitif yang ada pada individu yang kecanduan narkoba. Efek pengobatan sendiri sebelumnya telah diakui oleh komunitas pengobatan, terbukti dengan menggunakan metadon (opioid sintetis) sebagai terapi substitusi agonis standar untuk ketergantungan heroin. Dalam sebuah studi fMRI, menonton isyarat terkait heroin dikaitkan dengan berkurangnya keinginan selama pasca-dosis dibandingkan selama sesi metadon pra-dosis pada individu yang kecanduan heroin, dengan penurunan bersamaan dalam respons terkait isyarat dalam OFC133 bilateral (Informasi tambahan S4 (meja)). Dukungan empiris mulai terkumpul untuk efek serupa pada individu yang kecanduan kokain. Misalnya, kokain intravena (yang meningkatkan kadar dopamin ekstraseluler) pada pengguna kokain meningkatkan kontrol penghambatan dalam tugas pergi / tidak, dan ini dikaitkan dengan normalisasi aktivitas ACC dan peningkatan aktivasi DLPFC kanan selama tugas134. MPH intravena (yang juga meningkatkan kadar dopamin ekstraseluler) juga meningkatkan kinerja SSRT pada pengguna kokain, dan ini berkorelasi positif dengan aktivasi terkait penghambatan korteks frontal kiri tengah dan berkorelasi negatif dengan aktivitas di PFC ventromedial; setelah MPH, aktivitas di kedua wilayah menunjukkan tren normalisasi135. Sebuah studi PET menunjukkan bahwa MPH oral melemahkan metabolisme yang berkurang di daerah otak limbik - termasuk lateral OFC dan DLPFC - yang mengikuti paparan isyarat terkait kokain pada individu yang kecanduan kokain136. Ini juga mengurangi kesalahan komisi, ukuran umum dari impulsif, selama tugas Stroop emosional yang relevan dengan obat, baik pada individu dan kontrol yang kecanduan kokain, dan pada individu yang kecanduan penurunan ini dikaitkan dengan normalisasi aktivasi di ACC rostroventral (memperpanjang ke mOFC) dan dACC; Aktivasi terkait tugas dACC sebelum pemberian MPH berkorelasi dengan penggunaan alkohol seumur hidup yang lebih singkat137 (Gbr. 4). Meskipun masih harus dipelajari apakah atau bagaimana efek noradrenergik MPH berkontribusi pada efek 'normalisasi' pada pengguna kokain, secara bersama-sama hasil ini menunjukkan bahwa efek MPH yang meningkatkan dopamin dapat digunakan untuk memfasilitasi perubahan perilaku pada individu yang kecanduan ( misalnya, meningkatkan pengendalian diri), terutama jika pengobatan MPH dikombinasikan dengan intervensi kognitif tertentu.

Gambar 4 | Efek methylphenidate oral pada aktivitas dan fungsi korteks cingulate anterior pada kecanduan kokain.

Methylphenidate meningkatkan respons cingulate MRI fungsional dan mengurangi kesalahan komisi pada tugas kognitif yang menonjol (reaktivitas remunerated cue) pada individu dengan kecanduan kokain. a | Peta aksial dari daerah kortikal yang menunjukkan peningkatan respons terhadap methylphenidate (MPH) dibandingkan dengan plasebo pada individu yang kecanduan kokain. Daerah-daerah ini adalah korteks cingulate anterior dorsal (dACC; daerah Brodmann 24 dan 32) dan rostroventromedial ACC (rvACC) meluas ke korteks orbitofrontal medial (mOFC; daerah Brodmann 10 dan 32). Level signifikansi (skor T) dari aktivasi diberi kode warna (ditunjukkan oleh skala warna). b | Korelasi antara sinyal BOLD (disajikan sebagai% perubahan sinyal dari plasebo) dalam rvACC meluas ke mOFC (x = −9, y = 42, z = −6; daerah Brodmann 10 dan 32) selama pemrosesan kata dan akurasi terkait obat pada tugas fMRI (keduanya adalah skor delta: MPH dikurangi plasebo). Subjek penelitian adalah individu 13 dengan gangguan penggunaan kokain dan kontrol sehat 14. Gambar direproduksi, dengan izin, dari Pustaka. 215 © (2011) Macmillan Publishers Ltd. Semua hak dilindungi undang-undang.

Perlu dicatat bahwa efek agonis dopamin pada normalisasi respon perilaku otak terhadap tantangan pengendalian emosi atau kognitif dapat bergantung pada pola penggunaan obat kompulsif 126 atau perbedaan individu lainnya, seperti kontrol diri awal dan penggunaan obat seumur hidup, tetapi kemungkinan ini tetap dipelajari dalam ukuran sampel yang lebih besar. Juga, probe non-dopaminergik (misalnya, agonis reseptor kolinergik atau AMPA) dapat menawarkan target farmakologis tambahan untuk perawatan kecanduan kokain138.

Singkatnya, hasil penelitian tentang kontrol penghambatan kecanduan obat menunjukkan bahwa ada hipoaktivitas dACC dan kontrol penghambatan yang kurang pada orang yang kecanduan narkoba. Aktivitas PFC yang meningkat telah dilaporkan setelah pantang jangka pendek, setelah terpapar pada isyarat terkait obat dan terhadap obat itu sendiri (atau agen farmakologis serupa). Namun, meskipun pajanan obat juga dikaitkan dengan kinerja yang lebih baik dalam tugas-tugas kognitif ini, pantang jangka pendek dan pajanan terhadap isyarat terkait obat memiliki hasil yang berlawanan pada kinerja tugas. Dilihat dalam konteks model yang diusulkan (Gbr. 3), meskipun obat-obatan pelecehan menawarkan bantuan sementara, pengobatan sendiri secara kronis dengan obat-obatan ini memiliki konsekuensi jangka panjang - berkurangnya mekanisme kontrol penghambatan dan gangguan emosional terkait - yang mungkin tidak dapat dikurangi dengan pantang jangka pendek, dan yang cenderung dihidupkan kembali setelah terpapar isyarat terkait obat. Normalisasi fungsi-fungsi ini, menggunakan intervensi farmakologis dan kognitif-perilaku berbasis empiris dan ditargetkan - dalam kombinasi dengan penguat yang relevan - harus menjadi tujuan dalam pengobatan kecanduan.

Kesadaran penyakit dalam kecanduan

Kapasitas untuk wawasan ke dalam dunia internal kita (mencakup intersepsi tetapi meluas ke kesadaran diri emosional, motivasi dan kognitif tingkat tinggi) sebagian bergantung pada PFC. Mengingat gangguan fungsi PFC pada orang dengan kecanduan yang ditinjau di atas, ada kemungkinan bahwa kesadaran yang terbatas tentang tingkat gangguan perilaku atau kebutuhan akan pengobatan dapat mendasari apa yang secara tradisional dianggap sebagai 'penolakan' dalam kecanduan narkoba - yaitu , Asumsi bahwa pasien yang kecanduan dapat sepenuhnya memahami kekurangannya tetapi memilih untuk mengabaikannya mungkin salah. Memang, penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa individu yang kecanduan tidak sepenuhnya menyadari keparahan penyakit mereka (yaitu, perilaku pencarian dan pengambilan obat mereka dan konsekuensinya) dan ini mungkin terkait dengan defisit dalam jaringan kontrol139.

Beberapa penelitian telah memberikan bukti untuk disosiasi antara persepsi diri dan perilaku aktual dalam kecanduan. Misalnya, dalam kontrol yang sehat kecepatan dan akurasi respons untuk kondisi moneter yang tinggi dibandingkan dengan isyarat netral dalam tugas perhatian berkelanjutan pilihan paksa yang dibayar secara moneter berkorelasi dengan keterlibatan yang dilaporkan sendiri dalam tugas; sebaliknya, laporan subjek kokain tentang keterlibatan tugas terputus dari kinerja tugas aktual mereka, yang menunjukkan ketidaksesuaian antara motivasi yang dilaporkan sendiri dan perilaku yang digerakkan oleh tujuan70. Menggunakan tugas yang baru-baru ini dikembangkan di mana peserta memilih gambar yang mereka sukai dari empat jenis gambar dan kemudian melaporkan apa yang mereka anggap sebagai jenis gambar yang paling mereka pilih91, ketidaksesuaian antara laporan diri dan pilihan aktual - menunjukkan gangguan wawasan tentang perilaku pilihan sendiri - adalah paling parah pada pengguna kokain saat ini, meskipun hal itu juga terlihat pada pengguna yang tidak melakukan apa-apa, yang terkait dengan frekuensi penggunaan kokain baru-baru ini92.

Mekanisme yang mendasari disosiasi ini mungkin berupa pelepasan respons perilaku dan otonom selama pembelajaran reversal, seperti yang telah terbukti terjadi setelah lesi OFC pada monyet140. Ada beberapa bukti untuk disosiasi saraf-perilaku serupa juga pada manusia. Dalam studi potensial terkait peristiwa menggunakan tugas yang dilaporkan di atas70, subjek kontrol menunjukkan respons elektrokortikal yang diubah dan waktu reaksi dalam kondisi uang tinggi dibandingkan dengan kondisi isyarat netral, dan kedua ukuran perhatian termotivasi ini saling berhubungan. Pola ini tidak diamati pada kelompok pecandu kokain, di mana kemampuan untuk merespon uang secara akurat (yaitu, fleksibilitas perilaku yang lebih besar terhadap penguat ini), berkorelasi negatif dengan frekuensi penggunaan kokain baru-baru ini141. Studi lain menunjukkan bahwa, dalam tugas perjudian, pilihan subjek kontrol dipandu oleh kesalahan aktual dan fiktif, sedangkan perokok hanya dipandu oleh kesalahan aktual yang mereka buat, meskipun kesalahan fiktif menyebabkan respons saraf yang kuat142, lagi-lagi menunjuk untuk disosiasi saraf-perilaku dalam kecanduan. Dalam model yang diusulkan (Gbr. 3), mekanisme ini diwakili oleh penurunan input dari wilayah kontrol kognitif tingkat tinggi ke wilayah yang terkait dengan pemrosesan emosional dan respons terkondisi.

Yang penting, pada manusia, disosiasi saraf-perilaku ini dapat divalidasi dengan membandingkan laporan diri pasien dengan informan137 seperti anggota keluarga atau penyedia pengobatan, atau dengan ukuran objektif kinerja pada tes neuropsikologis143. Penting untuk diingat bahwa ukuran laporan diri memberikan gambaran penting tentang disosiasi tersebut, tetapi mengingat keterbatasan laporan diri, pengembangan ukuran yang lebih obyektif dari wawasan dan kesadaran sangat penting untuk tujuan penelitian dan klinis. Dua ukuran yang menjanjikan adalah kesadaran kesalahan dan pencocokan pengaruh. Kesadaran akan kesalahan dalam tugas pergi / tidak pergi ditemukan berkurang pada anak-anak pengguna ganja dan ini dikaitkan dengan pengurangan DLPFC bilateral dan ACC kanan, dan dengan penggunaan narkoba yang lebih besar saat ini144. Pada subjek yang bergantung pada metamfetamin, PFC ventrolateral bilateral menjadi hipoaktif selama pencocokan pengaruh dan ini dikaitkan dengan alexithymia145 yang dilaporkan sendiri. Karena kesadaran yang lebih baik tentang tingkat keparahan penggunaan narkoba memprediksi pantangan aktual hingga 1 tahun setelah pengobatan pada pecandu alkohol146, jalur penelitian pemula ini dapat sangat meningkatkan pemahaman kita tentang kekambuhan dalam kecanduan narkoba, berpotensi meningkatkan pendekatan intervensi yang tersedia saat ini, misalnya, dengan menargetkan individu kecanduan yang telah mengurangi kesadaran diri untuk intervensi yang disesuaikan.

Batasan studi dan arah masa depan

Keterbatasan utama dari Tinjauan ini adalah fokus selektif kami pada PFC dengan mengabaikan semua wilayah otak kortikal dan struktur subkortikal lainnya. Arsitektur yang mendukung fungsi eksekutif tingkat tinggi dan kontrol top-down adalah kompleks dan diperkirakan melibatkan beberapa jaringan fungsional yang termasuk, selain PFC, daerah lain seperti korteks parietal superior, insula, thalamus dan cerebellum147. Konsekuensinya, dan juga mengingat keterbatasan inheren dari studi neuroimaging manusia cross-sectional, atribusi kausalitas harus dihindari - yaitu, PFC mungkin tidak secara langsung mendorong defisit yang dijelaskan dalam ulasan ini. Meta-analisis masa depan di mana gangguan jaringan fungsional ini dalam kecanduan dieksplorasi harus dijiwai dengan hasil dari studi mekanistik pada hewan laboratorium.

Masalah penting dengan banyak studi yang ditinjau berkaitan dengan penggunaan analisis ROI fungsional yang kadang-kadang tidak memiliki koreksi statistik yang lebih ketat dari analisis seluruh otak. Misalnya, untuk mengatasi masalah daya rendah, hasil yang dilaporkan kadang-kadang terbatas pada analisis pasca-hoc di daerah yang menunjukkan hasil yang signifikan di semua subjek dengan semua kondisi tugas; analisis seluruh otak dari utama (misalnya, kelompok atau jenis stimulus) atau efek interaksi, atau korelasi dengan kinerja tugas atau titik akhir klinis, tidak dilakukan secara konsisten. Oleh karena itu, hasil ROI tersebut dapat mewakili kesalahan Tipe I tetapi mereka juga bisa melewatkan substrat saraf utama yang terlibat dalam fenomena yang sedang diselidiki, misalnya, keinginan atau kendali keinginan. Cara untuk menghindari keterbatasan analisis post-hoc adalah dengan melakukan analisis seluruh otak dan menggunakan ROIs148 anatomi yang ditentukan apriori, 149, yang juga dapat membantu untuk menstandarkan nomenklatur ROI di seluruh studi. Masalah umum lainnya berkaitan dengan presentasi data aktual yang tidak lengkap (seperti tidak memberikan rata-rata dan varians, atau tidak memberikan scatterplot ketika melaporkan korelasi), yang dapat mengaburkan arah efek (aktivasi versus penonaktifan), yang berpotensi menambah variabilitas dalam hasil yang dipublikasikan (misalnya, hiperaktifasi dapat merujuk pada aktivasi yang lebih tinggi atau deaktivasi yang lebih rendah dari baseline). Singkatnya, bidang ini akan mendapat manfaat dari standardisasi - prosedur yang berkaitan dengan pencitraan, tugas, analisis dan karakterisasi subjek - yang akan memfasilitasi interpretabilitas temuan. Standardisasi juga penting untuk memungkinkan integrasi set data dari berbagai laboratorium - pengumpulan data seperti itu akan sangat penting untuk studi genetik yang bertujuan untuk memahami interaksi antara gen, perkembangan otak, fungsi otak dan efek obat pada proses ini. Sebagai contoh, pembuatan set data pencitraan besar akan menjadi penting dalam memahami bagaimana gen yang terkait dengan kerentanan untuk kecanduan mempengaruhi otak manusia baik setelah paparan obat akut dan berulang. Selain itu, kemampuan untuk mengintegrasikan set data pencitraan besar - seperti yang baru-baru ini dilakukan untuk gambar MRI dari konektivitas fungsional istirahat 150 - akan memungkinkan pemahaman yang lebih baik tentang neurobiologi kecanduan yang di masa depan dapat berfungsi sebagai biomarker untuk memandu pengobatan.

Meskipun ada beberapa pengecualian (melibatkan PFC kanan, khususnya ACC dan DLPFC, dalam proses penghambatan kompensasi) data yang ditinjau di sini tidak menunjukkan pola yang jelas menunjukkan lateralisasi perubahan otak pada individu yang kecanduan. Namun, lateralisasi bukan fokus investigasi dalam studi yang ditinjau. Mengingat bahwa ada bukti untuk lateralitas yang terganggu selama penyadapan jari pada pengguna kokain 151, penelitian yang secara khusus menyelidiki lateralisasi PFC pada iRISA dalam kecanduan diperlukan. Selain itu, ada perbedaan gender yang jelas dalam respon terhadap obat-obatan dan dalam transisi ke kecanduan, dan studi pencitraan meningkatkan pemahaman kita tentang fitur dimorfik seksual dari otak manusia. Namun, sejauh ini, beberapa studi terkontrol dengan baik berfokus pada perbedaan jenis kelamin dalam peran PFC dalam kecanduan; sebagai gantinya, banyak penelitian menggunakan subyek perempuan atau laki-laki (kebanyakan laki-laki). Studi juga diperlukan untuk mengeksplorasi efek modulasi potensial dari karakteristik individu lain; Yang menarik adalah dampak gangguan komorbid (misalnya, depresi dapat memperburuk defisit pada individu yang kecanduan 152) dan kemutakhiran penggunaan narkoba dan durasi pantang (misalnya, kokain dapat mengurangi atau menutupi gangguan kognitif 153 atau emosional154 yang mendasari gangguan kokain). -ditambahkan individu). Studi longitudinal akan memungkinkan pemeriksaan masalah ini, yang sangat penting bagi mereka yang tidak menggunakan narkoba dengan harapan bahwa fungsi PFC akan pulih. Selanjutnya, perbandingan antara berbagai jenis zat yang disalahgunakan akan memungkinkan diferensiasi antara faktor-faktor yang spesifik untuk obat-obatan tertentu dari faktor-faktor yang dapat umum terjadi di seluruh populasi kecanduan. Alih-alih memperlakukan heterogenitas perubahan saraf dan perilaku dalam kecanduan sebagai kebisingan, penelitian dapat mengeksplorasinya dengan tujuan menjawab pertanyaan kunci: apakah disfungsi PFC pada iRISA lebih menonjol pada individu yang kecanduan daripada orang lain? Apakah pengobatan sendiri mendorong penggunaan narkoba lebih banyak pada beberapa orang daripada pada orang lain? Bagaimana penggunaan obat co-morbid, yang lebih merupakan aturan daripada pengecualian (misalnya, kebanyakan pecandu alkohol kecanduan nikotin), memengaruhi neurobiologi dalam kecanduan? Apa implikasi dari variabilitas ini terhadap hasil dan pemulihan pengobatan? Yang paling penting, bagaimana kita dapat menggunakan hasil laboratorium ini pada fungsi PFC dalam kecanduan untuk menginformasikan desain intervensi pengobatan yang efektif?

Ringkasan dan kesimpulan

Secara umum, studi neuroimaging telah mengungkapkan pola yang muncul dari disfungsi PFC umum pada individu yang kecanduan obat yang dikaitkan dengan hasil yang lebih negatif - lebih banyak penggunaan narkoba, kinerja tugas terkait PFC yang lebih buruk dan kemungkinan kambuh yang lebih besar. Pada individu yang kecanduan narkoba, aktivasi PFC yang meluas setelah mengonsumsi kokain atau obat lain dan setelah presentasi isyarat terkait obat digantikan oleh hipoaktivitas PFC yang meluas selama terpapar tantangan emosional dan kognitif tingkat tinggi dan / atau selama penarikan berlarut-larut ketika tidak distimulasi. Peran PFC yang paling relevan dengan kecanduan termasuk pengendalian diri (yaitu, regulasi emosi dan kontrol penghambatan) untuk menghentikan tindakan yang tidak menguntungkan bagi individu, atribusi arti-penting dan pemeliharaan gairah motivasi yang diperlukan untuk terlibat dalam tujuan yang didorong perilaku, dan kesadaran diri. Meskipun aktivitas di antara wilayah PFC sangat terintegrasi dan fleksibel, sehingga salah satu wilayah terlibat dalam berbagai fungsi, PFC punggung (termasuk dACC, DLPFC, dan girus frontal inferior) sebagian besar telah terlibat dalam fungsi kontrol atas-bawah dan meta-kognitif. , PFC ventromedial (termasuk ACC subgenual dan mOFC) dalam regulasi emosi (termasuk pengkondisian dan penetapan arti-penting insentif untuk obat-obatan dan isyarat terkait obat), dan PFC ventrolateral dan OFC lateral dalam kecenderungan respons otomatis dan impulsif (Tabel 1). Disfungsi wilayah PFC ini dapat berkontribusi pada perkembangan keinginan, penggunaan kompulsif dan 'penolakan' penyakit dan kebutuhan untuk pengobatan - gejala karakteristik kecanduan narkoba. Disfungsi PFC ini dalam beberapa kasus dapat mendahului penggunaan narkoba dan memberikan kerentanan untuk mengembangkan gangguan penggunaan narkoba (Kotak 3). Terlepas dari arah kausalitas, hasil studi neuroimaging yang ditinjau di sini menunjukkan kemungkinan bahwa biomarker tertentu dapat ditargetkan untuk tujuan intervensi. Misalnya, mungkin kelainan PFC ini dapat digunakan untuk mengidentifikasi anak-anak dan remaja yang paling diuntungkan dari upaya pencegahan penyalahgunaan narkoba yang intensif, dan mungkin obat-obatan dapat memperbaiki kekurangan ini dan membantu individu yang kecanduan untuk terlibat dalam perawatan rehabilitasi.

Kotak 3 | Kerentanan dan kecenderungan penggunaan narkoba

Studi tentang bagaimana kerentanan pra-morbid - seperti paparan prenatal terhadap obat-obatan, riwayat keluarga atau polimorfisme gen terpilih dan interaksinya - dampak fungsi korteks prefrontal (PFC) sangat penting untuk desain intervensi di masa depan dan kemungkinan upaya pencegahan; studi-studi ini menyoroti pentingnya menargetkan biomarker yang jelas dari kerentanan terhadap penggunaan dan kecanduan narkoba. Sebagai contoh, berkurangnya aliran darah serebral global absolut (CBF) (−10%), dan peningkatan CBF relatif pada PFC dorsolateral (DLPFC) (9%) dan korteks cingulate anterior (ACC) (12%) dilaporkan pada remaja dengan berat. paparan kokain prenatal²⁰¹. PFC hiperaktif juga dilaporkan pada pengguna muda MDMA²⁰², ganja²⁰³ atau alkohol²⁰⁴ selama tugas go / no-go, di mana mereka tampil normal (Informasi tambahan S6 (tabel)). Demikian pula, dibandingkan dengan anak-anak kontrol dan anak-anak yang memiliki orang tua beralkohol tetapi ulet, anak-anak yang memiliki orang tua alkoholik dan rentan terhadap minum alkohol (diklasifikasikan berdasarkan tingkat masalah minum selama masa remaja) memiliki PFC dorsomedial kanan hiperaktif, sementara korteks orbitofrontal bilateral (OFC) adalah hipoaktif, meskipun kurangnya perbedaan perilaku ketika diam-diam membaca kata-kata emosional. Di seluruh sampel, hiperaktif PFC dorsomedial terkait dengan gejala yang lebih eksternal dan dengan agresi²⁰⁵ (Informasi tambahan S5 (tabel)). Dengan demikian, perubahan dalam aktivitas PFC tersebut dapat menjadi kompensasi dalam jangka pendek (sebagaimana dibuktikan oleh kinerja tugas yang sama), tetapi dalam jangka panjang dapat mempromosikan penyalahgunaan dan kecanduan zat pada individu-individu ini, meskipun hal ini masih harus dipastikan.

Mekanisme yang mendasari kerentanan terhadap, atau yang memberikan perlindungan terhadap, mengembangkan kecanduan mungkin melibatkan perubahan neurotransmisi dopaminergik. Sebagai contoh, ketersediaan reseptor D2 striatal dopamin dan metabolisme PFC regional lebih tinggi pada anggota muda, keluarga alkoholik yang tidak terpengaruh dibandingkan pada subjek tanpa riwayat keluarga tersebut, yang merupakan kebalikan dari hasil yang biasa dilaporkan pada individu yang kecanduan (Kotak 2; Lihat Informasi tambahan S7 (tabel))²⁰⁶. Orang-orang dengan riwayat keluarga penyalahgunaan alkohol melaporkan penurunan emosi positif yang lebih rendah, dan ini dikaitkan dengan ketersediaan reseptor D2 dopamin striatal yang lebih rendah dan metabolisme OFC yang lebih rendah. Oleh karena itu, ketersediaan reseptor D2 dopamin yang lebih tinggi dan aktivitas metabolisme yang meningkat pada PFC pada individu dengan riwayat keluarga penyalahgunaan alkohol meningkatkan tingkat emosi positif - walaupun ini tetap di bawah level kontrol sehat - ke level yang mungkin memiliki melindungi orang-orang ini dari pengembangan kecanduan. Mungkin juga bahwa kondisi optimal diperlukan untuk pemeliharaan perlindungan semacam itu, dan bahwa kondisi suboptimal (misalnya, stres kronis) dapat membuat individu yang sama ini kecanduan di kemudian hari, tetapi hal ini masih harus ditentukan dalam studi longitudinal. Mekanisme lain, seperti dysmorphology otak²⁰⁷, mungkin juga penting dalam memberikan kerentanan terhadap kecanduan.

Kontribusi genetik terhadap kerentanan terhadap kecanduan juga penting. Misalnya, pengguna ganja reguler dengan alel risiko gen yang menyandikan reseptor cannabinoid 1 (CB1) atau asam lemak amino hidrolase 1 (FAAH; enzim yang memetabolisme kanabinoid endogen) memiliki reaktivitas isyarat terkait obat yang lebih besar di daerah PFC limbik²⁰⁸. Yang penting, interaksi gen oleh lingkungan semacam itu dapat digunakan untuk memprediksi perilaku tidak menguntungkan di masa depan. Sebagai contoh, peningkatan tahun-1 dalam massa tubuh gadis remaja yang sehat dapat diprediksi dengan aktivasi OFC lateral yang disebabkan oleh isyarat terkait makanan, tetapi hanya pada pembawa alel risiko dopaminergik reseptor dopamin reseptor D4 (DRD4) 7-ulangi alel atau DRD2 TaqIA A1 alel²⁰⁹. Studi terbaru juga menunjukkan bahwa interaksi antara polimorfisme tertentu dan keluarga - termasuk paparan prenatal - obat dapat mempengaruhi pengembangan OFC^{210, 211}. Sebagai contoh, sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa volume materi abu-abu medial OFC (mOFC) dimodulasi oleh genotipe monoamine oxydase A, sedemikian rupa sehingga varian aktivitas rendah dari gen ini mendorong materi abu-abu mOFC berkurang pada individu yang kecanduan kokain.²¹², dan ini berkorelasi dengan penggunaan kokain yang lebih lama.

Link

INFORMASI LEBIH LANJUT

• Beranda Rita Z. Goldstein

• Beranda beranda Grup Neuropsikoimaging Laboratorium Nasional Brookhaven

• Homepage National Institute on Abuse Drug

• Situs web University of Colorado CANLab Software

Ucapan Terima Kasih

Studi ini didukung oleh dana dari US National Institute on Drug Abuse (R01DA023579 to RZG), program Intramural NIAAA dan Departemen Energi, Kantor Riset Biologi dan Lingkungan (untuk dukungan infrastruktur). Kami berterima kasih atas kontribusi AB Konova pada desain gambar 2. Kami berterima kasih kepada pengulas yang komentarnya sangat kami hargai dan memandu revisi naskah asli kami.

Pernyataan kepentingan yang bersaing

Para penulis menyatakan tidak ada kepentingan finansial yang bersaing.

Informasi tambahan

Informasi tambahan menyertai makalah ini.

Referensi

1. Bijaksana, RA Neurobiologi kecanduan. Curr. Opin. Neurobiol.6, 243 – 251 (1996).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

2. Everitt, BJ, Dickinson, A. & Robbins, TW Dasar neuropsikologis dari perilaku adiktif. Res otak. Res otak. Rev.36, 129–138 (2001).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

3. Di Chiara, G. & Imperato, A. Obat-obatan yang disalahgunakan oleh manusia secara istimewa meningkatkan konsentrasi dopamin sinaptik dalam sistem mesolimbik tikus yang bergerak bebas. Proc. Natl Acad. Sci. USA85, 5274–5278 (1988).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

4. Volkow, ND & Fowler, JS Addiction, penyakit keterpaksaan dan dorongan: keterlibatan korteks orbitofrontal. Cereb. Cortex10, 318–325 (2000).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

5. Robinson, TE, Gorny, G., Mitton, E. & Kolb, B. Pemberian sendiri kokain mengubah morfologi dendrit dan duri dendritik di nukleus accumbens dan neokorteks. Synapse39, 257-266 (2001).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

6. Robinson, TE & Kolb, B. Perubahan morfologi dendrit dan duri dendritik di nukleus accumbens dan korteks prefrontal setelah perawatan berulang dengan amfetamin atau kokain. Eur. J. Neurosci.11, 1598–1604 (1999).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

7. Goldstein, RZ & Volkow, ND Kecanduan obat dan dasar neurobiologisnya: bukti pencitraan saraf untuk keterlibatan korteks frontal. Saya. J. Psychiatry159, 1642–1652 (2002).

o Artikel

o PubMed

o ISI

8. Volkow, ND, Fowler, JS & Wang, GJ Otak manusia yang kecanduan: wawasan dari studi pencitraan. J. Clin. Invest.111, 1444–1451 (2003).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

9. Volkow, ND & Li, TK Kecanduan obat: perilaku neurobiologi menjadi serba salah. Nature Rev. Neurosci.5, 963–970 (2004).

o Artikel

10. Schoenbaum, G., Roesch, MR, Stalnaker, TA & Takahashi, YK Perspektif baru tentang peran korteks orbitofrontal dalam perilaku adaptif. Nature Rev. Neurosci.10, 885–892 (2009).

o Artikel

11. Mansouri, FA, Tanaka, K. & Buckley, MJ Penyesuaian perilaku yang diinduksi konflik: petunjuk untuk fungsi eksekutif korteks prefrontal. Nature Rev. Neurosci.10, 141–152 (2009).

o Artikel

12. Kufahl, PR et al. Respons saraf terhadap pemberian kokain akut di otak manusia terdeteksi oleh fMRI. Neuroimage28, 904 – 914 (2005).

o Artikel

o PubMed

o ISI

13. Kufahl, P. et al. Ekspektasi memodulasi respons otak manusia terhadap kokain akut: studi pencitraan resonansi magnetik fungsional. Biol. Psychiatry63, 222 – 230 (2008).

o Artikel

o PubMed

o ISI

14. Volkow, ND et al. Ekspektasi meningkatkan metabolisme otak regional dan efek penguatan stimulan pada pengguna kokain. J. Neurosci.23, 11461 – 11468 (2003).

Studi ini menunjukkan bahwa aktivasi otak regional yang diinduksi oleh MPH intravena dipengaruhi oleh harapan bahwa subjek memiliki ketika obat diberikan, menunjukkan bahwa efek obat pada individu yang kecanduan bukan hanya fungsi dari karakteristik farmakologis dari obat tetapi dari masa lalu. pengalaman dan harapan yang dihasilkannya.

o PubMed

o ISI

o ChemPort

15. Howell, LL, Votaw, JR, Goodman, MM & Lindsey, KP Aktivasi kortikal selama penggunaan kokain dan kepunahan pada monyet rhesus. Psychopharmacology208, 191–199 (2010).

16. Howell, LL et al. Aktivasi otak yang diinduksi kokain ditentukan oleh tomografi emisi positron neuroimaging pada monyet rhesus yang sadar. Psikofarmakologi 159, 154 – 160 (2002).

o Artikel

o PubMed

17. Henry, PK, Murnane, KS, Votaw, JR & Howell, LL Efek metabolik otak akut dari kokain pada monyet rhesus dengan riwayat penggunaan kokain. Brain Imaging Behav.4, 212–219 (2010).

18. Ahmed, SH & Koob, GF Transisi dari asupan obat sedang ke berlebihan: perubahan set point hedonis. Science282, 298-300 (1998).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

19. Febo, M. et al. Pencitraan perubahan yang diinduksi kokain dalam sistem dopaminergik mesokortikolimbik tikus sadar. J. Neurosci. Metode 139, 167 – 176 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

20. Mandeville, JB et al. FMRI pemberian kokain secara mandiri pada kera menunjukkan hambatan fungsional ganglia basal. Neuropsikofarmakologi 36, 1187 – 1198 (2011).

o Artikel

21. Zubieta, JK et al. Respons aliran darah otak regional terhadap merokok pada perokok tembakau setelah berpantang semalaman. Saya. J. Psychiatry162, 567 – 577 (2005).

o Artikel

o PubMed

o ISI

22. Jual, LA et al. Respons saraf yang terkait dengan isyarat membangkitkan keadaan emosional dan heroin pada pecandu opiat. Tergantung Alkohol Obat. 60, 207 – 216 (2000).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

23. Domino, EF et al. Efek nikotin pada metabolisme glukosa serebral regional pada perokok tembakau yang sedang beristirahat. Neuroscience101, 277 – 282 (2000).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

24. Myrick, H. et al. Aktivitas otak yang berbeda dalam alkoholik dan peminum sosial dengan isyarat alkohol: hubungan dengan keinginan. Neuropsikofarmakologi 29, 393 – 402 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

25. de Greck, M. et al. Mengurangi aktivitas saraf dalam sirkuit hadiah selama referensi pribadi dalam pecandu alkohol abstinent - studi fMRI. Bersenandung. Brain Mapp.30, 1691 – 1704 (2009).

26. Zijlstra, F., Veltman, DJ, Booij, J., van den Brink, W. & Franken, IH Substrat neurobiologis dari keinginan yang ditimbulkan isyarat dan anhedonia pada laki-laki yang baru-baru ini abstinent opioid-dependent. Obat Alkohol Tergantung.99, 183–192 (2009).

27. Yalachkov, Y., Kaiser, J. & Naumer, MJ Wilayah otak yang terkait dengan penggunaan alat dan pengetahuan tindakan mencerminkan ketergantungan nikotin. J. Neurosci. 29, 4922–4929 (2009).

28. Heinz, A. et al. Aktivasi otak yang ditimbulkan oleh rangsangan positif secara efektif dikaitkan dengan risiko kambuh yang lebih rendah pada subjek alkohol yang didetoksifikasi. Alkohol. Clin. Exp. Res.31, 1138 – 1147 (2007).

29. Grusser, SM et al. Aktivasi striatum dan korteks prefrontal medial yang diinduksi isyarat dikaitkan dengan kekambuhan berikutnya pada pecandu alkohol. Psikofarmakologi 175, 296 – 302 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

30. Garavan, H. et al. Cue-induced kokain craving: spesifisitas neuroanatomical untuk pengguna narkoba dan rangsangan narkoba. Saya. J. Psychiatry157, 1789 – 1798 (2000).

Pada pengguna kokain, menonton film yang terkait kokain menginduksi aktivasi ACC yang lebih besar daripada menonton film yang eksplisit secara seksual. Studi ini menunjukkan bahwa isyarat terkait obat pada orang yang kecanduan narkoba mengaktifkan substrat neuroanatomis yang sama sebagai rangsangan menggugah alami dalam kontrol yang sehat.

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

31. Brody, AL et al. Perubahan metabolisme otak selama keinginan merokok. Lengkungan. Jendral Psychiatry59, 1162 – 1172 (2002).

o Artikel

o PubMed

o ISI

32. Artiges, E. et al. Paparan isyarat merokok selama tugas pengenalan emosi dapat memodulasi aktivasi fMRI limbik pada perokok. Pecandu. Biol.14, 469 – 477 (2009).

33. Zhang, X. dkk. Gambar yang berhubungan dengan topeng dan topeng memodulasi aktivitas otak pada perokok. Bersenandung. Brain Mapp.30, 896 – 907 (2009).

34. Childress, AR et al. Prelude to passion: aktivasi limbik oleh obat "tak terlihat" dan isyarat seksual. PLoS ONE3, e1506 (2008).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

35. Filbey, FM et al. Paparan rasa alkohol memunculkan aktivasi neurocircuitry mesokortikolimbik. Neuropsikofarmakologi 33, 1391 – 1401 (2008).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

36. Urban, NB et al. Perbedaan jenis kelamin dalam pelepasan dopamin striatal pada orang dewasa muda setelah tantangan oral alkohol: studi pencitraan tomografi emisi positron dengan raclopride [11C]. Biol. Psychiatry68, 689 – 696 (2010).

37. King, A., McNamara, P., Angstadt, M. & Phan, KL Substrat saraf dari dorongan merokok akibat alkohol pada perokok berat minum non-harian. Neuropsikofarmakologi35, 692-701 (2010).

o Artikel

38. Volkow, ND et al. Aktivasi korteks prefrontal orbital dan medial oleh methylphenidate pada subjek yang kecanduan kokain tetapi tidak dalam kontrol: relevansi dengan kecanduan. J. Neurosci.25, 3932 – 3939 (2005).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

39. Ko, CH dkk. Aktivitas otak yang terkait dengan dorongan game dari kecanduan game online. J. Psychiatr. Res.43, 739 – 747 (2009).

40. Crockford, DN, Goodyear, B., Edwards, J., Quickfall, J. & el-Guebaly, aktivitas otak N. Isyarat diinduksi di penjudi patologis. Biol. Psychiatry58, 787-795 (2005).

o Artikel

o PubMed

41. Goudriaan, AE, De Ruiter, MB, Van Den Brink, W., Oosterlaan, J. & Veltman, DJ Pola aktivasi otak yang terkait dengan isyarat reaktivitas dan keinginan pada penjudi bermasalah yang berpantang, perokok berat dan kontrol yang sehat: studi fMRI. Pecandu. Biol.15, 491–503 (2010).

42. Reuter, J. et al. Pertaruhan patologis dikaitkan dengan berkurangnya aktivasi sistem imbalan mesolimbik. Alam Neurosci.8, 147 – 148 (2005).

o Artikel

43. Raichle, ME et al. Mode default fungsi otak. Proc Natl Acad. Sci. USA98, 676 – 682 (2001).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

44. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS & Telang, F. Sirkuit saraf yang tumpang tindih dalam kecanduan dan obesitas: bukti patologi sistem. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B berbagai. Sci.363, 3191-3200 (2008).

45. Wang, GJ et al. Dopamin otak dan obesitas. Lancet.357, 354 – 357 (2001).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

46. Uher, R. et al. Aktivitas korteks prefrontal medial yang terkait dengan provokasi gejala pada gangguan makan. Saya. J. Psychiatry161, 1238 – 1246 (2004).

o Artikel

o PubMed

47. Miyake, Y. dkk. Pemrosesan saraf stimuli kata negatif mengenai citra tubuh pada pasien dengan gangguan makan: sebuah studi fMRI. Neuroimage50, 1333 – 1339 (2010).

48. Culbertson, CS et al. Efek pengobatan bupropion pada aktivasi otak yang disebabkan oleh isyarat terkait rokok pada perokok. Lengkungan. Jendral Psychiatry68, 505 – 515.

49. Franklin, T. et al. Efek varenicline pada isyarat merokok yang dipicu tanggapan saraf dan keinginan. Lengkungan. Jendral Psychiatry68, 516 – 526.

50. Wang, Z. et al. Substrat saraf dari keinginan merokok yang diinduksi pantang pada perokok kronis. J. Neurosci.27, 14035 – 14040 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

51. Janes, AC et al. Reaktivitas fMRI otak terhadap gambar yang berhubungan dengan merokok sebelum dan selama pantang merokok yang lama. Exp. Clin. Psychopharmacol.17, 365 – 373 (2009).

o Artikel

o PubMed

52. McClernon, FJ, Kozink, RV, Lutz, AM & Rose, JE 24 jam pantang merokok mempotensiasi aktivasi fMRI-BOLD pada isyarat merokok di korteks serebral dan striatum dorsal. Psychopharmacology204, 25-35 (2009).

o Artikel

o PubMed

53. McBride, D., Barrett, SP, Kelly, JT, Aw, A. & Dagher, A. Pengaruh harapan dan pantang pada respon saraf untuk isyarat merokok pada perokok: studi fMRI. Neuropsikofarmakologi31, 2728-2738 (2006).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

54. Wilson, SJ, Sayette, MA, Delgado, MR & Fiez, JA Instruksi harapan merokok memodulasi aktivitas saraf yang ditimbulkan isyarat: studi pendahuluan. Nikotin Tob. Res.7, 637–645 (2005).

o Artikel

o PubMed

o ISI

55. Volkow, ND et al. Kontrol kognitif dari hasrat obat menghambat daerah hadiah otak pada pengguna kokain. Neuroimage49, 2536 – 2543 (2010).

Studi ini menunjukkan bahwa ketika pelaku kokain mencoba menekan keinginan, ini menghasilkan penghambatan daerah otak limbik yang berbanding terbalik dengan aktivasi korteks frontal inferior kanan (daerah Brodmann 44), yang merupakan wilayah kunci untuk pengendalian penghambatan.

o Artikel

o PubMed

o ISI

56. Brody, AL et al. Substrat saraf yang menahan keinginan selama paparan isyarat rokok. Biol. Psychiatry62, 642 – 651 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

57. Kober, H. et al. Jalur prefrontal-striatal mendasari regulasi kognitif dari keinginan. Proc Natl Acad. Sci. USA107, 14811 – 14816 (2010).

Mempertimbangkan konsekuensi jangka panjang dari konsumsi rokok dikaitkan dengan penurunan keinginan dan penurunan aktivitas di wilayah PFC terkait dengan keinginan, dan dengan peningkatan aktivitas di wilayah PFC terkait dengan kontrol kognitif. Studi ini menawarkan intervensi kognitif-perilaku spesifik untuk mengurangi hasrat yang diinduksi oleh isyarat.

o Artikel

o PubMed

58. Pelchat, ML, Johnson, A., Chan, R., Valdez, J. & Ragland, JD Gambar keinginan: aktivasi mengidam makanan selama fMRI. Neuroimage23, 1486–1493 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ISI

59. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ & Swanson, JM Dopamin dalam penyalahgunaan obat dan kecanduan: hasil dari studi pencitraan dan implikasi pengobatan. Mol. Psikiatri9, 557–569 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

60. Koob, GF & Le Moal, M. Kecanduan obat, disregulasi hadiah, dan allostasis. Neuropsikofarmakologi24, 97–129 (2001).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

61. Solomon, RL & Corbit, JD Teori motivasi proses lawan. I. Dinamika temporal mempengaruhi. Psikol. Rev.81, 119–145 (1974).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

62. Solomon, RL & Corbit, JD Teori motivasi proses lawan. II. Kecanduan rokok. J. Abnorm. Psychol.81, 158–171 (1973).

63. Rolls, ET Precis of the brain and emotion. Behav. Brain Sci.23, 177 – 191; diskusi 192 – 233 (2000).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

64. Russell, M. dalam Ketergantungan Obat dan Narkoba (ed. Edwards, G.) 182 – 187 (Buku Lexington, 1976).

65. Emas, MS dalam Penyalahgunaan Zat: Buku Teks Komprehensif (eds Lowinson, JH, Ruiz, P., Millman, RB & Langrod, JG) 181–199 (Williams & Wilkins, 1997).

66. Cheetham, A., Allen, NB, Yucel, M. & Lubman, DI Peran disregulasi afektif dalam kecanduan narkoba. Clin. Psikol. Wahyu 30, 621–634 (2010).

67. Sinha, R. Peran stres dalam kecanduan kambuh. Curr. Psychiatry Rep.9, 388 – 395 (2007).

o Artikel

o PubMed

68. Aguilar de Arcos, F., Verdejo-Garcia, A., Peralta-Ramirez, MI, Sanchez-Barrera, M. & Perez-Garcia, M. Pengalaman emosi pada penyalahguna zat yang terpapar gambar yang mengandung netral, positif, dan rangsangan afektif negatif. Obat Alkohol Tergantung.78, 159–167 (2005).

69. Verdejo-Garcia, A., Bechara, A., Recknor, EC & Perez-Garcia, M. Disfungsi eksekutif pada individu yang bergantung pada zat selama penggunaan narkoba dan pantang: pemeriksaan hubungan perilaku, kognitif, dan emosional dari kecanduan. J. Int. Neuropsikol. Soc.12, 405–415 (2006).

o Artikel

o PubMed

o ISI

70. Goldstein, RZ et al. Apakah penurunan sensitivitas kortikal prefrontal terhadap imbalan moneter terkait dengan gangguan motivasi dan pengendalian diri dalam kecanduan kokain? Am. J. Psychiatry164, 43 – 51 (2007).

Penghargaan moneter berkelanjutan dikaitkan dengan pola aktivasi neuron yang kuat pada subjek kontrol yang sehat tetapi tidak pada subjek yang kecanduan kokain. Selain itu, penelitian ini melaporkan hasil yang konsisten dengan gangguan kesadaran diri dalam kecanduan kokain.

o Artikel

o PubMed

o ISI

71. Tremblay, L. & Schultz, W. Preferensi penghargaan relatif di korteks orbitofrontal primata. Nature398, 704–708 (1999).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

72. Elliott, R., Newman, JL, Longe, OA & Deakin, JF Pola respons diferensial di korteks striatum dan orbitofrontal terhadap penghargaan finansial pada manusia: studi pencitraan resonansi magnetik fungsional parametrik. J. Neurosci. 23, 303-307 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

73. Breiter, HC, Aharon, I., Kahneman, D., Dale, A. & Shizgal, P. Pencitraan fungsional respon saraf untuk harapan dan pengalaman keuntungan dan kerugian moneter. Neuron30, 619-639 (2001).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

74. Kringelbach, ML, O'Doherty, J., Rolls, ET & Andrews, C. Aktivasi korteks orbitofrontal manusia ke stimulus makanan cair berkorelasi dengan kesenangan subjektifnya. Cereb. Cortex13, 1064–1071 (2003).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

75. Knutson, B., Westdorp, A., Kaiser, E. & Hommer, D. FMRI visualisasi aktivitas otak selama tugas penundaan insentif moneter. Neuroimage12, 20-27 (2000).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

76. O'Doherty, J., Kringelbach, ML, Rolls, ET, Hornak, J. & Andrews, C. Representasi penghargaan dan hukuman abstrak di korteks orbitofrontal manusia. Nature Neurosci.4, 95-102 (2001).

77. Hornak, J. et al. Pembelajaran pembalikan terkait hadiah setelah bedah di orbito-frontal atau dorsolateral prefrontal cortex pada manusia. J. Cogn. Neurosci.16, 463 – 478 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

78. Goldstein, RZ et al. Sensitivitas subyektif terhadap gradien moneter dikaitkan dengan aktivasi frontolimbic untuk memberi penghargaan pada penyalahguna kokain. Tergantung Alkohol Obat. 87, 233 – 240 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

79. Roesch, MR, Taylor, AR & Schoenbaum, G. Pengkodean imbalan diskon waktu di korteks orbitofrontal tidak tergantung pada representasi nilai. Neuron51, 509–520 (2006).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

80. Kirby, KN & Petry, NM Pengguna heroin dan kokain memiliki tingkat diskon yang lebih tinggi untuk hadiah tertunda daripada pecandu alkohol atau kelompok kontrol yang tidak menggunakan narkoba. Addiction99, 461–471 (2004).

o Artikel

o PubMed

81. Monterosso, JR et al. Aktivitas kortikal frontoparietal dari subjek yang bergantung pada metamfetamin dan pembanding melakukan tugas diskon yang terlambat. Bersenandung. Brain Mapp.28, 383 – 393 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

82. Kampman, KM Apa yang baru dalam pengobatan kecanduan kokain? Curr. Psychiatry Rep. 12, 441-447 (2010).

83. Goldstein, RZ et al. Hipoaktivasi korteks cingulate anterior terhadap tugas yang menonjol secara emosional dalam kecanduan kokain. Proc Natl Acad. Sci. USA106, 9453 – 9458 (2009).

o Artikel

o PubMed

84. Goldstein, RZ et al. Respons dopaminergik terhadap kata-kata narkoba pada kecanduan kokain. J. Neurosci.29, 6001 – 6006 (2009).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

85. Reichel, CM & Bevins, RA Persaingan antara efek kokain dan kebaruan yang menguntungkan. Berperilaku. Neurosci.122, 140–150 (2008).

o Artikel

o PubMed

86. Mattson, BJ, Williams, S., Rosenblatt, JS & Morrell, JI Perbandingan dua rangsangan penguat positif: anak anjing dan kokain selama periode postpartum. Berperilaku. Neurosci.115, 683-694 (2001).

87. Zombeck, JA et al. Spesifisitas neuroanatomi respons terkondisi terhadap kokain dibandingkan makanan pada tikus. Physiol. Behav.93, 637 – 650 (2008).

o PubMed

o ISI

88. Aigner, TG & Balster, RL Perilaku pilihan pada monyet rhesus: kokain versus makanan. Science201, 534–535 (1978).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

89. Woolverton, WL & Anderson, KG Pengaruh penundaan penguatan pada pilihan antara kokain dan makanan pada monyet rhesus. Psychopharmacolog.186, 99–106 (2006).

90. Buhler, M. et al. Ketergantungan nikotin dicirikan oleh pemrosesan hadiah yang tidak teratur dalam motivasi penggerak jaringan. Biol. Psychiatry67, 745 – 752 (2010).

Perokok sesekali menunjukkan respons perilaku yang lebih besar dan reaktivitas mesokortikolimbik terhadap rangsangan yang memprediksi imbalan moneter versus rokok, sedangkan pada perokok dependen, respons ini sama untuk kedua jenis hadiah. Hal ini menunjukkan ketidakseimbangan dalam arti-penting insentif yang dikaitkan dengan ramalan pemberian obat versus imbalan non-obat yang memprediksi isyarat dalam kecanduan narkoba.

91. Moeller, SJ et al. Pilihan yang disempurnakan untuk melihat gambar kokain dalam kecanduan kokain. Biol. Psychiatry66, 169 – 176 (2009).

92. Moeller, SJ et al. Wawasan yang terganggu dalam kecanduan kokain: bukti laboratorium dan efek pada perilaku mencari kokain. Brain.133, 1484 – 1493 (2010).

93. Kim, YT et al. Perubahan dalam aktivitas kortikal penyalahguna metamfetamin pria yang melakukan tugas empati: studi fMRI. Bersenandung. Psychopharmacol.25, 63 – 70 (2010).

94. Wang, ZX et al. Perubahan dalam pengolahan rangsangan afektif yang tidak terkait narkoba pada pecandu heroin yang berhenti merokok. Neuroimage49, 971 – 976 (2010).

95. Salloum, JB et al. Respons cingulate anterior rostral tumpul selama tugas penyandian yang disederhanakan dari ekspresi wajah emosional negatif pada pasien alkoholik. Alkohol. Clin. Exp. Res.31, 1490 – 1504 (2007).

96. Asensio, S. et al. Perubahan respons saraf dari sistem emosi nafsu makan dalam kecanduan kokain: sebuah studi fMRI. Pecandu. Biol.15, 504 – 516 (2010).

97. Gruber, SA, Rogowska, J. & Yurgelun-Todd, DA Respon afektif yang berubah pada perokok ganja: sebuah studi FMRI. Obat-Obatan Alkohol Tergantung.105, 139–153 (2009).

98. Pembayar, DE et al. Perbedaan dalam aktivitas kortikal antara individu yang bergantung pada metamfetamin dan sehat yang melakukan facial mempengaruhi tugas pencocokan. Tergantung Alkohol Obat. 93, 93 – 102 (2008).

o Artikel

o PubMed

o ISI

99. Deroche-Gamonet, V., Belin, D. & Piazza, PV Bukti untuk perilaku seperti kecanduan pada tikus. Science305, 1014-1017 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

100. de Ruiter, MB et al. Respons ketekunan dan sensitivitas prefrontal ventral terhadap hadiah dan hukuman pada penjudi dan perokok bermasalah pria. Neuropsikofarmakologi 34, 1027 – 1038 (2009).

o Artikel

101. Goldstein, RZ et al. Efek dari praktik pada tugas perhatian berkelanjutan pada pelaku kokain. Neuroimage35, 194 – 206 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

102. Goldstein, RZ et al. Tingkat keparahan gangguan neuropsikologis pada kecanduan kokain dan alkohol: hubungan dengan metabolisme pada korteks prefrontal. Neuropsychologia42, 1447 – 1458 (2004).

o Artikel

o PubMed

103. Garavan, H. & Hester, R. Peran kontrol kognitif dalam ketergantungan kokain. Neuropsikol. Rev.17, 337–345 (2007).

104. Aharonovich, E., Nunes, E. & Hasin, D. Gangguan kognitif, retensi dan pantang di antara pengguna kokain dalam pengobatan perilaku kognitif. Obat-Obatan Alkohol Tergantung.71, 207-211 (2003).

o Artikel

o PubMed

105. Aharonovich, E. et al. Defisit kognitif memprediksi retensi pengobatan yang rendah pada pasien yang tergantung pada kokain. Tergantung Alkohol Obat. 81, 313 – 322 (2006).

o Artikel

o PubMed

106. Goldstein, RZ, Moeller, SJ & Volkow, ND. dalam Neuroimaging in the Addictions (eds Adinoff, B. & Stein, EA) (Weily, 2011).

107. Tarter, RE et al. Disinhibisi neurobehavioral pada masa kanak-kanak memprediksi usia dini pada awal gangguan penggunaan narkoba. Saya. J. Psychiatry160, 1078 – 1085 (2003).

o Artikel

o PubMed

108. Moffitt, TE dkk. Gradien kontrol diri masa kanak-kanak memprediksi kesehatan, kekayaan, dan keselamatan publik. Proc Natl Acad. Sci. USA108, 2693 – 2698 (2011).

109. Kaufman, JN, Ross, TJ, Stein, EA & Garavan, H. Cingulate hipoaktivitas pada pengguna kokain selama tugas GO-NOGO seperti yang diungkapkan oleh pencitraan resonansi magnetik fungsional terkait peristiwa. J. Neurosci.23, 7839–7843 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

110. Hester, R. & Garavan, H. Disfungsi eksekutif dalam kecanduan kokain: bukti untuk aktivitas frontal sumbang, cingulate, dan cerebellar. J. Neurosci. 24, 11017–11022 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

111. Fu, LP dkk. Gangguan fungsi penghambatan respons pada tanggungan heroin yang berpantang: studi fMRI. Neurosci. Lett.438, 322 – 326 (2008).

112. Li, CS et al. Korelasi saraf dari kontrol impuls selama penghentian sinyal berhenti pada pria yang tergantung pada kokain. Neuropsikofarmakologi 33, 1798 – 1806 (2008).

o Artikel

o PubMed

113. Li, CS, Luo, X., Yan, P., Bergquist, K. & Sinha, R. Kontrol impuls yang diubah dalam ketergantungan alkohol: ukuran saraf kinerja sinyal berhenti. Alkohol. Clin. Exp. Res. 33, 740–750 (2009).

o Artikel

o PubMed

114. Kozink, RV, Kollins, SH & McClernon, FJ Penghentian merokok memodulasi korteks frontal inferior kanan tetapi tidak mengaktifkan area motorik presupplementer selama kontrol penghambatan. Neuropsychopharmacology35, 2600-2606 (2010).

o Artikel

115. Leland, DS, Arce, E., Miller, DA & Paulus, MP anterior cingulate cortex dan manfaat dari isyarat prediktif pada penghambatan respon pada individu yang bergantung pada stimulan. Biol. Psikiatri63, 184–190 (2008).

Isyarat informatif meningkatkan kontrol penghambatan dalam tugas go / no-go, dan ini berkorelasi dengan peningkatan aktivasi ACC pada individu yang kecanduan metamfetamin. Penelitian ini menawarkan intervensi kognitif-perilaku spesifik yang dapat digunakan untuk meningkatkan kontrol penghambatan dalam kecanduan.

116. Stroop, JR Studi gangguan dalam reaksi verbal serial. J. Exp. Psychol.18, 643 – 662 (1935).

o Artikel

o ISI

117. Leung, HC, Skudlarski, P., Gatenby, JC, Peterson, BS & Gore, JC Sebuah studi MRI fungsional terkait acara dari tugas interferensi kata warna stroop. Cereb. Cortex.10, 552–560 (2000).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

118. Pardo, JV, Pardo, PJ, Janer, KW & Raichle, ME Korteks cingulate anterior menengahi proses seleksi dalam paradigma konflik perhatian Stroop. Proc. Natl Acad. Sci. USA87, 256–259 (1990).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

119. Bench, CJ et al. Investigasi anatomi fungsional perhatian menggunakan uji Stroop. Neuropsychologia31, 907 – 922 (1993).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

120. Carter, CS & van Veen, V. Korteks cingulate anterior dan deteksi konflik: pembaruan teori dan data. Cogn. Mempengaruhi. Berperilaku. Neurosci.7, 367-379 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

121. Bolla, K. et al. Disfungsi kortikal prefrontal pada pengguna kokain abstinen. J. Neuropsikiatri Klinik. Neurosci.16, 456 – 464 (2004).

o PubMed

o ISI

122. Eldreth, DA, Matochik, JA, Cadet, JL & Bolla, KI Aktivitas otak abnormal pada regio otak prefrontal pada pengguna ganja yang pantang. Neuroimage23, 914-920 (2004).

o Artikel

o PubMed

123. Salo, R., Ursu, S., Buonocore, MH, Leamon, MH & Carter, C. Gangguan fungsi kortikal prefrontal dan gangguan kontrol kognitif adaptif pada penyalahguna metamfetamin: studi pencitraan resonansi magnetik fungsional. Biol. Psychiatry65, 706-709 (2009).

o Artikel

o PubMed

o ISI

124. Azizian, A. et al. Merokok mengurangi aktivitas cingulate anterior yang berkaitan dengan konflik pada perokok pasif yang melakukan tugas berat. Neuropsikofarmakologi 35, 775 – 782 (2010).

o Artikel

o PubMed

o ISI

125. Brewer, JA, Worhunsky, PD, Carroll, KM, Rounsaville, BJ & Potenza, MN Aktivasi otak pretreatment selama tugas stroop dikaitkan dengan hasil pada pasien ketergantungan kokain. Biol. Psychiatry64, 998–1004 (2008).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

126. Ersche, KD dkk. Pengaruh kompulsif penyalahgunaan obat pada modulasi dopaminergik dari bias atensi pada ketergantungan stimulan. Lengkungan. Jendral Psychiatry67, 632 – 644 (2010).

Individu yang bergantung pada stimulan menunjukkan bias perhatian untuk kata-kata yang berhubungan dengan obat, yang berkorelasi dengan aktivasi terkait isyarat yang lebih besar dari korteks prefrontal kiri; bias perhatian lebih besar pada orang dengan pola penyalahgunaan stimulan yang sangat kompulsif. Studi ini juga menunjukkan bahwa efek tantangan dopaminergik pada gangguan perhatian dan aktivasi otak terkait bergantung pada tingkat kompulsif dasar individu.

127. Luijten, M. et al. Substrat neurobiologis dari kebiasaan merokok terkait bias. Neuroimage54, 2374 – 2381 (2010).

128. Janes, AC et al. Substrat saraf bias atensi untuk isyarat yang berhubungan dengan merokok: sebuah studi fMRI. Neuropsikofarmakologi 35, 2339 – 2345 (2010).

o Artikel

129. Goldstein, RZ et al. Peran anterior cingulate dan medial orbitofrontal cortex dalam memproses isyarat obat dalam kecanduan kokain. Neuroscience144, 1153 – 1159 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

130. Nestor, L., McCabe, E., Jones, J., Clancy, L. & Garavan, H. Perbedaan aktivitas saraf "bottom-up" dan "top-down" pada perokok aktif dan mantan: bukti untuk substrat saraf yang dapat mendorong pantang nikotin melalui peningkatan kontrol kognitif. Neuroimage56, 2258–2275.

131. Khantzian, EJ Hipotesis pengobatan-sendiri gangguan kecanduan: fokus pada ketergantungan heroin dan kokain. Saya. J. Psychiatry142, 1259 – 1264 (1985).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

132. Khantzian, EJ Hipotesis pengobatan-sendiri gangguan penggunaan zat: pertimbangan ulang dan aplikasi terbaru. Harv. Pdt. Psikiatri 4, 231 – 244 (1997).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

133. Langleben, DD et al. Efek akut dari dosis pemeliharaan metadon pada respons FMRI otak terhadap isyarat terkait heroin. Saya. J. Psychiatry.165, 390 – 394 (2008).

o Artikel

o PubMed

134. Garavan, H., Kaufman, JN & Hester, R. Efek akut kokain pada neurobiologi kontrol kognitif. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B berbagai. Sci.363, 3267–3276 (2008).

135. Li, CS et al. Penanda biologis dari efek methylphenidate intravena pada peningkatan kontrol penghambatan pada pasien yang tergantung pada kokain. Proc Natl Acad. Sci. USA107, 14455 – 14459 (2010).

136. Volkow, ND et al. Methylphenidate melemahkan penghambatan otak limbik setelah paparan isyarat kokain pada pengguna kokain. PLoS ONE5, e11509 (2010).

137. Goldstein, RZ et al. Metilfenidat oral menormalkan aktivitas cingulate dalam kecanduan kokain selama tugas kognitif yang menonjol. Proc Natl Acad. Sci. USA107, 16667 – 16672 (2010).

MPH oral menurunkan impulsif dalam tugas Stroop emosional yang relevan dengan obat, dan penurunan ini dikaitkan dengan normalisasi aktivasi di rostroventral ACC (meluas ke mOFC) dan dACC pada individu yang kecanduan kokain. Hasil ini menunjukkan bahwa MPH oral dapat memiliki manfaat terapeutik dalam meningkatkan fungsi kognitif-perilaku pada individu yang kecanduan kokain.

o Artikel

o PubMed

138. Adinoff, B. et al. Mengubah sistem reseptor kolinergik saraf pada subjek yang kecanduan kokain. Neuropsikofarmakologi 35, 1485 – 1499 (2010).

o Artikel

139. Goldstein, RZ et al. Neurocircuitry dari gangguan wawasan dalam kecanduan narkoba. Tren Cogn. Sci.13, 372 – 380 (2009).

o Artikel

o PubMed

o ISI

140. Reekie, YL, Braesicke, K., Man, MS & Roberts, AC Uncoupling respon perilaku dan otonom setelah lesi pada korteks orbitofrontal primata. Proc. Natl Acad. Sci. USA105, 9787–9792 (2008).

o Artikel

o PubMed

141. Goldstein, RZ et al. Sensitivitas yang terkompromikan terhadap imbalan uang pada pengguna kokain saat ini: sebuah studi ERP. Psikofisiologi 45, 705 – 713 (2008).

142. Chiu, PH, Lohrenz, TM & Montague, PR Otak perokok menghitung, tetapi mengabaikan, sinyal kesalahan fiktif dalam tugas investasi sekuensial. Nature Neurosci.11, 514–520 (2008).

o Artikel

143. Rinn, W., Desai, N., Rosenblatt, H. & Gastfriend, DR Penyangkalan kecanduan dan disfungsi kognitif: penyelidikan awal. J. Neuropsikiatri Clin. Neurosci.14, 52–57 (2002).

144. Hester, R., Nestor, L. & Garavan, H. Gangguan kesadaran kesalahan dan anterior cingulate cortex hypoactivity pada pengguna ganja kronis. Neuropsikofarmakologi34, 2450-2458 (2009).

Pengguna ganja menunjukkan defisit dalam kesadaran kesalahan komisi, dan ini dikaitkan dengan hipoaktivitas dalam ACC dan insula kanan dalam tugas go / no-go. Studi ini menunjukkan adanya defisit dalam peran ACC dan insula dalam memantau kesadaran interokeptif dalam kecanduan narkoba.

o Artikel

o PubMed

145. Pembayar, DE, Lieberman, MD & London, ED Neural berkorelasi dari pemrosesan pengaruh dan agresi dalam ketergantungan metamfetamin. Lengkungan. Gen. Psychiatry. 68, 271-282 (2010).

PFC ventrolateral bersifat hipoaktif selama pencocokan pengaruh pada subjek yang bergantung pada metamfetamin, dan ini dikaitkan dengan alexithymia yang dilaporkan sendiri, menunjuk pada mekanisme yang membatasi wawasan emosional dan mungkin berkontribusi pada peningkatan agresi dalam kecanduan.

146. Kim, JS et al. Peran wawasan pecandu alkohol dalam pantang alkohol pada ketergantungan alkohol pria Korea. J. Korean Med. Sci.22, 132–137 (2007).

147. Dosenbach, NU, Fair, DA, Cohen, AL, Schlaggar, BL & Petersen, SE Arsitektur jaringan ganda kontrol atas-bawah. Tren Cogn. Sci.12, 99–105 (2008).

o Artikel

148. Kriegeskorte, N., Simmons, WK, Bellgowan, PS & Baker, CI Analisis melingkar dalam ilmu saraf sistem: bahaya pencelupan ganda. Nature Neurosci. 12, 535–540 (2009).

o Artikel

149. Poldrack, RA & Mumford, JA Kemandirian dalam analisis ROI: di mana voodoo? Soc. Cogn. Mempengaruhi. Neurosci.4, 208–213 (2009).

o Artikel

150. Biswal, BB et al. Menuju ilmu penemuan fungsi otak manusia. Proc Natl Acad. Sci. USA.107, 4734 – 4739 (2010).

o Artikel

o PubMed

151. Hanlon, CA, Wesley, MJ, Roth, AJ, Miller, MD & Porrino, LJ Hilangnya lateralitas pada pengguna kokain kronis: investigasi fMRI pada kontrol sensorimotor. Psychiatry Res.181, 15-23 (2009).

152. Kushnir, V. et al. Peningkatan arti isyarat merokok terkait dengan keparahan depresi pada individu yang tergantung pada nikotin: studi fMRI awal. Int. J. Neuropsychopharmacol.7 Juli 2010 (doi: 10.1017 / 51461145710000696).

o Artikel

153. Woicik, PA et al. Neuropsikologi kecanduan kokain: penggunaan kokain baru-baru ini menggunakan masker. Neuropsikofarmakologi 34, 1112 – 1122 (2009).

o Artikel

154. Dunning, JP dkk. Perhatian yang termotivasi terhadap kokain dan isyarat emosional pada pengguna kokain yang berpantang dan saat ini - sebuah studi ERP. Eur. J. Neurosci.33, 1716–1723 (2011).

155. Raichle, ME & Snyder, AZ Mode default fungsi otak: sejarah singkat dari ide yang berkembang. Neuroimage37, 1083–1090; diskusi 1097–1089 (2007).

o Artikel

o PubMed

156. Greicius, MD, Krasnow, B., Reiss, AL & Menon, V. Konektivitas fungsional di otak istirahat: analisis jaringan hipotesis mode default. Proc. Natl Acad. Sci. USA100, 253–258 (2003).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

157. Hong, LE et al. Asosiasi kecanduan nikotin dan tindakan nikotin dengan sirkuit fungsional korteks cingulate terpisah. Lengkungan. Gen. Psychiatry66, 431-441 (2009).

o Artikel

o PubMed

158. Cole, DM et al. Penggantian nikotin pada perokok abstinen meningkatkan gejala penarikan kognitif dengan modulasi dinamika jaringan otak yang sedang beristirahat. Neuroimage52, 590 – 599 (2010).

159. Zhang, X. dkk. Perbedaan anatomi dan karakteristik jaringan yang mendasari reaktivitas isyarat merokok. Neuroimage54, 131 – 141 (2011).

160. Zhang, X. dkk. Faktor yang mendasari perubahan struktural prefrontal dan insula pada perokok. Neuroimage54, 42 – 48 (2011).

161. Tomasi, D. et al. Konektivitas fungsional terganggu dengan otak tengah dopaminergik pada pengguna kokain. PLoS ONE5, e10815 (2010).

o Artikel

o PubMed

162. Gu, H. et al. Sirkuit mesokortikolimbik terganggu pada pengguna kokain kronis seperti yang ditunjukkan oleh konektivitas fungsional keadaan istirahat. Neuroimage53, 593 – 601 (2010).

o Artikel

o PubMed

o ISI

163. Wang, W. et al. Perubahan konektivitas fungsional korteks cingulate anterior ventral pada pengguna heroin. Dagu. Med. J.123, 1582 – 1588 (2010).

164. Daglish, MR et al. Analisis konektivitas fungsional dari sirkuit saraf keinginan candu: "lebih" daripada "berbeda"? Neuroimage20, 1964 – 1970 (2003).

165. Yuan, K. et al. Menggabungkan informasi spasial dan temporal untuk mengeksplorasi perubahan jaringan keadaan istirahat pada individu yang bergantung pada heroin yang berpantang. Neurosci. Lett.475, 20 – 24 (2010).

166. Fein, G. et al. Hilangnya materi abu-abu kortikal pada individu yang ketergantungan alkohol yang naif terhadap pengobatan. Alkohol. Clin. Exp. Res.26, 558 – 564 (2002).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

167. Chanraud, S. et al. Morfometri otak dan kinerja kognitif dalam ketergantungan alkohol yang didetoksifikasi dengan fungsi psikososial yang terjaga. Neuropsikofarmakologi 32, 429 – 438 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

168. Chanraud, S., Pitel, AL, Rohlfing, T., Pfefferbaum, A. & Sullivan, EV Dual tasking dan memori kerja dalam alkoholisme: hubungan dengan sirkuit frontocerebellar. Neuropsychopharmacology35, 1868–1878 (2010).

o Artikel

169. Makris, N. et al. Berkurangnya volume sistem penghargaan otak dalam alkoholisme. Biol. Psychiatry.64, 192 – 202 (2008).

170. Wobrock, T. et al. Efek pantang pada morfologi otak dalam alkoholisme: sebuah studi MRI. Eur. Lengkungan. Klinik Psikiatri. Neurosci.259, 143 – 150 (2009).

171. Narayana, PA, Datta, S., Tao, G., Steinberg, JL & Moeller, FG Pengaruh kokain pada perubahan struktural di otak: MRI volumetri menggunakan morfometri berbasis tensor. Drug Alcohol Depend.111, 191–199 (2010).

172. Franklin, TR et al. Penurunan konsentrasi materi abu-abu di kortikal insular, orbitofrontal, cingulate, dan temporal pasien kokain. Biol. Psychiatry51, 134 – 142 (2002).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

173. Matochik, JA, London, ED, Eldreth, DA, Cadet, JL & Bolla, KI Komposisi jaringan kortikal frontal pada pengguna kokain yang abstinen: studi pencitraan resonansi magnetik. Neuroimage19, 1095–1102 (2003).

o Artikel

o PubMed

o ISI

174. Sim, ME et al. Volume materi abu-abu serebelar berkorelasi dengan durasi penggunaan kokain pada subyek yang tergantung pada kokain. Neuropsikofarmakologi 32, 2229 – 2237 (2007).

o Artikel

175. Schwartz, DL et al. Perbedaan morfometrik global dan lokal pada orang-orang yang tidak lagi menggunakan metamfetamin. Neuroimage50, 1392 – 1401 (2010).

176. Yuan, Y. dkk. Kepadatan materi abu-abu berkorelasi negatif dengan durasi penggunaan heroin pada individu muda yang tergantung heroin. Cogn.71 Otak, 223 – 228 (2009).

177. Lyoo, IK et al. Kepadatan materi abu-abu prefrontal dan temporal berkurang dalam ketergantungan opiat. Psikofarmakologi 184, 139 – 144 (2006).

178. Liu, H. et al. Pengurangan volume abu-abu frontal dan cingulate dalam ketergantungan heroin: morfometri berbasis voxel yang dioptimalkan. Klinik Psikiatri. Neurosci.63, 563 – 568 (2009).

179. Brody, AL et al. Perbedaan antara perokok dan bukan perokok dalam volume dan kepadatan materi abu-abu regional. Biol. Psychiatry55, 77 – 84 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ISI

180. Kuhn, S., Schubert, F. & Gallinat, J. Mengurangi ketebalan korteks orbitofrontal medial pada perokok. Biol. Psikiatri68, 1061-1065 (2010).

181. Medina, KL et al. Volume korteks prefrontal pada remaja dengan gangguan penggunaan alkohol: efek gender yang unik. Alkohol. Clin. Exp. Res.32, 386 – 394 (2008).

o Artikel

o PubMed

o ISI

182. Medina, KL et al. Morfometri korteks prefrontal pada pengguna remaja ganja pantang: efek gender halus. Pecandu. Biol.14, 457 – 468 (2009).

183. Tanabe, J. et al. Materi abu-abu orbitofrontal korteks medial berkurang pada individu yang bergantung pada zat yang abstinent. Biol. Psychiatry65, 160 – 164 (2009).

184. Volkow, ND et al. Reseptor D2 dopamin otak tingkat rendah pada penyalahguna metamfetamin: hubungan dengan metabolisme di korteks orbitofrontal. Saya. J. Psychiatry158, 2015 – 2021 (2001).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

185. Volkow, ND et al. Penurunan drastis pelepasan dopamin di striatum pada pecandu alkohol detoksifikasi: kemungkinan keterlibatan orbitofrontal. J. Neurosci.27, 12700 – 12706 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

186. Volkow, ND et al. Reseptor D2 striatal dopamin rendah dikaitkan dengan metabolisme prefrontal pada subjek obesitas: faktor-faktor yang berkontribusi. Neuroimage42, 1537 – 1543 (2008).

o Artikel

o PubMed

o ISI

187. Asensio, S. et al. Ketersediaan reseptor dopamin D2 striatal memprediksi respons prefrontal thalamik dan medial terhadap hadiah pada pengguna kokain tiga tahun kemudian. Synapse64, 397 – 402 (2009).

188. Fehr, C. et al. Asosiasi ketersediaan striatal dopamin d2 reseptor rendah dengan ketergantungan nikotin mirip dengan yang terlihat dengan obat lain penyalahgunaan. Saya. J. Psychiatry165, 507 – 514 (2008).

o Artikel

o PubMed

189. Narendran, R. et al. Mengubah fungsi dopaminergik prefrontal pada pengguna ketamin rekreasi kronis. Saya. J. Psychiatry162, 2352 – 2359 (2005).

o Artikel

o PubMed

o ISI

190. Martinez, D. et al. Pelepasan dopamin yang diinduksi amphetamine: jelas tumpul dalam ketergantungan kokain dan prediksi pilihan untuk pemberian kokain secara mandiri. Saya. J. Psychiatry164, 622 – 629 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

191. Gorelick, DA et al. Pencitraan reseptor mu-opioid otak pada pengguna kokain abstinen: perjalanan waktu dan kaitannya dengan keinginan kokain. Biol. Psychiatry57, 1573 – 1582 (2005).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

192. Ghitza, UE dkk. Ikatan reseptor mu-opioid otak memprediksi hasil pengobatan pada pasien rawat jalan yang menggunakan kokain. Biol. Psychiatry68, 697 – 703 (2010).

193. Williams, TM et al. Ikatan reseptor opioid otak pada awal pantang dari ketergantungan alkohol dan hubungan dengan keinginan: sebuah studi PET diprenorfin [11C]. Eur. Neuropsychopharmacol.19, 740 – 748 (2009).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

194. Kling, MA dkk. Pencitraan reseptor opioid dengan tomografi emisi positron dan siklofoksi [18F] dalam jangka panjang, mantan pecandu heroin yang diobati dengan metadon. J. Pharmacol. Exp. Ther.295, 1070 – 1076 (2000).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

195. Sekine, Y. et al. Kepadatan transporter serotonin otak dan agresi pada penyalahguna sabu pantang. Lengkungan. Jendral Psychiatry63, 90 – 100 (2006).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

196. McCann, UD dkk. Studi tomografi emisi positron tentang transporter dopamin dan serotonin otak di abstinent (±) 3,4-methylenedioxymethamphetamine ("ekstasi") pengguna: hubungan dengan kinerja kognitif. Psikofarmakologi 200, 439 – 450 (2008).

197. Szabo, Z. et al. Pencitraan tomografi emisi positron dari transporter serotonin pada subjek dengan riwayat alkoholisme. Biol. Psychiatry55, 766 – 771 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

198. Kalivas, PW Hipotesis homeostasis glutamat dari kecanduan. Alam Rev. Neurosci.10, 561 – 572 (2009).

o Artikel

199. Laviolette, SR & Grace, AA Peran sistem reseptor cannabinoid dan dopamin dalam sirkuit pembelajaran emosional saraf: implikasi untuk skizofrenia dan kecanduan. Sel. Mol. Life Sci.63, 1597–1613 (2006).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

200. Lopez-Moreno, JA, Gonzalez-Cuevas, G., Moreno, G. & Navarro, M. Farmakologi dari sistem endocannabinoid: interaksi fungsional dan struktural dengan sistem neurotransmitter lain dan akibatnya dalam kecanduan perilaku. Pecandu. Biol.13, 160–187 (2008).

201. Rao, H. et al. Perubahan aliran darah otak istirahat pada remaja dengan paparan kokain utero diungkapkan oleh MRI fungsional perfusi. Pediatri 120, e1245 – e1254 (2007).

202. Roberts, GM & Garavan, H. Bukti peningkatan aktivasi yang mendasari kontrol kognitif pada pengguna ekstasi dan ganja. Neuroimage52, 429–435 (2010).

o Artikel

o PubMed

203. Tapert, SF et al. MRI fungsional pemrosesan penghambat pada pengguna ganja remaja pantang. Psikofarmakologi 194, 173 – 183 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

204. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zucker, RA & Zubieta, JK Striatal disfungsi menandai risiko yang sudah ada sebelumnya dan disfungsi prefrontal medial terkait dengan masalah minum pada anak-anak pecandu alkohol. Biol. Psikiatri68, 287-295 (2010).

205. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zubieta, JK & Zucker, RA Sirkuit afektif dan risiko alkoholisme pada akhir masa remaja: perbedaan dalam respon frontostriatal antara anak-anak rentan dan tangguh dari orang tua alkoholik. Alkohol. Clin. Exp. Res. 32, 414–426 (2008).

206. Volkow, ND et al. Reseptor D2 dopamin tingkat tinggi pada anggota keluarga alkoholik yang tidak terpengaruh: kemungkinan faktor protektif. Lengkungan. Jendral Psychiatry63, 999 – 1008 (2006).

o Artikel

o PubMed

o ISI

207. Sowell, ER et al. Ketebalan kortikal abnormal dan pola korelasi perilaku otak pada individu dengan paparan alkohol prenatal berat. Cereb. Cortex18, 136 – 144 (2008).

208. Filbey, FM, Schacht, JP, Myers, US, Chavez, RS & Hutchison, KE Individu dan efek aditif dari gen CNR1 dan FAAH pada respon otak terhadap isyarat mariyuana. Neuropsikofarmakologi35, 967–975 (2010).

o Artikel

209. Stice, E., Yokum, S., Bohon, C., Marti, N. & Smolen, A. Responsivitas sirkuit penghargaan terhadap makanan memprediksi peningkatan masa tubuh di masa depan: efek moderasi DRD2 dan DRD4. Neuroimage50, 1618–1625 (2010).

o Artikel

o PubMed

o ISI

210. Lotfipour, S. et al. Korteks orbitofrontal dan penggunaan obat selama masa remaja: peran pajanan prenatal pada ibu yang merokok dan genotipe BDNF. Lengkungan. Jendral Psychiatry66, 1244 – 1252 (2009).

211. Hill, SY et al. Gangguan lateralitas korteks orbitofrontal pada keturunan dari keluarga ketergantungan alkohol multipleks. Biol. Psychiatry65, 129 – 136 (2009).

o Artikel

o PubMed

o ISI

212. Alia-Klein, N. et al. Interaksi gen x penyakit pada materi abu-abu orbitofrontal pada kecanduan kokain. Lengkungan. Jendral Psychiatry68, 283 – 294 (2011).

213. Taruhan, TD, Lindquist, M. & Kaplan, L. Meta-analisis data neuroimaging fungsional: arah saat ini dan masa depan. Soc. Cogn. Mempengaruhi. Neurosci.2, 150–158 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

214. Taruhan, TD, Lindquist, MA, Nichols, TE, Kober, H. & Van Snellenberg, JX Mengevaluasi konsistensi dan spesifisitas data neuroimaging menggunakan meta-analisis. Neuroimage45, S210 – S221 (2009).

215. Goldstein, RZ & Volkow, ND Methylphenidate oral menormalkan aktivitas cingulate dan menurunkan impulsif pada kecanduan kokain selama tugas kognitif yang menonjol secara emosional. Neuropsikofarmakologi36, 366-367 (2011).

o Artikel

216. Kringelbach, ML & Rolls, ET Neuroanatomi fungsional dari korteks orbitofrontal manusia: bukti dari neuroimaging dan neuropsikologi. Prog. Neurobiol.72, 341-372 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ISI

217. Blair, RJ Amygdala dan korteks prefrontal ventromedial: kontribusi fungsional dan disfungsi dalam psikopati. Phil Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 2557 – 2565 (2008).

o Artikel

o ChemPort

218. Ridderinkhof, KR et al. Konsumsi alkohol merusak deteksi kesalahan kinerja pada korteks mediofrontal. Science298, 2209 – 2211 (2002).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

219. Rajkowska, G. & Goldman-Rakic, PS definisi Cytoarchitectonic dari area prefrontal di korteks manusia normal: II. Variabilitas di lokasi area 9 dan 46 dan hubungannya dengan Sistem Koordinat Talairach. Cereb. Cortex5, 323-337 (1995).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

220. Petrides, M. Korteks prefrontal lateral: organisasi arsitektonis dan fungsional. Phil Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.360, 781 – 795 (2005).