Sirkuit kepunahan karena rasa takut dan kecanduan tumpang tindih di prefrontal cortex (2009)

Kontrol prefrontal terhadap kepunahan ketakutan yang terkondisi

Bukti awal bahwa korteks prefrontal mungkin menjadi tempat kritis untuk kepunahan rasa takut terkondisi adalah pengamatan bahwa lesi prefrontal menyebabkan defisit selektif dalam kepunahan (Morgan et al. 1993; Sotres-Bayon et al. 2006). Secara khusus, pembagian ventral korteks prefrontal medial tikus, disebut korteks infralimbik (IL-mPFC), bertanggung jawab untuk efek ini (Morgan dan LeDoux 1995; Ara. 1). Sejak itu, mengumpulkan bukti menunjukkan bahwa plastisitas pada IL-mPFC penting untuk memori kepunahan. Inhibitor sintesis protein (Santini et al. 2004), Penghambat MAPK (Hugues et al. 2004), Penghambat reseptor NMDA (Burgos-Robles et al. 2007; Sotres-Bayon et al. 2008) atau inaktivator farmakologis (Sierra-Mercado et al. 2006) disuntikkan secara lokal ke dalam IL-mPFC mengganggu kemampuan untuk kemudian mengingat kepunahan. Data ini mendukung gagasan lama bahwa pembelajaran kepunahan menciptakan jejak memori penghambatan yang berbeda dari yang diciptakan oleh pengkondisian (Konorski 1967; Rescorla 2004).

 

Lihat versi yang lebih besar: 

• Di halaman ini
• Di jendela baru
• Unduh sebagai Slide PowerPoint

Gambar 1. 

Daerah punggung versus perut dari korteks prefrontal medial tikus mengendalikan rasa takut dan mencari obat secara berbeda. Empat subdivisi utama dari korteks prefrontal medial tikus digambarkan di sepanjang batas anatomi Paxinos dan Watson (3.0 mm anterior ke bregma) (Paxinos dan Watson 2005). Aktivitas di wilayah prelimbik (PL) mempromosikan ekspresi ketakutan terkondisi dan perilaku mencari kokain. Dorsal ke PL adalah dorsal anterior cingulate cortex (ACd), yang juga dapat meningkatkan rasa takut dan mencari obat. Korteks infralimbik (IL), yang terletak di sebelah perut PL, menyebabkan kepunahan dari rasa takut yang terkondisi dan perilaku mencari kokain. Korteks ventral-paling dorsopeduncular (DP) dapat menyerupai IL dalam kemampuan untuk menghambat rasa takut dan mencari obat. Oleh karena itu, daerah punggung korteks prefrontal medial meningkatkan rasa takut dan pencarian obat (panah up), sementara daerah perut memberikan efek sebaliknya pada perilaku, mengurangi ketakutan dan pencarian obat (panah turun).

Aktivitas dalam IL-mPFC adalah mediator kunci dari memori penghambatan yang mendasari kepunahan. Rekaman unit tunggal mengungkapkan bahwa respons CS pada neuron IL-mPFC berkembang hanya setelah pembelajaran kepunahan terjadi, dan berkorelasi dengan tingkat penarikan kepunahan (Milad dan Quirk 2002). Plastisitas dalam IL-mPFC juga telah didemonstrasikan untuk mempromosikan pemeliharaan memori kepunahan, menghasilkan penindasan terhadap rasa takut yang terkondisi (Herry dan Garcia 2002). Akhirnya, agen yang meningkatkan aktivitas metabolisme pada IL-mPFC (Gonzalez-Lima dan Bruchey 2004) dan stimulasi listrik langsung IL-mPFC (Milad dkk. 2004; Vidal-Gonzalez et al. 2006; Fig. 2B), keduanya mempromosikan ekspresi kepunahan. Secara kolektif, data ini menunjukkan bahwa IL-mPFC memediasi penghambatan rasa takut.

 

Lihat versi yang lebih besar: 

• Di halaman ini
• Di jendela baru
• Unduh sebagai Slide PowerPoint

Gambar 2. 

Meningkatkan aktivitas di korteks prelimbik meningkatkan rasa takut dan mencari obat, sementara meningkatkan aktivitas di korteks infralimbik memiliki efek sebaliknya. (A) Stimulasi mikro listrik (stim) korteks prelimbik (PL) meningkatkan rasa takut yang terkondisi relatif terhadap kontrol yang tidak distimulasi (lanjutan). Nilai pada y-aksis mewakili persen beku ke CS nada-dipasangkan kejutan. Stimulasi mikro dilakukan pada sesi kepunahan pertama (Vidal-Gonzalez et al. 2006). Untuk mencari obat, PL diaktifkan dengan infus dopamin lokal (30 nmol / sisi) sebelum sesi pemusnahan, setelah pelatihan pemusnahan yang luas. Kepunahan awal merespons pada sesi sebelum tes PL ditampilkan sebagai kontrol (lanjutan). Nilai pada y-aksis mewakili pers pada tuas yang dipasangkan dengan kokain sebelumnya (McFarland dan Kalivas 2001). (B) Stimulasi mikro listrik (stim) korteks infralimbik (IL) mengurangi rasa takut terkondisi relatif terhadap kontrol yang tidak distimulasi (lanjutan). Data dikumpulkan dari studi yang sama (Vidal-Gonzalez et al. 2006) pada stimulasi PL ditunjukkan pada A. Untuk mencari obat, IL diaktifkan oleh infus AMPA lokal (0.1 nmol / sisi) sebelum tes pemulihan kokain (10 mg / kg, ip) prima, setelah pelatihan kepunahan yang luas. Penguatan kembali pada tuas yang dipasangkan dengan kokain sebelumnya digunakan sebagai ukuran pencarian kokain (y-sumbu). Nilai-nilai pemulihan untuk hewan yang diinfuskan mikro dengan kendaraan sebelum uji kambuhan ditampilkan sebagai kontrol (lanjutan) (Peters et al. 2008a). Penempatan yang representatif dari elektroda penstimulasi mikro atau ujung jarum infus dalam PL (A) dan IL (Bditampilkan untuk kedua ketakutan dan percobaan mencari obat ke benar dari setiap grafik. (*) P <0.05 dibandingkan dengan kondisi kontrol masing-masing.

Bukti terbaru menunjukkan bahwa korteks prefrontal prelimbik yang terletak di bagian dorsal (PL-mPFC) meningkatkan ekspresi ketakutan (Ara. 1). Sedangkan neuron IL-mPFC meningkatkan aktivitas ke CS ketika ketakutan rendah, neuron PL-mPFC meningkatkan penembakan selama kepunahan awal, ketika ketakutan tinggi (Baeg et al. 2001; Gilmartin dan McEchron 2005; Laviolette et al. 2005; Burgos-Robles et al. 2009). Selain itu, perjalanan waktu respon yang ditimbulkan CS pada neuron PL-mPFC sangat berkorelasi dengan perjalanan waktu dari pembekuan terkondisi (Burgos-Robles et al. 2009). Stimulasi mikro PL-mPFC meningkatkan ketakutan terkondisi (Vidal-Gonzalez et al. 2006; Fig. 2A), dan inaktivasi farmakologis dari PL-mPFC mengurangi ketakutan terkondisi (Blum et al. 2006; Corcoran dan Quirk 2007). Stimulasi lebih banyak daerah dorsal, seperti dorsal anterior cingulate cortex (ACd-mPFC), tidak menghasilkan efek yang terlihat pada rasa takut (Vidal-Gonzalez et al. 2006); Namun, sebuah studi baru-baru ini menemukan bahwa inaktivasi ACd-mPFC mampu mengurangi ekspresi rasa takut, dan neuron ACd-mPFC diaktifkan oleh rangsangan rasa takut (Bissiere et al. 2008). Ini menunjukkan bahwa ACd-mPFC mungkin menyerupai PL-mPFC sebagai situs yang mengaktifkan rasa takut. Dengan demikian, ada pembagian dorsal-ventral fungsional dalam mPFC yang dapat dikonseptualisasikan sebagai saklar "on-off" yang mengatur ekspresi ketakutan (Ara. 1).

Output prefrontal yang memodulasi ekspresi ketakutan

Subdivisi mPFC yang berbeda dapat mengatur ekspresi ketakutan secara berbeda melalui target yang berbeda dalam amigdala. Proyeksi dari mPFC ke amigdala adalah glutamatergik, proyeksi rangsang (Brinley-Reed et al. 1995). Wilayah PL-mPFC memproyeksikan terutama ke amygdala basal (BA) (Vertes 2004; Gabbott et al. 2005), yang sangat penting untuk ekspresi ketakutan terkondisi (Anglada-Figueroa dan Quirk 2005; Herry et al. 2008). Situs utama penyimpanan memori ketakutan di amygdala adalah lateral amygdala (LA) (Quirk et al. 1995; Repa et al. 2001), serta inti pusat (CE) dari amigdala (Wilensky et al. 2006; Zimmerman et al. 2007). Karena tidak ada proyeksi langsung dari LA ke neuron keluaran CE, LA dianggap untuk mengusir rasa takut dengan proyeksi lokal perantara ke BA, yang pada gilirannya membangkitkan CEBlair et al. 2001). PL-mPFC demikian menggairahkan CE, dengan cara yang sama seperti LA, oleh relay sinaps di BA (Likhtik et al. 2005). Dengan demikian, hasil bersih dari peningkatan aktivitas dalam PL-mPFC adalah peningkatan output dari CE (Ara. 3), yang menimbulkan ketakutan melalui proyeksi ke hipotalamus dan batang otak (Hopkins dan Holstege 1978; LeDoux et al. 1988).

 

Lihat versi yang lebih besar: 

• Di halaman ini
• Di jendela baru
• Unduh sebagai Slide PowerPoint

Gambar 3. 

Diagram sirkuit menggambarkan pengaturan prefrontal dari rasa takut terkondisi dan perilaku mencari kokain. Subdivisi punggung dan perut korteks prefrontal medial (PFC) ditunjukkan pada Gambar pusat, dengan output masing-masing ke amigdala mengendalikan rasa takut ditunjukkan pada benar, dan mereka yang ke nukleus accumbens mengendalikan pencarian kokain ditunjukkan pada meninggalkan. Korteks prelimbik (PL) memproyeksikan ke inti basal (BA) dari amygdala, yang menggairahkan inti pusat (CE) dari amygdala, dengan demikian mempromosikan ekspresi ketakutan terkondisi. BA juga menerima input rangsang dari lateral (LA) amygdala, yang juga mendorong ekspresi ketakutan terkondisi. Sebaliknya, korteks infralimbik (IL) menggairahkan kelas neuron penghambat GABAergik yang dikenal sebagai massa sel interkalasi (ITC). Neuron-neuron ini menghambat CE, dengan demikian menghambat ketakutan terkondisi dan mempromosikan kepunahan. Sebagai perbandingan, PL dan IL mengontrol pencarian kokain melalui proyeksi diferensial mereka ke subdivisi inti dan kulit dari nucleus accumbens. PL memproyeksikan ke inti, yang mempromosikan ekspresi perilaku mencari kokain. Untuk mencari kokain yang diinduksi isyarat, ini mungkin melibatkan proyeksi perantara melalui BA untuk mengakses inti (garis hijau tipis). IL memproyeksikan ke shell, yang mempromosikan ekspresi kepunahan. Masih harus ditentukan bagaimana keluaran dari dua divisi accumbens ini secara berbeda memengaruhi perilaku mencari kokain (lihat teks untuk perincian). Green menggambarkan jalur yang mengaktifkan ketakutan dan pencarian kokain. Merah menggambarkan jalur yang menghambat ketakutan dan pencarian kokain.

IL-mPFC juga mengirimkan proyeksi rangsang ke amigdala, tetapi lebih disukai menargetkan area yang mengandung neuron GABAergik di subdivisi lateral inti pusat dan dalam massa sel yang disisipkan (ITC), yang diposisikan antara kompleks amigdala basolateral (BLA) dan CE (McDonald dkk. 1996; Berretta et al. 2005; Ara. 3). ITC ini mungkin merupakan situs plastisitas untuk memori kepunahan, karena mereka menunjukkan plastisitas tergantung reseptor NMDA (Royer dan Pare 2002). Aktivitas dalam IL-mPFC kemudian dapat mempromosikan kepunahan dengan melibatkan penghambatan umpan balik yang dimediasi oleh ITC dari CE.

Konsisten dengan model kontrol amygdala dari ekspresi rasa takut ini, bukti terbaru menunjukkan bahwa kepunahan mungkin melibatkan kombinasi dari dorongan rangsang yang meningkat ke ITC dan berkurangnya output rangsang dari LA. Secara khusus, Jüngling et al. (2008) menemukan bukti yang mendukung peningkatan presinaptik dari transmisi glutamatergik ke ITC selama kepunahan ketakutan terkondisi. Keterlibatan ITC dalam ekspresi memori kepunahan secara langsung diuji oleh Pare dan rekan kerja, yang menunjukkan bahwa lesi selektif ITC menyebabkan rasa takut yang padam untuk kembali (Likhtik et al. 2008). Selain potensiasi dari penghambatan, bukti terbaru menunjukkan bahwa kepunahan melibatkan depotentiasi jalur eksitasi.Kim et al. 2007). Para penulis ini menemukan bahwa kepunahan membalikkan peningkatan yang ditimbulkan oleh pengkondisian pada ekspresi permukaan reseptor AMPA di LA, dan memblokir endositosis reseptor AMPA dalam LA yang mengalami kepunahan. Secara kolektif, data ini menunjukkan bahwa kepunahan dihasilkan dari kombinasi peningkatan dorongan ke wilayah amigdala yang menghambat ekspresi ketakutan (ITC) dan berkurangnya output dari daerah yang mendorong ekspresi ketakutan (LA), sebuah ide yang didukung oleh pemodelan komputasi baru-baru ini (Li et al. 2009).

Kontrol prefrontal kepunahan pencarian obat yang dikondisikan

Untuk perilaku mencari obat, kami fokus pada model kambuh yang diberikan sendiri dengan kokain. Dalam model ini, tikus belajar menekan tuas untuk pengiriman kokain intravena dalam konteks spesifik kokain selama beberapa hari hingga responsnya stabil. Ketika kokain diganti dengan saline, kepunahan dari tanggapan terhadap tuas yang dipasangkan dengan kokain terjadi selama periode 1-2 minggu. Setelah kepunahan, pencarian kokain dapat dipulihkan dengan menghadirkan isyarat diskrit yang dipasangkan dengan pengiriman kokain, kokain dosis rendah itu sendiri, atau stres (De Wit dan Stewart 1981; Shaham et al. 2003; Epstein et al. 2006). Pemulihan obat yang dicari setelah kepunahan ini dianggap sebagai model kekambuhan klinis. Stimulus pemicu kambuh dapat mengaktifkan pencarian kokain melalui mekanisme dopaminergik dalam PL-mPFC (Ciccocioppo et al. 2001; McFarland dan Kalivas 2001; McFarland et al. 2004; Fig. 2A). Baik reseptor dopamin D1 dan D2 telah terlibat dalam kemampuan dopamin prefrontal untuk memicu kekambuhan, meskipun bukti agak kuat untuk reseptor D1 (Ciccocioppo et al. 2001; Capriles et al. 2003; Sanchez et al. 2003; Sun dan Rebec 2005). Memang, pemberian kokain langsung ke PL-mPFC memicu kekambuhan kokain (Park et al. 2002), mungkin karena penghambatan transporter dopamin lokal (Komiskey et al. 1977).

Sirkuit saraf yang memediasi kekambuhan pada pencarian kokain baru-baru ini dipetakan oleh farmakologis yang menonaktifkan wilayah otak yang terpisah sebelum tes pemulihan (McFarland dan Kalivas 2001; McFarland et al. 2004; Lihat 2005). PL-mPFC ditemukan penting untuk kekambuhan kokain, yang dipicu oleh berbagai bentuk rangsangan pemicu kambuh, termasuk isyarat berpasangan kokain, kokain itu sendiri, dan stres (McFarland dan Kalivas 2001; Capriles et al. 2003; McLaughlin dan See 2003; McFarland et al. 2004; Di Pietro et al. 2006; tapi lihat Di Ciano et al. 2007). Dengan demikian, infus inaktivator farmakologis atau antagonis dopamin ke dalam PL-mPFC menyebabkan penurunan penekanan kokain selama pengujian kambuh. Baru-baru ini, inaktivasi PL-mPFC juga ditemukan untuk mengurangi kekambuhan heroin yang disebabkan oleh isyarat berpasangan heroin dan heroin itu sendiri (LaLumiere dan Kalivas 2008; Rogers et al. 2008; tapi lihat Schmidt et al. 2005). Mayoritas studi ini menunjukkan bahwa PL-mPFC merupakan simpul umum terakhir dalam sirkuit relaps untuk kokain dan heroin. Oleh karena itu, mirip dengan peran PL-mPFC dalam ekspresi ketakutan, PL-mPFC juga mendukung ekspresi perilaku pencarian obat yang terkondisi (Ara. 1).

Mengingat peran penghambatan yang diusulkan, inaktivasi IL-mPFC harus menghasilkan peningkatan tekanan untuk kokain setelah kepunahan. Namun, ini belum diamati dalam penelitian sebelumnya (McFarland dan Kalivas 2001; Capriles et al. 2003; Fuchs et al. 2005; McLaughlin dan Floresco 2007; Koya et al. 2008). Dua faktor dapat menjelaskan hal ini. Yang pertama adalah bahwa IL-mPFC biasanya tidak aktif sebelum memberikan beberapa stimulus pemicu kambuh, yang menghasilkan tingkat pencarian kokain yang tinggi, di mana peningkatan lebih lanjut dalam pencarian kokain akan sulit untuk dideteksi (yaitu, efek langit-langit). Yang kedua adalah isyarat diskrit yang dipasangkan dengan pengiriman kokain tidak pernah padam sebelum tes IL-mPFC; dengan demikian, kepunahan Pavlovian tidak lengkap (Capriles et al. 2003; Koya et al. 2008). Jika IL-mPFC tidak aktif setelah kepunahan pencarian kokain atau heroin, ada pengembalian yang kuat dari pencarian obat, konsisten dengan peran penghambatan untuk struktur ini (Ovari dan Leri 2008; Peters et al. 2008a,b). Selain itu, IL-mPFC yang merangsang secara farmakologis sebelum uji kambuh mengurangi tingkat kekambuhan yang diamati (Peters et al. 2008a; Fig. 2B), lebih lanjut melibatkan IL-mPFC dalam penekanan pencarian obat. Secara kolektif, bukti yang tersedia menunjukkan bahwa PL-IL menyediakan saklar on-off untuk ekspresi perilaku mencari obat terkondisi, seperti yang mereka lakukan untuk ekspresi ketakutan terkondisi, terutama setelah kepunahan (Buah ara. 1, 2).

Output prefrontal yang memodulasi pencarian obat

Sama seperti koneksi prefrontal-amigdala yang berbeda mendukung sakelar on-off untuk ketakutan yang terkondisikan, anatomi koneksi prefrontal-accumbens mendukung sakelar on-off untuk mencari kokain. Inti accumbens (core) menerima input terutama dari PL-mPFC, sedangkan nucleus accumbens shell (shell) menerima input terutama dari IL-mPFC (Sesack et al. 1989; Brog et al. 1993; Voorn et al. 2004). Glutamat yang dilepaskan dari PL-mPFC dalam inti memicu kekambuhan untuk kokain dan heroin (McFarland et al. 2003, 2004; LaLumiere dan Kalivas 2008; Ara. 3) melalui transmisi yang dimediasi AMPA (Cornish dan Kalivas 2000; Park et al. 2002; LaLumiere dan Kalivas 2008). Proyeksi IL-mPFC ke shell, sebaliknya, mempromosikan kepunahan dari pencarian kokain, karena terputusnya jalur ini setelah kepunahan menghasilkan kembalinya kokain terkondisi yang mengingatkan kembali pada yang terlihat dengan inaktivasi IL-mPFC (Peters et al. 2008a). Lebih lanjut, saat kepunahan berlangsung, ekspresi shell dari subunit GluR1 dari reseptor AMPA meningkat, tetapi ekspresi inti tidak (Sutton et al. 2003). Ekspresi kulit GluR1 berkorelasi positif dengan tingkat kepunahan perilaku dan negatif dengan kambuh yang disebabkan oleh isyarat (Sutton et al. 2003). Dengan demikian, IL-mPFC adalah kandidat input glutamatergic ke shell yang mungkin bertanggung jawab atas pensinyalan kepunahan (Ara. 3).

Baik inti dan cangkang mengirim proyeksi GABAergik ke ventral pallidum, yang mengontrol keluaran motor yang diperlukan untuk mencari obat (Walaas dan Fonnum 1979; Zahm dan Heimer 1990; Heimer et al. 1991; Kalivas et al. 1999). Agonis GABA yang disuntikkan ke dalam ventral pallidum mengurangi pencarian kokain (McFarland dan Kalivas 2001), dan dalam beberapa kasus penggerak (Mogenson dan Nielsen 1983; Hooks dan Kalivas 1995). Oleh karena itu, proyeksi GABAergik dari accumbens ke pallidum diharapkan akan menekan pencarian obat. Ini konsisten dengan penghambatan pencarian obat yang dimediasi IL-mPFC yang dimediasi, tetapi tidak konsisten dengan aktivasi pencarian obat yang dimediasi oleh PL-mPFC. Aktivasi pencarian obat melalui inti dapat melibatkan neuropeptide enkephalin. Neuron berduri sedang memproyeksikan dari inti ke pallidum express enkephalin (Zahm et al. 1985), yang, ketika dilepaskan saat penembakan frekuensi tinggi, dapat menstimulasi reseptor opiod pucidal (Waldhoer et al. 2004) menyebabkan penurunan kadar GABA lokal dan mengurangi hambatan dalam pallidum (Kalivas et al. 2001; Schroeder dan Schneider 2002). Memang, penurunan tergantung opiod pada GABA pallidal diperlukan untuk kekambuhan kokain (Tang et al. 2005), efek yang kemungkinan dimediasi melalui co-release enkephalin di jalur core-pallidal accumbens (Torregrossa et al. 2008). Dengan demikian, proyeksi PL-mPFC melalui inti ke pallidum dapat mengaktifkan pencarian obat.

Peringatan untuk model

Meskipun model kami mengusulkan tumpang tindih di sirkuit kepunahan karena rasa takut dan kecanduan di dalam korteks prefrontal dan perbedaan dalam efektor hilir berikutnya yang bertanggung jawab untuk ekspresi masing-masing perilaku ini, perbedaan ini mungkin tidak berbeda seperti yang kami usulkan. Selain ekspresi ketakutan terkondisi, amigdala juga dapat berperan dalam ekspresi mencari obat terkondisi. Aktivitas dalam BA adalah komponen penting dari sirkuit yang mendasari pencarian obat yang diinduksi isyarat (Kantak et al. 2002; McLaughlin dan See 2003). Ini mungkin dimediasi sebagian oleh koneksi timbal balik antara PL-mPFC dan BA, serta proyeksi dari BA langsung ke inti (Di Ciano dan Everitt 2004; Fuchs et al. 2007). Dengan demikian, setidaknya untuk pencarian obat yang diinduksi oleh isyarat, tampaknya ada tumpang tindih dalam peran proyeksi dari PL-mPFC ke BA dalam memulai ketakutan dan pencarian obat (Ara. 3). Yang penting, CE amigdala juga mampu memulai pencarian obat, terutama untuk pemulihan yang diinduksi stres (Erb et al. 2001; Leri et al. 2002; McFarland et al. 2004). Oleh karena itu, peningkatan hasil CE dapat menjadi mekanisme umum yang mendasari inisiasi dari ketakutan dan perilaku mencari obat.

Selain perannya dalam ekspresi perilaku mencari obat, nucleus accumbens juga dapat terlibat dalam ekspresi ketakutan. Sebagai contoh, inaktivasi farmakologis dari shell cukup untuk menimbulkan penghindaran tempat serta perilaku ketakutan defensif pada tikus (Reynolds dan Berridge 2001, 2002). Sementara ini menunjukkan bahwa aktivitas dalam cangkang dapat secara tonik menghambat ekspresi rasa takut, ada juga beberapa bukti sebaliknya, di mana lesi shell telah mengurangi ekspresi rasa takut (Jongen-Relo et al. 2003). Namun, literatur dicampur, mungkin sebagian karena mengabaikan umum untuk perbedaan inti vs shell (Haralambous dan Westbrook 1999; Schwienbacher et al. 2004; untuk ditinjau, lihat Levita et al. 2002). Penelitian selanjutnya diperlukan untuk menentukan sejauh mana amigdala dan accumbens secara eksklusif didedikasikan untuk ekspresi ketakutan dan pencarian narkoba.

Patologi prefrontal umum untuk PTSD dan kecanduan?

Ada semakin banyak bukti yang mendukung gagasan bahwa gangguan stres pasca-trauma (PTSD) dikaitkan dengan kegagalan kepunahan. Dalam studi pencitraan manusia, kedua ketebalan (Milad dkk. 2005) dan aktivitas (Phelps dkk. 2004; Kalisch et al. 2006; Milad dkk. 2007b) dari ventral mPFC (vmPFC) berkorelasi positif dengan penarikan kepunahan. Pasien PTSD menunjukkan penurunan aktivitas dalam vmPFC ketika terpapar pengingat traumatis (Bremner et al. 1999; Shin et al. 2004; Phan et al. 2006), menunjukkan bahwa vmPFC pada manusia analog dengan IL-mPFC pada hewan pengerat. Faktanya, baru-baru ini ditunjukkan bahwa pasien PTSD kekurangan dalam pengingatan kepunahan (Milad dkk. 2008). Kegagalan untuk mengaktifkan wilayah ini mendukung hipotesis bahwa PTSD dihasilkan dari kegagalan kepunahan karena ketidakmampuan untuk mengaktifkan saklar vmPFC-off karena takut (Ara. 4). Ada kemungkinan juga bahwa PTSD terjadi dari sakelar yang terlalu aktif, karena ketebalan dan aktivitas kortulat cingulate anterior dorsal (dACC), homolog fungsional tikus PL-mPFC, berkorelasi dengan ekspresi ketakutan (Milad dkk. 2007a; Ara. 4).

 

Lihat versi yang lebih besar: 

• Di halaman ini
• Di jendela baru
• Unduh sebagai Slide PowerPoint

Gambar 4. 

Homolog manusia tentang area prefrontal hewan pengerat yang memodulasi rasa takut dan kecanduan. Titik hijau mewakili wilayah manusia dACC yang berkorelasi dengan ekspresi ketakutan, sebagaimana dinilai oleh fMRI (Phelps dkk. 2004; Milad dkk. 2007a). Titik-titik biru mewakili daerah pada kecanduan manusia yang berkorelasi dengan keinginan kokain setelah paparan isyarat terkait kokain, sebagaimana dinilai oleh fMRI (Garavan et al. 2000) atau pemetaan PET dari aliran darah otak menggunakan ¹⁵Air berlabel O (Childress et al. 1999). Titik merah menggambarkan perkiraan daerah vmPFC yang berkorelasi dengan recall kepunahan rasa takut, sebagaimana dinilai oleh fMRI (Phelps dkk. 2004; Kalisch et al. 2006; Milad dkk. 2007b). Titik kuning mewakili setara vmPFC dalam mata pelajaran kecanduan. Wilayah ini dinonaktifkan, seperti yang dinilai oleh pemetaan metabolik PET dengan 2-deoxyglucose, selama keadaan keinginan kokain, menunjukkan kegagalan untuk melakukan kepunahan (Bonson et al. 2002). Secara kolektif, penelitian ini menunjukkan bahwa vmPFC ini homolog dengan IL hewan pengerat, sedangkan daerah dorsal dACC homolog dengan PL hewan pengerat. (Gambar otak MRI digandakan dengan izin dari perangkat lunak BrainVoyager Brain Tutor, oleh Brain Innovation BV, Maastricht, Belanda.)

Secara analog, para pecandu narkoba tampaknya menderita terlalu aktif untuk mencari narkoba. Isyarat terkait kokain mengaktifkan dACC pada pecandu (Grant et al. 1996; Childress et al. 1999; Garavan et al. 2000), dan aktivasi ini berkorelasi positif dengan peringkat subjektif dari keinginan kokain (Childress et al. 1999; Ara. 4). Oleh karena itu, "obat pada" daerah ini dapat dianalogikan dengan PL-mPFC dalam studi tikus tentang kekambuhan kokain. Memang, daerah ini secara anatomis homolog dengan tikus pengerat PL-mPFC (Ongür dan Harga 2000; Stefanacci dan Amaral 2002). Kemungkinan bahwa daerah "obat pada" ini tumpang tindih dengan daerah "takut pada" disarankan oleh pengamatan bahwa paparan isyarat terkait trauma pada pasien PTSD dengan ketergantungan zat komorbid memicu keinginan kokain (Coffey et al. 2002).

Selain aktivasi dACC yang diinduksi kokain ini, pecandu menunjukkan penurunan luas dalam metabolisme prefrontal selama keadaan istirahat (Goldstein dan Volkow 2002). Studi pada monyet menunjukkan bahwa daerah ventral-sebagian dari korteks prefrontal adalah yang pertama menunjukkan defisit dalam metabolisme setelah paparan kokain kronis (Porrino dan Lyons 2000; Porrino et al. 2007). Oleh karena itu, sakelar mati prefrontal untuk mencari kokain dapat dikompromikan oleh penggunaan kokain. Penelitian di masa depan diperlukan, untuk menentukan apakah pecandu manusia menunjukkan metabolisme prefrontal yang kurang baik bahkan sebelum penggunaan kokain, yang mungkin membuat mereka rentan terhadap penyalahgunaan narkoba.

Pecandu manusia menyerupai pasien dengan lesi vmPFC pada ukuran tertentu dari kontrol penghambatan kognitif (Bechara 2005). Kedua kelompok ditandai oleh jenis impulsif perilaku yang dihasilkan dari ketidakmampuan untuk mengalami keadaan gairah negatif yang biasanya terkait dengan pengambilan keputusan berisiko (Bechara et al. 1996; Bechara dan Damasio 2002). Menariknya, penonaktifan vmPFC telah diamati pada pecandu yang terpapar pada isyarat terkait kokain menggunakan tomografi emisi positron (PET) untuk metabolisme glukosa (Bonson et al. 2002). Data ini menunjukkan bahwa pecandu menderita kekurangan saklar di vmPFC, membuat mereka lebih rentan untuk kambuh di hadapan isyarat terkait kokain. Dengan demikian, kami menyarankan bahwa kecanduan, seperti gangguan kecemasan, dapat mengakibatkan sebagian dari kegagalan kepunahan.

Komorbiditas dari kecemasan dan kecanduan

Interaksi antara sirkuit karena ketakutan dan kecanduan konsisten dengan temuan perilaku. Penggunaan kokain seumur hidup telah dikaitkan dengan peningkatan perasaan cemas, peningkatan tiga hingga empat kali lipat dalam terjadinya serangan panik, dan komorbiditas dengan PTSD (Cox et al. 1990; Wasserman et al. 1997; O'Brien dkk. 2005). Jika subjek pertama kali diperiksa untuk mengetahui adanya gangguan kecemasan, insiden penggunaan kokain meningkat, bahkan setelah disesuaikan dengan sifat sosiodemografi dan gangguan psikotik lainnya (Goodwin et al. 2002; Sareen et al. 2006).

Patologi mendasar pada korteks prefrontal dapat diduga mempengaruhi seseorang terhadap gangguan kecemasan dan kecanduan. Mengingat bahwa lesi vmPFC menghasilkan impulsif perilaku pada manusia dan hewan pengerat (Bechara et al. 1994; Davidson et al. 2000; Best et al. 2002; Chudasama et al. 2003), penurunan fungsi vmPFC dapat menghasilkan fenotipe berisiko tinggi. Untuk mendukung ini, telah ditunjukkan bahwa pasien PTSD (Chemtob et al. 1994; Aidman dan Kollaras-Mitsinikos 2006; Dileo et al. 2008) dan pecandu narkoba (Bechara dan Vander 2005; Verdejo-Garcia et al. 2007) ditandai oleh fenotip impulsif. Namun, studi longitudinal dengan penyaringan perilaku sebelum paparan trauma diperlukan untuk menentukan apakah fenotip impulsif ini terbukti sebelum pengembangan PTSD.

Abnormalitas pada fungsi prefrontal dapat timbul dari pengalaman hidup yang penuh tekanan, termasuk trauma, sehingga mempengaruhi individu untuk mengalami PTSD dan kecanduan (Anderson et al. 2000; Weber dan Reynolds 2004; Hyman et al. 2007). Ada bukti epidemiologis yang menunjukkan insiden trauma anak usia dini yang lebih besar pada pasien PTSD (Caffo dan Belaise 2003). Pada tikus, baik stres kehidupan awal dan stres dewasa dapat menyebabkan defisit dalam kepunahan rasa takut (Garcia et al. 2008; Matsumoto et al. 2008), mungkin karena retraksi dendritik pada IL-mPFC (Izquierdo et al. 2006). Demikian pula, stres memicu kekambuhan pada model hewan penyalahgunaan narkoba dan pada manusia (Shaham et al. 2000; Sinha et al. 2006).

Efek dari paparan stres pada fungsi prefrontal dapat berinteraksi dengan faktor genetik untuk menghasilkan fenotip yang rentan. Sebagai contoh, kehadiran alel A2 reseptor D1 dopamin telah dikaitkan dengan peningkatan kerentanan terhadap PTSD (Datang et al. 1996) serta penyalahgunaan kokain (Noble et al. 1993; Datang et al. 1994). Kehadiran alel ini menghasilkan penurunan level otak dari reseptor D2 (Noble 2000), yang mengingatkan pada defisiensi pengikatan reseptor D2 striatal yang diamati pada pecandu manusia (Volkow et al. 2002). Pengurangan yang lebih besar dalam reseptor D2 striatal selanjutnya telah berkorelasi dengan defisit yang lebih besar dalam mengistirahatkan metabolisme prefrontal pada pecandu (Volkow et al. 1993). Meskipun harus ditentukan apakah defisit D2 ini adalah penyebab atau hasil dari kecanduan, temuan ini konsisten dengan faktor penentu genetik yang mungkin untuk pengembangan kecanduan (Noble et al. 1997).

Memperlakukan pecandu seperti korban trauma

Agen yang meningkatkan pensinyalan kepunahan dalam vmPFC mungkin merupakan pengobatan yang efektif untuk gangguan yang timbul dari kegagalan kepunahan. Sampai saat ini, keberhasilan klinis terbesar telah dicapai dengan d-cycloserine (DCS), agonis parsial dari reseptor NMDA, diberikan bersamaan dengan terapi paparan untuk pengobatan gangguan kecemasan. DCS telah terbukti memfasilitasi kepunahan akrofobia (Ressler et al. 2004; Davis et al. 2006), gangguan kecemasan sosial (Hofmann et al. 2006), dan gangguan kompulsif obsesif (Kushner et al. 2007; Wilhelm et al. 2008). Hanya baru-baru ini DCS diselidiki sebagai pengobatan yang memungkinkan untuk kecanduan (Brady et al. 2008), tetapi penelitian pada tikus mendukung kemampuannya untuk memfasilitasi kepunahan pencarian kokain di model preferensi tempat pemberian hadiah obat (Botreau et al. 2006; Paolone et al. 2008). Sementara DCS diperkirakan bertindak di amygdala (Ledgerwood et al. 2003), ia juga dapat bertindak dalam vmPFC, di mana konsolidasi kepunahan yang bergantung pada NMDA terjadi (Burgos-Robles et al. 2007; Sotres-Bayon et al. 2008).

Dengan cara yang sama, orang mungkin mempertimbangkan untuk merawat korban trauma seperti pecandu narkoba. Data terbaru menunjukkan itu N-acetylcysteine, suatu prodrug sistein yang dijual bebas, mungkin efektif dalam mengobati ketergantungan kokain (LaRowe et al. 2007). Obat ini diduga bertindak dengan mengembalikan kadar glutamat di accumbens pecandu berdasarkan data dari studi tikus (Baker et al. 2003). Pemberian kokain secara mandiri mengurangi glutamat ekstraseluler dalam accumbens dengan menghasilkan pengurangan pertukaran sistin-glutamat yang bertahan lama, dan N-acetylcysteine ​​mengembalikan aktivitas penukar (Baker et al. 2003; Madayag et al. 2007). Pemulihan glutamat ekstraseluler oleh N-acetylcysteine ​​menghambat kekambuhan pada model hewan dengan merangsang reseptor metabotropik glutamat kelompok II yang mengatur pelepasan (mGluR2 / 3) (Moran et al. 2005). Yang penting, agonis mGluR2 / 3 mengurangi kecemasan dan pemulihan pencarian obat pada tikus (Schoepp et al. 2003; Baptista et al. 2004; Peters dan Kalivas 2006), mendukung hubungan glutamatergik antara ketakutan dan sirkuit kambuh. Selanjutnya, N-acetylcysteine ​​mampu mengurangi hasrat yang ditimbulkan oleh isyarat terkait kokain pada manusia (LaRowe et al. 2007), serta aktivitas yang diinduksi oleh isyarat dalam cingulate cortex (LaRowe et al. 2005). Pendekatan “restorasi glutamat” semacam itu dapat secara nyata memperbaiki hilangnya glutamat akibat IL-mPFC yang kurang aktif, sehingga bertindak untuk menekan kecemasan dan pencarian obat.

Menguji model

Kecanduan telah diakui sebagai gangguan belajar dan memori (Kelley 2004; Hyman 2005). Namun, beberapa penelitian telah secara langsung membandingkan sirkuit saraf yang mengontrol memori permusuhan adaptif, seperti yang diperoleh melalui pengkondisian rasa takut Pavlovian, dengan memori nafsu makan maladaptif, seperti yang diperoleh dalam model administrasi penyalahgunaan narkoba. Studi selanjutnya harus dirancang untuk menguji validitas model sirkuit yang kami usulkan (Ara. 3) serta untuk menentukan komponen tambahan dari rangkaian, baik itu titik konvergensi atau divergensi karena rasa takut dan kecanduan.

Satu pendekatan yang akan berguna adalah menguji baik ketakutan yang terkondisikan maupun perilaku mencari obat yang terkondisi pada tikus yang sama. Burke et al. (2006) menggunakan pendekatan yang sama untuk mengevaluasi efek paparan kokain kronis pada kepunahan berikutnya dari ketakutan terkondisi dan menemukan bahwa tikus yang terpapar kokain padam lebih lambat daripada kontrol salin. Para peneliti menyimpulkan bahwa neuroadaptasi yang diinduksi kokain dalam korteks prefrontal atau target eferennya mengganggu penghambatan perilaku berbasis prefrontal. Ini adalah hipotesis menarik yang masih harus diselidiki. Sebagai contoh, kokain meningkatkan ekspresi aktivator protein pensinyalan G-protein 3 (AGS3) di korteks prefrontal, dan membalikkan neuroadaptasi yang diinduksi kokain ini mengurangi pencarian kokain dalam tes kambuh berikutnya (Bowers et al. 2004). Akan menarik jika membalikkan peningkatan yang diinduksi kokain ini dalam ekspresi AGS3 prefrontal cukup untuk memperbaiki defisit dalam kepunahan rasa takut yang diamati dalam Burke et al. (2006) belajar. Pengujian dalam subjek semacam itu dari ketakutan dan pencarian obat harus digabungkan dengan teknik lesi, studi ekspresi c-fos, dan rekaman unit tunggal untuk lebih menilai tumpang tindih sirkuit kepunahan.

Baru-baru ini, sistem cannabinoid telah menerima perhatian karena perannya dalam kepunahan rasa takut (Marsicano et al. 2002; Lin et al. 2008). Agonis untuk reseptor cannabinoid CB1, ketika disuntikkan secara mikro ke dalam korteks prefrontal, memfasilitasi kepunahan rasa takut, sedangkan antagonis CB1 diterapkan secara lokal dalam korteks prefrontal yang merusak kepunahan rasa takut (Lin et al. 2008). Efek ini paralel dengan pemberian sistemik agen CB1 pada kepunahan rasa takut (Marsicano et al. 2002; Chhatwal et al. 2005; Pamplona et al. 2006). Sementara efek agen CB1 pada kepunahan pencarian obat belum dipelajari secara eksplisit, efeknya pada pemulihan penggunaan obat bertentangan dengan temuan tersebut pada kepunahan rasa takut. Yaitu, agonis CB1 yang diberikan secara sistemik menginduksi pemulihan kokain dan heroin, sedangkan antagonis CB1 memblokir pemulihan kembali pencarian obat (De Vries et al. 2001, 2003). Untuk pencarian heroin, efek-efek ini telah dilokalisasi ke inti dan IL-mPFC (Alvarez-Jaimes et al. 2008). Oleh karena itu, efek agen CB1 ini pada pencarian narkoba jelas bertentangan dengan efeknya pada kepunahan rasa takut. Penelitian selanjutnya diperlukan untuk menentukan mekanisme yang mendasari di balik perbedaan dalam model ini.

Meskipun kami telah mengusulkan bahwa hasil kepunahan, setidaknya sebagian, dari peningkatan aktivitas dalam sirkuit penghambatan, kepunahan juga dapat terjadi melalui penurunan aktivitas dalam sirkuit rangsang. Ada bukti bahwa sirkuit penghambat GABAergik dalam PL-mPFC aktif pada sesi kepunahan kokain pertama (Miller dan Marshall 2004). Penonaktifan dalam PL-mPFC ini mungkin diperlukan untuk memungkinkan aktivasi di IL-mPFC untuk memfasilitasi pembelajaran kepunahan. PL-mPFC dan IL-mPFC tikus, dan homolog terkait pada kera dan manusia, adalah wilayah yang secara anatomis saling berhubungan (Ongür dan Harga 2000; Chiba et al. 2001; Jones dkk. 2005). Penelitian di masa depan diperlukan untuk menentukan apakah penghambatan timbal balik terjadi antara stasiun keluaran mPFC yang rangsang dan penghambatan, atau apakah PL-mPFC dan IL-mPFC bersaing untuk mengendalikan perilaku. Farmakoterapi yang menggeser keseimbangan aktivitas ke arah aktivasi vmPFC dikombinasikan dengan penonaktifan dACC akan menjadi kandidat yang ideal untuk pengobatan kecemasan dan kecanduan. Mungkin dua burung kegelisahan dan kecanduan dapat dibunuh dengan satu batu prefrontal.

Ucapan Terima Kasih

Penelitian yang dijelaskan dalam ulasan ini didukung oleh NIH memberikan MH05383 ke JP, DA012513 dan DA005369 ke PWK, dan MH058883 dan MH081975 ke GJQ

Catatan kaki

• ↵3 Penulis yang sesuai.

  ↵E-mail [email dilindungi]; faks (787) 999-3057.

• Artikel online di http://www.learnmem.org/cgi/doi/10.1101/lm.1041309.

  • Menerima 30 September, 2008.
  • 20 Januari diterima, 2009.
• Hak Cipta © 2009 oleh Cold Spring Harbor Laboratory Press

Referensi

1. ↵
   1. Aidman, EV,
   2. Kollaras-Mitsinikos, L.

   (2006) Disposisi kepribadian dalam prediksi reaksi stres pasca trauma. Psikol. Reputasi. 99: 569-580.

   CrossRefMedlineGoogle Scholar
2. ↵
   1. Alvarez-Jaimes, L.,
   2. Polis, I.,
   3. Parsons, LH

   (2008) Atenuasi perilaku mencari heroin yang diinduksi isyarat oleh cannabinoid infus antagonis CB1 ke dalam nucleus accumbens core dan prefrontal cortex, tetapi bukan amigdala basolateral. Neuropsychopharmacology 33: 2483-2493.

   CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
3. ↵
   1. Anderson, SW,
   2. Damasio, H.,
   3. Tranel, D.,
   4. Damasio, AR

   (2000) Gejala sisa jangka panjang dari kerusakan korteks prefrontal diperoleh pada anak usia dini. Dev. Neuropsikol. 18: 281-296.

   CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
4. ↵
   1. Anglada-Figueroa, D.,
   2. Quirk, GJ

   (2005) Lesi ekspresi blok amygdala basal dari rasa takut terkondisi tetapi tidak punah. J. Neurosci. 25: 9680-9685.

   Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
5. ↵
   1. Baeg, EH,
   2. Kim, YB,
   3. Jang, J.,
   4. Kim, HT,
   5. Mook-Jung, I.,
   6. Jung, MW

   (2001) Korelasi saraf spiking cepat dan teratur spiking dari pengkondisian rasa takut di medial prefrontal cortex tikus. Cereb. Cortex 11: 441-451.

   Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
6. ↵
   1. Baker, DA,
   2. McFarland, K.,
   3. Lake, RW,
   4. Shen, H.,
   5. Tang, XC,
   6. Toda, S.,
   7. Kalivas, PW

   (2003) Neuroadaptasi dalam pertukaran sistin-glutamat mendasari kekambuhan kokain. Nat. Neurosci. 6: 743-749.

   CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
7. ↵
   1. Baptista, MA,
   2. Martin-Fardon, R.,
   3. Weiss, F.

   (2004) Efek preferensial metabotropik glutamat 2 / 3 agonis reseptor LY379268 pada pemulihan berkondisi versus penguatan primer: Perbandingan antara kokain dan penguat konvensional kuat. J. Neurosci. 24: 4723-4727.

   Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
8. ↵
   1. Bechara, A.

   (2005) Pengambilan keputusan, kontrol impuls dan hilangnya kemauan untuk menolak obat: Perspektif neurokognitif. Nat. Neurosci. 8: 1458-1463.

   CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
9. ↵
   1. Bechara, A.,
   2. Damasio, H.

   (2002) Pengambilan keputusan dan kecanduan (bagian I): Gangguan aktivasi keadaan somatik pada individu yang tergantung pada zat ketika mempertimbangkan keputusan dengan konsekuensi negatif di masa depan. Neuropsychologia 40: 1675-1689.

   CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
10. ↵
    1. Bechara, A.,
    2. Vander, LM

    (2005) Pengambilan keputusan dan kontrol impuls setelah cedera lobus frontal. Curr. Opini. Neurol. 18: 734-739.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
11. ↵
    1. Bechara, A.,
    2. Damasio, AR,
    3. Damasio, H.,
    4. Anderson, SW

    (1994) Ketidakpekaan terhadap konsekuensi masa depan setelah kerusakan pada korteks prefrontal manusia. Pengetahuan 50: 7-15.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
12. ↵
    1. Bechara, A.,
    2. Tranel, D.,
    3. Damasio, H.,
    4. Damasio, AR

    (1996) Kegagalan untuk merespons secara otonom terhadap hasil yang diperkirakan di masa mendatang setelah kerusakan pada korteks prefrontal. Cereb. Cortex 6: 215-225.

    Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
13. ↵
    1. Berretta, S.,
    2. Pantazopoulos, H.,
    3. Caldera, M.,
    4. Pantazopoulos, P.,
    5. Pare, D.

    (2005) Aktivasi korteks infralimbik meningkatkan ekspresi c-fos dalam sel-sel neuron amigdala. Neuroscience 132: 943-953.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
14. ↵
    1. Terbaik, M.,
    2. Williams, JM,
    3. Coccaro, EF

    (2002) Bukti untuk sirkuit prefrontal disfungsional pada pasien dengan gangguan agresif impulsif. Proc Natl. Acad. Sci. 99: 8448-8453.

    Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
15. ↵
    1. Bissiere, S.,
    2. Plachta, N.,
    3. Hoyer, D.,
    4. McAllister, KH,
    5. Olpe, SDM,
    6. Rahmat, AA,
    7. Cryan, JF

    (2008) Korteks cingulate anterior rostral memodulasi efisiensi pembelajaran ketakutan yang bergantung pada amigdala. Biol. Psikiatri 63: 821-831.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
16. ↵
    1. Blair, HT,
    2. Schafe, GE,
    3. Bauer, EP,
    4. Rodrigues, SM,
    5. LeDoux, JE

    (2001) Plastisitas sinaptik di lateral amygdala: Sebuah hipotesis seluler tentang pengondisian rasa takut. Belajar. Nona. 8: 229-242.

    Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
17. ↵
    1. Blum, S.,
    2. Hebert, AE,
    3. Dash, PK

    (2006) Peran untuk korteks prefrontal dalam mengingat ingatan baru dan jarak jauh. Neuroreport 17: 341-344.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
18. ↵
    1. Bonson, KR,
    2. Grant, SJ,
    3. Contoreggi, CS,
    4. Tautan, JM,
    5. Metcalfe, J.,
    6. Weyl, HL,
    7. Kurian, V.,
    8. Ernst, M.,
    9. London, ED

    (2002) Sistem saraf dan hasrat kokain yang diinduksi oleh isyarat. Neuropsychopharmacology 26: 376-386.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
19. ↵
    1. Botreau, F.,
    2. Paolone, G.,
    3. Stewart, J.

    (2006) d-Cycloserine memfasilitasi kepunahan dari preferensi tempat yang dikondisikan oleh kokain. Behav. Res otak. 172: 173-178.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
20. ↵
    1. Bowers, MS,
    2. McFarland, K.,
    3. Lake, RW,
    4. Peterson, YK,
    5. Lapish, CC,
    6. Gregory, ML,
    7. Lanier, SM,
    8. Kalivas, PW

    (2004) Aktivator pensinyalan protein G 3: Penjaga gerbang kepekaan dan pencarian obat kokain. Neuron 42: 269-281.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
21. ↵
    1. Brady, KT,
    2. McRae, AL,
    3. Saladin, AKU,
    4. Moran, MM,
    5. Harga, KL

    (2008) (San Juan, Puerto Riko), The 70^th pertemuan tahunan kampus tentang masalah ketergantungan obat, d-Cycloserine dan kepunahan isyarat kokain.

    Google Scholar
22. ↵
    1. Bremner, JD,
    2. Staib, LH,
    3. Kaloupek, D.,
    4. Southwick, SM,
    5. Soufer, R.,
    6. Charney, DS

    (1999) Korelasi saraf dari paparan gambar dan suara traumatis di veteran perang Vietnam dengan dan tanpa gangguan stres pascatrauma: Sebuah studi tomografi emisi positron. Biol. Psikiatri 45: 806-816.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
23. ↵
    1. Brinley-Reed, M.,
    2. Mascagni, F.,
    3. McDonald, AJ

    (1995) Sinaptologi proyeksi kortikal prefrontal ke amigdala basolateral: Sebuah studi mikroskopis elektron pada tikus. Neurosci. Lett. 202: 45-48.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
24. ↵
    1. Brog, JS,
    2. Salyapongse, A.,
    3. Deutch, AY,
    4. Zahm, DS

    (1993) Pola persarafan aferen dari inti dan cangkang di bagian "accumbens" dari ventral striatum tikus: Deteksi imunohistokimia dari fluoro-gold yang diangkut secara retrogradely. J. Comp. Neurol. 338: 255-278.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
25. ↵
    1. Burgos-Robles, A.,
    2. Vidal-Gonzalez, I.,
    3. Santini, E.,
    4. Quirk, GJ

    (2007) Konsolidasi kepunahan rasa takut membutuhkan meledaknya reseptor yang bergantung pada NMDA di korteks prefrontal ventromedial. Neuron 53: 871-880.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
26. ↵
    1. Burgos-Robles, A.,
    2. Vidal-Gonzalez, I.,
    3. Quirk, GJ

    (2009) Tanggapan terkondisi yang berkelanjutan dalam neuron prefrontal prelimbik berkorelasi dengan ekspresi ketakutan dan kegagalan kepunahan. J. Neurosci. (dalam pers) ..

    Google Scholar
27. ↵
    1. Burke, KA,
    2. Franz, TM,
    3. Gugsa, N.,
    4. Schoenbaum, G.

    (2006) Paparan kokain sebelumnya mengganggu kepunahan pengkondisian ketakutan. Belajar. Nona. 13: 416-421.

    Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
28. ↵
    1. Caffo, E.,
    2. Belaise, C.

    (2003) Aspek psikologis cedera traumatis pada anak-anak dan remaja. Adolesc anak Psikiater Clin. N. Am. 12: 493-535.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
29. ↵
    1. Cammarota, M.,
    2. Bevilaqua, LR,
    3. Barros, DM,
    4. Vianna, MR,
    5. Izquierdo, LA,
    6. Medina, JH,
    7. Izquierdo, I.

    (2005) Pengambilan dan kepunahan memori. Sel. Mol. Neurobiol. 25: 465-474.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
30. ↵
    1. Capriles, N.,
    2. Rodaros, D.,
    3. Sorge, RE,
    4. Stewart, J.

    (2003) Peranan untuk korteks prefrontal dalam pemulihan kokain yang diinduksi stres dan kokain pada tikus. Psychopharmacology 168: 66-74.

    CrossRefMedlineGoogle Scholar
31. ↵
    1. Chemtob, CM,
    2. Hamada, RS,
    3. Roitblat, HL,
    4. Muraoka, SAYA

    (1994) Kemarahan, impulsif, dan pengendalian kemarahan pada gangguan stres pascatrauma yang berhubungan dengan pertempuran. J. Konsultasikan. Clin. Psikol. 62: 827-832.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
32. ↵
    1. Chhatwal, JP,
    2. Davis, M.,
    3. Maguschak, KA,
    4. Ressler, KJ

    (2005) Meningkatkan transmisi saraf cannabinoid menambah kepunahan dari rasa takut yang terkondisikan. Neuropsychopharmacology 30: 516-524.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
33. ↵
    1. Chiba, T.,
    2. Kayahara, T.,
    3. Nakano, K.

    (2001) Proyeksi eferen dari area infralimbik dan prelimbik dari medial prefrontal cortex pada monyet Jepang, Macaca fuscata. Res otak. 888: 83-101.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
34. ↵
    1. Childress, AR,
    2. Mozley, PD,
    3. McElgin, W.,
    4. Fitzgerald, J.,
    5. Reivich, M.,
    6. O'Brien, CP

    (1999) Aktivasi limbik selama hasrat kokain yang diinduksi oleh isyarat. Saya. J. Psikiatri 156: 11-18.

    MedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
35. ↵
    1. Chudasama, Y.,
    2. Passetti, F.,
    3. Rhodes, SE,
    4. Lopian, D.,
    5. Desai, A.,
    6. Robbins, TW

    (2003) Aspek yang dapat dipisahkan dari kinerja pada tugas waktu reaksi berantai pilihan 5 setelah lesi kortikula anterior cingulate, infralimbic dan orbitofrontal korteks pada tikus: Efek diferensial pada selektivitas, impulsif dan kompulsif. Behav. Res otak. 146: 105-119.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
36. ↵
    1. Ciccocioppo, R.,
    2. Sanna, PP,
    3. Weiss, F.

    (2001) Stimulus prediksi kokain menginduksi perilaku mencari obat dan aktivasi saraf di daerah otak limbik setelah beberapa bulan pantang: Pembalikan oleh D₁ antagonis. Proc Natl. Acad. Sci. 98: 1976-1981.

    Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
37. ↵
    1. Coffey, SF,
    2. Saladin, AKU,
    3. Jubah, DJ,
    4. Brady, KT,
    5. Dansky, BS,
    6. Kilpatrick, DG

    (2002) Trauma dan reaktivitas isyarat zat pada individu dengan gangguan stres pascatrauma komorbid dan ketergantungan kokain atau alkohol. Tergantung Alkohol. 65: 115-127.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
38. ↵
    1. Datang, DE,
    2. Muhleman, D.,
    3. Ahn, C.,
    4. Gysin, R.,
    5. Flanagan, SD

    (1994) Gen reseptor D2 dopamin: Faktor risiko genetik dalam penyalahgunaan zat. Tergantung Alkohol. 34: 175-180.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
39. ↵
    1. Datang, DE,
    2. Muhleman, D.,
    3. Gysin, R.

    (1996) Dopamin D₂ gen reseptor (DRD2) dan kerentanan terhadap gangguan stres pascatrauma: Suatu penelitian dan replikasi. Biol. Psikiatri 40: 368-372.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
40. ↵
    1. Corcoran, KA,
    2. Quirk, GJ

    (2007) Aktivitas dalam korteks prelimbik diperlukan untuk ekspresi ketakutan yang dipelajari, tetapi tidak bawaan. J. Neurosci. 27: 840-844.

    Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
41. ↵
    1. Cornish, JL,
    2. Kalivas, PW

    (2000) Transmisi glutamat dalam nukleus accumbens memediasi kekambuhan pada kecanduan kokain. J. Neurosci. 20: RC89.

    Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
42. ↵
    1. Cox, BJ,
    2. Norton, GR,
    3. Swinson, RP,
    4. Endler, NS

    (1990) Penyalahgunaan zat dan kecemasan terkait kepanikan: Tinjauan kritis. Behav. Res. Ada 28: 385-393.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
43. ↵
    1. Davidson, RJ,
    2. Putnam, KM,
    3. Larson, CL

    (2000) Disfungsi dalam sirkuit saraf regulasi emosi - kemungkinan awal kekerasan. Ilmu 289: 591-594.

    Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
44. ↵
    1. Davis, M.,
    2. Ressler, K.,
    3. Rothbaum, BO,
    4. Richardson, R.

    (2006) Efek d-cycloserine pada kepunahan: Terjemahan dari kerja praklinis ke klinis. Biol. Psikiatri 60: 369-375.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
45. ↵
    1. Delgado, MR,
    2. Olsson, A.,
    3. Phelps, EA

    (2006) Memperluas model binatang dari pengkondisian rasa takut kepada manusia. Biol. Psikol. 73: 39-48.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
46. ↵
    1. De Wit, H.,
    2. Stewart, J.

    (1981) Pemulihan kembali respon yang diperkuat kokain pada tikus. Psychopharmacology 75: 134-143.

    CrossRefMedlineGoogle Scholar
47. ↵
    1. De Vries, TJ,
    2. Shaham, Y.,
    3. Homberg, JR,
    4. Crombag, H.,
    5. Schuurman, K.,
    6. Dieben, J.,
    7. Vanderschuren, LJ,
    8. Schoffelmeer, AN

    (2001) Mekanisme cannabinoid dalam kekambuhan terhadap pencarian kokain. Nat. Med. 7: 1151-1154.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
48. ↵
    1. De Vries, TJ,
    2. Homberg, JR,
    3. Binnekade, R.,
    4. Raasø, H.,
    5. Schoffelmeer, AN

    (2003) Modulasi cannabinoid dari sifat penguatan dan motivasi heroin dan isyarat terkait heroin pada tikus. Psychopharmacology 168: 164-169.

    CrossRefMedlineGoogle Scholar
49. ↵
    1. Di Ciano, P.,
    2. Everitt, BJ

    (2004) Interaksi langsung antara amigdala basolateral dan inti accumbens inti mendasari perilaku pencarian kokain oleh tikus. J. Neurosci. 24: 7167-7173.

    Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
50. ↵
    1. Di Ciano, P.,
    2. Benham-Hermetz, J.,
    3. Fogg, AP,
    4. Osborne, GE

    (2007) Peran korteks prelimbik dalam akuisisi, akuisisi kembali, atau kegigihan untuk merespons penguat yang dikondisikan dengan obat. Neuroscience 150: 291-298.

    CrossRefMedlineGoogle Scholar
51. ↵
    1. Dileo, JF,
    2. Brewer, WJ,
    3. Hopwood, M.,
    4. Anderson, V.,
    5. Creamer, M.

    (2008) Disfungsi identifikasi penciuman, agresi dan impulsif pada veteran perang dengan gangguan stres pasca-trauma. Psikol. Med. 38: 523-531.

    MedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
52. ↵
    1. Di Pietro, NC,
    2. Hitam, YD,
    3. Kantak, KM

    (2006) Regulasi korteks prefrontal tergantung-konteks dari administrasi sendiri kokain dan perilaku pemulihan pada tikus. Eur. J. Neurosci. 24: 3285-3298.

    CrossRefMedlineGoogle Scholar
53. ↵
    1. Epstein, DH,
    2. Preston, KL,
    3. Stewart, J.,
    4. Shaham, Y.

    (2006) Menuju model kekambuhan obat: Penilaian validitas prosedur pemulihan. Psychopharmacology 189: 1-16.

    CrossRefMedlineGoogle Scholar
54. ↵
    1. Erb, S.,
    2. Salmaso, N.,
    3. Rodaros, D.,
    4. Stewart, J.

    (2001) Peran jalur yang mengandung CRF dari nukleus sentral amigdala ke nukleus inti stria terminalis dalam pemulihan kokain yang diinduksi stres pada tikus. Psychopharmacology 158: 360-365.

    CrossRefMedlineGoogle Scholar
55. ↵
    1. Fuchs, RA,
    2. Evans, KA,
    3. Ledford, CC,
    4. Parker, MP,
    5. Case, JM,
    6. Mehta, RH,
    7. Lihat, RE

    (2005) Peran korteks prefrontal dorsomedial, amigdala basolateral, dan hippocampus punggung dalam pemulihan kontekstual pencarian kokain pada tikus. Neuropsychopharmacology 30: 296-309.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
56. ↵
    1. Fuchs, RA,
    2. Eaddy, JL,
    3. Su, ZI,
    4. Bell, GH

    (2007) Interaksi amigdala basolateral dengan hippocampus dorsal dan korteks prefrontal dorsomedial mengatur pemulihan obat yang diinduksi konteks yang dipicu oleh pencarian kokain pada tikus. Eur. J. Neurosci. 26: 487-498.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
57. ↵
    1. Fuster, JM

    (2002) Lobus frontal dan perkembangan kognitif. J. Neurocytol. 31: 373-385.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
58. ↵
    1. Gabbott, PL,
    2. Warner, TA,
    3. Jays, PR,
    4. Salway, P.,
    5. Busby, SJ

    (2005) Korteks prefrontal pada tikus: Proyeksi ke pusat otonom subkortikal, motorik, dan limbik. J. Comp. Neurol. 492: 145-177.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
59. ↵
    1. Garavan, H.,
    2. Hester, R.

    (2007) Peran kontrol kognitif dalam ketergantungan kokain. Neuropsikol. Putaran. 17: 337-345.

    CrossRefMedlineGoogle Scholar
60. ↵
    1. Garavan, H.,
    2. Pankiewicz, J.,
    3. Bloom, A.,
    4. Cho, JK,
    5. Sperry, L.,
    6. Ross, TJ,
    7. Salmeron, BJ,
    8. Risinger, R.,
    9. Kelley, D.,
    10. Stein, EA

    (2000). Keinginan isyarat kokain yang diinduksi: spesifisitas neuroanatomikal untuk pengguna narkoba dan rangsangan narkoba. Saya. J. Psikiatri 157: 1789-1798.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
61. ↵
    1. Garcia, R.,
    2. Spennato, G.,
    3. Nilsson-Todd, L.,
    4. Moreau, JL,
    5. Deschaux, O.

    (2008) Stimulasi frekuensi rendah hipokampus dan stres ringan kronis juga mengganggu memori kepunahan rasa takut pada tikus. Neurobiol. Belajar. Nona. 89: 560-566.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
62. ↵
    1. Gilmartin, MR,
    2. McEchron, MD

    (2005) Neuron tunggal di korteks prefrontal medial tikus menunjukkan pengkodean tonik dan fasik selama pengkondisian rasa takut jejak. Behav. Neurosci. 119: 1496-1510.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
63. ↵
    1. Goldstein, RZ,
    2. Volkow, ND

    (2002) Kecanduan obat dan dasar neurobiologis yang mendasarinya: Neuroimaging bukti untuk keterlibatan korteks frontal. Saya. J. Psikiatri 159: 1642-1652.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
64. ↵
    1. Gonzalez-Lima, F.,
    2. Bruchey, AK

    (2004) Peningkatan kepunahan memori oleh penambah metabolisme metilen biru. Belajar. Nona. 11: 633-640.

    Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
65. ↵
    1. Goodwin, RD,
    2. Stayner, DA,
    3. Chinman, MJ,
    4. Wu, P.,
    5. Tebes, JK,
    6. Davidson, L.

    (2002) Hubungan antara kecemasan dan gangguan penggunaan narkoba di antara individu dengan gangguan afektif yang parah. Compr. Psikiatri 43: 245-252.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
66. ↵
    1. Grant, S.,
    2. London, ED,
    3. Newlin, DB,
    4. Villemagne, VL,
    5. Liu, X.,
    6. Contoreggi, C.,
    7. Phillips, RL,
    8. Kimes, AS,
    9. Margolin, A.

    (1996) Aktivasi sirkuit memori selama keinginan kokain yang timbul isyarat. Proc Natl. Acad. Sci. 93: 12040-12045.

    Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
67. ↵
    1. Haralambous, T.,
    2. Westbrook, RF

    (1999) Infus bupivacaine ke nukleus accumbens mengganggu akuisisi tetapi bukan ekspresi pengkondisian ketakutan kontekstual. Behav. Neurosci. 113: 925-940.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
68. ↵
    1. Heimer, L.,
    2. Zahm, DS,
    3. Churchill, L.,
    4. Kalivas, PW,
    5. Wohltmann, C.

    (1991) Spesifisitas dalam pola proyeksi inti dan cangkang pada tikus. Neuroscience 41: 89-125.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
69. ↵
    1. Herry, C.,
    2. Garcia, R.

    (2002) Potensiasi jangka panjang korteks prefrontal, tetapi bukan depresi jangka panjang, dikaitkan dengan pemeliharaan kepunahan dari ketakutan yang dipelajari pada tikus. J. Neurosci. 22: 577-583.

    Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
70. ↵
    1. Herry, C.,
    2. Ciocchi, S.,
    3. Senn, V.,
    4. Demmou, L.,
    5. Muller, C.,
    6. Luthi, A.

    (2008) Menghidupkan dan mematikan rasa takut oleh sirkuit neuronal yang berbeda. Alam 454: 600-606.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
71. ↵
    1. Hikind, N.,
    2. Maroun, M.

    (2008) Mikroinfusi antagonis reseptor D1, SCH23390 ke IL tetapi tidak BLA merusak konsolidasi kepunahan pengkondisian ketakutan pendengaran. Neurobiol. Belajar. Nona. 90: 217-222.

    CrossRefMedlineGoogle Scholar
72. ↵
    1. Hofmann, SG,
    2. Meuret, AE,
    3. Smits, JA,
    4. Simon, NM,
    5. Pollack, MH,
    6. Eisenmenger, K.,
    7. Shiekh, M.,
    8. Otto, MW

    (2006) Augmentasi terapi pajanan dengan D-cycloserine untuk gangguan kecemasan sosial. Lengkungan. Jenderal Psikiatri 63: 298-304.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
73. ↵
    1. Hooks, MS,
    2. Kalivas, PW

    (1995) Peran sirkuit mesoaccumbens-pallidal dalam aktivasi perilaku yang diinduksi kebaruan. Neuroscience 64: 587-597.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
74. ↵
    1. Hopkins, DA,
    2. Holstege, G.

    (1978) Proyeksi amygdaloid ke mesencephalon, pons, dan medula oblongata pada kucing. Exp. Res Otak. 32: 529-547.

    MedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
75. ↵
    1. Hugues, S.,
    2. Deschaux, O.,
    3. Garcia, R.

    (2004) Infus postextinction dari inhibitor protein kinase teraktivasi-mitogen ke dalam medial prefrontal cortex merusak memori kepunahan ketakutan yang terkondisi. Belajar. Nona. 11: 540-543.

    Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
76. ↵
    1. Hyman, SE

    (2005) Kecanduan: Penyakit belajar dan memori. Saya. J. Psikiatri 162: 1414-1422.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
77. ↵
    1. Hyman, SM,
    2. Paliwal, P.,
    3. Sinha, R.

    (2007) Penganiayaan pada masa kanak-kanak, stres yang dirasakan, dan penanggulangan terkait stres pada orang dewasa yang tidak lagi tergantung pada kokain. Psikol. Pecandu. Behav. 21: 233-238.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
78. ↵
    1. Izquierdo, A.,
    2. Wellman, CL,
    3. Holmes, A.

    (2006) Stres tak terkendali yang singkat menyebabkan retraksi dendritik pada korteks infralimbik dan resistensi terhadap ketakutan akan kepunahan pada tikus. J. Neurosci. 26: 5733-5738.

    Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
79. ↵
    1. Jones, BF,
    2. Groenewegen, HJ,
    3. Witter, MP

    (2005) Koneksi intrinsik korteks cingulate pada tikus menunjukkan adanya beberapa jaringan terpisah secara fungsional. Neuroscience 133: 193-207.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
80. ↵
    1. Jongen-Relo, AL,
    2. Kaufmann, S.,
    3. Feldon, J.

    (2003) Keterlibatan diferensial shell dan subterritories inti dari nucleus accumbens tikus dalam proses memori. Behav. Neurosci. 117: 150-168.

    MedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
81. ↵
    1. Jüngling, K.,
    2. Seidenbecher, T.,
    3. Sosulina, L.,
    4. Mengalah, J.,
    5. Sangha, S.,
    6. Clark, SD,
    7. Okamura, N.,
    8. Duangdao, DM,
    9. Xu, YL,
    10. Reinscheid, RK,
    11. et al.

    (2008) Neuropeptide S-dimediasi kontrol ekspresi ketakutan dan kepunahan: Peran GABAergik neuron interkalasi di amigdala. Neuron 59: 298-310.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
82. ↵
    1. Kalisch, R.,
    2. Korenfeld, E.,
    3. Stephan, KE,
    4. Weiskopf, N.,
    5. Seymour, B.,
    6. Dolan, RJ

    (2006) Memori kepunahan manusia tergantung pada konteks dimediasi oleh jaringan prefrontal dan hippocampal ventromedial. J. Neurosci. 26: 9503-9511.

    Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
83. ↵
    1. Kalivas, PW,
    2. Churchill, L.,
    3. Romanides, A.

    (1999) Keterlibatan sirkuit pallidal-thalamocortical dalam perilaku adaptif. Ann. NY Acad. Sci. 877: 64-70.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
84. ↵
    1. Kalivas, PW,
    2. Jackson, D.,
    3. Romanidies, A.,
    4. Wyndham, L.,
    5. Duffy, P.

    (2001) Keterlibatan sirkuit pallidothalamic dalam memori yang bekerja. Neuroscience 104: 129-136.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
85. ↵
    1. Kalivas, PW,
    2. Volkow, N.,
    3. Seamans, J.

    (2005) Motivasi yang tidak terkendali dalam kecanduan: Patologi dalam transmisi glutamat prefrontal-accumbens. Neuron 45: 647-650.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
86. ↵
    1. Kantak, KM,
    2. Hitam, Y.,
    3. Valencia, E.,
    4. Green-Jordan, K.,
    5. Eichenbaum, HB

    (2002) Efek disosiasi dari inaktivasi lidocaine dari amigdala basolateral rostral dan caudal pada pemeliharaan dan pemulihan kembali perilaku mencari kokain pada tikus. J. Neurosci. 22: 1126-1136.

    Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
87. ↵
    1. Kelley, AE

    (2004) Memori dan kecanduan: Sirkuit neural bersama dan mekanisme molekuler. Neuron 44: 161-179.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
88. ↵
    1. Kim, J.,
    2. Lee, S.,
    3. Park, K.,
    4. Hong, I.,
    5. Song, B.,
    6. Son, G.,
    7. Park, H.,
    8. Kim, WR,
    9. Park, E.,
    10. Choe, HK,
    11. et al.

    (2007) Depotensiasi Amygdala dan punahnya rasa takut. Proc Natl. Acad. Sci. 104: 20955-20960.

    Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
89. ↵
    1. Komiskey, HL,
    2. Miller, DD,
    3. LaPidus, JB,
    4. Patil, PN

    (1977) Isomer kokain dan tropacocaine: Efek pada serapan 3H-katekolamin oleh sinaptosom otak tikus. Sci hidup. 21: 1117-1122.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
90. ↵
    1. Konorski, J.

    (1967) Aktivitas Integratif Otak (University of Chicago Press, Chicago, IL).

    Google Scholar
91. ↵
    1. Koya, E.,
    2. Uejima, JL,
    3. Wihbey, KA,
    4. Bossert, JM,
    5. Harapan, BT,
    6. Shaham, Y.

    (2008) Peran korteks prefrontal medial ventral dalam inkubasi keinginan kokain. Neurofarmakologi 56: 177-185.

    CrossRefMedlineGoogle Scholar
92. ↵
    1. Kushner, MG,
    2. Kim, SW,
    3. Donahue, C.,
    4. Thuras, P.,
    5. Adson, D.,
    6. Kotlyar, M.,
    7. McCabe, J.,
    8. Peterson, J.,
    9. Foa, EB

    (2007) terapi pajanan augmented d-cycloserine untuk gangguan obsesif-kompulsif. Biol. Psikiatri 62: 835-838.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
93. ↵
    1. LaLumiere, RT,
    2. Kalivas, PW

    (2008) Pelepasan glutamat dalam nukleus accumbens core diperlukan untuk mencari heroin. J. Neurosci. 28: 3170-3177.

    Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
94. ↵
    1. LaRowe, SD,
    2. Myrick, H.,
    3. Malcolm, R.,
    4. Kalivas, P.

    (2005) Prosiding pertemuan tahunan 35th dari Society for Neuroscience (Washington, DC), Reaktivitas isyarat dan neuroimaging pada subyek yang tergantung pada kokain: Sebuah studi pilot terkontrol plasebo dengan blind-blind melibatkan N-acetylcysteine.

    Google Scholar
95. ↵
    1. LaRowe, SD,
    2. Myrick, H.,
    3. Hedden, S.,
    4. Mardikian, P.,
    5. Saladin, M.,
    6. McRae, A.,
    7. Brady, K.,
    8. Kalivas, PW,
    9. Malcolm, R.

    (2007) Apakah keinginan kokain berkurang sebesar N-acetylcysteine? Saya. J. Psikiatri 164: 1115-1117.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
96. ↵
    1. Laviolette, SR,
    2. Lipski, WJ,
    3. Grace, AA

    (2005) Subpopulasi neuron di korteks prefrontal medial mengkodekan pembelajaran emosional dengan kode burst dan frekuensi melalui input amygdala basolateral tergantung reseptor D4 yang bergantung reseptor. J. Neurosci. 25: 6066-6075.

    Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
97. ↵
    1. Ledgerwood, L.,
    2. Richardson, R.,
    3. Cranney, J.

    (2003) Efek d-cycloserine pada kepunahan pembekuan terkondisi. Behav. Neurosci. 117: 341-349.

    CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
98. ↵
    1. LeDoux, JE,
    2. Iwata, J.,
    3. Cicchetti, P.,
    4. Reis, DJ

    (1988) Proyeksi yang berbeda dari inti amygdaloid sentral memediasi korelasi otonom dan perilaku dari rasa takut yang terkondisikan. J. Neurosci. 8: 2517-2529.

    Abstrak
99. ↵
    1. Leri, F.,
    2. Flores, J.,
    3. Rodaros, D.,
    4. Stewart, J.

    (2002) Blokade pemulihan yang diinduksi stres tetapi bukan kokain yang diinduksi oleh infus antagonis noradrenergik ke dalam nukleus inti stria terminalis atau nukleus sentral amigdala. J. Neurosci. 22: 5713-5718.

    Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
100. ↵
     1. Levita, L.,
     2. Dalley, JW,
     3. Robbins, TW

     (2002) Nucleus accumbens dopamine dan belajar takut ditinjau kembali: Ulasan dan beberapa temuan baru. Behav. Res otak. 137: 115-127.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
101. ↵
     1. Li, G.,
     2. Nair, SS,
     3. Quirk, GJ

     (2009) Sebuah model jaringan yang realistis secara biologis dari akuisisi dan kepunahan asosiasi ketakutan yang dikondisikan dalam neuron amigdala lateral. J. Neurophysiol. 101: 1629-1646.

     Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
102. ↵
     1. Likhtik, E.,
     2. Pelletier, JG,
     3. Paz, R.,
     4. Pare, D.

     (2005) Kontrol prefrontal amigdala. J. Neurosci. 25: 7429-7437.

     Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
103. ↵
     1. Likhtik, E.,
     2. Popa, D.,
     3. Apergis-Schoute, J.,
     4. Fidacaro, GA,
     5. Pare, D.

     (2008) Amygdala intercalated neuron diperlukan untuk ekspresi kepunahan rasa takut. Alam 454: 642-645.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
104. ↵
     1. Lin, HC,
     2. Mao, SC,
     3. Su, CL,
     4. Gean, PW

     (2008) Peran reseptor CB1 korteks prefrontal dalam modulasi memori ketakutan. Cereb. Cortex 19: 165-176.

     CrossRefMedlineGoogle Scholar
105. ↵
     1. Madayag, A.,
     2. Lobner, D.,
     3. Kau, KS,
     4. Mantsch, JR,
     5. Abdulhameed, O.,
     6. Mendengar, M.,
     7. Grier, MD,
     8. Baker, DA

     (2007) Diulang N- Pemberian acetylcysteine ​​mengubah efek plastisitas dari kokain. J. Neurosci. 27: 13968-13976.

     Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
106. ↵
     1. Maren, S.

     (2005) Membangun dan mengubur kenangan ketakutan di otak. Ahli saraf 11: 89-99.

     Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
107. ↵
     1. Marsicano, G.,
     2. Wotjak, CT,
     3. Azad, SC,
     4. Bisogno, T.,
     5. Rammes, G.,
     6. Cascio, MG,
     7. Hermann, H.,
     8. Tang, J.,
     9. Hofmann, C.,
     10. Zieglgänsberger, W.,
     11. et al.

     (2002) Sistem cannabinoid endogen mengontrol kepunahan ingatan permusuhan. Alam 418: 530-534.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
108. ↵
     1. Matsumoto, M.,
     2. Togashi, H.,
     3. Konno, K.,
     4. Koseki, H.,
     5. Hirata, R.,
     6. Izumi, T.,
     7. Yamaguchi, T.,
     8. Yoshioka, M.

     (2008) Stres pascakelahiran dini mengubah kepunahan dari rasa takut terkondisi yang bergantung pada konteks pada tikus dewasa. Pharmacol. Biochem. Behav. 89: 247-252.

     CrossRefMedlineGoogle Scholar
109. ↵
     1. McDonald, AJ,
     2. Mascagni, F.,
     3. Guo, L.

     (1996) Proyeksi korteks prefrontal medial dan lateral ke amigdala: A Phaseolus vulgaris Studi leucoagglutinin pada tikus. Neuroscience 71: 55-75.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
110. ↵
     1. McFarland, K.,
     2. Kalivas, PW

     (2001) Sirkuit yang memediasi pemulihan perilaku pencarian obat yang diinduksi kokain. J. Neurosci. 21: 8655-8663.

     Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
111. ↵
     1. McFarland, K.,
     2. Lapish, CC,
     3. Kalivas, PW

     (2003) Pelepasan glutamat prafrontal ke inti nukleus accumbens memediasi pemulihan kembali perilaku pencarian obat yang diinduksi kokain. J. Neurosci. 23: 3531-3537.

     Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
112. ↵
     1. McFarland, K.,
     2. Davidge, SB,
     3. Lapish, CC,
     4. Kalivas, PW

     (2004) Sirkuit limbik dan motorik yang mendasari pemulihan perilaku pencarian kokain yang diinduksi kejut kaki. J. Neurosci. 24: 1551-1560.

     Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
113. ↵
     1. McLaughlin, J.,
     2. Lihat, RE

     (2003) Inaktivasi selektif dari korteks prefrontal dorsomedial dan amigdala basolateral melemahkan pemulihan kondisi perilaku mencari kokain yang dipadamkan pada tikus. Psychopharmacology 168: 57-65.

     CrossRefMedlineGoogle Scholar
114. ↵
     1. McLaughlin, RJ,
     2. Floresco, SB

     (2007) Peran subkawasan yang berbeda dari amigdala basolateral dalam pemulihan yang disebabkan isyarat dan kepunahan perilaku mencari makanan. Neuroscience 146: 1484-1494.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
115. ↵
     1. Milad, MR,
     2. Quirk, GJ

     (2002) Neuron dalam memori sinyal korteks prefrontal medial untuk kepunahan rasa takut. Alam 420: 70-74.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
116. ↵
     1. Milad, MR,
     2. Vidal-Gonzalez, I.,
     3. Quirk, GJ

     (2004) Stimulasi listrik dari korteks prefrontal medial mengurangi ketakutan terkondisi dengan cara spesifik sementara. Behav. Neurosci. 118: 389-394.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
117. ↵
     1. Milad, MR,
     2. Quinn, BT,
     3. Pitman, RK,
     4. Orr, SP,
     5. Fischl, B.,
     6. Rauch, SL

     (2005) Ketebalan korteks prefrontal ventromedial pada manusia berkorelasi dengan memori kepunahan. Proc Natl. Acad. Sci. 102: 10706-10711.

     Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
118. ↵
     1. Milad, MR,
     2. Rauch, SL,
     3. Pitman, RK,
     4. Quirk, GJ

     (2006) Kepunahan ketakutan pada tikus: Implikasi untuk pencitraan otak manusia dan gangguan kecemasan. Biol. Psikol. 73: 61-71.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
119. ↵
     1. Milad, MR,
     2. Uniknya, GJ,
     3. Pitman, RK,
     4. Orr, SP,
     5. Fischl, B.,
     6. Rauch, SL

     (2007a) Peran korteks cingulate anterior dorsal manusia dalam ekspresi ketakutan yang dipelajari. Biol. Psikiatri 62: 1191-1194.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
120. ↵
     1. Milad, MR,
     2. Wright, CI,
     3. Orr, SP,
     4. Pitman, RK,
     5. Uniknya, GJ,
     6. Rauch, SL

     (2007b) Mengingat kepunahan rasa takut pada manusia mengaktifkan korteks prefrontal ventromedial dan hippocampus dalam konser. Biol. Psikiatri 62: 446-454.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
121. ↵
     1. Milad, MR,
     2. Orr, SP,
     3. Lasko, NB,
     4. Chang, Y.,
     5. Rauch, SL,
     6. Pitman, RK

     (2008) Kehadiran dan asal yang diperoleh dari pengurangan daya ingat karena kepunahan ketakutan dalam PTSD: Hasil dari studi kembar. J. Psychiatr. Res. 42: 515-520.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
122. ↵
     1. Miller, EK

     (2000) Korteks prefrontal dan kontrol kognitif. Nat. Pdt. Neurosci. 1: 59-65.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
123. ↵
     1. Miller, CA,
     2. Marshall, JF

     (2004) Mengubah output korteks prelimbik selama pencarian obat yang dikeluarkan. J. Neurosci. 24: 6889-6897.

     Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
124. ↵
     1. Mogenson, GJ,
     2. Nielsen, MA

     (1983) Bukti bahwa accumbens untuk proyeksi GABAergic subpallidal berkontribusi terhadap aktivitas lokomotor. Res otak. Banteng. 11: 309-314.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
125. ↵
     1. Moran, MM,
     2. McFarland, K.,
     3. Melendez, RI,
     4. Kalivas, PW,
     5. Pelaut, JK

     (2005) Pertukaran sistin / glutamat mengatur penghambatan presinaptik reseptor metabotropik glutamat dari transmisi rangsang dan kerentanan terhadap pencarian kokain. J. Neurosci. 25: 6389-6393.

     Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
126. ↵
     1. Morgan, MA,
     2. LeDoux, JE

     (1995) Perbedaan kontribusi korteks prefrontal medial dorsal dan ventral terhadap akuisisi dan kepunahan rasa takut pada tikus. Behav. Neurosci. 109: 681-688.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
127. ↵
     1. Morgan, MA,
     2. Romanski, LM,
     3. LeDoux, JE

     (1993) Kepunahan pembelajaran emosional: Kontribusi medial prefrontal cortex. Neurosci. Lett. 163: 109-113.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
128. ↵
     1. Mueller, D.,
     2. Porter, JT,
     3. Quirk, GJ

     (2008) Sinyal noradrenergik di korteks infralimbik meningkatkan rangsangan sel dan memperkuat memori untuk kepunahan rasa takut. J. Neurosci. 28: 369-375.

     Abstrak / Teks Lengkap GRATIS
129. ↵
     1. Myers, KM,
     2. Davis, M.

     (2007) Mekanisme kepunahan rasa takut. Mol. Psikiatri 12: 120-150.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
130. ↵
     1. Noble, EP

     (2000) Kecanduan dan proses penghargaannya melalui polimorfisme D₂ gen reseptor dopamin: Tinjauan. Eur. Psikiatri 15: 79-89.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
131. ↵
     1. Noble, EP,
     2. Blum, K.,
     3. Khalsa, SAYA,
     4. Ritchie, T.,
     5. Montgomery, A.,
     6. Kayu, RC,
     7. Fitch, RJ,
     8. Ozkaragoz, T.,
     9. Sheridan, PJ,
     10. Anglin, MD

     (1993) Asosiasi alelik dari D₂ gen reseptor dopamin dengan ketergantungan kokain. Tergantung Alkohol. 33: 271-285.

     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
132. ↵
     CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar