KOMENTAR: Penelitian ini tentang obesitas, berfokus pada reseptor dopamin (D2) dan hubungannya dengan fungsi lobus frontal. Penelitian ini, oleh kepala NIDA, menunjukkan bahwa otak overeaters sama seperti para pecandu narkoba dalam dua mekanisme yang diteliti. Seperti pecandu narkoba, obesitas memiliki reseptor D2 yang rendah, dan hipofrontalitas. Reseptor D2 yang rendah adalah faktor utama dalam desensitisasi (respon kesenangan mati rasa) dari rangkaian hadiah. Hipofrontalitas berarti metabolisme yang lebih rendah di korteks frontal, yang berhubungan dengan kontrol impuls yang buruk, peningkatan emosi, dan penilaian konsekuensi yang buruk. Tampaknya ada hubungan antara reseptor D2 rendah dan berfungsinya lobus frontal. Yaitu, stimulasi berlebihan menyebabkan penurunan reseptor D2 yang berdampak pada lobus frontal./em>
Neuroimage. 2008 Oktober 1; 42 (4): 1537 – 1543.
Diterbitkan secara online 2008 Juni 13. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002.
Nora D. Volkow, ab * Gene-Jack Wang, c Frank Telang, b Joanna S. Fowler, c Panayotis K. Thanos, Jean Logan, c David Alexoff, c Yu-Shin Ding, d Christopher Wong, c Yeming Ma, b dan Kith Pradhanc
Institut Nasional Penyalahgunaan Narkoba, Bethesda MD 20892, USA
b Lembaga Nasional Penyalahgunaan Alkohol dan Alkoholisme, Bethesda MD 20892, AS
c Laboratorium Medis Departemen Nasional Brookhaven, Upton NY 11973, AS
d Departemen Radiologi Diagnostik, Fakultas Kedokteran Universitas Yale New Haven, CT 06520-8042, AS
* Penulis yang sesuai. Institut Nasional Penyalahgunaan Narkoba, 6001 Executive Boulevard, Kamar 5274, Bethesda, MD 20892, USA. Faks: + 1 301 443 9127. Alamat email: Email: [email dilindungi] , Email: [email dilindungi] (ND Volkow).
Abstrak
Peran dopamin dalam pengendalian penghambatan telah diketahui dengan baik dan gangguannya dapat menyebabkan gangguan perilaku seperti obesitas. Namun, mekanisme di mana neurotransmisi dopamin yang terganggu mengganggu kontrol penghambatan masih kurang dipahami. Kami sebelumnya telah mendokumentasikan penurunan reseptor dopamin D2 pada subjek obesitas yang tidak sehat. Untuk menilai apakah penurunan reseptor dopamin D2 dikaitkan dengan aktivitas di daerah otak prefrontal yang terlibat dalam kontrol penghambatan, kami menilai hubungan antara ketersediaan reseptor dopamin D2 di striatum dengan metabolisme glukosa otak (penanda fungsi otak) pada sepuluh subjek obesitas yang tidak sehat (BMI> 40 kg / m2) dan membandingkannya dengan dua belas kontrol non-obesitas. PET digunakan dengan [11C] raclopride untuk menilai reseptor D2 dan dengan [18F] FDG untuk menilai metabolisme glukosa otak regional. Pada subjek obesitas, ketersediaan reseptor D2 striatal lebih rendah daripada kontrol dan berkorelasi positif dengan metabolisme di prefrontal dorsolateral, orbitofrontal medial, gyrus cingulate anterior dan korteks somatosensori. Pada kontrol, korelasi dengan metabolisme prafrontal tidak signifikan tetapi perbandingan dengan subjek obesitas tidak signifikan, yang tidak memungkinkan untuk menganggap asosiasi tersebut unik untuk obesitas. Hubungan antara reseptor D2 striatal dan metabolisme prefrontal pada subjek obesitas menunjukkan bahwa penurunan reseptor D2 striatal dapat berkontribusi untuk makan berlebihan melalui modulasi jalur prefrontal striatal, yang berpartisipasi dalam kontrol penghambatan dan atribusi arti-penting. Hubungan antara reseptor D2 striatal dan metabolisme di korteks somatosensori (daerah yang memproses palatabilitas) dapat mendasari salah satu mekanisme di mana dopamin mengatur sifat penguat makanan.
Kata kunci: Orbitofrontal cortex, Cingulate gyrus, Dorsolateral prefrontal, transporter Dopamin, Raclopride, PET
Peningkatan obesitas dan penyakit metabolik terkait yang terlihat selama dekade terakhir telah menimbulkan kekhawatiran bahwa jika tidak dikendalikan ini dapat menjadi ancaman kesehatan masyarakat nomor satu yang dapat dicegah untuk abad 21st (Sturm, 2002). Meskipun banyak faktor berkontribusi pada peningkatan obesitas ini, peningkatan keragaman dan akses ke makanan yang enak tidak bisa diremehkan (Wardle, 2007). Karena ketersediaan dan variasi makanan meningkatkan kemungkinan makan berlebih (ulasan Wardle, 2007), akses yang mudah ke makanan yang menarik membutuhkan kebutuhan yang sering untuk menghambat keinginan untuk memakannya (Berthoud, 2007). Sejauh mana individu berbeda dalam kemampuan mereka untuk menghambat respons ini dan mengendalikan berapa banyak yang mereka makan cenderung memodulasi risiko mereka untuk makan berlebihan di lingkungan kaya makanan kita saat ini (Berthoud, 2007).
Kami telah menunjukkan bahwa pada individu sehat ketersediaan reseptor D2 dalam striatum memodulasi pola perilaku makan (Volkow et al., 2003). Khususnya kecenderungan untuk makan ketika terkena emosi negatif berkorelasi negatif dengan ketersediaan reseptor D2 (semakin rendah reseptor D2 semakin tinggi kemungkinan seseorang akan makan jika stres secara emosional). Selain itu, dalam penelitian yang berbeda, kami menunjukkan bahwa subyek obesitas yang tidak sehat (BMI> 40) memiliki ketersediaan reseptor D2 yang lebih rendah dari normal dan pengurangan ini sebanding dengan BMI mereka (Wang et al., 2001). Temuan ini mengarahkan kami untuk mendalilkan bahwa ketersediaan reseptor D2 yang rendah dapat menempatkan seseorang pada risiko untuk makan berlebihan. Sebenarnya ini konsisten dengan temuan yang menunjukkan bahwa memblokir reseptor D2 (obat antipsikotik) meningkatkan asupan makanan dan meningkatkan risiko obesitas (Allison et al., 1999). Namun mekanisme dimana ketersediaan reseptor D2 yang rendah meningkatkan risiko makan berlebihan masih kurang dipahami.
Baru-baru ini ditunjukkan bahwa dalam polimorfisme kontrol yang sehat dalam gen reseptor D2 dikaitkan dengan ukuran perilaku kontrol penghambatan (Klein et al., 2007). Secara khusus, individu dengan varian gen yang terkait dengan ekspresi D2 yang lebih rendah memiliki kontrol penghambatan yang lebih sedikit daripada individu dengan varian gen yang terkait dengan ekspresi reseptor D2 yang lebih tinggi dan respons perilaku ini dikaitkan dengan perbedaan aktivasi cingulate gyrus (CG) dan dorsolateral prefrontal. korteks (DLPFC), yang merupakan daerah otak yang telah terlibat dalam berbagai komponen kontrol penghambatan (Dalley et al., 2004). Hal ini membuat kami mempertimbangkan kembali kemungkinan bahwa risiko makan berlebihan yang lebih tinggi pada subjek dengan ketersediaan reseptor D2 yang rendah juga dapat didorong oleh regulasi DA dari DLPFC dan wilayah prafrontal medial, yang telah terbukti berpartisipasi dalam penghambatan kecenderungan respons perilaku yang tidak tepat (Mesulam , 1985; Le Doux, 1987; Goldstein dan Volkow, 2002). Jadi kami melakukan analisis sekunder pada data dari subjek yang telah direkrut sebelumnya sebagai bagian dari studi untuk mengevaluasi perubahan reseptor D2 (Wang et al., 2001) dan metabolisme glukosa otak pada obesitas (Wang et al., 2002) dan data dari kontrol yang sesuai usia. Hipotesis kerja kami adalah bahwa ketersediaan reseptor D2 pada subjek obesitas akan dikaitkan dengan aktivitas yang terganggu di daerah prefrontal.
Untuk penelitian ini, subjek yang obesitas dan non-obesitas yang tidak normal telah dievaluasi dengan Positron Emission Tomography (PET) bersama dengan [11C] raclopride untuk mengukur reseptor DA D2 (Volkow et al., 1993a) dan dengan [18F] FDG untuk mengukur otak. metabolisme glukosa (Wang et al., 1992). Kami berhipotesis bahwa reseptor DA D2 akan dikaitkan dengan metabolisme di daerah prefrontal (DLPFC, CG dan orbitofrontal cortex).
metode
Subjek
Sepuluh subjek obesitas yang tidak sehat (5 wanita dan 5 pria, rata-rata berusia 35.9 ± 10 tahun) dengan massa tubuh rata-rata (BMI: berat dalam kilogram dibagi dengan tinggi badan dalam meter) dari 51 ± 5 kg / m2 dipilih dari kolam subjek obesitas yang menanggapi iklan. Dua belas subjek non-obesitas (6 wanita dan 6 pria, usia rata-rata 33.2 ± 8 tahun) dengan rata-rata BMI 25 ± 3 kg / m2 dipilih untuk perbandingan. Peserta disaring dengan hati-hati dengan riwayat kesehatan rinci, pemeriksaan fisik dan neurologis, EKG, tes darah rutin, dan toksikologi urin untuk obat psikotropika untuk memastikan mereka memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Kriteria inklusi adalah: 1) kemampuan memahami dan memberikan informed consent; 2) BMI> 40 kg / m2 untuk subjek obesitas dan BMI <30 kg / m2 untuk subjek pembanding dan 3) usia 20-55 tahun. Kriteria eksklusi adalah: (1) penyakit kejiwaan dan / atau neurologis saat ini atau yang lalu, (2) trauma kepala dengan kehilangan kesadaran lebih dari 30 menit, (3) hipertensi, diabetes dan kondisi medis yang dapat mengubah fungsi otak, (4) penggunaan tentang pengobatan anoreksia atau prosedur bedah untuk menurunkan berat badan dalam 6 bulan terakhir, (5) obat resep dalam 4 minggu terakhir, (6) riwayat penyalahgunaan alkohol atau obat di masa lalu atau sekarang (termasuk merokok). Subjek diinstruksikan untuk menghentikan pengobatan atau suplemen nutrisi yang dijual bebas 1 minggu sebelum pemindaian. Tes urine pra-scan dilakukan untuk memastikan tidak adanya penggunaan obat psikoaktif. Persetujuan informasi yang ditandatangani diperoleh dari subjek sebelum partisipasi sebagaimana disetujui oleh Dewan Peninjau Kelembagaan di Brookhaven National Laboratory.Pencitraan PET
Pemindaian PET dilakukan dengan tomograf CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) (Resolusi 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, irisan 15) dengan raclopride [11C] dan [18F] FDG. Rincian tentang prosedur penentuan posisi, kateterisasi arteri dan vena, kuantifikasi radiotracer dan pemindaian dan pemindaian emisi telah dipublikasikan untuk raclopride [11C] (Volkow et al., 1993a), dan untuk [18F] FDG (Wang et al., 1992) . Singkatnya untuk [11C] raclopride, pemindaian dinamis dimulai segera setelah injeksi iv 4-10 mCi (aktivitas spesifik> 0.25 Ci / μmol pada saat injeksi) dengan total 60 min. Untuk [18F] FDG, satu pemindaian emisi (20 min) diambil 35 menit setelah injeksi iv 4-6 mCi dari [18F] FDG. Pemindaian dilakukan pada hari yang sama; pemindaian [11C] raclopride dilakukan terlebih dahulu dan diikuti oleh [18F] FDG, yang disuntikkan 2 h setelah [11C] raclopride untuk memungkinkan peluruhan 11C (paruh waktu 20 min). Selama studi, subjek tetap berbaring di kamera PET dengan mata terbuka; ruangan itu remang-remang dan kebisingan dijaga agar tetap minimum. Seorang perawat tetap dengan subjek selama prosedur untuk memastikan bahwa subjek tidak tertidur selama penelitian.
Analisis gambar dan data
Daerah yang diminati (ROI) pada gambar raclopride [11C] diperoleh untuk striatum (caudate dan putamen) dan untuk otak kecil. ROI awalnya dipilih pada pemindaian rata-rata (aktivitas dari 10-60 min untuk [11C] raclopride), dan kemudian diproyeksikan ke pemindaian dinamis seperti yang dijelaskan sebelumnya (Volkow et al., 1993a). Kurva aktivitas waktu untuk [11C] raclopride di striatum, dan otak kecil dan kurva aktivitas waktu untuk pelacak tidak berubah dalam plasma digunakan untuk menghitung volume distribusi (DV) menggunakan teknik analisis grafis untuk sistem reversibel (Logan Plots) (Logan et al ., 1990). Parameter Bmax / Kd, diperoleh sebagai rasio DV di striatum dengan yang di otak kecil (DVstriatum / DVcerebellum) minus 1, digunakan sebagai model model ketersediaan reseptor DA D2. Parameter ini tidak sensitif terhadap perubahan aliran darah otak (Logan et al., 1994).
Untuk menilai korelasi antara ketersediaan reseptor D2 dan metabolisme glukosa otak, kami menghitung korelasi menggunakan Pemetaan Parametrik Statistik (SPM) (Friston et al., 1995). Hasil SPM kemudian dikuatkan dengan region of interest (ROI) yang diambil secara independen; yaitu, daerah yang diperoleh dengan menggunakan template yang tidak dipandu oleh koordinat yang diperoleh dari SPM. Untuk analisis SPM, gambar ukuran metabolisme dinormalisasi secara spasial menggunakan templat yang disediakan dalam paket SPM 99 dan kemudian dihaluskan dengan kernel Gaussian isotropik 16 mm. Signifikansi untuk korelasi ditetapkan pada P<0.005 (tidak dikoreksi, 100 voxel) dan peta statistik dilapiskan pada gambar struktural MRI. Untuk analisis ROI, kami mengekstrak wilayah menggunakan templat, yang telah kami publikasikan sebelumnya (Wang et al., 1992). Dari template ini kami memilih ROI untuk medial dan lateral orbitofrontal cortex (OFC), anterior cingulate gyrus (CG) dan dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) yang kami hipotesiskan "apriori" sebuah hubungan dengan reseptor DA D2, ROI untuk berekor. dan putamen, yang ROI adalah reseptor D2 striatal diukur, dan ROI di parietal (korteks somatosensori dan girus sudut), temporal (girus temporal superior dan inferior dan hipokampus), dan korteks oksipital, talamus dan otak kecil, yang dipilih sebagai analisis korelasi momen produk ROI.Pearson netral dilakukan antara ketersediaan reseptor D2 di striatum dan ukuran metabolisme regional. Tingkat signifikansi untuk korelasi antara reseptor D2 dan metabolisme regional dari ROI ditetapkan pada P<0.01 dan nilai P<0.05 dilaporkan sebagai tren. Perbedaan korelasi antara kelompok diuji dengan menggunakan uji kebetulan secara keseluruhan untuk regresi dan signifikansi ditetapkan pada P<0.05.
Hasil
Ukuran ketersediaan reseptor D2 striatal (Bmax/Kd) secara signifikan lebih rendah pada subjek obesitas dibandingkan dengan kontrol non-obesitas (2.72±0.5 versus 3.14±0.40, Student t test=2.2, P<0.05). Analisis SPM yang dilakukan pada subjek obesitas untuk menilai korelasi antara ketersediaan reseptor D2 dan metabolisme glukosa otak regional menunjukkan signifikan dalam 4 kelompok yang berpusat di (1) prefrontal kiri dan kanan (BA 9), CG (BA 32) dan korteks orbitofrontal lateral kiri (BA 45):(2) prefrontal kiri dan kanan (BA 10); (3) gyrus cingulate ventral (BA 25) dan korteks orbitofrontal medial (BA 11); dan (4) korteks somatosensori kanan (BA 1, 2 dan 3) (Gbr. 1, Tabel 1). Gbr. 1 Peta otak yang diperoleh dengan SPM menunjukkan area di mana korelasi antara ketersediaan reseptor D2 striatal dan metabolisme glukosa otak signifikan. Signifikansi sesuai dengan P<0.005, tidak dikoreksi, ukuran cluster>100 voxel.
Tabel 1
Daerah otak di mana SPM menunjukkan korelasi yang signifikan (P<0.005) antara ketersediaan reseptor D2 striatal dan metabolisme glukosa Analisis independen untuk korelasi antara ketersediaan reseptor DA D2 di striatum dan pengukuran metabolisme yang diekstraksi menggunakan ROI menguatkan temuan SPM. Analisis ini menunjukkan bahwa korelasi signifikan pada DLPFC kiri dan kanan (sesuai dengan BA 9 dan 10), CG anterior (sesuai dengan BA 32 dan 25) dan korteks orbitofrontal medial (BA 11 medial). Hal ini juga menguatkan korelasi yang signifikan dengan korteks somatosensori kanan (korteks parietal postcentral) (Tabel 2, Gambar 2). Tabel 2 Koefisien korelasi (nilai r) dan tingkat signifikansi (nilai P) untuk korelasi antara ukuran striatal DA D2 ketersediaan reseptor (Bmax / Kd) dan metabolisme otak regional pada subjek obesitas dan pada kontrol Gambar. 2 Regresi lereng antara ketersediaan reseptor DA D2 (Bmax/Kd) dan metabolisme glukosa regional (μmol/100 g/min) di daerah prefrontal dan di korteks somatosensori. Nilai korelasi ini ditunjukkan pada Tabel 2. Selain itu, analisis menggunakan ROI juga menunjukkan korelasi yang signifikan dengan korteks somatosensori kiri dan menunjukkan tren di girus sudut kanan dan berekor kanan (Tabel 2, Gambar 2). Korelasi dengan daerah kortikal lainnya (oksipital, temporal dan lateral orbitofrontal korteks), subkortikal (thalamus, striatum) dan daerah serebelum tidak signifikan. Sebaliknya, dalam kontrol, analisis ROI mengungkapkan bahwa satu-satunya korelasi yang signifikan antara ketersediaan reseptor D2 dan metabolisme berada di girus postcentral kiri. Ada kecenderungan korelasi di korteks orbitofrontal lateral kanan dan di girus sudut kanan.
Diskusi
Di sini kami menunjukkan bahwa pada subyek obesitas yang tidak sehat, ketersediaan reseptor DA D2 dikaitkan dengan aktivitas metabolik di daerah prefrontal (DLPFC, medial orbitofrontal cortex dan anterior CG). Daerah-daerah ini semuanya telah terlibat dalam mengatur konsumsi makanan dan dalam hiperfagia individu gemuk (Tataranni et al., 1999, Tataranni dan DelParigi, 2003). Kami juga menunjukkan korelasi yang signifikan dengan metabolisme di korteks somatosensorik (korteks postcentral) yang signifikan baik dalam kontrol obesitas dan non-obesitas (hanya daerah kiri). Sedangkan kami telah berhipotesis korelasi dengan daerah prefrontal hubungan dengan korteks somatosensori adalah temuan yang tidak terduga.
Hubungan antara reseptor D2 dan metabolisme prefrontal
Hubungan yang signifikan antara ketersediaan reseptor D2 dan metabolisme di daerah prefrontal konsisten dengan temuan kami sebelumnya pada subyek yang kecanduan obat (kokain, metamfetamin dan alkohol) di mana kami menunjukkan bahwa pengurangan reseptor D2 dikaitkan dengan penurunan metabolisme di daerah kortikal prefrontal ( Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2007). Demikian pula pada individu dengan risiko keluarga yang tinggi terhadap alkoholisme, kami mendokumentasikan hubungan antara ketersediaan reseptor D2 dan metabolisme prefrontal (Volkow et al., 2006). Obesitas dan kecanduan berbagi kesamaan ketidakmampuan untuk menahan perilaku meskipun kesadaran akan efek negatifnya. Karena daerah prefrontal terlibat dalam berbagai komponen kontrol penghambatan (Dalley et al., 2004) kami mendalilkan bahwa ketersediaan reseptor D2 yang rendah di striatum subjek obesitas (Wang et al., 2001) dan model tikus obesitas (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) dapat menyebabkan obesitas sebagian melalui modulasi DA pada regio prefrontal yang berpartisipasi dalam kontrol penghambatan.
Temuan ini juga menunjukkan bahwa regulasi dopaminergik dari daerah prefrontal yang berkaitan dengan risiko obesitas dapat direnungkan melalui reseptor D2. Ini konsisten dengan studi genetik, yang secara khusus terlibat gen reseptor D2 (polimorfisme TAQ-IA), sebagai salah satu yang terlibat dalam kerentanan terhadap obesitas (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat dan Oscar- Berman, 2005). Selain itu, polimorfisme TAQ-IA, yang tampaknya menghasilkan tingkat reseptor D2 yang lebih rendah di otak (striatum) (Ritchie dan Noble, 2003; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson et al., 1999) baru-baru ini ditemukan dikaitkan dengan penurunan kemampuan untuk menghambat perilaku yang menghasilkan konsekuensi negatif dan dengan gangguan aktivasi daerah prefrontal (Klein et al., 2007). Demikian pula penelitian praklinis menunjukkan bahwa hewan dengan tingkat reseptor D2 yang rendah lebih impulsif daripada teman litter mereka dengan tingkat reseptor D2 yang tinggi (Dalley et al., 2007). Dengan demikian temuan dari penelitian kami memberikan bukti lebih lanjut bahwa hubungan reseptor D2 dengan kontrol penghambatan dan dengan impulsif dimediasi sebagian oleh modulasi daerah prefrontal. Dalam hal ini menarik untuk dicatat bahwa studi morfologi otak telah melaporkan penurunan volume materi abu-abu di korteks prefrontal pada subyek obesitas bila dibandingkan dengan individu kurus (Pannacciulli et al., 2006).
Hubungan antara reseptor D2 dan DLPFC sangat menarik karena wilayah ini baru-baru ini terlibat dalam penghambatan aksi yang disengaja secara endogen (Brass dan Haggard, 2007). Bukti bahwa aktivitas neuronal mendahului kesadaran individu akan niat dengan 200-500 ms (Libet et al., 1983), telah menyebabkan beberapa orang mempertanyakan konsep "kehendak bebas" di balik tindakan yang disengaja dan untuk mengusulkan bahwa kontrol mencerminkan kemampuan untuk menghambat tindakan yang tidak kita inginkan. Memang, disarankan bahwa hak veto atau "keinginan bebas" ini mungkin cara kita menggunakan "keinginan bebas" (Mirabella, 2007). Dalam kasus obesitas, seseorang dapat mendalilkan bahwa paparan terhadap makanan atau isyarat yang dikondisikan oleh makanan akan menghasilkan aktivasi non-kehendak sistem saraf yang terlibat dalam pengadaan dan makan makanan dan bahwa kontrol tersebut mencerminkan kemampuan untuk menghambat tindakan yang disengaja ini untuk ingin makan. makanan. Seseorang dapat membayangkan bagaimana fungsi DLPFC yang tidak tepat, yang memungkinkan penghambatan tindakan yang menghasilkan hasil negatif, seperti makan ketika kita tidak lapar karena kita tidak ingin menambah berat badan, dapat mengakibatkan makan berlebihan. Temuan pencitraan menunjukkan penurunan yang lebih besar dalam aktivasi DLPFC setelah makan pada subyek obesitas dibandingkan pada individu kurus mendukung hipotesis ini (Le et al., 2006).
Hubungan antara ketersediaan reseptor D2 dan korteks orbitofrontal medial (OFC) dan CG anterior konsisten dengan keterlibatan mereka dalam regulasi nafsu makan (Pliquett et al., 2006). Ada beberapa cara yang dapat diusulkan seseorang yang mengganggu aktivasi dopaminergik OFC dan CG dapat meningkatkan risiko makan berlebihan.
OFC medial terlibat dengan atribusi arti-penting termasuk nilai makanan (Rolls dan McCabe, 2007; Grabenhorst et al., 2007; Tremblay dan Schultz, 1999) dan dengan demikian pengaktifannya yang sekunder terhadap stimulasi DA yang diinduksi oleh makanan dapat menghasilkan motivasi yang kuat. untuk mengkonsumsi makanan dengan ketidakmampuan bersamaan untuk menghambatnya. Selain itu, karena gangguan dalam aktivitas OFC mengakibatkan gangguan pada pembalikan asosiasi yang dipelajari ketika penguat didevaluasi (Gallagher et al., 1999) ini dapat mengakibatkan makan terus menerus ketika nilai makanan didevaluasi oleh rasa kenyang dan dapat menjelaskan mengapa kerusakan OFC dikaitkan dengan perilaku kompulsif termasuk makan berlebih (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). Juga OFC berpartisipasi dalam belajar asosiasi penguatan stimulus dan pengkondisian (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995) dan karena itu dapat berpartisipasi dalam pemberian makanan dengan isyarat yang dikondisikan (Weingarten, 1983). Ini relevan karena respons terkondisi yang disebabkan oleh makanan sangat mungkin berkontribusi terhadap makan berlebih terlepas dari sinyal kelaparan (Ogden dan Wardle, 1990).
CG punggung (BA 32) terlibat dalam pengendalian penghambatan dalam situasi yang menuntut pemantauan aktivitas dan dengan demikian aktivitasnya yang terganggu bersama dengan DLPFC yang berinteraksi dengannya (Gehring dan Knight 2000) kemungkinan akan semakin merusak kemampuan individu yang mengalami obesitas. untuk menghambat kecenderungan makan berlebihan. Ventral CG (BA 25) berimplikasi dalam memediasi respons emosional terhadap rangsangan yang menonjol (bermanfaat dan juga permusuhan) (Elliott et al., 2000) dan studi pencitraan telah menunjukkan bahwa BA 25 diaktifkan oleh imbalan alami dan obat (Breiter et al. al., 1997, Francis et al., 1999; Berns et al., 2001). Dengan demikian hubungan negatif antara reseptor D2 dan kecenderungan untuk makan ketika terkena emosi negatif yang sebelumnya kami laporkan dalam kontrol yang sehat (Volkow et al., 2003) dapat dimediasi oleh modulasi BA 25.
Hubungan antara aktivitas metabolisme di daerah prefrontal dan reseptor D2 dapat mencerminkan proyeksi ke korteks prefrontal dari ventral dan dorsal striatum (Ray dan Price, 1993), yang merupakan daerah yang terlibat dalam efek penguat dan motivasi makanan (Koob dan Bloom, 1988) dan / atau dari daerah ventral tegmental (VTA) dan substantia nigra (SN), yang merupakan proyeksi DA utama untuk striatum (Oades dan Halliday, 1987). Namun, korteks prefrontal juga mengirimkan proyeksi ke striatum sehingga hubungan tersebut dapat mencerminkan regulasi prefrontal dari aktivitas striatal DA (Murase et al., 1993).
Pada kontrol yang tidak obesitas, korelasi antara reseptor D2 dan metabolisme prefrontal tidak signifikan. Dalam temuan sebelumnya, kami telah menunjukkan korelasi yang signifikan antara reseptor D2 dan metabolisme prefrontal pada subjek yang kecanduan dengan ketersediaan reseptor D2 yang rendah tetapi tidak dalam kontrol (Volkow et al., 2007)Namun, perbandingan korelasi antara obesitas dan kelompok kontrol tidak signifikan, yang menunjukkan bahwa tidak mungkin bahwa hubungan antara reseptor D2 dan metabolisme prefrontal unik untuk obesitas (atau kecanduan seperti Volkow et al., 2007). Lebih mungkin bahwa korelasi yang lebih kuat terlihat pada individu yang obesitas mencerminkan rentang yang lebih besar dari tindakan reseptor D2 striatal pada obesitas (rentang Bmax / Kd 2.1-3.7) dibandingkan pada subyek kontrol (Bmax / rentang K 2.7-3.8).
Dalam menafsirkan temuan ini, juga penting untuk mempertimbangkan bahwa [11C] raclopride adalah radiotracer yang pengikatannya dengan reseptor D2 sensitif terhadap DA endogen (Volkow et al., 1994) dan dengan demikian pengurangan ketersediaan reseptor D2 pada subjek obesitas dapat mencerminkan rendah tingkat reseptor atau peningkatan pelepasan DA. Studi praklinis pada hewan model obesitas telah mendokumentasikan pengurangan konsentrasi reseptor D2 (Thanos et al., 2008), yang menunjukkan bahwa pengurangan subjek obesitas mencerminkan penurunan tingkat reseptor D2.
Korelasi antara D2R dan korteks somatosensori
Kami tidak memiliki hipotesis "apriori" tentang hubungan antara reseptor D2 dan metabolisme di korteks somatosensorik. Jika dibandingkan dengan daerah frontal atau temporal, hanya sedikit yang diketahui tentang pengaruh DA di korteks parietal. Di otak manusia konsentrasi reseptor D2 dan mRNA D2 di korteks parietal sementara jauh lebih rendah daripada di daerah subkortikal setara dengan yang dilaporkan di korteks frontal (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Padahal literatur tentang peran korteks somatosensori dalam asupan makanan dan obesitas masih terbatas. Studi pencitraan melaporkan aktivasi korteks somatosensorik pada subjek dengan berat badan normal dengan paparan gambar visual makanan rendah kalori (Killgore et al., 2003) dan dengan rasa kenyang (Tataranni et al., 1999), dan kami telah menunjukkan metabolisme awal yang lebih tinggi dari normal. di korteks somatosensori pada subjek obesitas (Wang et al., 2002). Juga sebuah penelitian baru-baru ini melaporkan bahwa pada individu obesitas dengan pemberian leptin defisiensi leptin menormalkan berat badan mereka dan mengurangi aktivasi otak di korteks parietal saat melihat rangsangan terkait makanan (Baicy et al., 2007). Konektivitas fungsional antara striatum dan korteks somatosensori baru-baru ini dikuatkan untuk otak manusia oleh studi meta-analisis pada 126 studi pencitraan fungsional, yang mendokumentasikan ko-aktivasi korteks somatosensorik dengan striatum dorsal (Postuma dan Dagher, 2006 ). Namun, dari korelasi dalam penelitian kami, kami tidak dapat memastikan arah asosiasi; jadi kami tidak dapat menentukan apakah hubungan dengan reseptor D2 mencerminkan modulasi DA dari korteks somatosensori dan / atau pengaruh korteks somatosensori pada ketersediaan reseptor D2 striatal. Memang ada banyak bukti bahwa korteks somatosensori mempengaruhi aktivitas DA otak termasuk pelepasan DA striatal (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). Ada juga bukti bahwa DA memodulasi korteks somatosensori di otak manusia (Kuo et al., 2007). Karena stimulasi DA menandakan arti-penting dan memfasilitasi pengkondisian (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), modulasi DA dari respons korteks somatosensori terhadap makanan cenderung memainkan peran dalam pembentukan asosiasi terkondisi antara makanan dan lingkungan terkait makanan. isyarat dan peningkatan nilai penguat makanan yang terjadi pada obesitas (Epstein et al., 2007).
Keterbatasan studi
Keterbatasan untuk penelitian ini adalah bahwa kami tidak mendapatkan tindakan neuropsikologis dan oleh karena itu kami tidak dapat menilai apakah aktivitas di daerah prefrontal dikaitkan dengan ukuran perilaku kontrol kognitif pada subjek obesitas ini. Meskipun studi neuropsikologis tentang obesitas terbatas dan temuan ini dikacaukan oleh komplikasi medis dari obesitas (yaitu diabetes dan hipertensi), ada bukti bahwa pada subjek obesitas kontrol penghambatan dapat terganggu. Secara khusus, bila dibandingkan dengan individu dengan berat badan normal, subyek obesitas membuat pilihan yang kurang menguntungkan, yang merupakan temuan yang konsisten dengan gangguan kontrol penghambatan dan dengan disfungsi prefrontal (Pignatti et al., 2006). Selain itu tingkat attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), yang melibatkan gangguan impulsif, meningkat pada orang yang mengalami obesitas (Altfas, 2002). Demikian pula impulsif telah dikaitkan dengan BMI tinggi di beberapa populasi (Fassino et al., 2003) dan dalam kontrol yang sehat BMI juga telah dikaitkan dengan kinerja dalam tugas-tugas fungsi eksekutif yang memediasi impulsif (Gunstad et al., 2007).
Juga sementara dalam makalah ini kami fokus pada peran bahwa korteks prefrontal memiliki pada kontrol penghambatan dan impulsif kami mengakui bahwa korteks prefrontal terlibat dengan berbagai operasi kognitif yang banyak di antaranya tidak terganggu pada subjek obesitas (Kuo et al., 2006, Wolf et al., 2007). Ada kemungkinan bahwa fungsi korteks prefrontal yang berkontribusi terhadap obesitas adalah yang sensitif terhadap modulasi DA melalui jalur prefrontal striatal (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).
Baik disregulasi aktivitas prafrontal maupun gangguan fungsi eksekutif tidak spesifik untuk obesitas. Memang kelainan dalam metabolisme prefrontal dan penurunan fungsi eksekutif telah didokumentasikan dalam berbagai macam gangguan termasuk mereka dengan keterlibatan dopaminergik seperti kecanduan obat, skizofrenia, penyakit Parkinson dan ADHD (Volkow et al., 1993b; Gur et al., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).
Keterbatasan lain adalah bahwa resolusi spasial terbatas metode PET [11C] raclopride tidak memungkinkan kami untuk mengukur ketersediaan reseptor D2 di daerah otak kecil yang penting dalam memediasi perilaku terkait makanan seperti hipotalamus.
Akhirnya korelasi tidak menyiratkan hubungan sebab akibat dan studi lebih lanjut diperlukan untuk mengevaluasi konsekuensi dari aktivitas otak DA yang terganggu dalam fungsi prefrontal pada subyek obesitas.
Kesimpulan
Studi ini menunjukkan hubungan yang signifikan dalam subjek obesitas antara reseptor D2 di striatum dan aktivitas di DLPF, medial OFC dan CG (daerah otak yang terlibat dalam kontrol penghambatan, atribusi arti-penting dan reaktivitas emosional dan gangguan mereka dapat mengakibatkan perilaku impulsif dan kompulsif), yang menunjukkan bahwa ini mungkin salah satu mekanisme di mana reseptor D2 rendah pada obesitas dapat berkontribusi pada makan berlebihan dan obesitas. Selain itu kami juga mendokumentasikan hubungan yang signifikan antara reseptor D2 dan metabolisme di korteks somatosensori yang dapat memodulasi sifat penguat makanan (Epstein et al., 2007) dan yang perlu diselidiki lebih lanjut.
Ucapan Terima Kasih
Kami berterima kasih kepada David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog, dan Linda Thomas atas kontribusi mereka. Penelitian ini didukung oleh NIH's Intramural Research Program (NIAAA) dan oleh DOE (DE-AC01-76CH00016).
Referensi
1. Allison DB, Mentore JL, dkk. Penambahan berat badan yang diinduksi antipsikotik: sintesis penelitian yang komprehensif. Saya. J. Psikiatri. 1999;156:1686–1696. [PubMed]
2. Altfas J. Prevalensi gangguan pemusatan perhatian/hiperaktivitas pada orang dewasa dalam pengobatan obesitas. Psikiatri BMC. 2002;2:9. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
3. Baicy K, London ED, dkk. Penggantian leptin mengubah respons otak terhadap isyarat makanan pada orang dewasa yang kekurangan leptin secara genetik. Prok. Natal akad. Sci. AS A. 2007;104:18276–18279. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
4. Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. Prediktabilitas memodulasi respons otak manusia terhadap hadiah. J. Neurosci. 2001;21:2793–2798. [PubMed]
5. Berthoud SDM. Interaksi antara otak "kognitif" dan "metabolik" dalam mengontrol asupan makanan. Fisik. Perilaku. 2007;91:486–498. [PubMed]
6. Bowirrat A, Oscar-Berman M. Hubungan antara neurotransmisi dopaminergik, alkoholisme, dan sindrom defisiensi hadiah. J.Med. Genet. B. Neuropsikiater. Genet. 2005;132(1):29–37.
7. Brass M, Haggard P. Melakukan atau tidak melakukan: tanda saraf pengendalian diri. J. Neurosci. 2007;27:9141–9145. [PubMed]
8. Breiter HC, Gollub RL, dkk. Efek akut kokain pada aktivitas dan emosi otak manusia. Neuron. 1997;19:591–611. [PubMed]
9. Mentega CM, Mishkin M. Pengondisian dan kepunahan respon hadiah makanan setelah ablasi selektif korteks frontal pada monyet rhesus. Exp. Neurol. 1963;7:65–67. [PubMed]
10. Chen YI, Ren J, dkk. Penghambatan pelepasan dopamin terstimulasi dan respons hemodinamik di otak melalui stimulasi listrik kaki depan tikus. Ilmu saraf. Lett. 2007 [Epub sebelum cetak]
11. Dalley JW, Kardinal RN, dkk. Fungsi eksekutif dan kognitif prefrontal pada hewan pengerat: substrat saraf dan neurokimia. Ilmu saraf. Biobehav. Wahyu 2004;28:771–784. [PubMed]
12. Dalley JW, Fryer TD, dkk. Nucleus accumbens reseptor D2/3 memprediksi sifat impulsif dan penguatan kokain. Sains. 2007;315:1267–1270. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
13. Elliott R, Rubinsztein JS, Sahakian BJ, Dolan RJ. Perhatian selektif terhadap rangsangan emosional dalam tugas go/no-go verbal: studi fMRI. Laporan saraf. 2000;11:1739–1744. [PubMed]
14. Epstein LH, Candi JL. Penguat makanan, genotipe reseptor dopamin D2, dan asupan energi pada manusia obesitas dan nonobese. Perilaku. Neurosc. 2007;121:877–886.
15. Fang YJ, Thomas GN, dkk. Analisis anggota silsilah yang terkena pengaruh hubungan antara polimorfisme gen reseptor dopamin D2 TaqI dan obesitas dan hipertensi. Int. J. Cardiol. 2005;102:111–116. [PubMed]
16. Fassino S, Leombruni P, dkk. Suasana hati, sikap makan, dan kemarahan pada wanita gemuk dengan dan tanpa gangguan pesta makan. J. Psikosom. Res. 2003;54:559–566. [PubMed]
17. Francis S, Rolls ET, dkk. Representasi sentuhan yang menyenangkan di otak dan hubungannya dengan area pengecapan dan penciuman. Laporan saraf. 1999;10:453–459. [PubMed]
18. Friston KJ, Holmes AP, dkk. Peta parametrik statistik dalam pencitraan fungsional: pendekatan linier umum. Bersenandung. Peta Otak. 1995;2:189–210.
19. Gallagher M, McMahan RW, dkk. J. Neurosci. 1999;19:6610–6614. [PubMed]
20. Gehring WJ, Ksatria RT. Interaksi prefrontal-cingulate dalam pemantauan tindakan. Ilmu Saraf Alam. 2000;3:516–520.
21. Goldstein R, Volkow ND. Kecanduan obat dan dasar neurobiologis yang mendasarinya: bukti neuroimaging untuk keterlibatan korteks frontal. Saya. J. Psikiatri. 2002;159:1642–1652. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
22. Grabenhorst F, Rolls ET, dkk. Bagaimana kognisi memodulasi respons afektif terhadap rasa dan rasa: pengaruh top-down pada korteks cingulate orbitofrontal dan pregenual. Cereb. Korteks. 2007 Des 1; [Epub sebelum dicetak]
23. Gunstad J, Paul RH, dkk. Peningkatan indeks massa tubuh dikaitkan dengan disfungsi eksekutif pada orang dewasa yang sehat. Komp. Psikiatri. 2007;48:57–61. [PubMed]
24. Gur RE, Cowell PE, Latshaw A, Turetsky BI, Grossman RI, Arnold SE, Bilker WB, Gur RC. Mengurangi volume materi abu-abu prefrontal dorsal dan orbital pada skizofrenia. Lengkungan. Jenderal Psikiatri. 2000;57:761–768. [PubMed]
25. Hamdi A, Porter J, dkk. Penurunan reseptor dopamin D2 striatal pada tikus Zucker yang obesitas: perubahan selama penuaan. Otak. Res. 1992;589:338–340. [PubMed]
26. Huang XF, Zavitsanou K, dkk. Pengangkut dopamin dan kepadatan pengikat reseptor D2 pada tikus yang rentan atau resisten terhadap obesitas yang diinduksi diet tinggi lemak kronis. Perilaku. Otak Res. 2006;175:415–419. [PubMed]
27. Hugdahl K, Berardi A, dkk. Mekanisme otak dalam pengkondisian klasik manusia: studi aliran darah PET. NeuroReport. 1995;6:1723–1728. [PubMed]
28. Hurd YL, Suzuki M, dkk. Ekspresi mRNA reseptor dopamin D1 dan D2 di seluruh belahan otak manusia. J.Chem. Neuroanat. 2001;22:127–137. [PubMed]
29. Huttunen J, Kahkonen S, dkk. Efek blokade D2-dopaminergik akut pada respons kortikal somatosensori pada manusia sehat: bukti dari medan magnet yang ditimbulkan. Laporan saraf. 2003;14:1609–1612. [PubMed]
30. Johnson TN. Proyeksi topografi di globus pallidus dan substantia nigra dari lesi yang ditempatkan secara selektif di nukleus berekor precommissural dan putamen di monyet. Exp. Neurologi. 1971;33:584–596.
31. Jönsson EG, Nöthen MM, dkk. Polimorfisme pada gen reseptor dopamin D2 dan hubungannya dengan kepadatan reseptor dopamin striatal sukarelawan sehat. Mol. Psikiatri. 1999;4:290–296. [PubMed]
32. Kelley AE. Memori dan kecanduan: sirkuit saraf bersama dan mekanisme molekuler. Neuron. 2004;44:161–179. [PubMed]
33. Killgore WD, Young AD, dkk. Aktivasi kortikal dan limbik selama melihat makanan berkalori tinggi versus rendah. Gambar saraf. 2003;19:1381–1394. [PubMed]
34. Klein TA, Neumann J, dkk. Perbedaan yang ditentukan secara genetik dalam belajar dari kesalahan. Sains. 2007;318:1642–1645. [PubMed]
35. Koob GF, Mekar FE. Mekanisme seluler dan molekuler dari ketergantungan obat. Sains. 1988;242:715–723. [PubMed]
36. Kuo HK, Jones RN, Milberg WP, Tennstedt S, Talbot L, Morris JN, Lipsitz LA. Fungsi kognitif pada orang dewasa tua dengan berat badan normal, kelebihan berat badan, dan obesitas: analisis Pelatihan Kognitif Lanjutan untuk kelompok Lansia Independen dan Vital. Selai. Geriatr. Soc. 2006;54:97–103. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
37. Kuo MF, Paulus W, dkk. Meningkatkan plastisitas otak yang diinduksi secara fokal oleh dopamin. Cereb. Korteks. 2007 [Epub sebelum cetak]
38. Le DS, Pannacciulli N, dkk. Lebih sedikit aktivasi korteks prefrontal dorsolateral kiri sebagai respons terhadap makanan: ciri obesitas. Saya. J.Clin. Nutr. 2006;84:725–731. [PubMed]
39. Le Doux JE. Buku Pegangan Fisiologi. Di dalam: Plum F, Mountcastle VB, editor. Saya. Fisik. Soc. Washington, DC: 1987. hlm. 419–459.
40. Libet B, Gleason CA, dkk. Waktu niat sadar untuk bertindak sehubungan dengan timbulnya aktivitas otak (potensi kesiapan). Inisiasi tak sadar dari tindakan sukarela yang bebas. Otak. 1983;106:623–642. [PubMed]
41. Logan J, Volkow ND, dkk. Efek aliran darah pada pengikatan raclopride [11C] di otak: simulasi model dan analisis kinetik data PET. J.Cereb. Metabolisme Aliran Darah. 1994;14:995–1010. [PubMed]
42. Logan J, Fowler JS, dkk. Analisis grafis pengikatan reversibel dari pengukuran aktivitas waktu. J.Cereb. Metabolisme Aliran Darah. 1990;10:740–747. [PubMed]
43. Mesulam MM. Prinsip Neurologi Perilaku. Davis; Filadelfia: 1985.
44. Mirabella G. Penghambatan endogen dan dasar saraf dari "kehendak bebas" J. Neurosci. 2007;27:13919–13920. [PubMed]
45. Mukherjee J, Christian BT, dkk. Pencitraan otak 18F-fallypride pada sukarelawan normal: analisis darah, distribusi, studi tes ulang, dan penilaian awal sensitivitas terhadap efek penuaan pada reseptor dopamin D-2/D-3. Sinaps. 2002;46:170–188. [PubMed]
46. Murase S, Grenhoff J, Chouvet G, Gonon FG, Svensson TH. Korteks prefrontal mengatur ledakan penembakan dan pelepasan pemancar pada neuron dopamin mesolimbik tikus yang dipelajari secara in vivo Ilmu saraf. Lett. 1993;157:53–56. [PubMed]
47. Oades RD, Halliday GM. Sistem ventral tegmental (A10): neurobiologi 1 Anatomi dan konektivitas. Otak Res. 1987;434:117–165. [PubMed]
48. Ogden J, Wardle J. Pengekangan kognitif dan kepekaan terhadap isyarat lapar dan kenyang. Fisik. Perilaku. 1990;47:477–481. [PubMed]
49. Pannacciulli N, Del Parigi A, Chen K, dkk. Kelainan otak pada obesitas manusia: studi morfometrik berbasis voxel. Gambar saraf. 2006;31:1419–1425. [PubMed]
50. Pignatti R, Bertella L, dkk. Pengambilan keputusan dalam obesitas: studi menggunakan tugas perjudian. Makan. Gangguan Berat. 2006;11:126–132. [PubMed]
51. Pliquett RU, Führer D, dkk. Efek insulin pada sistem saraf pusat—fokus pada pengaturan nafsu makan. Horm. Metab. Res. 2006;38:442–446. [PubMed]
52. Pohjalainen T, Rinne JO, dkk. Alel A1 dari gen reseptor dopamin D2 manusia memprediksi ketersediaan reseptor D2 yang rendah pada sukarelawan sehat. Mol. Psikiatri. 1998;3(3):256–260. [PubMed]
53. Postuma RB, Dagher A. Konektivitas fungsional ganglia basal berdasarkan meta-analisis dari 126 tomografi emisi positron dan publikasi pencitraan resonansi magnetik fungsional. Cereb. Korteks. 2006;16:1508–1521. [PubMed]
54. Ray JP, Harga JL. Organisasi proyeksi dari nukleus mediodorsal thalamus ke korteks prefrontal orbital dan medial pada monyet kera. Komp. Neurol. 1993;337:1–31.
55. Ritchie T, Noble EP. Asosiasi tujuh polimorfisme gen reseptor dopamin D2 dengan karakteristik pengikat reseptor otak. Neurokimia. Res. 2003;28:73–82. [PubMed]
56.Robbins TW. Bergeser dan berhenti: substrat fronto-striatal, modulasi neurokimia dan implikasi klinis. Filos. Trans. R. Soc. Lond. B.Biol. Sains. 2007;362:917–932. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
57. Rolls ET, McCabe C. Representasi otak afektif yang disempurnakan dari cokelat pada orang yang ingin makan vs. tidak suka. eur. J. Neurosci. 2007;26:1067–1076. [PubMed]
58. Rossini RM, Bassetti MA, dkk. Somatosensori saraf median membangkitkan potensi. Potensiasi sementara yang diinduksi apomorphine dari komponen frontal pada penyakit Parkinson dan parkinsonisme. Electroencephalogr. Klinik. Neurofisiol. 1995;96:236–247. [PubMed]
59. Schoenbaum G, Chiba AA, dkk. Korteks orbitofrontal dan amigdala basolateral menyandikan hasil yang diharapkan selama pembelajaran. Nat. Ilmu saraf. 1998;1:155–159. [PubMed]
60. Sturm R. Pengaruh obesitas, merokok, dan minum pada masalah medis dan biaya. Kesehatan Aff. (Millwood) 2002;21:245–253. [PubMed]
61. Suhara T, Sudo Y, dkk. Int. J. Neuropsikofarmakol. 1999;2:73–82. [PubMed]
62. Tataranni PA, DelParigi A. Neuroimaging fungsional: generasi baru studi otak manusia dalam penelitian obesitas. Obes. Wahyu 2003;4:229–238. [PubMed]
63. Tataranni PA, Gautier JF, dkk. Korelasi neuroanatomis dari rasa lapar dan kenyang pada manusia menggunakan tomografi emisi positron. Proses Natl. Acad. Sains. AS A. 1999;96:4569–4574. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
64. Thanos PK, Michaelides M, dkk. Pembatasan makanan secara nyata meningkatkan reseptor dopamin D2 (D2R) dalam model tikus obesitas sebagaimana dinilai dengan pencitraan muPET in-vivo ([11C] raclopride) dan autoradiografi in-vitro ([3H] spiperone). Sinaps. 2008;62:50–61. [PubMed]
65. Tremblay L, Schultz W. Preferensi hadiah relatif di korteks orbitofrontal primata. Alam. 1999;398:704–708. [PubMed]
66. Volkow ND, Wang GJ, dkk. Penurunan mendalam dalam pelepasan dopamin di striatum pada pecandu alkohol yang didetoksifikasi: kemungkinan keterlibatan orbitofrontal. J. Neurosci. 2007;27:12700–12706. [PubMed]
67. Volkow ND, Wang GJ, dkk. Reseptor dopamin D2 tingkat tinggi pada anggota keluarga alkoholik yang tidak terpengaruh: kemungkinan faktor pelindung. Lengkungan. Jenderal Psikiatri. 2006;63:999–1008. [PubMed]
68. Volkow ND, Wang GJ, dkk. Dopamin otak dikaitkan dengan perilaku makan pada manusia. Int. J. Makan. Gangguan. 2003;33:136–142. [PubMed]
69. Volkow ND, Chang L, dkk. Tingkat rendah reseptor dopamin D2 otak pada penyalahguna metamfetamin: hubungan dengan metabolisme di korteks orbitofrontal. Saya. J. Psikiatri. 2001;158:2015–2021. [PubMed]
70. Volkow ND, Wang GJ, dkk. Pencitraan persaingan dopamin endogen dengan [11C] raclopride di otak manusia. Sinaps. 1994;16:255–262. [PubMed]
71. Volkow ND, Fowler JS, dkk. Reproduksibilitas tindakan berulang pengikatan raclopride 11C di otak manusia. J.Nukl. Kedokteran 1993a;34:609–613. [PubMed]
72. Volkow ND, Fowler JS, dkk. Penurunan ketersediaan reseptor dopamin D2 dikaitkan dengan penurunan metabolisme frontal pada penyalahguna kokain. Sinaps. 1993b;14:169–177. [PubMed]
73. Wang GJ, Volkow ND, dkk. Peningkatan aktivitas istirahat korteks somatosensori oral pada subjek obesitas. Laporan saraf. 2002;13:1151–1155. [PubMed]
74. Wang GJ, Volkow ND, dkk. Bukti patologi dopamin otak pada obesitas. Lanset. 2001;357:354–357. [PubMed]
75. Wang GJ, Volkow ND, dkk. Signifikansi fungsional pembesaran ventrikel dan atrofi kortikal pada orang normal dan pecandu alkohol sebagaimana dinilai dengan PET, MRI, dan pengujian neuropsikologis. Radiologi. 1992;186:59–65. [PubMed]
76. Wardle J. Perilaku makan dan obesitas. Ulasan Obesitas. 2007;8:73–75. [PubMed]
77. Wolf PA, Beiser A, Elias MF, Au R, Vasan RS, Seshadri S. Hubungan obesitas dengan fungsi kognitif: pentingnya obesitas sentral dan pengaruh sinergis dari hipertensi bersamaan. Studi Jantung Framingham. Kur. Alzheimer Res. 2007;4:111–116. [PubMed]
78.Weinggarten HP. Isyarat yang dikondisikan menimbulkan makan pada tikus yang kenyang: peran untuk belajar dalam inisiasi makan. Sains. 1983;220:431–433. [PubMed]
79. Zgaljardic DJ, Borod JC, Foldi NS, Mattis PJ, Gordon MF, Feigin A, Eidelberg D. Pemeriksaan disfungsi eksekutif terkait dengan sirkuit frontostriatal pada penyakit Parkinson. J.Clin. Exp. Neuropsikol. 2006;28:1127–1144. [PubMed]
80. Zink CF, Pagnoni G, dkk. Respons striatal manusia terhadap rangsangan yang tidak menguntungkan yang menonjol. J. Neurosci. 2003;23:8092–8097. [PubMed]
________________________________________
;