Diseksi optogenetik dari sirkuit korteks prefrontal medial (2014)

Informasi penulis ► Catatan artikel ► Informasi Hak Cipta dan Lisensi ►

Artikel ini telah dikutip oleh artikel lain di PMC.

Korteks prefrontal medial (mPFC) secara kritis terlibat dalam berbagai fungsi kognitif, termasuk perhatian, kontrol penghambatan, pembentukan kebiasaan, memori kerja dan memori jangka panjang. Selain itu, melalui interkonektivitasnya yang padat dengan daerah subkortikal (misalnya, thalamus, striatum, amygdala, dan hippocampus), mPFC diperkirakan menggunakan kontrol eksekutif dari atas ke bawah atas pemrosesan rangsangan permusuhan dan selera. Karena mPFC telah terlibat dalam pemrosesan berbagai rangsangan kognitif dan emosional, itu dianggap berfungsi sebagai hub pusat dalam sirkuit otak yang memediasi gejala gangguan kejiwaan. Teknologi optogenetika baru memungkinkan diseksi anatomis dan fungsional dari sirkuit mPFC dengan resolusi spasial dan temporal yang belum pernah terjadi sebelumnya. Ini memberikan wawasan baru yang penting dalam kontribusi subpopulasi neuron spesifik dan konektivitasnya ke fungsi mPFC di bidang kesehatan dan penyakit. Dalam ulasan ini, kami menyajikan pengetahuan saat ini yang diperoleh dengan metode optogenetik mengenai fungsi dan disfungsi mPFC dan mengintegrasikan ini dengan temuan dari pendekatan intervensi tradisional yang digunakan untuk menyelidiki sirkuit mPFC dalam model hewan pada proses kognitif dan gangguan kejiwaan.

Cytoarchitecture dari mPFC

Jaringan mPFC lokal terutama terdiri dari sel-sel piramidal rangsang (80-90% dari total populasi) dan penghambat GABAergik interneuron (10-20% dari total populasi), yang keduanya dapat dibagi lagi menjadi beberapa jenis sel berdasarkan morfologi, sifat fisiologis dan molekuler (Ascoli et al., 2008; DeFelipe et al., 2013). Subtipe interneuron GABAergic yang dipelajari dengan baik termasuk interneuron penargetan cepat spike parvalbumin (PV) perisomatik, dan interneuron penargetan somatostatin penargetan somatostatin (SOM). Interneuron PV adalah kepentingan klinis tertentu, karena jumlahnya diketahui menurun pada pasien skizofrenia (dibahas di bawah) (Beasley dan Reynolds, 1997; Lewis et al., 2005). Kedua jenis interneuron melakukan kontrol yang kuat terhadap sirkuit lokal, karena mereka dapat menyinkronkan aktivitas spiking sel piramidal yang menghasilkan osilasi neuron (Kvitsiani et al., 2013). Fotostimulasi selektif dari ChR2-expressing mengekspresikan SOM dan interneuron dalam mPFC tikus telah terbukti menghasilkan respon rangkaian yang berbeda (Kvitsiani et al., 2013). Neuron parvalbumin ditemukan untuk mengontrol output neuron piramidal utama, karena mereka memberikan penghambatan cepat, kuat dan seragam pada penembakan sel utama (Kvitsiani et al., 2013; Sparta et al., 2014). Somatostatin neuron di sisi lain memodulasi input yang diterima neuron piramidal utama dan efek penghambatan fotostimulasi sinkron dari neuron ini lemah, lebih bervariasi dan membentang lebih lama (Kvitsiani et al., 2013). Pendekatan optogenetik memvalidasi kontribusi kritis penembakan interna GAB alergi terhadap osilasi gamma dan perilaku emosional (Vertes, 2006; Cruikshank et al., 2012; Yizhar, 2012; Little dan Carter, 2013). Neuron piramidal pada lapisan V (lihat di bawah) dari mPFC dapat dikarakterisasi sebagai sel berumbai tebal, yang diproyeksikan secara subkortikal dan sebagai sel berumbai tipis, sel yang memproyeksikan secara besar-besaran (Dembrow dan Johnston, 2014). Modulasi optogenetik mengungkapkan bahwa sel-sel yang memproyeksikan kolosal secara berbeda menginervasi kedua subtipe dan menunjukkan bahwa interneuron PV secara istimewa menghambat neuron-neuron piramidal yang diproyeksikan secara subkortis (Lee et al., 2014a). Subtipe sel piramidal juga dapat dibedakan berdasarkan ekspresi dopamin D1 atau reseptor D2 dopamin (D1-R dan D2-R), di mana neuron D1-R telah terlibat dalam kontrol atas asupan makanan dengan aktivasi selogenik selektif dari populasi ini ( Land et al., 2014).

Lapisan dan konektivitas mPFC

Organisasi laminar mPFC tikus sedikit berbeda dari daerah kortikal lainnya, yang memiliki lapisan input IV yang berbeda (Uylings et al., 2003). Proyeksi eferen korteks granular ke daerah subkortikal muncul dari lapisan V dan VI yang dalam, dan koneksi kortico-kortiko granular terutama dibuat oleh neuron pada lapisan superfisial II dan III (Douglas dan Martin, 2004). Namun mPFC tikus tidak memiliki lapisan input klasik IV (Uylings et al., 2003). Selain itu, lapisan mPFC yang dalam dan superfisial menerima input jangka panjang dari daerah kortikal dan subkortikal dan proyek ke struktur (limbik) lainnya (Sesack et al., 1989; Gabbott et al., 2005; Hoover dan Vertes, 2007).

Pola laminar memiliki implikasi penting untuk pemrosesan sinyal di mPFC. Proyeksi aferen yang berasal dari daerah limbik dan kortikal terutama menargetkan lapisan superfisial I dan II / III (Romanski et al., 1999). Untuk waktu yang lama, kendala teknis telah menghambat pemetaan koneksi fungsional, karena tumpang tindih tulang belakang dan varikositas aksonal tidak selalu menunjukkan koneksi fungsional dan rekaman berpasangan tidak cocok untuk mengeksplorasi koneksi jarak jauh (Petreanu et al., 2007). Selain itu, sebagian besar input rangsang jarak jauh dipotong dalam irisan akut, menghambat pengukuran dengan stimulasi listrik. Aktivasi optogenetik dari terminal presinaptik yang mengekspresikan ChR2 menunjukkan bahwa neuron piramidal PLC II lapisan II menerima input fungsional dari mPFC kontralateral, nukleus thalamic garis tengah (MTN), amygdala garis tengah (BLA), dan hippocampus ventral (HPC; Little and Carter, 2012). Serat input ini disinkronkan pada lokasi dendritik yang berbeda, yang sering diprediksi dengan buruk oleh anatomi saja, dan koneksi menunjukkan bias untuk populasi duri volume yang berbeda (Little dan Carter, 2012). Seperti volume tulang belakang telah disarankan untuk berkorelasi dengan kekuatan arus postsynaptic rangsang (EPSC; Humeau et al., 2005), konektivitas anatomis dan fungsional yang ditata dengan baik ini secara ideal menempatkan mPFC untuk mengintegrasikan dan menyampaikan informasi dari sumber aferen preferensial. Baik dmPFC dan vmPFC sangat saling berhubungan dengan thalamus (Gabbott et al., 2005; Vertes, 2006). Koneksi talamokortikal sangat penting untuk memediasi proses sensasi, persepsi, dan kesadaran (John, 2002; Alitto dan Usrey, 2003). Selain input thalamik yang diterima oleh neuron lapisan II (Little dan Carter, 2012), neuron thalamik yang disinkronkan ke neuron lapisan I mPFC juga telah diidentifikasi dengan optogenetika (Cruikshank et al., 2012). Photostimulation dari proyeksi thalamocortical yang berasal dari garis tengah dan paralaminar inti thalamic mendorong respon sinaptik yang cepat dan kuat dalam lapisan-akhir interneuron lonjakan-spike, yang lebih bersemangat daripada sel-sel piramidal (Cruikshank et al., 2012). Interneuron ini mampu mendorong penghambatan umpan maju sel-sel piramidal lapisan II / III (Cruikshank et al., 2012). Sebaliknya, aktivasi farmakologis dari interneuron neokortikal lapisan I menggunakan agonis kolinergik tidak menginduksi penghambatan umpan maju (Christophe et al., 2002). Lebih lanjut, respon sinaptik dari mPFC interneuron dipertahankan setelah fotostimulasi berulang proyeksi thalamokortikal (Cruikshank et al., 2012). Temuan optogenetik ini menunjukkan bahwa neuron proyeksi talamokortikal dapat mendorong transmisi selama periode waktu yang relatif lama (menit), yang diperlukan untuk fungsi memori kerja (dibahas di bawah).

Subregion mPFC juga saling berhubungan secara timbal balik (Heidbreder dan Groenewegen, 2003). Konektivitas antara ILC dan PLC telah dinilai dengan metode penelusuran dan baru-baru ini juga oleh alat optogenetik (Vertes, 2004; Ji dan Neugebauer, 2012). Ji dan Neugebauer menunjukkan bahwa fotostimulasi sel-sel piramidal ILC mengurangi aktivitas spontan dan membangkitkan dalam sel-sel piramidal PLC, mungkin dimediasi oleh penghambatan umpan maju (Ji dan Neugebauer, 2012). Sebaliknya, baik aktivitas spontan maupun yang ditimbulkan dalam ChR2 yang mengekspresikan neuron piramidal ILC lapisan dalam meningkat pada aktivasi optik populasi neuron ini, tanpa mempengaruhi perilaku penghambatan neuron spike ILC (Ji dan Neugebauer, 2012). Sebagai proyek ILC dan PLC berbeda dari otak dan memiliki peran yang berbeda dalam beberapa proses, termasuk perilaku kebiasaan, ekspresi dari rasa takut terkondisi dan perilaku adiktif (Killcross dan Coutureau, 2003; Vertes, 2004; Van den Oever et al., 2010; Sierra-Mercado et al., 2011), mekanisme ini memungkinkan ILC untuk menghambat output PLC, sementara secara bersamaan mengaktifkan daerah target subkortikalnya.

MPFC banyak memproyeksikan ke daerah otak kortikal dan subkortikal lainnya, yang memungkinkannya untuk melakukan kontrol atas fungsi visceral, otomatis, limbik dan kognitif (Miller dan Cohen, 2001; Hoover dan Vertes, 2007). Studi penelusuran telah menunjukkan pergeseran dorsoventral di sepanjang mPFC dari daerah target sensorimotor yang dominan dari dmPFC ke daerah target limbik dari vmPFC (Sesack et al., 1989; Hoover dan Vertes, 2007). Proyeksi glutamatergic dari mPFC ke inti dan cangkang nucleus accumbens (NAc) telah dijelaskan dan divalidasi dengan baik oleh pendekatan optogenetik (Britt et al., 2012; Suska et al., 2013). Menariknya, dengan microinjection vektor ChR2 AAV yang bergantung pada Cre di Dlxi12b :: Cre mice, Lee et al. (2014c) memberikan bukti keberadaan neuron mPFC GABAergik yang memiliki proyeksi jangka panjang ke NAc. Ini menunjukkan bahwa tidak semua neuron GABAergik yang berada di mPFC adalah interneuron lokal. Selain itu, proyeksi PLC glutamatergik ke BLA telah dipelajari menggunakan teknologi optogenetika. Jalur ini dianggap penting untuk mengintegrasikan proses kognitif yang lebih tinggi dengan respons emosional bawaan (Yizhar, 2012), suatu proses yang tidak diatur dalam gangguan mood (dibahas lebih rinci di bawah). Little and Carter (2013) yang ditargetkan secara optogenetis, PLC lapisan II dan mengidentifikasi dua populasi sel piramidal yang berbeda dalam lapisan ini yang diproyeksikan ke mPFC kontralateral atau ke BLA. Neuron proyeksi PLC ini memiliki kesamaan dalam anatomi dan sifat fisiologis, mempersulit pemeriksaan fungsi sirkuit mereka. Photostimulation dari terminal presinaptik yang mengekspresikan mPFC atau BLA ChR2 kontralateral dipasangkan dengan rekaman sel utuh mPFC atau BLA yang memproyeksikan neuron piramidal menunjukkan bahwa neuron-neuron PLC yang memproyeksikan BLA ke BLA memproyeksikan koneksi sinaptik terkuat. Peningkatan transmisi sinaptik dalam jalur ini dikaitkan dengan peningkatan kepadatan tulang belakang, volume tulang belakang yang lebih besar, dan penargetan sinaptik. Selain itu, input BLA menargetkan duri di dekat soma neuron PLC-BLA, yang mampu menghasilkan EPSC yang lebih kuat daripada proyeksi yang menargetkan dendrit (Little dan Carter, 2013). Proyeksi PLC-BLA juga menargetkan sebagian kecil dari interneuron GABAergik di BLA, yang dalam beberapa kasus membangkitkan penghambatan umpan-maju dari transmisi GABAergic (Hübner et al., 2014). Interkonektivitas unik antara PLC dan BLA ini memungkinkan komunikasi dua arah yang sangat efisien, yang dapat menjadi penting untuk kontrol top-down atas respons terhadap rangsangan emosional.

Penyelidikan awal ini menunjukkan kemungkinan unik optogenetika untuk menyelidiki sirkuit mPFC pada tingkat sel individu, konektivitas intra-mPFC dan proyeksi aferen dan eferen jangka panjang. Fotostimulasi dalam preparat irisan akut adalah metode yang sangat relevan untuk membedah secara anatomis hubungan fungsional dan untuk mengukur sifat sinaptik antara populasi neuron yang berbeda. Namun, untuk menentukan apakah suatu koneksi spesifik terlibat secara kausal dalam proses kognitif yang ditentukan, in vivo modulasi aktivitas saraf diperlukan. Pada bagian berikut, kami akan membahas temuan yang berasal dari intervensi optogenetik pada hewan yang bergerak bebas.

Performa memori yang bekerja, kewaspadaan dan kontrol temporal

Memori kerja adalah proses otak yang kompleks yang mengacu pada penyimpanan sementara informasi (skala waktu detik hingga menit) yang diperlukan untuk kinerja kognitif (Baddeley, 1992). MPFC telah terlibat dalam proses ini karena ditemukan bahwa inaktivasi farmakologis reversibel dari PLC mengganggu kinerja memori kerja (Gilmartin dan Helmstetter, 2010). Fungsi memori kerja dapat dinilai menggunakan tugas pengondisian rasa takut, di mana stimulus terkondisi diikuti oleh stimulus tanpa syarat permusuhan setelah penundaan beberapa detik. Neuron prefrontal diketahui menunjukkan penembakan terus-menerus selama penundaan (Gilmartin dan McEchron, 2005), menyarankan peran untuk mPFC dalam mempertahankan representasi dari stimulus terkondisi selama penundaan. Namun, bukti kausal untuk perlunya aktivitas neuron mPFC yang menjembatani penundaan hanya baru-baru ini diberikan menggunakan intervensi optogenetik. Gilmartin et al. (2013) menyatakan ArchT dalam neuron PLC (menggunakan promotor CAG non-selektif) untuk memungkinkan penghambatan secara khusus selama fase penundaan dari tugas pengondisian ketakutan. Memang, photoinhibition selama keterlambatan gangguan belajar dari hubungan antara stimulus yang terkondisi dan tidak terkondisi, menegaskan bahwa lonjakan neuron PLC diperlukan untuk bekerja kinerja memori selama jejak takut-pengkondisian. Tugas berbeda untuk mengukur kinerja memori yang bekerja adalah tugas pergantian tertunda operan, di mana hewan pengganti tuas menekan dengan penundaan yang telah ditentukan untuk mendapatkan hadiah (Dunnett et al., 1999). Lesi eksitotoksik dan inaktivasi farmakologis dari mPFC secara khusus mengganggu akuisisi dan ekspresi tugas pergantian tertunda dengan penundaan lama, menunjukkan bahwa aktivitas mPFC sangat penting ketika tuntutan memori kerja tinggi (Rossi et al., 2012). Lesi pada ventral striatum atau dorsal hippocampus, area yang sangat terhubung dengan mPFC, tidak menyebabkan penurunan kinerja pergantian. Yang penting, aktivasi ChR2 yang dimediasi oleh interneuron PV dalam PLC secara selektif selama penundaan juga secara signifikan mengganggu kinerja dalam tugas ini (Rossi et al., 2012). Bersama-sama, penelitian ini menunjukkan bahwa aktivitas PLC diperlukan untuk kinerja memori kerja dan menunjukkan bahwa fotoaktivasi interneuron PV dapat meniru efek lesi kronis dan inaktivasi farmakologis dengan cara yang tepat secara spasial dan temporal.

Fungsi memori kerja dari mPFC dimodulasi oleh beberapa sistem monoamina, termasuk sistem noradrenalin dan dopamin (DA) (Rossetti dan Carboni, 2005; Robbins dan Roberts, 2007). Selama memori kerja spasial, tingkat noradrenalin ekstraseluler meningkat dalam mPFC dan stimulasi farmakologis dari adrenoreseptor alfa-2A di PLC meningkatkan kinerja memori kerja (Rossetti dan Carboni, 2005; Ramos et al., 2006). Menggunakan optogenetika, ditemukan bahwa fotoaktivasi proyeksi noradrenergik pengekspres ChR2 dari locus coeruleus membangkitkan penembakan persisten, sebuah korelasi seluler dari memori yang bekerja, dalam PLC dan ACC neuron piramidal, yang dimediasi melalui aktivasi alpha presinkronisasiX1 dan postsynaptic alphaXnecor. et al., 2013). Noradrenalin kortikal tidak hanya terlibat dalam fungsi memori kerja, tetapi diyakini berkorelasi lebih umum dengan keadaan perhatian, terjaga dan gairah (Berridge, 2008). Carter et al. (2010) menggunakan intervensi optogenetik untuk secara tepat membangkitkan penularan noradrenalin dan untuk mempelajari pengaruhnya terhadap kewaspadaan pada tikus. Iluminasi neuron noradrenergik lokus coeruleus yang mengekspresikan NpHR mengurangi terjaga selama periode aktif hewan dan menyebabkan penurunan kadar noradrenalin ekstraseluler di mPFC. Sejalan dengan ini, fotostimulasi tonik dan fasik dari neuron lokus coeruleus pengekspres ChR2 menghasilkan transisi tidur-untuk-bangun segera. Menariknya, aktivasi tonik meningkatkan aktivitas lokomotor umum, sedangkan aktivasi fasik memiliki efek sebaliknya. Selain itu, fotoaktivasi frekuensi tinggi yang terus-menerus (> 5 Hz) dari neuron lokus coeruleus membangkitkan keadaan perilaku berhenti. Carter dkk. (2010) menunjukkan bahwa efek yang terakhir ini dapat diinduksi oleh penipisan simpanan mPFC noradrenalin, karena fotostimulasi yang berkepanjangan mengurangi tingkat noradrenalin ekstraseluler dalam mPFC, dan penangkapan perilaku dilemahkan oleh inhibitor reuptake noradrenalin. Studi elegan ini menunjukkan bahwa pelepasan noradrenalin prefrontal disesuaikan dengan baik untuk memengaruhi kesadaran, dengan perbedaan-perbedaan kecil sekalipun yang memiliki efek signifikan pada transisi dan gairah tidur-ke-bangun.

Memori kerja umumnya dianggap mewakili memori dua rangsangan sensorik yang dipisahkan oleh penundaan. Pelacakan waktu atau memori dari interval waktu yang ditentukan pada skala waktu detik dianggap melibatkan sistem jam internal, di mana sirkuit mPFC juga terlibat (Kim et al., 2013). Secara khusus, transmisi DA dalam mPFC telah terlibat dalam penentuan waktu dari interval yang ditentukan menggunakan tugas interval-waktu yang tetap (Drew et al., 2003). Dalam sebuah studi baru-baru ini, transmisi D1-R di mPFC terbukti memiliki peran penting dalam kontrol temporal pergerakan menuju tujuan (hadiah) selama interval waktu yang ditentukan (Narayanan et al., 2012). Blokade farmakologis D1-R, tetapi bukan D2-R di ILC dan PLC mengganggu kontrol temporal atas respons dalam tugas pengaturan interval waktu yang tetap. Untuk mendukung peran spesifik D1-Rs, penghambatan optik yang ditengahi oleh NpHR pada mPFC D1-R yang mengekspresikan neuron mengganggu kinerja pengaturan waktu interval tetap (Narayanan et al., 2012). Yang mengejutkan, stimulasi yang dimediasi oleh ChR2 dari neuron D1-R selama 10 terakhir dari interval 20 ditingkatkan hanya merespons pada 20 s. Berdasarkan bukti ini, penulis berpendapat bahwa sistem D1 mPFC mengatur kontrol temporal dari perilaku yang diarahkan pada tujuan, daripada pengkodean perjalanan waktu.

Meskipun banyak kemajuan dalam beberapa tahun terakhir, masih banyak yang harus dipelajari tentang substrat neurobiologis dari memori yang bekerja dan fungsi terkait dengan membandingkan intervensi optogenetik mPFC dalam berbagai tugas dalam hewan yang sama. Ini relevan dengan, misalnya, menilai kesamaan dan perbedaan dalam mekanisme sirkuit mPFC yang mengatur waktu interval dan kinerja memori yang bekerja. Penembakan yang baik terhadap neuron mPFC D1 memediasi kontrol temporal yang tepat atas tujuan yang diarahkan untuk merespons, tetapi apakah aktivitas populasi neuronal (berkelanjutan) ini juga diperlukan untuk kinerja memori kerja yang optimal masih harus dipelajari (Narayanan et al., 2012; Gilmartin et al., 2013). Selain itu, meskipun pendekatan manipulasi tradisional menunjukkan bahwa sistem kolinergik mPFC memiliki peran penting dalam memori kerja (Chudasama et al., 2004), dalam mPFC, sistem neurotransmitter ini belum ditargetkan secara langsung oleh teknologi optogenetika.

Belajar, ingatan dan kepunahan

MPFC dianggap mengerahkan kontrol kognitif atas kondisi yang dikondisikan menanggapi rangsangan permusuhan dan penghargaan dengan mengintegrasikan informasi tentang konteks dan peristiwa yang dialami (Euston et al., 2012). Paradigma pengondisian rasa takut adalah model hewan yang banyak digunakan untuk mempelajari fungsi belajar dan memori, serta kepunahan ingatan ketakutan yang didapat (LeDoux, 2000; Milad dan Quirk, 2012; Maren et al., 2013). Peran khusus untuk sub-kawasan mPFC telah ditetapkan dalam ekspresi memori ketakutan yang dikondisikan, dengan daerah punggung memediasi pengkodean dan ekspresi memori ketakutan dan daerah perut berkontribusi terhadap konsolidasi dan ekspresi memori kepunahan (Peters et al., 2009; Courtin et al., 2013). Temuan ini didukung oleh lesi, inaktivasi farmakologis dan in vivo rekaman lonjakan (Morgan dan LeDoux, 1995; Milad dan Quirk, 2002; Courtin et al., 2013). Namun, penelitian tentang kontribusi temporal elemen sirkuit mPFC tertentu baru saja dimulai. Menggunakan optogenetika, Courtin et al. (2014) menetapkan bahwa penghambatan fasik interneuron dmPFC PV mendasari ekspresi rasa takut, sebagaimana dinilai dengan membekukan perilaku dalam paradigma pengkondisian rasa takut. Mereka pertama kali menunjukkan bahwa aktivitas subpopulasi spesifik dari GABAergic interneuron dihambat selama presentasi dari stimulus terkondisi yang terkait dengan goncangan kaki. Selanjutnya, subpopulasi ini diidentifikasi sebagai PV interneuron, karena ChR2- dan ArchT-dimediasi modulasi optik dari neuron PV, masing-masing, melemahkan atau membangkitkan ekspresi ketakutan yang dikondisikan. Hebatnya, penghambatan optik neuron ini juga membangkitkan perilaku beku sebelum pengkondisian rasa takut dan mengembalikan ekspresi ketakutan setelah pelatihan kepunahan (Courtin et al., 2014). Mereka menemukan bahwa respons ketakutan yang dikendalikan neuron PV dimediasi dengan mengatur ulang osilasi fase theta di mPFC dan disinhibisi sel piramidal yang diproyeksikan ke BLA, yang selanjutnya mendukung peran proyeksi mPFC-BLA dalam kontrol emosional. Studi ini juga mengidentifikasi populasi interneuron penghambat kedua yang menunjukkan peningkatan aktivitas selama keadaan ketakutan. Para penulis berspekulasi bahwa subpopulasi ini dapat menghambat interneuron PV dan menerima input dari daerah otak (misalnya, hippocampus, BLA) yang mendorong ekspresi ketakutan (Courtin et al., 2014), sebuah hipotesis menarik yang masih harus ditangani oleh penelitian di masa depan. Kepunahan yang dikondisikan terkait dengan penurunan kemanjuran penularan efikasi sinaptik mPFC ke sel piramidal BLA, tetapi tidak mempengaruhi output ke interneuron BLA GABAergik dan sel interkalasi, seperti yang didemonstrasikan menggunakan optogenetika (Cho et al., 2013). Akibatnya, keseimbangan eksitasi / penghambatan (E / I) di jalur ini cenderung berubah, mendukung penghambatan dan menghasilkan penindasan respon ketakutan-terkondisi (Cho et al., 2013). Studi optogenetik ini mengkonfirmasi peran dmPFC dalam mengendalikan respons rasa takut dan memperbaiki kontribusi temporal dari subpopulasi interneuron GABAergik dalam perilaku ini. Sebuah studi yang menarik oleh Lee et al. (2014c) menunjukkan bahwa fotoaktivasi proyeksi mABFC GABAergik jangka panjang ke NAc membangkitkan penghindaran waktu nyata, menunjukkan jalur baru ini juga dapat mengatur respons terhadap rangsangan permusuhan.

Perilaku kebiasaan

Kebiasaan didefinisikan sebagai pola perilaku yang tidak sensitif terhadap perubahan nilai hasil. Perilaku kebiasaan diatur secara berbeda oleh subareas mPFC; sedangkan PLC mempromosikan fleksibilitas, aktivasi ILC menghambat fleksibilitas dan meningkatkan kekakuan perilaku (Killcross dan Coutureau, 2003). Studi sebelumnya menunjukkan bahwa lesi dan inaktivasi farmakologis dari ILC menginduksi peralihan dari respons tetap ke respons fleksibel (Coutureau and Killcross, 2003). Kontrol temporal neuron ILC terhadap perilaku kebiasaan telah dikonfirmasi dan disempurnakan dengan modulasi optogenetik berulang. Photoinhibition singkat sel piramidal ILC memblokir pembentukan dan ekspresi perilaku kebiasaan, tetapi respon perilaku selanjutnya tergantung pada waktu penghambatan (Smith et al., 2012; Smith dan Graybiel, 2013). Dalam studi ini, perilaku kebiasaan dinilai dengan melatih tikus untuk mendapatkan hadiah dalam tugas T-maze. Setelah overtraining, tikus menjadi tidak peka terhadap devaluasi hadiah. Hewan melanjutkan perilaku yang diarahkan pada tujuan ketika sel piramidal ILC secara optogenetis dibungkam selama pembentukan kebiasaan, tetapi begitu kebiasaan tersebut diekspresikan sepenuhnya, photoinhibition membangkitkan pola kebiasaan baru. Selain itu, ketika photoinhibition diulangi selama pelaksanaan kebiasaan baru, hewan mengekspresikan kembali kebiasaan aslinya (Smith et al., 2012). Perpindahan langsung antara perilaku kebiasaan ini menunjukkan bahwa bahkan perilaku semiotomatis berada di bawah kendali kortikal ketika sedang dilakukan. Wilayah target ILC yang memediasi perpindahan antar kebiasaan belum diidentifikasi, tetapi proyeksi ke striatum dorsolateral merupakan hal yang menarik, karena pola aktivitas lonjakan serupa diamati di kedua wilayah setelah kebiasaan terbentuk (Smith dan Graybiel, 2013). Berdasarkan bukti ini, penulis menyarankan bahwa pengembangan kinerja kebiasaan ditentukan oleh keseimbangan aktivitas striatal sensorimotor dan aktivitas ILC sensitif nilai. Menariknya, hanya lapisan ILC superfisial yang menirukan aktivitas spiking di striatum dorsolateral (Smith dan Graybiel, 2013), menekankan perlunya menerapkan manipulasi optogenetik spesifik layer dan jalur untuk mempelajari sirkuit kebiasaan secara lebih rinci.

Depresi

Major Depressive Disorder (MDD) adalah salah satu gangguan kejiwaan yang paling umum, diperkirakan mempengaruhi sekitar 5% dari populasi global dan karenanya dianggap sebagai penyebab utama kecacatan di seluruh dunia (World Health Organization, 2012). Kriteria diagnosis Gangguan Depresif Utama meliputi suasana hati yang tertekan dan anhedonia (berkurangnya kemampuan untuk mengalami kesenangan) yang bertahan lama dan memengaruhi pengalaman hidup sehari-hari (American Psychiatric Association, 2013). Selain itu, diagnosis MDD mencakup efek somatik, seperti gangguan dalam asupan makanan (penurunan atau kenaikan berat badan), dalam tidur (insomnia atau hipersomnia), serta pada tingkat aktivitas psikomotorik (agitasi atau retardasi). Penurunan kognitif yang ditandai oleh gangguan dalam memori kerja dan pengambilan keputusan, kehilangan konsentrasi dan bias atensi juga dianggap sebagai faktor kunci dalam melanggengnya keadaan depresi (Murrough et al., 2011). Ekspresi fenotipik multifaset yang menyertai depresi dikaitkan dengan proses disfungsional di berbagai area otak dan sirkuit, termasuk penghargaan otak, pusat kontrol afektif dan eksekutif.

Karena mPFC dianggap sebagai hub sirkuit yang mempromosikan fungsi kognitif tingkat tinggi dan menyediakan kontrol top-down atas proses terkait sistem limbik otomatis (Clark et al., 2009; Murrough et al., 2011; Treadway dan Zald, 2011), disarankan untuk memiliki peran penting dalam defisit afektif dan kognitif yang terkait dengan depresi. Pada manusia, keadaan depresi terkait dengan aktivitas frontal yang terganggu (hiper atau hipo-aktivasi) dan morfologi, yang dianggap berkontribusi terhadap defisit memori yang bekerja, regulasi emosi yang maladaptif (anhedonia, pengaruh negatif), bias perhatian dan gangguan pengambilan keputusan ( Southwick et al., 2005; Fales et al., 2008; Beevers et al., 2010; Disner et al., 2011). Paparan stres, terkait erat dengan onset dan perkembangan keadaan depresi, dianggap merugikan fungsi mPFC. Kinerja mPFC yang tepat diperlukan untuk memodulasi adaptasi perilaku yang diinduksi stres dan untuk melakukan kontrol atas wilayah subkortikal yang diaktifkan oleh stres (Amat et al., 2005; Czéh et al., 2007; Arnsten, 2009; Dias-Ferreira et al., 2009; Treadway et al., 2013). Dalam beberapa tahun terakhir, kotak alat klinis untuk mengobati depresi telah diperluas dengan stimulasi otak dalam (DBS) dari PFC. Studi baru-baru ini menunjukkan bahwa stimulasi kronis dari kortulat cingulate subgenual (Cg25), setara manusia dari vmPFC tikus (Hamani et al., 2010b; Chang et al., 2014), membalikkan defisit fungsional kortikal yang diinduksi depresi dan mengurangi gejala pada pasien depresi yang resisten terhadap pengobatan (Mayberg et al., 2005). Studi translasi balik berikutnya mengkonfirmasi keterlibatan mPFC dalam respon seperti antidepresan, sebagai stimulasi listrik frekuensi tinggi dari PLC tikus yang mengurangi keputusasaan perilaku yang dimodelkan dalam uji berenang paksa (FST; Hamani et al., 2010a), yang berkorelasi dengan motivasi, adaptasi aktif ke lingkungan yang menantang. Demikian pula, setelah stres ringan kronis yang tidak dapat diprediksi, vmPFC DBS kronis mengurangi anhedonia terkait depresi, sebagaimana dinilai dengan tes preferensi sukrosa pada tikus dan dibebaskan dari penghindaran sosial pada tikus yang rentan terhadap stres kekalahan sosial kronis (Hamani et al., 2012; Veerakumar et al., 2014). Secara bersama-sama, selama bertahun-tahun penelitian klinis dan praklinis melibatkan mPFC sebagai mediator penting dari gejala depresi (Koenigs dan Grafman, 2009), yang memicu pencarian kausalitas dan klarifikasi kontribusi yang tepat dari subkawasan mPFC dan proyeksi aferen dan eferen yang berbeda dalam pengembangan gangguan dan respons antidepresan.

Eksperimen optogenetik pertama yang secara langsung menilai peran aktivitas mPFC dalam perilaku mirip depresi menegaskan bahwa aktivasi neuron vmPFC membalikkan gejala mirip depresi pada populasi tikus yang rentan depresi (Covington et al., 2010; Angka Figure1) .1). Dalam studi ini, penulis menggunakan paradigma kekalahan sosial kronis, model depresi dengan wajah tinggi, prediksi dan membangun validitas (Nestler dan Hyman, 2010) untuk membedakan tikus pada ketahanan / kerentanan mereka terhadap tekanan sosial. Fotostimulasi vmPFC dicapai dengan menggunakan pengkodean vektor virus herpes simplex (HSV) untuk ChR2 yang digerakkan oleh promotor IE4 / 5, yang menargetkan ChR2 ke neuron mPFC dengan cara yang tidak selektif (Covington et al., 2010). Secara khusus, ILC dan PLC dari tikus yang rentan terhadap stres distimulasi dalam pola yang mirip dengan parameter DBS yang sebelumnya meringankan gejala depresi, meniru penembakan korteks (Hamani et al., 2010a). Fotostimulasi sepenuhnya memulihkan skor interaksi sosial dan anhedonia berkurang, seperti yang dinyatakan dalam preferensi untuk minum larutan sukrosa di atas air, tanpa mengubah tingkat kecemasan atau kinerja memori sosial (Covington et al., 2010). Khususnya, manipulasi mPFC tradisional telah menyebabkan pengamatan yang kontradiktif. Sebagai contoh, lesi mPFC generik menyebabkan ekspresi perilaku seperti depresi, termasuk ketidakberdayaan yang dipelajari (Klein et al., 2010), sedangkan inaktivasi farmakologis sementara dari ILC menghasilkan respons antidepresan, sebagaimana dinilai oleh FST (Slattery et al., 2011). Temuan yang berlawanan ini mungkin berasal dari resolusi temporal yang berbeda dari metodologi dan / atau daerah (sub) yang berbeda yang diteliti, misalnya, seluruh mPFC (Klein et al., 2010) vs. vmPFC (Covington et al., 2010) atau ILC (Slattery et al., 2011). Sebagai aktivasi optogenetik dari vmPFC oleh Covington et al. (2010) tidak spesifik untuk subtipe neuronal tertentu, arah efek bersih stimulasi pada tingkat rangkaian tetap tidak terselesaikan. Data ini dapat mencerminkan variabilitas keterlibatan mPFC yang terlihat dalam penelitian pada manusia, yang mendukung aktivitas yang berkurang atau meningkat pada area frontal yang berbeda dalam ekspresi keadaan depresi.

  

Gambar 1

Bukti optogenetik untuk keterlibatan mPFC dalam perilaku dan kecemasan seperti depresi. Lampu kilat kuning: penghambatan foto; blue flash: photoactivation; ↑ = efek pro-depresi / ansiogenik; ↓ = efek antidepresan / ansiolitik. ¹Covington ...

Dalam penelitian selanjutnya, Kumar et al. (2013) menggunakan fotostimulasi spesifik-sel piramidal lapisan V dari PLC untuk memeriksa kontribusi sub-wilayah mPFC ini dalam simptomatologi mirip-depresi. Untuk tujuan ini, tikus Thy1 :: Chr2 yang mengekspresikan ChR2 dalam sel piramidal yang memproyeksikan ke struktur limbik, termasuk area ventral tegmental (VTA), BLA dan NAc digunakan. Stimulasi PLC akut pada hewan naif menginduksi respon seperti antidepresan yang kuat, seperti yang dinyatakan dalam penurunan imobilitas di FST. Dengan demikian, pada hewan yang mengalami model kekalahan sosial kronis, stimulasi optik kronis sel-sel piramidal PLC menginduksi efek anxiolytic yang tahan lama dalam uji elevasi plus labirin (EPM), tes klasik untuk menilai kecemasan. Selain efek perilaku stimulasi PLC, penulis melaporkan aktivitas osilasi yang disinkronkan di seluruh struktur limbik target PLC (VTA, BLA dan NAc), memberikan bukti untuk efek hilir modulasi sel piramidal PLC pada wilayah subkortikal yang bertanggung jawab untuk pemrosesan afektif dan hadiah terkait . Yang penting, perubahan serupa dalam aktivitas neuron di sirkuit ini telah diamati pada pasien depresi (Sheline et al., 2010) dan mungkin mendasari efek antidepresan seperti mPFC DBS pada manusia (Mayberg et al., 2005). Menariknya, berbeda dengan aktivasi vmPFC, stimulasi sel piramidal PLC tidak membalikkan fenotip penghindaran sosial yang dipicu kekalahan yang ditandai dengan baik (Kumar et al., 2013). Perbedaan ini dapat dikaitkan dengan berbagai parameter stimulasi frekuensi yang digunakan atau tipe sel yang berbeda dan lapisan mPFC yang ditargetkan. Yang penting, karena serat optik dalam percobaan ini ditargetkan ke ChR2 + somata di mPFC, proyeksi tepat yang mengerahkan efek seperti antidepresan tetap ditentukan oleh penargetan spesifik-proyeksi.

Warden et al. meneliti peran eferen mPFC dalam perilaku depresi, dengan fokus pada proyeksi nukleus raphe dorsal (DRN) dan habenula lateral (LHb; Warden et al., 2012), daerah yang sangat terlibat dalam MDD (Sartorius et al., 2010; Willner et al., 2013; Albert et al., 2014; Mahar et al., 2014). Proyeksi mPFC-DRN sangat menarik, karena efek antidepresan vmPFC DBS pada tikus disertai dengan perubahan struktural dan fungsional pada neuron DRN serotoninergik (Veerakumar et al., 2014) dan sepenuhnya dihilangkan setelah penipisan serotoninergik di DRN (Hamani et al., 2012). Pada hewan naif, aktivasi optogenetik dari proyeksi rangsang mPFC-DRN melalui pencahayaan terminal mPFC di DRN mempromosikan aktivasi perilaku di FST (Warden et al., 2012). Sebaliknya, fotoaktivasi terminal mPFC di LHb menginduksi imobilitas di FST, sedangkan penerangan tubuh sel piramidal vmPFC tidak berpengaruh. Baru-baru ini, kontribusi jalur vmPFC-DRN ke keadaan seperti depresi diperiksa menggunakan paradigma kekalahan sosial kronis (Challis et al., 2014). Pada hewan yang naif, aktivasi proyeksi vmPFC-DRN yang dimediasi ChR2 yang berulang meningkatkan penghindaran target sosial, menunjuk pada fenotip seperti depresi. Sejalan dengan ini, photoinhibition Arch-mediated dari jalur yang sama mencegah perkembangan penarikan sosial pada hewan yang mengalami kekalahan sosial (Challis et al., 2014). Para penulis memberikan bukti bahwa neuron vmPFC terutama menargetkan neuron GABAergik di DRN, yang kemungkinan menghambat neuron serotonergik, menjelaskan efek pro-depresan yang mereka amati. Namun, data mereka tidak konsisten dengan efek proaktif anti-depresi, yang ditemukan di FST setelah stimulasi jalur vmPFC-DRN (Warden et al., 2012). Hal ini menunjukkan bahwa jalur mPFC-DRN mungkin secara berbeda terlibat dalam mengatur interaksi sosial dan keputusasaan perilaku, dua konstruk perilaku menilai tes ini. Atau, pengamatan kontras dapat dijelaskan oleh efek diferensial akut (Warden et al., 2012) vs. fotoaktivasi pasca kekalahan berulang dari jalur vmPFC-DRN (Challis et al., 2014) pada ekspresi perilaku depresi. Meskipun demikian, percobaan ini menunjukkan kontribusi mPFC untuk kapasitas adaptif di bawah kondisi fisik (reaktif proaktif vs pasif) atau kondisi yang menantang secara emosional (pengambilan keputusan afektif), yang sangat terganggu dalam depresi (Gotlib et al., 2008; Derntl et al., 2011; Volman et al., 2011; Cruwys et al., 2014). Vialou et al. (2014) menunjukkan bahwa proyeksi PLC-NAc dan PLC-BLA terlibat secara berbeda dalam kerentanan depresi dan perilaku yang berhubungan dengan kecemasan. Mereka menemukan bahwa kekalahan sosial yang kronis meningkatkan ΔFosB yang diatur dalam PLC, yang dikaitkan dengan peningkatan ekspresi reseptor cholecystokinin B (CCKB) dan induksi fenotip yang rentan terhadap depresi pada hewan yang terpapar stres kekalahan sub-ambang batas (Vialou et al. , 2014). Untuk mendukung hal ini, aplikasi lokal agonis CCK (CCK-8) dalam PLC mempromosikan fenotipe yang rentan dan stimulasi optik yang dimediasi oleh ChR2 dari terminal PLC glutamatergic terminal dalam NAc mencegah defisit sosial yang diinduksi oleh administrasi CCK-8 (Vialou et al. , 2014). Infus CCK-8 dalam PLC juga menghasilkan efek ansiogenik dalam EPM dan efek ini dibalik dengan fotostimulasi PLC-BLA, tetapi tidak pada jalur PLC-NAc. Secara bersama-sama, data ini menyoroti pentingnya memanipulasi secara selektif proyeksi mPFC tertentu untuk menentukan peran mereka dalam kontrol top-down dari struktur subkortikal dalam perilaku seperti depresi dan (mal) responsif adaptif terhadap stressor (Lobo et al., 2012; Yizhar, 2012; Shenhav dan Botvinick, 2013).

Selain modulasi proyeksi eferen, optogenetika juga telah digunakan untuk campur tangan dengan proyeksi DA aferen mPFC (Chaudhury et al., 2013; Friedman et al., 2014; Gunaydin et al., 2014). Untuk memanipulasi secara selektif proyeksi VTA-mPFC DA, Chaudhury et al. (2013) microinjected sebuah pseudorabies virus perjalanan retrograde untuk Cre dalam vektor mPFC dan ChR2 atau NpHR yang bergantung pada Cre dalam VTA. Photoinhibition dari jalur VTA-mPFC mengurangi interaksi sosial pada tikus yang mengalami kekalahan sosial di bawah ambang batas (Chaudhury et al., 2013). Menariknya, mereka juga menemukan bahwa laju pembakaran neuron VTA DA yang diproyeksikan ke mPFC secara substansial berkurang pada tikus yang rentan yang menerima stres kekalahan sosial. Bersama-sama, ini menunjukkan bahwa pelepasan DA dalam mPFC dapat mencegah perkembangan fenotip yang rentan depresi. Aktivasi jalur VTA-mPFC yang dimediasi Channelrhodopsin-2 tidak memengaruhi pengembangan fenotipe yang rentan mengikuti kekalahan sosial sub-ambang batas (Chaudhury et al., 2013). Namun, stimulasi berulang dari neuron VTA-mPFC yang mengekspresikan ChR2 membalikkan penghindaran sosial dalam populasi yang rentan terhadap depresi setelah kekalahan sosial kronis (Friedman et al., 2014). Efek yang berlawanan telah diamati dari stimulasi yang dimediasi ChR2 dari jalur VTA-mPFC DA pada tikus naif, yang tidak menunjukkan perubahan dalam interaksi sosial, tetapi sebaliknya menunjukkan peningkatan perilaku seperti kecemasan dan penolakan tempat yang dikondisikan (Gunaydin et al., 2014). Bersama-sama, penelitian ini menunjukkan bahwa arah efek perilaku tergantung pada keadaan perilaku hewan. Pada hewan yang rawan depresi, perubahan dalam aktivitas proyeksi DA aferen mPFC cukup untuk meningkatkan kerentanan untuk mengembangkan fenotipe yang tertekan atau untuk membalikkan perilaku yang mirip depresi.

Kontrol optogenetik dari mPFC dan daerah otak yang terhubung telah sangat memajukan pemahaman kita tentang dasar-dasar neurobiologis dari depresi (Lammel et al., 2014). Secara khusus, langkah-langkah penting telah dibuat dalam pembedahan kontribusi dari proyeksi eferen mPFC spesifik untuk komponen perilaku spesifik dari gejala depresi, seperti sosial, kecemasan dan perilaku yang berhubungan dengan hadiah. Menariknya, studi-studi ini juga mengungkapkan mekanisme ketahanan, termasuk jalur anatomis (proyeksi VTA-mPFC DA) dan molekuler (CCK), yang dapat terbukti sangat bermanfaat dalam pertempuran melawan gangguan yang melemahkan ini. Di masa depan, profiling perubahan gen dan protein dalam mPFC pada stimulasi optogenetik dapat memberikan wawasan dalam mekanisme molekuler yang mendasari kerentanan dan ketahanan terhadap perilaku depresi dan dapat membuka jalan baru untuk intervensi medis (Lobo et al., 2012).

Terlepas dari kemajuan ini yang dimungkinkan oleh alat optogenetik, beberapa masalah yang relevan secara klinis belum ditangani. Karena depresi dikarakteristikkan oleh ekspresi fenotipik berbasis individu, dengan simptomatologi serba guna, penilaian konstruk tunggal dari perilaku depresi dan kecemasan menggunakan tes perilaku yang relatif sederhana (FST, EPM, preferensi sukrosa) dapat membatasi nilai translasi dari temuan ini (Belzung et Al., 2014), berdebat untuk pengembangan dan penggunaan model dengan peningkatan validitas untuk mempelajari keadaan depresi. Yang penting, manipulasi kortikal yang mempengaruhi interaksi sosial pada hewan tidak selalu mencerminkan fenotip seperti depresi, tetapi mungkin merupakan indikasi mekanisme yang mendukung perilaku sosial secara umum. Dengan demikian, sirkuit mPFC yang teridentifikasi mungkin juga memiliki peran dalam kondisi kejiwaan lainnya yang ditandai dengan gangguan sosial, misalnya gangguan spektrum autisme, gangguan kecemasan, dan skizofrenia (lihat di bawah; Yizhar, 2012; Allsop et al., 2014). Selain itu, tergantung pada pembacaan perilaku (misalnya, sosialisasi atau anhedonia), intervensi optogenetik dapat memiliki efek diferensial (Albert, 2014), semakin memperumit interpretasi peran elemen sirkuit spesifik dalam keadaan perilaku yang kompleks. Akhirnya, gangguan sirkuit memediasi penurunan kognitif yang diinduksi depresi, yang merupakan faktor kerentanan kritis untuk ketekunan gangguan, tetap menjadi area yang belum dijelajahi mengenai manipulasi optogenetik, tetapi memegang janji tinggi untuk penjelasan target baru yang dapat digunakan untuk pengobatan. dari gangguan kejiwaan yang lazim ini.

Skizofrenia

Skizofrenia ditandai oleh kognitif yang sangat heterogen (ingatan kerja, perhatian), positif (delusi, halusinasi) dan gejala negatif (datar, anhedonia), serta bicara tidak teratur dan perilaku motorik abnormal (American Psychiatric Association, 2013). Farmakoterapi saat ini hanya menangani sebagian kecil dari gejala, dengan sebagian besar perawatan dibatasi dalam mengendalikan defisit terkait psikosis dan tidak dapat mengatasi penyebab utama kecacatan, yaitu penurunan kognitif (Ross et al., 2006; Cho dan Sohal, 2014). Karena patogenesis skizofrenia masih belum jelas dan kemungkinan melibatkan sirkuit saraf yang kompleks, diseksi optogenetik dari substrat saraf yang mendasari dan neuroadaptations akan berperan untuk memahami gangguan mental yang parah dan saat ini tidak dapat disembuhkan (Peled, 2011; Cho dan Sohal, 2014).

Banyak defisit kognitif yang menyertai skizofrenia, seperti gangguan kerja dan memori episodik dan gangguan kontrol afektif dan evaluasi penghargaan, telah ditelusuri kembali ke fungsi PFC yang tidak terkontrol, yang mengakibatkan konektivitas yang berubah dengan daerah subkortikal, seperti amygdala, striatum dan hippocampus ( Ross et al., 2006; Meyer-Lindenberg, 2010; Arnsten et al., 2012). Ada beberapa teori tentang perubahan mPFC yang menyebabkan gejala skizofrenia, termasuk modulasi dopaminergik yang berubah, perubahan keseimbangan E / I dan aktivitas osilasi abnormal dalam rentang frekuensi gamma (Meyer-Lindenberg, 2010; Lisman, 2012). Pendekatan optogenetik telah mulai membahas manfaat teori-teori ini dengan memberikan wawasan kausal dalam mekanisme yang mendasari gejala heterogen skizofrenia, khususnya disfungsi kognitif dan pemrosesan informasi menyimpang yang terkait dengan gangguan ini (Wang dan Carlén, 2012; Touriño dkk., 2013).

Peran ganda dopamin telah dihipotesiskan untuk berkontribusi pada pengembangan skizofrenia. Secara khusus, diperkirakan bahwa peningkatan penularan DA dalam sistem mesolimbik dan hipoaktivitas DA paralel dalam akun mPFC untuk ekspresi gejala skizofrenia (Brisch et al., 2014; Cho dan Sohal, 2014). Selain itu, aktivasi yang tidak seimbang dari kortikal D1-Rs dan D2-Rs, yang memiliki efek berlawanan pada rangsangan saraf (Beaulieu dan Gainetdinov, 2011), dianggap penting untuk gangguan pemrosesan informasi dan manifestasi dari gejala positif dan negatif pada skizofrenia (Seamans dan Yang, 2004; Durstewitz dan Pelaut, 2008; Brisch et al., 2014). Keterlibatan D2-R didukung oleh fakta bahwa semua antipsikotik yang digunakan untuk mengobati gejala skizofrenia positif, menghambat fungsi D2-R (Cho dan Sohal, 2014). Selanjutnya, D2-Rs prefrontal memiliki peran penting dalam proses kognitif yang terganggu dalam skizofrenia, termasuk memori kerja dan sensorimotor gating, sebagaimana ditentukan dengan tikus mutan dan intervensi farmakologis (Ralph et al., 1999; Pelaut dan Yang, 2004; Durstewitz dan Pelaut, 2008). Modulasi optogenetik dari neuron pengekspresikan D2-R di mPFC memberikan wawasan baru dalam fungsi D2-Rs dan kontribusi potensial mereka terhadap gejala skizofrenia. Intra-mPFC infus dari vektor ChR2 yang tergantung pada Cre di D2-R :: Cre mencit memungkinkan ekspresi ChR2 yang kuat dalam subpopulasi sel piramidal layer V yang memproyeksikan ke thalamus (Gee et al., 2012). Rekaman irisan akut menunjukkan bahwa, pada awal, kuinpirol agonis D2-R memiliki efek minimal pada suntikan saat ini pada neuron D2-R, namun, setelah depolarisasi yang terjadi ketika aplikasi quinpirol didahului dengan aktivasi optogenetik aktivasi kontralateral D2-R- mengekspresikan neuron proyeksi mPFC, menghasilkan fluktuasi tegangan dan spiking selama ratusan milidetik (Gee et al., 2012). Mengingat kekhasan ekspresi D2-R pada neuron lapisan V yang memproyeksikan cortico-thalamic, D2-R yang dimediasi setelah depolarisasi dapat meningkatkan output ke struktur subkortikal. Dalam kondisi patologis, seperti representasi berlebihan D2-R yang terlihat pada skizofrenia (Seeman dan Kapur, 2000), penguatan sinyal yang berkelanjutan ini dapat meningkatkan tingkat kebisingan di mPFC, dengan demikian mendistorsi relay informasi ke area subkortikal dan berpotensi meningkatkan kerentanan terhadap psikosis. Karena tingkat kebisingan dalam mPFC diperkirakan meningkat pada pasien skizofrenia (dibahas di bawah), mengurangi depolarisasi yang dimediasi D2-R mungkin menjadi dasar neurofisiologis untuk efek menguntungkan antipsikotik pada gejala skizofrenia. Penelitian selanjutnya menggunakan in vivo model harus memverifikasi apakah D2-R yang diinduksi setelah depolarisasi terlibat dalam disfungsi kognitif yang diamati pada skizofrenia.

Teori keseimbangan E / I menyatakan bahwa peningkatan rasio kortikal E / I, dimediasi baik melalui hipereksitabilitas sel piramidal atau hipoaktivitas interneuron penghambat, mendasari gejala perilaku dan kognitif skizofrenia, termasuk disfungsi sosial (Lisman, 2012; Wang dan Carlén, 2012). Efek jaringan dan perilaku dari keseimbangan E / I yang diubah dalam mPFC telah diatasi dengan menggunakan fungsi langkah stabil opsin (SSFO), mutan ChR2 dengan waktu deaktivasi yang berkurang secara signifikan (~ min 30) (Yizhar et al., 2011b; Yizhar, 2012) pada eksitasi dengan satu pulsa cahaya biru, sehingga mengurangi ambang batas untuk aksi potensial penembakan di neuron yang mengekspresikan SSFO. Fotoaktivasi singkat dari neuron piramidal mPFC yang mengekspresikan SSFO meningkatkan keseimbangan E / I, mengganggu pemrosesan informasi pada tingkat sel dan meningkatkan aktivitas berfrekuensi tinggi berirama, menyerupai indikasi klinis skizofrenia (Yizhar et al., 2011b) (lihat bagian di bawah). Pada tingkat perilaku, manipulasi ini cukup untuk sepenuhnya menghapuskan interaksi sosial dan secara terbalik merusak perolehan memori yang dikondisikan oleh rasa takut. Peningkatan keseimbangan E / I di korteks visual primer tidak mengubah perilaku sosial, yang menyinggung kekhususan mPFC dalam memediasi defisit perilaku ini. Menariknya, depolarisasi neuron yang mengekspresikan SSFO mPFC GABAergic PV tidak mempengaruhi interaksi sosial dan kondisi yang dikondisikan (Yizhar et al., 2011b), terlepas dari kenyataan bahwa itu mengurangi aktivitas spike dan sinaptik. Namun, defisit sosial yang diamati setelah fotoaktivasi sel piramidal yang mengekspresikan SSFO sebagian diselamatkan oleh aktivasi bersama dari neuron PV yang mengekspresikan ChR2 (Yizhar et al., 2011b). Seperti dibahas sebelumnya, penghambatan neuron mPFC PV dapat menyebabkan defisit memori kerja yang parah (Rossi et al., 2012), lebih lanjut menekankan pentingnya nada rangsang kortikal yang seimbang. Khususnya, keseimbangan E / I yang meningkat dalam mPFC juga dianggap berkontribusi terhadap disfungsi sosial yang terkait dengan gangguan spektrum autisme (Yizhar et al., 2011b), oleh karena itu, temuan ini dapat menunjuk ke mekanisme patofisiologis yang memediasi gangguan umum dalam perilaku sosial. Meskipun penggunaan alat bantu SSFO dalam menjelaskan konsekuensi dari keseimbangan mPFC E / I yang terdistorsi pada tingkat seluler dan interaksi sosial, perubahan keseimbangan E / I dalam skizofrenia dan autisme kemungkinan merupakan hasil dari mekanisme perkembangan saraf yang menyimpang. Oleh karena itu, pada pasien, keseimbangan E / I meningkat untuk periode waktu yang jauh melampaui skala waktu penonaktifan SSFO yang saat ini tersedia. Efek yang relatif “akut” dari perubahan keseimbangan E / I pada hewan normal yang berkembang karenanya harus ditafsirkan dengan hati-hati. Yang sedang berkata, manipulasi optogenetik menggunakan SSFO untuk pertama kalinya menunjukkan efek diferensial yang kuat dari perubahan keseimbangan mPFC E / I pada aktivitas dan perilaku jaringan. Selanjutnya, SSFO dapat digunakan untuk menilai apakah keseimbangan E / I terganggu pada penyakit kejiwaan lainnya, termasuk autisme, depresi dan kecanduan, berpotensi menyatukan etiologi gangguan ini (Tye dan Deisseroth, 2012).

Jalan ketiga yang bertujuan untuk menjelaskan defisit kognitif pasien skizofrenia melibatkan ritme gamma, osilasi neuron 30-80 Hz yang memainkan fungsi penting dalam menyinkronkan aktivitas saraf di dalam dan di antara area, yang diketahui diperlukan untuk memori kerja, persepsi, dan perhatian. (Lewis et al., 2005; Wang dan Carlén, 2012), dan kemungkinan penting untuk banyak fungsi otak lainnya. Pada pasien skizofrenia, osilasi gamma abnormal telah secara konsisten diamati, dan mereka berkorelasi dengan perubahan dalam memori kerja dan kontrol kognitif (Uhlhaas et al., 2008; Uhlhaas dan Penyanyi, 2010). Ketika fungsi neuron PV terganggu, drive penghambat suboptimal mengarah ke desinkronisasi, berkontribusi terhadap irama gamma yang berubah dan mungkin untuk gangguan fungsi memori yang terkait dengan skizofrenia (Lewis et al., 2005). Sesuai dengan gagasan ini, sintesis dan pengambilan kembali GABA lokal secara konsisten dikurangi dalam PFC pasien skizofrenia dan perubahan ini secara khusus dimediasi oleh neuron PV, menyiratkan fungsi menyimpang dari populasi interneuron khusus ini (Lewis et al., 2005). Demikian pula, penurunan imunoreaktivitas PV dalam PFC pasien skizofrenia telah dilaporkan (Beasley dan Reynolds, 1997). Studi optogenetik memvalidasi pentingnya kritis interneuron PV kortikal dalam mendorong osilasi gamma (Cardin et al., 2009; Sohal et al., 2009). Sohal et al. (2009) menunjukkan bahwa fotostimulasi sel PFC piramidal yang mengekspresikan ChR2 menimbulkan osilasi gamma in vivo, bagaimanapun, penghambatan yang dimediasi NpHR simultan dari interneuron PV + secara spesifik menekan kekuatan gamma, menunjukkan bahwa stimulasi sel piramidal mengaktifkan neuron PV hilir. Yang penting, ketika menundukkan neuron piramidal ke input frekuensi gamma, transmisi sinyal sirkuit mikro ditingkatkan dengan mengurangi kebisingan sirkuit dan memperkuat sinyal sirkuit, termasuk sinyal ke interneuron lokal (Sohal et al., 2009). Parvalbumin interneuron-driven neuronal mediated neuronal dependen bergantung pada aktivasi reseptor NMDA, seperti target penghapusan reseptor NMDA pada neuron PV merusak induksi optogenetik dari osilasi gamma dan mengakibatkan penurunan kognitif selektif, menyerupai defisit skizofrenia (Carlén et al., 2012). Bersama-sama, modulasi optogenetik selektif dari aktivitas interneuron PV mengkonfirmasi bahwa subtipe neuronal ini mendorong osilasi gamma, yang secara berurutan mendorong pemrosesan informasi yang cepat dan tepat sasaran; "penajaman" respon kortikal terhadap input sensorik (Wang dan Carlén, 2012). Perubahan dalam sinkronisasi osilasi juga dianggap mendasari kondisi kejiwaan lainnya, termasuk gangguan bipolar dan autisme, serta epilepsi (Uhlhaas dan Singer, 2006; Sheline et al., 2010). Dengan demikian, upaya yang ditujukan untuk penjelasan lebih lanjut tentang rangkaian dan adaptasi molekuler yang berkontribusi pada generasi osilasi neuron yang menyimpang sangat penting.

Secara keseluruhan, manipulasi optogenetik pertama dari sirkuit mPFC setidaknya telah memvalidasi sebagian teori yang ada yang bertujuan untuk menjelaskan mekanisme neuropatologis yang mendasari skizofrenia. Peningkatan drive rangsang, berpotensi sebagai akibat dari berlebihnya D2-R, menghasilkan transmisi neuronal yang tidak sinkron dan gangguan pemrosesan informasi kortikal berkontribusi pada gejala yang terkait dengan gangguan ini. Mengingat sifat skizofrenia yang beragam dan kompleks, kemungkinan tidak mungkin untuk meniru spektrum fenotipik penuh dalam model hewan. Meskipun manipulasi optogenetik dalam otak tikus sangat berharga untuk memberikan arahan baru ke bidang penelitian ini, nilai translasi dari mekanisme yang diamati tetap menjadi tantangan yang perlu ditangani di masa depan.

Kecanduan

Orang-orang yang kecanduan memperlihatkan repertoar perilaku yang terbatas pada siklus berulang pencarian, konsumsi, dan pemulihan dari penggunaan narkoba walaupun sering kali ada konsekuensi negatif yang parah ( 2005). Kecanduan narkoba adalah titik akhir dari serangkaian transisi dari awal, penggunaan obat hedonis ke kebiasaan dan akhirnya penggunaan obat kompulsif, yang bertepatan dengan adaptasi tahan lama di sirkuit saraf (Robinson dan Berridge, 1993; Kalivas dan Volkow, 2005). Tingkat kekambuhan yang tinggi adalah masalah utama dalam pengobatan kecanduan, karena individu yang kecanduan tetap sangat rentan untuk kambuh bahkan setelah periode yang lama (berbulan-bulan hingga bertahun-tahun) untuk pantang (Kalivas dan O'Brien, 2008). Kerentanan yang persisten ini dipelihara oleh ingatan asosiatif yang kuat dan persisten tentang efek obat dan isyarat lingkungan (Hyman et al., 2006). Sirkuit otak yang mendukung kecanduan adalah kompleks, tetapi banyak bukti menunjukkan bahwa mPFC memiliki peran penting dalam pengembangan dan kegigihan perilaku kecanduan (Kalivas, 2009). Lebih khusus lagi, mPFC telah terlibat dalam atribusi arti-penting pada rangsangan yang memuaskan, penggunaan obat kompulsif, ekspresi ingatan terkait obat dan kambuh kembali pada pencarian obat (Van den Oever et al., 2010; Hogarth et al., 2013; Peters et al., 2013). Pendekatan optogenetik mengkonfirmasi fungsi penting mPFC dalam model hewan tentang perilaku adiktif dan memberikan wawasan baru yang menarik dalam kontribusi temporal dari subkawasan dan proyeksi mPFC ke NAc terhadap penggunaan obat kompulsif dan perilaku mencari obat.

Bukti dari studi neuroimaging menunjukkan bahwa hipofungsi mPFC berkontribusi pada hilangnya kontrol atas pembatasan asupan pada pecandu manusia (Goldstein dan Volkow, 2011). Hipotesis ini baru-baru ini ditangani dengan menggunakan optogenetika pada tikus yang terus menggunakan kokain meskipun pasangan hadiah kokain dengan pengiriman stimulus berbahaya (goncangan kaki). Chen et al. (2013) menunjukkan bahwa pemberian kokain jangka panjang mengurangi rangsangan neuron PLC, dengan efek paling kuat pada tikus yang tahan kebencian. Mengembalikan fungsi piramidal PLC dengan stimulasi optogenetik mengurangi asupan kokain pada tikus yang tahan kebencian (Gambar (Figure2A) .2A). Sebaliknya, ketika neuron-neuron PLC dibungkam secara optogenetik, tikus-tikus yang tidak resisten terlibat dalam pemberian sendiri kokain dipasangkan dengan goncangan kaki. Studi ini menunjukkan bahwa ketika penggunaan kokain dipasangkan dengan konsekuensi yang merugikan, hipoaktivitas sel-sel piramidal PLC berkontribusi terhadap hilangnya kontrol penghambatan terhadap asupan kokain kompulsif.

  

Gambar 2

Bukti optogenetik untuk keterlibatan mPFC dalam perilaku adiktif. Lampu kilat kuning: penghambatan foto; blue flash: photoactivation. ↑ = peningkatan penggunaan / pencarian obat; ↓ = berkurangnya penggunaan / pencarian obat. Manipulasi optogenetik menunjukkan ...

Intervensi farmakologis dalam model hewani mencari obat terkondisi menunjukkan bahwa dmPFC dan vmPFC secara berbeda berkontribusi pada ekspresi perilaku spesifik ini. (Peters et al., 2009; Van den Oever et al., 2010). Sementara aktivitas dmPFC dianggap mendorong respons pencarian obat, vmPFC baik mempromosikan atau menghambat respons pencarian obat tergantung pada jenis obat yang sebelumnya diberikan dan pelaksanaan sesi kepunahan sebelum tes pencarian obatt (McLaughlin and See, 2003; Peters et al., 2008; Rogers et al., 2008; Koya et al., 2009; Willcocks dan McNally, 2013; Lubbers et al., 2014). Bahkan, beberapa garis bukti menunjukkan bahwa ILC memediasi konsolidasi dan ekspresi memori kepunahan (Peters et al., 2008; LaLumiere et al., 2010), dan dengan demikian, penghambatan wilayah ini setelah pembelajaran kepunahan membangkitkan ekspresi respon mencari kokain asli. Manipulasi optogenetik dari vmPFC memperluas temuan ini dengan menunjukkan bahwa sel piramidal vmPFC memang berkontribusi pada ekspresi dan kepunahan dari pencarian kokain yang dikondisikan, tetapi dalam cara yang tergantung waktu (Van den Oever et al., 2013; Angka Figure2B) .2B). Aktivasi sel-sel piramidal vmPFC yang dimediasi Channelrhodopsin-2 memfasilitasi kepunahan memori preferensi tempat berkondisi kokain (CPP) hanya ketika fotostimulasi diterapkan 3 minggu setelahnya, tetapi tidak 1 sehari setelah pengkondisian. Sejalan dengan pengamatan ini, penghambatan yang dimediasi NpHR terhadap neuron ini memblokir kepunahan memori CPP 3 minggu setelah pengkondisian. Yang mengejutkan, photoinhibition secara selektif melemahkan ekspresi memori kokain 1 yang berumur sehari. Bersama-sama, manipulasi optogenetik sel piramidal menunjuk ke reorganisasi temporal dari sirkuit yang mengontrol ekspresi ingatan terkait kokain dan peran diferensial vmPFC dalam regulasi mencari kokain yang dikondisikan dari waktu ke waktu.

Studi optogenetik mengkonfirmasi bahwa aktivitas PLC diperlukan untuk mengembalikan kokain pada hewan yang dipadamkan. Mirip dengan inaktivasi farmakologis, photoinhibition dari neuron PLC (menggunakan non-selektif promotor) mengurangi pemulihan kokain dari pencarian kokain (Stefanik et al., 2013). Selain itu, kelompok yang sama menunjukkan bahwa jalur BLA-PLC secara kritis terlibat dalam pemulihan kokain dengan penghambatan optik terminal presinaptik BLA di PLC (Stefanik dan Kalivas, 2013). Penghambatan optogenetik dari neuron piramidal dmPFC juga melemahkan pemulihan kembali makanan enak yang diinduksi stres pada tikus (Calu et al., 2013), menunjukkan bahwa modalitas yang berbeda mengaktifkan sirkuit dmPFC untuk membangkitkan pemulihan pencarian hadiah. Selain itu, ini menunjukkan bahwa aktivitas PLC mendorong pemulihan kokain dan pencarian imbalan alami, sedangkan peningkatan aktivitas neuron yang sama menekan pengambilan kokain kompulsif (Chen et al., 2013). Fungsi berlawanan yang PLC dapat bergantung pada ada atau tidaknya kokain dalam tes operan. Hal ini didukung oleh pengamatan bahwa photoinhibition dari sel-sel piramidal PLC meningkatkan pemberian kokain dan melemahkan pemulihan pencarian kokain pada tikus yang menjadi sasaran jadwal asupan kokain frekuensi tinggi (Martín-García et al., 2014). Interneuron GABAergik belum dimanipulasi dalam model kecanduan, tetapi peran interneuron PV dalam pembelajaran dan pemadaman pahala alami (sukrosa) baru-baru ini diperiksa. Aktivasi PLC PV interneuron yang dimediasi Channelrhodopsin-2 yang dimediasi tidak memengaruhi akuisisi swasembada pemberian sukrosa, tetapi mempercepat kepunahan pencarian imbalan dengan menghambat aktivitas jaringan PL (Sparta et al., 2014). Apakah kegiatan PLC PV juga memengaruhi kepunahan pencarian obat tetap menjadi topik untuk penelitian di masa depan.

Dengan mengintegrasikan input dari sumber-sumber seperti BLA, VTA dan HPC dan menyampaikan output rangsang ke NAc, mPFC diperkirakan melakukan kontrol atas sirkuit motor untuk mengatur respons terhadap obat dan rangsangan terkait obat. (Kalivas et al., 2005). Daerah punggung mPFC terutama memproyeksikan ke striatum dorsolateral dan inti NAc, sedangkan daerah perut sebagian besar menargetkan striatum dorsomedial dan cangkang NAc (Voorn et al., 2004). PEksperimen-eksperimen pemutusan harmakologis memang melibatkan jalur dmPFC-NAc dan jalur shell vmPFC-NAc dalam pencarian kokain dan heroin yang diinduksi obat dan isyarat. (McFarland et al., 2003; LaLumiere dan Kalivas, 2008; Peters et al., 2008; Bossert et al., 2012), tetapi dengan metode ini efek pada jalur tidak langsung tidak dapat dikesampingkan. Photoinhibiton dari terminal-terminal presinaptik PLC di inti NAc melemahkan pemulihan kokain untuk mencari kokain (Stefanik et al., 2013), mengkonfirmasikan bahwa proyeksi glutamatergic monosinaptik dari PLC ke inti NAc memiliki peran kritis dalam respon perilaku ini. Bukti optogenetik untuk keterlibatan jalur shell mPFC-NAc disediakan oleh modulasi optik terminal ILC dalam irisan otak NAc yang diperoleh dari hewan yang terpapar kokain (Suska et al., 2013). Ini mengungkapkan bahwa input presinaptik terminal mPFC dalam cangkang NAc diperkuat setelah keduanya pendek (1 hari) dan jangka panjang (45 hari) pantang dari paparan non-kontingen dan kontingen pada kokain, tetapi hanya setelah paparan kontingen penguatan ini meningkat secara signifikan lembur. Peningkatan presinaptik disebabkan oleh peningkatan probabilitas pelepasan glutamat, daripada peningkatan ukuran kuantitatif pelepasan glutamatergik atau jumlah situs pelepasan aktif (Suska et al., 2013). Menariknya, paparan kokain tidak mempengaruhi transmisi presinaptik dalam proyeksi shell BLA-NAc (Suska et al., 2013), menunjukkan bahwa input dari mPFC lebih disukai daripada input BLA setelah pemberian kokain. Dalam sebuah penelitian elegan oleh Ma et al. (2014) ditunjukkan bahwa pemberian kokain menyebabkan sinapsis bisu di jalur mPFC-NAc. Menariknya, sinapsis diam di jalur shell ILC-NAc dimatangkan dengan merekrut AMPA-Rs yang kekurangan GluA2 (diamati pada hari 45 pantang), sedangkan sinapsis diam di jalur inti PLC-NAc merekrut AMPA-Rs yang mengandung GluA2. α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoxazolepropionic acid reseptor yang tidak memiliki subunit GluA2 adalah kalsium yang permeabel, memiliki konduktansi saluran yang lebih besar, menunjukkan kinetika penonaktifan saluran yang lebih cepat dan dengan demikian berkontribusi pada pensinyalan sinaptik yang cepat, bentuk sinapsik homeostatik, dan bentuk syaraf khusus dari sinaptik. plastisitas jangka pendek dan jangka panjang (untuk ulasan yang sangat baik lihat Isaac et al., 2007). Optogenetik membangkitkan depresi jangka panjang (1 Hz untuk 10 min) memperkenalkan kembali sinapsis bisu di kedua jalur, tetapi ini meningkatkan (ILC-NAc shell) atau mengurangi (mencari PLC-NAc) mencari kokain berikutnya (Ma et al., 2014), lebih lanjut mendukung peran diferensial dmPFC dan vmPFC dalam perilaku ini.

Populasi sel utama dalam NAc terdiri dari GABAergic medium spiny neuron (MSNs) yang dapat dibagi menjadi populasi yang mengekspresikan D1-R dan D2-R, bersama-sama terdiri dari ~ 90-95% dari semua neuron NAc (Lobo et al., 2006). Ekspresi selektif ChR2 dalam setiap populasi NAc MSN menunjukkan bahwa aktivasi neuron D1-R meningkatkan pembelajaran hadiah kokain dalam paradigma CPP, sedangkan aktivasi neuron D2-R memiliki efek sebaliknya (Lobo et al., 2010). Fotostimulasi terminal mPFC dalam inti NAc secara khusus menginduksi ekspresi osFosB di neuron D1-R, sedangkan di shell NAc, ΔFosB ekspresi diinduksi dalam subtipe D1-R dan D2-R (Lobo et al., 2013). Ini menunjukkan bahwa distribusi terminal mPFC ke neuron NAc berbeda untuk shell dan inti (Lobo et al., 2013). Namun, ini akan membutuhkan validasi dengan rekaman sel utuh. Relevansi fungsional mPFC dengan proyeksi NAN D1-R MSN ditunjukkan oleh Pascoli et al. (2012) yang menunjukkan bahwa fotostimulasi frekuensi rendah (1 Hz) dari jalur cangkang ILC-NAc membalikkan potensiasi sinaptik yang diinduksi kokain non-kontingen pada neuron D1-R dan sensitisasi lokomotor. Baru-baru ini, kelompok yang sama menggunakan optogenetika untuk mengungkapkan keberadaan AMPA-R yang kekurangan GluA2 dalam proyeksi MSN ILC-NAc D1-R 1 sebulan setelah pemberian sendiri kokain (Pascoli et al., 2014). Fotostimulasi jalur ini di 13 Hz, tetapi bukan 1 Hz, membalikkan adaptasi sinaptik setelah pemberian sendiri kokain dan menghapuskan pencarian kokain yang diinduksi oleh isyarat. Para penulis berspekulasi bahwa stimulasi 13-Hz diperlukan untuk efek ini karena ini membangkitkan depresi jangka panjang yang dimediasi mGluR, sebuah mekanisme yang efisien untuk menghilangkan AMPA-Rs yang kekurangan GaptaxNUMX yang kekurangan sinaptik (Lüscher dan Huber, 2010). Namun, temuan ini bertentangan dengan pengamatan oleh Ma et al. (2014); (dibahas di atas). Perbedaan dalam spesifisitas sirkuit (modulasi optogenetik dari proyeksi ke neuron D1-R vs. proyeksi untuk semua neuron MSN shell NAc) dan dalam rejimen administrasi kokain dapat menjelaskan efek berlawanan yang diamati dalam penelitian ini.

Selain terlibat dalam kekambuhan terhadap pencarian narkoba, jalur mPFC-NAc telah terlibat dalam konsumsi alkohol yang resisten terhadap keengganan kompulsif.. Photoinhibition dari proyeksi inti dmPFC-NAc mengurangi asupan alkohol dipasangkan dengan rangsangan permusuhan dari modalitas sensorik yang berbeda dan metode asupan yang berbeda (Seif et al., 2013). Asupan alkohol tidak terpengaruh oleh photoinhibition ketika itu tidak dipasangkan dengan konsekuensi yang merugikan, menunjukkan bahwa jalur ini mendominasi dalam mengatur aspek alkoholisme yang kompulsif yang tahan kebencian, di mana asupan sering disertai dengan konflik atau tantangan (Tiffany dan Conklin, 2000). Namun, hasil ini bertentangan dengan temuan bahwa photoinhibition dari PLC meningkatkan asupan kokain yang tahan kebencian (Chen et al., 2013), menunjukkan bahwa PLC mungkin berbeda mengatur alkohol kompulsif dan asupan kokain.

Keterlibatan jalur mPFC-NAc dalam perolehan hadiah dan pemberian obat sendiri juga telah dieksplorasi dengan pendekatan optogenetik. Stuber et al. (2011) menemukan bahwa aktivasi optik dari proyeksi shell mPFC-NAc (20 Hz) tidak mendukung perolehan perilaku stimulasi diri operan (respons aktif memicu pulsa cahaya yang dikirim ke terminal mPFC presinaptik di NAc), meskipun terdapat fakta bahwa aktivasi optik dari proyeksi mPFC memunculkan EPSC di NAc. Sebuah studi selanjutnya menunjukkan bahwa hewan memperoleh stimulasi diri optik dari jalur shell mPFC-NAc ketika frekuensi stimulasi ditingkatkan menjadi 30 Hz (Britt et al., 2012). Oleh karena itu, proyeksi glutamatergic dari mPFC ke NAc hanya dapat membangkitkan spike MSN dan memperkuat perilaku dengan aktivasi mPFC yang kuat atau ketika level DA dalam NAc meningkat secara paralel. Situs stimulasi yang tepat dalam mPFC mungkin sangat penting untuk mencapai efek ini, mengingat bahwa ILC dianggap memiliki proyeksi yang lebih kuat untuk shell NAc daripada PLC (Voorn et al., 2004). Seperti dalam studi yang disebutkan di atas, ekspresi ChR2 tidak secara khusus ditargetkan ke PLC atau ILC, masih harus ditentukan apakah ada perbedaan dalam potensi kedua jalur untuk membangkitkan spike pada MSC shell NAcs dan untuk memperkuat perilaku mencari hadiah.

Sejalan dengan teknik intervensi tradisional, manipulasi optogenetik dari sirkuit mPFC dalam model kecanduan tikus telah memvalidasi keterlibatan kritis daerah ini dalam mengatur penggunaan obat dan perilaku mencari obat dan selanjutnya mendukung pemisahan fungsional sepanjang sumbu dorsal-ventral dari mPFC. Selain itu, modulasi spesifik jalur telah memberikan wawasan baru dalam peran proyeksi BLA-PLC dan mPFC-NAc. Secara khusus, stimulasi optik terminal aksonal PLC dan ILC dalam persiapan irisan otak akut dari inti dan kulit NAc menunjukkan neuroadaptasi spesifik jalur yang diinduksi oleh kokain yang dapat dibalik dengan menggunakan frekuensi fotoaktivasi yang ditentukan (Pascoli et al., 2012, 2014; Ma et al., 2014). Hal ini dapat memberikan peluang untuk pembalikan neuroadaptasi yang dipicu oleh DBS pada pecandu. Namun, karena stimulasi listrik mempengaruhi aktivitas neuronal dengan cara yang tidak selektif, kemanjuran translasi ke DBS tetap harus didekati dengan hati-hati dan memerlukan penelitian lebih lanjut.

Mariana R. Matos didanai oleh EU MSCA-ITN CognitionNet (FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508). Agustus B. Smit, Sabine Spijker didanai sebagian oleh hibah yang diberikan kepada konsorsium Pharmafenomics NeuroBasic. Danai Riga sebagian didanai oleh dana bukti konsep NCA (Sabine Spijker). Michel C. Van den Oever didanai oleh hibah VENI ZonMw (916.12.034) dan hibah Hersenstichting Nederland (KS 2012 (1) -162).

• Airan RD, Thompson KR, Fenno LE, Bernstein H., Deisseroth K. (2009). Kontrol in vivo untuk pensinyalan intraseluler untuk waktu yang tepat. Alam 458, 1025 – 1029. 10.1038 / nature07926 [PubMed] [Cross Ref]
• Albert PR (2014). Terangi hidup Anda: optogenetika untuk depresi? J. Psikiatri Neurosci. 39, 3 – 5. 10.1503 / jpn.130267 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Albert PR, Vahid-Ansari F., Luckhart C. (2014). Sirkuit kortikal serotonin-prefrontal dalam kecemasan dan depresi fenotip: peran penting dari ekspresi reseptor 5-HT1A sebelum dan sesudah sinaptik. Depan. Behav. Neurosci. 8: 199. 10.3389 / fnbeh.2014.00199 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Alitto HJ, Usrey WM (2003). Umpan balik kortikothalamikus dan pemrosesan sensorik. Curr. Opin. Neurobiol. 13, 440 – 445. 10.1016 / s0959-4388 (03) 00096-5 [PubMed] [Cross Ref]
• Allsop SA, Vander Weele CM, Wichmann R., Tye KM (2014). Wawasan optogenetik tentang hubungan antara perilaku yang berhubungan dengan kecemasan dan defisit sosial. Depan. Behav. Neurosci. 8: 241. 10.3389 / fnbeh.2014.00241 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Amat J., Baratta MV, Paul E., Bland ST, Watkins LR, Maier SF (2005). Korteks prefrontal medial menentukan bagaimana kemampuan kontrol stresor mempengaruhi perilaku dan nukleus raphe punggung. Nat. Neurosci. 8, 365 – 371. 10.1038 / nn1399 [PubMed] [Cross Ref]
• American Psychiatric Association (2013). Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental. Arlington, VA: Penerbitan Psikiatri Amerika.
• Arnsten AF (2009). Jalur pensinyalan stres yang merusak struktur dan fungsi korteks prefrontal. Nat. Rev. Neurosci. 10, 410 – 422. 10.1038 / nrn2648 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Arnsten AF, Wang MJ, Paspalas CD (2012). Neuromodulasi pemikiran: fleksibilitas dan kerentanan dalam sinapsis jaringan kortikal prefrontal. Neuron 76, 223 – 239. 10.1016 / j.neuron.2012.08.038 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ascoli GA, Alonso-Nanclares L., Anderson SA, Barrionuevo G., Benavides-Piccione R., Burkhalter A., ​​et al. . (2008). Terminologi Petilla: nomenklatur fitur interneuron GABAergik korteks serebral. Nat. Rev. Neurosci. 9, 557 – 568. 10.1038 / nrn2402 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Baddeley A. (1992). Memori yang bekerja. Sains 255, 556 – 559. 10.1126 / science.1736359 [PubMed] [Cross Ref]
• Beasley CL, Reynolds GP (1997). Neuron parvalbumin-imunoreaktif berkurang di korteks prefrontal skizofrenia. Schizophr. Res. 24, 349 – 355. 10.1016 / s0920-9964 (96) 00122-3 [PubMed] [Cross Ref]
• Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). Fisiologi, pensinyalan dan farmakologi reseptor dopamin. Farmakol Pdt. 63, 182 – 217. 10.1124 / pr.110.002642 [PubMed] [Cross Ref]
• Beevers CG, Clasen P., Stice E., Schnyer D. (2010). Gejala depresi dan kontrol kognitif isyarat emosi: studi pencitraan resonansi magnetik fungsional. Neuroscience 167, 97 – 103. 10.1016 / j.neuroscience.2010.01.047 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Belzung C., Turiault M., Griebel G. (2014). Optogenetika untuk mempelajari rangkaian perilaku ketakutan dan depresi: analisis kritis. Farmakol Biokem. Behav. 122, 144 – 157. 10.1016 / j.pbb.2014.04.002 [PubMed] [Cross Ref]
• Berridge CW (2008). Modulasi gairah noradrenergik. Res Otak. Pdt. 58, 1 – 17. 10.1016 / j.brainresrev.2007.10.013 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Bossert JM, Stern AL, Theberge FR, Marchant NJ, Wang HL, Morales M., dkk. . (2012). Peran proyeksi dari ventral prefrontal medial ventral ke nucleus accumbens shell dalam pemulihan konteks yang diinduksi dari pencarian heroin. J. Neurosci. 32, 4982 – 4991. 10.1523 / JNEUROSCI.0005-12.2012 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Boyden ES, Zhang F., Bamberg E., Nagel G., Deisseroth K. (2005). Skala waktu milidetik, kontrol optik yang ditargetkan secara genetis dari aktivitas saraf. Nat. Neurosci. 8, 1263 – 1268. 10.1038 / nn1525 [PubMed] [Cross Ref]
• Brisch R., Saniotis A., Wolf R., Bielau H., Bernstein HG, Steiner J., et al. . (2014). Peran dopamin dalam skizofrenia dari perspektif neurobiologis dan evolusi: kuno, tetapi masih populer. Depan. Psikiatri 5: 47. 10.3389 / fpsyt.2014.00047 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Britt JP, Benaliouad F., McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. (2012). Profil sinaptik dan perilaku dari beberapa input glutamatergic ke nucleus accumbens. Neuron 76, 790 – 803. 10.1016 / j.neuron.2012.09.040 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Calu DJ, Kawa AB, Marchant NJ, Navarre BM, Henderson MJ, Chen B., et al. . (2013). Penghambatan optogenetik dari korteks prefrontal medial dorsal mengurangi pemulihan makanan yang enak yang diinduksi stres pada tikus betina. J. Neurosci. 33, 214 – 226. 10.1523 / JNEUROSCI.2016-12.2013 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Cardin JA, Carlén M., Meletis K., Knoblich U., Zhang F., Deisseroth K., dkk. . (2009). Mengemudi sel cepat-lonjakan menginduksi irama gamma dan mengontrol respons sensorik. Alam 459, 663 – 667. 10.1038 / nature08002 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Carlén M., Meletis K., Siegle JH, Cardin JA, Futai K., Vierling-Claassen D., dkk. . (2012). Peran penting untuk reseptor NMDA dalam interneuron parvalbumin untuk induksi dan perilaku irama gamma. Mol. Psikiatri 17, 537 – 548. 10.1038 / mp.2011.31 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Carter ME, Yizhar O., Chikahisa S., Nguyen H., Adamantidis A., Nishino S., et al. . (2010). Tuning arousal dengan modulasi optogenetik dari neuron locus coeruleus. Nat. Neurosci. 13, 1526 – 1533. 10.1038 / nn.2682 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Cavanaugh J., Monosov IE, McAlonan K., Berman R., Smith MK, Cao V., et al. . (2012). Inaktivasi optogenetik memodifikasi perilaku monyet visuomotor. Neuron 76, 901 – 907. 10.1016 / j.neuron.2012.10.016 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Challis C., Beck SG, Berton O. (2014). Modulasi optogenetik dari input prefrontokortikal yang menurun ke rapor dorsal bias pilihan sosioafektif bidirectionally setelah kekalahan sosial. Depan. Behav. Neurosci. 8: 43. 10.3389 / fnbeh.2014.00043 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Chang CH, Chen MC, Qiu MH, Lu J. (2014). Korteks prefrontal ventromedial mengatur perilaku seperti depresi dan tidur mata yang cepat pada tikus. Neurofarmakologi 86C, 125 – 132. 10.1016 / j.neuropharm.2014.07.005 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Chaudhury D., JJ Walsh, Friedman AK, Juarez B., Ku SM, Koo JW, dkk. . (2013). Pengaturan cepat perilaku yang berhubungan dengan depresi dengan mengendalikan neuron dopamin otak tengah. Alam 493, 532 – 536. 10.1038 / nature11713 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Chen BT, Yau HJ, Penetasan C., Kusumoto-Yoshida I., Cho SL, Hopf FW, et al. . (2013). Menyelamatkan hipoaktivitas korteks prefrontal yang diinduksi kokain mencegah pencarian kokain kompulsif. Alam 496, 359 – 362. 10.1038 / nature12024 [PubMed] [Cross Ref]
• Cho JH, Deisseroth K., Bolshakov VY (2013). Pengkodean sinaptik kepunahan rasa takut di sirkuit mPFC-amygdala. Neuron 80, 1491 – 1507. 10.1016 / j.neuron.2013.09.025 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Cho KK, Sohal VS (2014). Pendekatan optogenetik untuk menyelidiki jalur saraf yang terlibat dalam skizofrenia dan gangguan terkait. Bersenandung. Mol. Genet. 23, R64 – R68. 10.1093 / hmg / ddu225 [PubMed] [Cross Ref]
• Christophe E., Roebuck A., Staiger JF, Lavery DJ, Charpak S., Audinat E. (2002). Dua jenis reseptor nikotinik memediasi eksitasi interneuron lapisan I neokortikal. J. Neurophysiol. 88, 1318 – 1327. 10.1152 / jn.00199.2002 [PubMed] [Cross Ref]
• Chudasama Y., Dalley JW, Nathwani F., Bouger P., Robbins TW (2004). Modulasi kolinergik dari perhatian visual dan memori yang bekerja: efek yang tidak dapat dipisahkan dari lesi otak basal 192-IgG-saporin dan infus skopolamin intraprefrontal. Belajar. Nona. 11, 78 – 86. 10.1101 / lm.70904 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Clark L., Chamberlain SR, Sahakian BJ (2009). Mekanisme neurokognitif dalam depresi: implikasi untuk pengobatan. Annu. Rev. Neurosci. 32, 57 – 74. 10.1146 / annurev.neuro.31.060407.125618 [PubMed] [Cross Ref]
• Courtin J., Bienvenu TC, Einarsson EO, Herry C. (2013). Sirkuit neuron prefrontal medial medial dalam perilaku takut. Neuroscience 240, 219 – 242. 10.1016 / j.neuroscience.2013.03.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Courtin J., Chaudun F., RR Rozeske, Karalis N., Gonzalez-Campo C., Wurtz H., et al. . (2014). Interneuron parvalbumin prefrontal membentuk aktivitas neuron untuk mendorong ekspresi ketakutan. Alam 505, 92 – 96. 10.1038 / nature12755 [PubMed] [Cross Ref]
• Coutureau E., Killcross S. (2003). Inaktivasi korteks prefrontal infralimbik mengembalikan respons diarahkan pada tikus yang terlalu terlatih. Behav. Res Otak. 146, 167 – 174. 10.1016 / j.bbr.2003.09.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Covington HE, 3rd, Lobo MK, Labirin I., Vialou V., Hyman JM, Zaman S., dkk. . (2010). Efek antidepresan stimulasi optogenetik dari korteks prefrontal medial. J. Neurosci. 30, 16082 – 16090. 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Cruikshank SJ, Ahmed OJ, Stevens TR, Patrick SL, AN Gonzalez, Elmaleh M., dkk. . (2012). Kontrol thalamik dari sirkuit lapisan 1 di prefrontal cortex. J. Neurosci. 32, 17813 – 17823. 10.1523 / JNEUROSCI.3231-12.2012 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Cruwys T., Haslam SA, Dingle GA, Haslam C., Jetten J. (2014). Depresi dan identitas sosial: tinjauan integratif. Pers. Soc. Psikol. Rev. [Epub before of print]. 18, 215 – 238. 10.1177 / 1088868314523839 [PubMed] [Cross Ref]
• Cruz FC, Koya E., DH Guez-Barber, Bossert JM, Lupica CR, Shaham Y., dkk. . (2013). Teknologi baru untuk memeriksa peran ansambel neuron dalam kecanduan dan ketakutan akan obat. Nat. Rev. Neurosci. 14, 743 – 754. 10.1038 / nrn3597 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Czéh B., Jüller-Keuker JI, Rygula R., Abumaria N., Hiemke C., Domenici E., dkk. . (2007). Stres sosial kronis menghambat proliferasi sel di korteks prefrontal medial dewasa: asimetri hemispheric dan pembalikan dengan pengobatan fluoxetine. Neuropsikofarmakologi 32, 1490 – 1503. 10.1038 / sj.npp.1301275 [PubMed] [Cross Ref]
• DeFelipe J., PL López-Cruz, Benavides-Piccione R., Bielza C., Larrañaga P., Anderson S., et al. . (2013). Wawasan baru ke dalam klasifikasi dan nomenklatur interneuron GABAergik kortikal. Nat. Rev. Neurosci. 14, 202 – 216. 10.1038 / nrn3444 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Deisseroth K. (2010). Mengontrol otak dengan cahaya. Sci. Saya. 303, 48 – 55. 10.1038 / scientificamerican1110-48 [PubMed] [Cross Ref]
• Dembrow N., Johnston D. (2014). Neuromodulasi spesifik subkuitis di korteks prefrontal. Depan. Sirkuit Saraf 8: 54. 10.3389 / fncir.2014.00054 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Derntl B., Seidel EM, Eickhoff SB, Kellermann T., Gur RC, Schneider F., et al. . (2011). Korelasi neural dari pendekatan sosial dan penarikan pada pasien dengan depresi berat. Soc. Neurosci. 6, 482 – 501. 10.1080 / 17470919.2011.579800 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Dias-Ferreira E., Sousa JC, Melo I., Morgado P., Mesquita AR, Cerqueira JJ, dkk. . (2009). Stres kronis menyebabkan reorganisasi frontostriatal dan memengaruhi pengambilan keputusan. Sains 325, 621 – 625. 10.1126 / science.1171203 [PubMed] [Cross Ref]
• Diester I., Kaufman MT, Mogri M., Pashaie R., Goo W., Yizhar O., dkk. . (2011). Kotak alat optogenetik yang dirancang untuk primata. Nat. Neurosci. 14, 387 – 397. 10.1038 / nn.2749 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Disner SG, Beevers CG, Haigh EA, Beck AT (2011). Mekanisme saraf dari model kognitif depresi. Nat. Rev. Neurosci. 12, 467 – 477. 10.1038 / nrn3027 [PubMed] [Cross Ref]
• Douglas RJ, Martin KA (2004). Sirkuit neuronal neokorteks. Annu. Rev. Neurosci. 27, 419 – 451. 10.1146 / annurev.neuro.27.070203.144152 [PubMed] [Cross Ref]
• Drew MR, Fairhurst S., Malapani C., Horvitz JC, Balsam PD (2003). Efek antagonis dopamin pada waktu dua interval. Farmakol Biokem. Behav. 75, 9 – 15. 10.1016 / s0091-3057 (03) 00036-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Dunnett SB, Nathwani F., Brasted PJ (1999). Lesi prefrontal dan neostriatal medial mengganggu kinerja pada operan yang tertunda tugas bergantian pada tikus. Behav. Res Otak. 106, 13 – 28. 10.1016 / s0166-4328 (99) 00076-5 [PubMed] [Cross Ref]
• Durstewitz D., Seamans JK (2008). Teori dual-state berfungsi dopamin korteks prefrontal dengan relevansi dengan genotipe dan skizofrenia katekol-o-metiltiltase. Biol. Psikiatri 64, 739 – 749. 10.1016 / j.biopsych.2008.05.015 [PubMed] [Cross Ref]
• Euston DR, Gruber AJ, McNaughton BL (2012). Peran korteks prefrontal medial dalam memori dan pengambilan keputusan. Neuron 76, 1057 – 1070. 10.1016 / j.neuron.2012.12.002 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Fales CL, Barch DM, MM Rundle, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, dkk. . (2008). Mengubah pemrosesan gangguan emosional dalam sirkuit otak afektif dan kontrol kognitif pada depresi berat. Biol. Psikiatri 63, 377 – 384. 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Friedman AK, Walsh JJ, Juarez B., Ku SM, Chaudhury D., Wang J., et al. . (2014). Meningkatkan mekanisme depresi pada neuron dopamin otak tengah mencapai ketahanan homeostatis. Sains 344, 313 – 319. 10.1126 / science.1249240 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gabbott PL, Warner TA, PR Jays, Salway P., Busby SJ (2005). Korteks prefrontal pada tikus: proyeksi ke pusat otonom subkortikal, motorik dan limbik. J. Comp. Neurol. 492, 145 – 177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Cross Ref]
• Wah S., Ellwood I., Patel T., Luongo F., Deisseroth K., Sohal VS (2012). Aktivitas sinaptik membuka kedok modulasi reseptor D2 dopamin dari kelas khusus neuron piramidal lapisan V dalam korteks prefrontal. J. Neurosci. 32, 4959 – 4971. 10.1523 / JNEUROSCI.5835-11.2012 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gerits A., Farivar R., Rosen BR, Wald LL, Boyden ES, Vanduffel W. (2012). Perubahan jaringan perilaku dan fungsional yang diinduksi secara optogenetis pada primata. Curr. Biol. 22, 1722 – 1726. 10.1016 / j.cub.2012.07.023 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gilmartin MR, Helmstetter FJ (2010). Jejak dan pengkondisian ketakutan kontekstual membutuhkan aktivitas saraf dan transmisi tergantung reseptor NMDA di medial prefrontal cortex. Belajar. Nona. 17, 289 – 296. 10.1101 / lm.1597410 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gilmartin MR, McEchron MD (2005). Neuron tunggal di korteks prefrontal medial tikus menunjukkan pengkodean tonik dan fasik selama pengkondisian rasa takut. Behav. Neurosci. 119, 1496 – 1510. 10.1037 / 0735-7044.119.6.1496 [PubMed] [Cross Ref]
• Gilmartin MR, Miyawaki H., Helmstetter FJ, Diba K. (2013). Aktivitas prefrontal menghubungkan peristiwa yang tidak tumpang tindih dalam memori. J. Neurosci. 33, 10910 – 10914. 10.1523 / JNEUROSCI.0144-13.2013 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Goldstein RZ, Volkow ND (2011). Disfungsi korteks prefrontal pada kecanduan: temuan neuroimaging dan implikasi klinis. Nat. Rev. Neurosci. 12, 652 – 669. 10.1038 / nrn3119 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gotlib IH, Joormann J., Minor KL, Hallmayer J. (2008). Reaktivitas aksis HPA: mekanisme yang mendasari hubungan antara 5-HTTLPR, stres dan depresi. Biol. Psikiatri 63, 847 – 851. 10.1016 / j.biopsych.2007.10.008 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gradinaru V., Thompson KR, Zhang F., M. Mogri, Kay K., Schneider MB, dkk. . (2007). Strategi penargetan dan pembacaan untuk kontrol saraf optik cepat in vitro dan in vivo. J. Neurosci. 27, 14231 – 14238. 10.1523 / jneurosci.3578-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
• Groenewegen HJ, Wright CI, Uylings HB (1997). Hubungan anatomis dari korteks prefrontal dengan struktur limbik dan ganglia basal. J. Psychopharmacol. 11, 99 – 106. 10.1177 / 026988119701100202 [PubMed] [Cross Ref]
• Gunaydin LA, Grosenick L., Finkelstein JC, Kauvar IV, Fenno LE, Adhikari A., dkk. . (2014). Dinamika proyeksi saraf alami yang mendasari perilaku sosial. Sel 157, 1535 – 1551. 10.1016 / j.cell.2014.05.017 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Hamani C., Diwan M., Isabella S., Lozano AM, Nobrega JN (2010a). Efek dari parameter stimulasi yang berbeda pada respon antidepresan seperti korteks prefrontal medial stimulasi otak dalam pada tikus. J. Psychiatr. Res. 44, 683 – 687. 10.1016 / j.jpsychires.2009.12.010 [PubMed] [Cross Ref]
• Hamani C., Diwan M., Macedo CE, Brandão ML, Shumake J., Gonzalez-Lima F., et al. . (2010b). Efek antidepresan seperti korteks prefrontal medial stimulasi otak dalam pada tikus. Biol. Psikiatri 67, 117 – 124. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Hamani C., Machado DC, Hipólide DC, Dubiela FP, Suchecki D., Macedo CE, dkk. . (2012). Stimulasi otak dalam membalikkan perilaku mirip-anhedonis dalam model kronis depresi: peran serotonin dan faktor neurotropik turunan otak. Biol. Psikiatri 71, 30 – 35. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Han X., Chow BY, Zhou H., Klapoetke NC, Chuong A., Rajimehr R., dkk. . (2011). Peredam saraf optik sensitivitas tinggi: pengembangan dan penerapan kontrol optogenetik korteks primata non-manusia. Depan. Syst. Neurosci. 5: 18. 10.3389 / fnsys.2011.00018 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Han X., Qian X., Bernstein JG, Zhou HH, Franzesi GT, Stern P., dkk. . (2009). Kontrol optik skala milidetik untuk dinamika saraf di otak primata bukan manusia. Neuron 62, 191 – 198. 10.1016 / j.neuron.2009.03.011 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Mendengar MC, Zink AN, Wickman K. (2012). Adaptasi yang diinduksi kokain dalam pensinyalan penghambatan metabotropik dalam sistem mesokortikolimbik. Rev. Neurosci. 23, 325 – 351. 10.1515 / revneuro-2012-0045 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). Korteks prefrontal medial pada tikus: bukti untuk perbedaan dorso-ventral berdasarkan karakteristik fungsional dan anatomi. Neurosci. Biobehav. Pdt. 27, 555 – 579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Cross Ref]
• Hogarth L., Balleine BW, Corbit LH, Killcross S. (2013). Mekanisme pembelajaran asosiatif yang mendukung transisi dari penggunaan narkoba ke kecanduan. Ann. NY Acad. Sci. 1282, 12 – 24. 10.1111 / j.1749-6632.2012.06768.x [PubMed] [Cross Ref]
• Hoover WB, Vertes RP (2007). Analisis anatomi dari proyeksi aferen ke medial prefrontal cortex pada tikus. Struktur Otak. Fungsi 212, 149 – 179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Hübner C., Bosch D., Gall A., Lüthi A., Ehrlich I. (2014). Diseksi ex vivo dari mPFC yang diaktivasi secara optogenetik dan input hippocampal ke neuron di amigdala basolateral: implikasi untuk ketakutan dan memori emosional. Depan. Behav. Neurosci. 8: 64. 10.3389 / fnbeh.2014.00064 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Humeau Y., Herry C., Kemp N., Shaban H., Fourcaudot E., Bissiere S., et al. . (2005). Heterogenitas tulang belakang dendritik menentukan plastisitas Ibrani aferen-spesifik di amigdala. Neuron 45, 119 – 131. 10.1016 / j.neuron.2004.12.019 [PubMed] [Cross Ref]
• Hyman SE (2005). Kecanduan: penyakit belajar dan memori. Saya. J. Psikiatri 162, 1414 – 1422. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed] [Cross Ref]
• Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Mekanisme kecanduan saraf: peran pembelajaran dan ingatan yang berkaitan dengan hadiah. Annu. Rev. Neurosci. 29, 565 – 598. 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed] [Cross Ref]
• Isaac JT, Ashby M., McBain CJ (2007). Peran subunit GluR2 dalam fungsi reseptor AMPA dan plastisitas sinaptik. Neuron 54, 859 – 871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Jazayeri M., Lindbloom-Brown Z., Horwitz GD (2012). Gerakan mata sakaradik yang ditimbulkan oleh aktivasi optogenetik primata V1. Nat. Neurosci. 15, 1368 – 1370. 10.1038 / nn.3210 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ji G., Neugebauer V. (2012). Modulasi aktivitas kortikal prefrontal medial menggunakan rekaman in vivo dan optogenetika. Mol. Brain 5: 36. 10.1186 / 1756-6606-5-36 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• John ER (2002). Neurofisika kesadaran. Res Otak. Res Otak. Pdt. 39, 1 – 28. 10.1016 / s0165-0173 (02) 00142-x [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW (2009). Hipotesis homeostasis glutamat dari kecanduan. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561 – 572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, O'Brien C. (2008). Kecanduan obat sebagai patologi neuroplastisitas bertahap. Neuropsikofarmakologi 33, 166 – 180. 10.1038 / sj.npp.1301564 [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, Volkow ND (2005). Dasar saraf kecanduan: patologi motivasi dan pilihan. Saya. J. Psikiatri 162, 1403 – 1413. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Motivasi yang tidak terkendali dalam kecanduan: patologi dalam transmisi glutamat prefrontal-accumbens. Neuron 45, 647 – 650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Cross Ref]
• Killcross S., Coutureau E. (2003). Koordinasi tindakan dan kebiasaan di korteks prefrontal medial tikus. Cereb. Cortex 13, 400 – 408. 10.1093 / cercor / 13.4.400 [PubMed] [Cross Ref]
• Kim J., Ghim JW, Lee JH, Jung MW (2013). Korelasi neural dari waktu interval dalam korteks prefrontal tikus. J. Neurosci. 33, 13834 – 13847. 10.1523 / JNEUROSCI.1443-13.2013 [PubMed] [Cross Ref]
• Klein J., Winter C., Coquery N., Heinz A., Morgenstern R., Kupsch A., et al. . (2010). Lesi korteks prefrontal medial dan nukleus subthalamic secara selektif memengaruhi perilaku mirip depresi pada tikus. Behav. Res Otak. 213, 73 – 81. 10.1016 / j.bbr.2010.04.036 [PubMed] [Cross Ref]
• Koenigs M., Grafman J. (2009). Neuroanatomi fungsional dari depresi: peran yang berbeda untuk korteks prefrontal ventromedial dan dorsolateral. Behav. Res Otak. 201, 239 – 243. 10.1016 / j.bbr.2009.03.004 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Koya E., Uejima JL, Wihbey KA, Bossert JM, Hope BT, Shaham Y. (2009). Peran korteks prefrontal medial ventral dalam inkubasi keinginan kokain. Neurofarmakologi 56 (Suppl. 1), 177 – 185. 10.1016 / j.neuropharm.2008.04.022 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Kumar S., Black SJ, Hultman R., Szabo ST, Demaio KD, Du J., et al. . (2013). Kontrol kortikal dari jaringan afektif. J. Neurosci. 33, 1116 – 1129. 10.1523 / JNEUROSCI.0092-12.2013 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Kvitsiani D., Ranade S., Hangya B., Taniguchi H., Huang JZ, Kepecs A. (2013). Perilaku dan jaringan yang berbeda berkorelasi dari dua jenis interneuron di prefrontal cortex. Alam 498, 363 – 366. 10.1038 / nature12176 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Pelepasan glutamat dalam nukleus accumbens core diperlukan untuk mencari heroin. J. Neurosci. 28, 3170 – 3177. 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008 [PubMed] [Cross Ref]
• LaLumiere RT, Niehoff KE, Kalivas PW (2010). Korteks infralimbik mengatur konsolidasi kepunahan setelah pemberian sendiri kokain. Belajar. Nona. 17, 168 – 175. 10.1101 / lm.1576810 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Kemajuan dalam memahami gangguan mood: diseksi optogenetik dari sirkuit saraf. Gen Otak Behav. 13, 38 – 51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Cross Ref]
• Tanah BB, Narayanan NS, Liu RJ, Gianessi CA, Brayton CE, Grimaldi DM, dkk. . (2014). Neuron D1 prefrontal medial mengontrol asupan makanan. Nat. Neurosci. 17, 248 – 253. 10.1038 / nn.3625 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• LeDoux JE (2000). Sirkuit emosi di otak. Annu. Rev. Neurosci. 23, 155 – 184. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed] [Cross Ref]
• Lee AT, Wah SM, Vogt D., Patel T., Rubenstein JL, Sohal VS (2014a). Neuron piramidal dalam korteks prefrontal menerima bentuk eksitasi dan penghambatan subtipe-spesifik. Neuron 81, 61 – 68. 10.1016 / j.neuron.2013.10.031 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lee HM, PM Giguere, Roth BL (2014b). DREADDs: alat baru untuk penemuan dan pengembangan obat. Obat Discov. Hari ini 19, 469 – 473. 10.1016 / j.drudis.2013.10.018 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lee AT, Vogt D., JL Rubenstein, Sohal VS (2014c). Kelas neuron GABAergik di korteks prefrontal mengirimkan proyeksi jangka panjang ke nukleus accumbens dan memunculkan perilaku penghindaran akut. J. Neurosci. 34, 11519 – 11525. 10.1523 / JNEUROSCI.1157-14.2014 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lewis DA, Hashimoto T., Volk DW (2005). Neuron penghambat kortikal dan skizofrenia. Nat. Rev. Neurosci. 6, 312 – 324. 10.1038 / nrn1648 [PubMed] [Cross Ref]
• Lisman J. (2012). Eksitasi, penghambatan, osilasi lokal, atau loop skala besar: apa yang menyebabkan gejala skizofrenia? Curr. Opin. Neurobiol. 22, 537 – 544. 10.1016 / j.conb.2011.10.018 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• JP Kecil, Carter AG (2012). Konektivitas sinaptik subseluler dari neuron piramidal lapisan 2 di korteks prefrontal medial. J. Neurosci. 32, 12808 – 12819. 10.1523 / JNEUROSCI.1616-12.2012 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• JP Kecil, Carter AG (2013). Mekanisme sinaptik yang mendasari konektivitas timbal balik yang kuat antara korteks prefrontal medial dan amigdala basolateral. J. Neurosci. 33, 15333 – 15342. 10.1523 / JNEUROSCI.2385-13.2013 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Liu X., Ramirez S., Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A., Deisseroth K., dkk. . (2012). Stimulasi optogenetik dari engram hippocampal mengaktifkan memori ingat rasa takut. Alam 484, 381 – 385. 10.1038 / nature11028 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D., Friedman AK, Sun H., Damez-Werno D., dkk. . (2010). Hilangnya tipe sel spesifik dari pensinyalan BDNF meniru kontrol optogenetik dari hadiah kokain. Sains 330, 385 – 390. 10.1126 / science.1188472 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Karsten SL, Gray M., Geschwind DH, Yang XW (2006). FACS-array profiling subtipe neuron proyeksi striatal pada otak tikus dewasa dan dewasa. Nat. Neurosci. 9, 443 – 452. 10.1038 / nn1654 [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Nestler EJ, Covington HE, 3rd (2012). Utilitas potensi optogenetika dalam studi depresi. Biol. Psikiatri 71, 1068 – 1074. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.026 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Zaman S., DM Damez-Werno, Koo JW, RC Bagot, DiNieri JA, dkk. . (2013). Δ Induksi FOS dalam subtipe neuron berduri medium striatal sebagai respons terhadap stimulasi farmakologis, emosional, dan optogenetik kronis. J. Neurosci. 33, 18381 – 18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lubbers BR, van Mourik Y., Schetters D., AB Smit, De Vries TJ, Spijker S. (2014). Prefrontal gamma-aminobutyric acid type a receptor insertion mengontrol kambuh yang diinduksi isyarat ke pencarian nikotin. Biol. Psikiatri 76, 750 – 758. 10.1016 / j.biopsych.2014.02.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Luján R., Marron Fernandez dari Velasco E., Aguado C., Wickman K. (2014). Wawasan baru tentang potensi terapi saluran Girk. Tren Neurosci. 37, 20 – 29. 10.1016 / j.tins.2013.10.006 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lüscher C., Huber KM (2010). Kelompok 1 mGluR yang bergantung pada depresi jangka panjang sinaptik: mekanisme dan implikasi untuk sirkuit dan penyakit. Neuron 65, 445 – 459. 10.1016 / j.neuron.2010.01.016 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ma YY, Lee BR, Wang X., Guo C., Liu L., Cui R., dkk. . (2014). Modulasi dua arah inkubasi keinginan kokain dengan remodeling korteks prefrontal berbasis sinaps diam-diam untuk mengakali proyeksi. Neuron 83, 1453 – 1467. 10.1016 / j.neuron.2014.08.023 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Mahar I., Bambico FR, Mechawar N., Nobrega JN (2014). Stres, serotonin, dan neurogenesis hipokampus terkait dengan efek depresi dan antidepresan. Neurosci. Biobehav. Pdt. 38, 173 – 192. 10.1016 / j.neubiorev.2013.11.009 [PubMed] [Cross Ref]
• Maren S., Phan KL, Liberzon I. (2013). Otak kontekstual: implikasi untuk pengkondisian rasa takut, kepunahan dan psikopatologi. Nat. Rev. Neurosci. 14, 417 – 428. 10.1038 / nrn3492 [PubMed] [Cross Ref]
• Martín-García E., Courtin J., Renault P., Fiancette JF, Wurtz H., Simonnet A., et al. . (2014). Frekuensi pemberian sendiri kokain mempengaruhi pencarian obat pada tikus: bukti optogenetik untuk peran korteks prelimbik. Neuropsikofarmakologi 39, 2317 – 2330. 10.1038 / npp.2014.66 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Mattis J., KM Tye, Ferenczi EA, Ramakrishnan C., DJ O'Shea, Prakash R., dkk. . (2012). Prinsip untuk menerapkan alat optogenetik berasal dari analisis komparatif langsung dari mikroba opsins. Nat. Metode 9, 159 – 172. 10.1038 / nmeth.1808 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Mayberg HS, Lozano AM, Voon V., McNeely HE, Seminowicz D., Hamani C., dkk. . (2005). Stimulasi otak dalam untuk depresi yang resisten terhadap pengobatan. Neuron 45, 651 – 660. 10.1016 / j.neuron.2005.02.014 [PubMed] [Cross Ref]
• McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). Pelepasan glutamat prafrontal ke dalam inti nukleus accumbens memediasi pemulihan perilaku pencarian obat yang diinduksi kokain. J. Neurosci. 23, 3531 – 3537. [PubMed]
• McLaughlin J., Lihat RE (2003). Inaktivasi selektif dari korteks prefrontal dorsomedial dan amigdala basolateral melemahkan pemulihan kondisi perilaku mencari kokain yang dipadamkan pada tikus. Psikofarmakologi (Berl) 168, 57 – 65. 10.1007 / s00213-002-1196-x [PubMed] [Cross Ref]
• Meyer-Lindenberg A. (2010). Dari peta ke mekanisme melalui neuroimaging skizofrenia. Alam 468, 194 – 202. 10.1038 / nature09569 [PubMed] [Cross Ref]
• Milad MR, Quirk GJ (2002). Neuron dalam memori sinyal korteks prefrontal medial untuk kepunahan rasa takut. Alam 420, 70 – 74. 10.1038 / nature01138 [PubMed] [Cross Ref]
• Milad MR, Quirk GJ (2012). Kepunahan yang ditakuti sebagai model untuk neuroscience translasi: sepuluh tahun kemajuan. Annu. Pendeta Psychol. 63, 129 – 151. 10.1146 / annurev.psych.121208.131631 [PubMed] [Cross Ref]
• Miller EK, Cohen JD (2001). Teori integratif fungsi korteks prefrontal. Annu. Rev. Neurosci. 24, 167 – 202. 10.1146 / annurev.neuro.24.1.167 [PubMed] [Cross Ref]
• Morgan MA, LeDoux JE (1995). Kontribusi diferensial korteks prefrontal medial dorsal dan ventral terhadap akuisisi dan kepunahan rasa takut pada tikus. Behav. Neurosci. 109, 681 – 688. 10.1037 // 0735-7044.109.4.681 [PubMed] [Cross Ref]
• Membunuh JW, Iacoviello B., Neumeister A., ​​Charney DS, Iosifescu DV (2011). Disfungsi kognitif pada depresi: neurocircuitry dan strategi terapi baru. Neurobiol. Belajar. Nona. 96, 553 – 563. 10.1016 / j.nlm.2011.06.006 [PubMed] [Cross Ref]
• Narayanan NS, BB Tanah, Solder JE, Deisseroth K., DiLeone RJ (2012). Pensinyalan D1 prefrontal diperlukan untuk kontrol sementara. Proc Natl. Acad. Sci. USA 109, 20726 – 20731. 10.1073 / pnas.1211258109 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Nestler EJ, Hyman SE (2010). Hewan model gangguan neuropsikiatri. Nat. Neurosci. 13, 1161 – 1169. 10.1038 / nn.2647 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Bentuk kontras komponen kontrol plastisitas yang ditimbulkan kokain dari kekambuhan. Alam 509, 459 – 464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Cross Ref]
• Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). Pembalikan potensiasi sinaptik yang ditimbulkan kokain me-reset perilaku adaptif yang diinduksi obat. Alam 481, 71 – 75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Cross Ref]
• Peled A. (2011). Kontrol neuron optogenetik pada skizofrenia. Med. Hipotesis 76, 914 – 921. 10.1016 / j.mehy.2011.03.009 [PubMed] [Cross Ref]
• Peters J., Kalivas PW, Quirk GJ (2009). Sirkuit kepunahan karena rasa takut dan kecanduan tumpang tindih di korteks prefrontal. Belajar. Nona. 16, 279 – 288. 10.1101 / lm.1041309 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Korteks prefrontal infralimbik bertanggung jawab untuk menghambat pencarian kokain pada tikus yang dipadamkan. J. Neurosci. 28, 6046 – 6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Peters J., Pattij T., De Vries TJ (2013). Menargetkan kokain versus ingatan heroin: peran yang berbeda dalam korteks prefrontal ventromedial. Tren Farmakol. Sci. 34, 689 – 695. 10.1016 / j.tips.2013.10.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Petreanu L., Huber D., Sobczyk A., Svoboda K. (2007). Pemetaan rangkaian bantuan proyeksi jarak jauh yang dibantu Channelrhodopsin-2. Nat. Neurosci. 10, 663 – 668. 10.1038 / nn1891 [PubMed] [Cross Ref]
• Ralph RJ, Varty GB, Kelly MA, Wang YM, Caron MG, Rubinstein M., dkk. . (1999). Subtipe reseptor dopamin D2, tetapi bukan D3 atau D4, sangat penting untuk gangguan penghambatan prepulse yang dihasilkan oleh amfetamin pada tikus. J. Neurosci. 19, 4627 – 4633. [PubMed]
• Ramos BP, Stark D., Verduzco L., Van Dyck CH, Arnsten AF (2006). Stimulasi Alpha2A-adrenoceptor meningkatkan regulasi perilaku kortikal prefrontal melalui penghambatan pensinyalan cAMP pada hewan yang menua. Belajar. Nona. 13, 770 – 776. 10.1101 / lm.298006 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Robbins TW, Roberts AC (2007). Pengaturan diferensial fungsi fronto-eksekutif oleh monoamina dan asetilkolin. Cereb. Cortex 17 (Suppl. 1), i151 – i160. 10.1093 / cercor / bhm066 [PubMed] [Cross Ref]
• Robinson TE, Berridge KC (1993). Basis saraf keinginan obat: teori kecanduan insentif-kepekaan. Res Otak. Res Otak. Pdt. 18, 247 – 291. 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-p [PubMed] [Cross Ref]
• Rogers JL, Ghee S., Lihat RE (2008). Sirkuit saraf yang mendasari pemulihan perilaku mencari heroin dalam model hewan kambuh. Neuroscience 151, 579 – 588. 10.1016 / j.neuroscience.2007.10.012 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Romanski LM, Tian B., Fritz J., Mishkin M., PS Goldman-Rakic, Rauschecker JP (1999). Aliran ganda aferen pendengaran menargetkan beberapa domain dalam korteks prefrontal primata. Nat. Neurosci. 2, 1131 – 1136. 10.1038 / 16056 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ross CA, Margolis RL, Membaca SA, Pletnikov M., Coyle JT (2006). Neurobiologi skizofrenia. Neuron 52, 139 – 153. 10.1016 / j.neuron.2006.09.015 [PubMed] [Cross Ref]
• Rossetti ZL, Carboni S. (2005). Peningkatan noradrenalin dan dopamin pada korteks prefrontal tikus dalam memori kerja spasial. J. Neurosci. 25, 2322 – 2329. 10.1523 / jneurosci.3038-04.2005 [PubMed] [Cross Ref]
• Rossi MA, Hayrapetyan VY, Maimon B., Mak K., Je HS, Yin HH (2012). Mekanisme kortikal prefrontal yang mendasari penundaan pergantian pada tikus. J. Neurophysiol. 108, 1211 – 1222. 10.1152 / jn.01060.2011 [PubMed] [Cross Ref]
• Sartorius A., Kiening KL, Kirsch P., Von Gall CC, Haberkorn U., Unterberg AW, dkk. . (2010). Remisi depresi berat di bawah stimulasi otak dalam dari habenula lateral pada pasien yang tahan terapi. Biol. Psikiatri 67, e9 – e11. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.027 [PubMed] [Cross Ref]
• Pelaut JK, Yang CR (2004). Fitur utama dan mekanisme modulasi dopamin di korteks prefrontal. Prog. Neurobiol. 74, 1 – 58. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.006 [PubMed] [Cross Ref]
• Seeman P., Kapur S. (2000). Skizofrenia: lebih banyak dopamin, lebih banyak reseptor D2. Proc Natl. Acad. Sci. USA 97, 7673 – 7675. 10.1073 / pnas.97.14.7673 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Seif T., Chang SJ, Simms JA, Gibb SL, Dadgar J., Chen BT, et al. . (2013). Aktivasi kortikal dari NMDAR yang aktif hiperpolarisasi yang aktif memediasi asupan alkohol yang tahan terhadap keengganan. Nat. Neurosci. 16, 1094 – 1100. 10.1038 / nn.3445 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Sesack SR, Deutch AY, Roth RH, Bunney BS (1989). Organisasi topografi dari proyeksi eferen dari korteks prefrontal medial pada tikus: studi penelusuran saluran anterograde dengan Phaseolus vulgaris leucoagglutinin. J. Comp. Neurol. 290, 213 – 242. 10.1002 / cne.902900205 [PubMed] [Cross Ref]
• Sheline YI, Harga JL, Yan Z., Mintun MA (2010). MRI fungsional saat istirahat dalam depresi menunjukkan peningkatan konektivitas antar jaringan melalui norsus dorsal. Proc Natl. Acad. Sci. USA 107, 11020 – 11025. 10.1073 / pnas.1000446107 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Shenhav A., Botvinick MM (2013). Tindakan termotivasi: cahaya baru pada sirkuit neuromodulator prefrontal. Curr. Biol. 23, R161 – R163. 10.1016 / j.cub.2012.12.028 [PubMed] [Cross Ref]
• Sierra-Mercado D., Padilla-Coreano N., Quirk GJ (2011). Peran yang dapat dipisahkan dari korteks prelimbik dan infralimbik, hippocampus ventral, dan amigdala basolateral dalam ekspresi dan kepunahan rasa takut yang terkondisi. Neuropsikofarmakologi 36, 529 – 538. 10.1038 / npp.2010.184 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Slattery DA, Neumann ID, Cryan JF (2011). Inaktivasi sementara korteks infralimbik menginduksi efek seperti antidepresan pada tikus. J. Psychopharmacol. 25, 1295 – 1303. 10.1177 / 0269881110368873 [PubMed] [Cross Ref]
• Smith KS, Graybiel AM (2013). Pandangan operator ganda tentang perilaku kebiasaan yang mencerminkan dinamika kortikal dan striatal. Neuron 79, 361 – 374. 10.1016 / j.neuron.2013.07.032 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Smith KS, Virkud A., Deisseroth K., Graybiel AM (2012). Kontrol online yang dapat dibalik dari perilaku kebiasaan dengan gangguan optogenetik dari medial prefrontal cortex. Proc Natl. Acad. Sci. USA 109, 18932 – 18937. 10.1073 / pnas.1216264109 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Sohal VS (2012). Wawasan ke osilasi kortikal yang timbul dari studi optogenetik. Biol. Psikiatri 71, 1039 – 1045. 10.1016 / j.biopsych.2012.01.024 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Sohal VS, Zhang F., Yizhar O., Deisseroth K. (2009). Neuron parvalbumin dan ritme gamma meningkatkan kinerja sirkuit kortikal. Alam 459, 698 – 702. 10.1038 / nature07991 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Southwick SM, Vythilingam M., Charney DS (2005). Psikobiologi depresi dan ketahanan terhadap stres: implikasi untuk pencegahan dan pengobatan. Annu. Klinik Pendeta Psikol. 1, 255 – 291. 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143948 [PubMed] [Cross Ref]
• Sparta DR, Hovelsø N., Mason AO, Kantak PA, Ung RL, Decot HK, dkk. . (2014). Aktivasi prefrontal kortikal parvalbumin interneuron memfasilitasi kepunahan perilaku mencari hadiah. J. Neurosci. 34, 3699 – 3705. 10.1523 / jneurosci.0235-13.2014 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelso N., Van Zessen R., Stuber GD (2012). Konstruksi serat optik implan untuk manipulasi optogenetik jangka panjang dari sirkuit saraf. Nat. Protoc. 7, 12 – 23. 10.1038 / nprot.2011.413 [PubMed] [Cross Ref]
• Stefanik MT, Kalivas PW (2013). Diseksi optogenetik dari proyeksi amigdala basolateral selama pemulihan isyarat dari pencarian kokain. Depan. Behav. Neurosci. 7: 213. 10.3389 / fnbeh.2013.00213 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Stefanik MT, Moussawi K., YM Kupchik, Smith KC, Miller RL, Huff ML, dkk. . (2013). Penghambatan optogenetik dari pencarian kokain pada tikus. Pecandu. Biol. 18, 50 – 53. 10.1111 / j.1369-1600.2012.00479.x [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Steinberg EE, Christoffel DJ, Deisseroth K., Malenka RC (2014). Sirkuit iluminasi yang relevan dengan gangguan kejiwaan dengan optogenetika. Curr. Opin. Neurobiol. 30C, 9 – 16. 10.1016 / j.conb.2014.08.004 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Sternson SM, Roth BL (2014). Alat kemogenetik untuk menginterogasi fungsi otak. Annu. Rev. Neurosci. 37, 387 – 407. 10.1146 / annurev-neuro-071013-014048 [PubMed] [Cross Ref]
• Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, Van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., et al. . (2011). Transmisi eksitasi dari amigdala ke nucleus accumbens memfasilitasi pencarian hadiah. Alam 475, 377 – 380. 10.1038 / nature10194 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Suska A., Lee BR, Huang YH, Dong Y., Schlüter OM (2013). Peningkatan presinaptik selektif dari korteks prafrontal menjadi nukleus accumbens dengan kokain. Proc Natl. Acad. Sci. USA 110, 713 – 718. 10.1073 / pnas.1206287110 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Tiffany ST, Conklin CA (2000). Model pemrosesan kognitif dari kecanduan alkohol dan penggunaan alkohol kompulsif. Ketergantungan 95 (Suppl. 2), S145 – S153. 10.1046 / j.1360-0443.95.8s2.3.x [PubMed] [Cross Ref]
• Touriño C., Eban-Rothschild A., de Lecea L. (2013). Optogenetika pada penyakit kejiwaan. Curr. Opin. Neurobiol. 23, 430 – 435. 10.1016 / j.conb.2013.03.007 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Treadway MT, Buckholtz JW, Zald DH (2013). Stres yang dirasakan memprediksikan perubahan proses pemberian hadiah dan kehilangan umpan balik di medial prefrontal cortex. Depan. Bersenandung. Neurosci. 7: 180. 10.3389 / fnhum.2013.00180 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Treadway MT, Zald DH (2011). Mempertimbangkan kembali anhedonia dalam depresi: pelajaran dari ilmu saraf translasi. Neurosci. Biobehav. Pdt. 35, 537 – 555. 10.1016 / j.neubiorev.2010.06.006 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Tye KM, Deisseroth K. (2012). Investigasi optogenetik dari sirkuit saraf yang mendasari penyakit otak pada model hewan. Nat. Rev. Neurosci. 13, 251 – 266. 10.1038 / nrn3171 [PubMed] [Cross Ref]
• Tzschentke TM (2001). Farmakologi dan farmakologi perilaku sistem dopamin mesokortikal. Prog. Neurobiol. 63, 241 – 320. 10.1016 / s0301-0082 (00) 00033-2 [PubMed] [Cross Ref]
• Uhlhaas PJ, Singer W. (2006). Sinkronisasi saraf pada gangguan otak: relevansi untuk disfungsi kognitif dan patofisiologi. Neuron 52, 155 – 168. 10.1016 / j.neuron.2006.09.020 [PubMed] [Cross Ref]
• Uhlhaas PJ, Singer W. (2010). Osilasi saraf abnormal dan sinkroni dalam skizofrenia. Nat. Rev. Neurosci. 11, 100 – 113. 10.1038 / nrn2774 [PubMed] [Cross Ref]
• Uhlhaas PJ, Haenschel C., Nikolić D., Singer W. (2008). Peran osilasi dan sinkronisasi dalam jaringan kortikal dan relevansi diduga mereka untuk patofisiologi skizofrenia. Schizophr. Banteng. 34, 927 – 943. 10.1093 / schbul / sbn062 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Uylings HB, Groenewegen HJ, Kolb B. (2003). Apakah tikus memiliki korteks prefrontal? Behav. Res Otak. 146, 3 – 17. 10.1016 / j.bbr.2003.09.028 [PubMed] [Cross Ref]
• Van den Oever MC, Rotaru DC, Heinsbroek JA, Gouwenberg Y., Deisseroth K., Stuber GD, dkk. . (2013). Sel piramidal korteks prefrontal ventromedial memiliki peran dinamis temporal dalam mengingat dan kepunahan memori terkait kokain. J. Neurosci. 33, 18225 – 18233. 10.1523 / jneurosci.2412-13.2013 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Van den Oever MC, Spijker S., Smit AB, De Vries TJ (2010). Mekanisme plastisitas korteks prefrontal dalam pencarian dan kekambuhan obat. Neurosci. Biobehav. Pdt. 35, 276 – 284. 10.1016 / j.neubiorev.2009.11.016 [PubMed] [Cross Ref]
• Veerakumar A., ​​Challis C., Gupta P., Da J., Upadhyay A., Beck SG, et al. . (2014). Efek antidepresan seperti stimulasi otak dalam kortikal bertepatan dengan adaptasi pro-neuroplastik dari sistem serotonin. Biol. Psikiatri 76, 203 – 212. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.009 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Vertes RP (2004). Proyeksi diferensial korteks infralimbik dan prelimbik pada tikus. Sinaps 51, 32 – 58. 10.1002 / syn.10279 [PubMed] [Cross Ref]
• Vertes RP (2006). Interaksi antara medial prefrontal cortex, hippocampus dan midline thalamus dalam proses emosional dan kognitif pada tikus. Neuroscience 142, 1 – 20. 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.027 [PubMed] [Cross Ref]
• Vialou V., RC Bagot, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, dkk. . (2014). Sirkuit kortikal prefrontal untuk perilaku yang berhubungan dengan depresi dan kecemasan yang dimediasi oleh cholecystokinin: peran ΔFosB. J. Neurosci. 34, 3878 – 3887. 10.1523 / jneurosci.1787-13.2014 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Volman I., Roelofs K., Koch S., Verhagen L., Toni I. (2011). Penghambatan korteks prefrontal anterior merusak kontrol atas tindakan emosional sosial. Curr. Biol. 21, 1766 – 1770. 10.1016 / j.cub.2011.08.050 [PubMed] [Cross Ref]
• Voorn P., Vanderschuren LJ, HJ Groenewegen, Robbins TW, Pennartz CM (2004). Menempatkan putaran pada bagian dorsal-ventral dari striatum. Tren Neurosci. 27, 468 – 474. 10.1016 / j.tins.2004.06.006 [PubMed] [Cross Ref]
• Wang X., Carlén M. (2012). Diseksi optogenetik dari pemrosesan informasi kortikal-menyinari skizofrenia. Res Otak. 1476, 31 – 37. 10.1016 / j.brainres.2012.04.015 [PubMed] [Cross Ref]
• Warden MR, Selimbeyoglu A., Mirzabekov JJ, Lo M., Thompson KR, Kim SY, et al. . (2012). Proyeksi neuron otak korteks prefrontal yang mengendalikan respons terhadap tantangan perilaku. Alam 492, 428 – 432. 10.1038 / nature11617 [PubMed] [Cross Ref]
• Willcocks AL, McNally GP (2013). Peran korteks prefrontal medial dalam kepunahan dan pemulihan pencarian alkohol pada tikus. Eur. J. Neurosci. 37, 259 – 268. 10.1111 / ejn.12031 [PubMed] [Cross Ref]
• Willner P., Scheel-Kruger J., Belzung C. (2013). Neurobiologi depresi dan aksi antidepresan. Neurosci. Biobehav. Pdt. 37, 2331 – 2371. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.007 [PubMed] [Cross Ref]
• Organisasi Kesehatan Dunia (2012). Lembar Fakta Depresi No. 290. Tersedia online di: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/. Diakses pada Agustus 21, 2014.
• Yizhar O. (2012). Wawasan optogenetik ke dalam fungsi perilaku sosial. Biol. Psikiatri 71, 1075 – 1080. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.029 [PubMed] [Cross Ref]
• Yizhar O., Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M., Deisseroth K. (2011a). Optogenetika dalam sistem saraf. Neuron 71, 9 – 34. 10.1016 / j.neuron.2011.06.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Yizhar O., Fenno LE, Prigge M., Schneider F., Davidson TJ, O'shea DJ, dkk. . (2011b). Saldo eksitasi / penghambatan neokortikal dalam pemrosesan informasi dan disfungsi sosial. Alam 477, 171 – 178. 10.1038 / nature10360 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang Z., Cordeiro Matos S., Jego S., Adamantidis A., Seguela P. (2013). Norepinefrin mendorong aktivitas persisten di korteks prefrontal melalui alrenoseptor alpha1 dan alpha2 sinergis. PLoS One 8: e66122. 10.1371 / journal.pone.0066122 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang F., Gradinaru V., Adamantidis AR, Durand R., RD ​​Airan, de Lecea L., et al. . (2010). Interogasi optogenetik dari sirkuit saraf: teknologi untuk menyelidiki struktur otak mamalia. Nat. Protoc. 5, 439 – 456. 10.1038 / nprot.2009.226 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Cross Ref]