Pembuatan Keputusan Orbitofrontal Cortex Dan Ketergantungan Obat (2006)

Pergi ke:

Abstrak

Pengantar

Kemampuan kita untuk membentuk harapan tentang keinginan atau nilai dari peristiwa yang akan datang mendasari banyak emosi dan perilaku kita. Faktanya, dua fungsi luas sangat penting di bawah pengawasan pembentukan harapan semacam itu. Di satu sisi, harapan memandu perilaku langsung kita, memungkinkan kita untuk mengejar tujuan dan menghindari potensi bahaya. Di sisi lain, harapan dapat dibandingkan dengan hasil aktual untuk memfasilitasi pembelajaran sehingga perilaku masa depan dapat menjadi lebih adaptif. Kedua fungsi ini mensyaratkan bahwa informasi tentang hasil yang diharapkan dipertahankan dalam memori sehingga dapat dibandingkan dan diintegrasikan dengan informasi tentang keadaan internal dan tujuan saat ini. Proses integratif seperti itu menghasilkan sinyal yang akan kita sebut sebagai ekspektasi hasil, istilah yang telah lama digunakan oleh para ahli teori pembelajaran untuk merujuk pada representasi internal dari konsekuensi yang cenderung mengikuti tindakan spesifik [1] Gangguan sinyal semacam itu diharapkan akan menciptakan berbagai kesulitan, dalam kemampuan untuk membuat keputusan adaptif dan belajar dari konsekuensi negatif dari keputusan. Dalam ulasan ini, pertama kami menggambarkan bukti terbaru bahwa orbitofrontal cortex (OFC) memainkan peran penting dalam generasi dan penggunaan harapan hasil. Selanjutnya, kita akan membahas bukti baru-baru ini bahwa keputusan maladaptif yang menjadi ciri kecanduan narkoba mencerminkan, sebagian, gangguan sinyal ini sebagai akibat dari perubahan yang diinduksi obat di OFC dan area otak terkait.

Aktivitas saraf dalam OFC dan perilaku yang tergantung pada OFC mencerminkan peran penting dari OFC dalam menghasilkan harapan hasil.

Kemampuan untuk mempertahankan informasi sehingga dapat dimanipulasi, diintegrasikan dengan informasi lain dan kemudian digunakan untuk memandu perilaku telah banyak digambarkan sebagai bekerja, scratchpad atau memori representasional, dan itu sangat tergantung pada korteks prefrontal [2] Dalam korteks prefrontal, OFC, dengan hubungannya dengan area limbik, diposisikan secara unik untuk memungkinkan informasi asosiatif mengenai hasil atau konsekuensi untuk mengakses memori representasional (Kotak 1). Memang semakin banyak penelitian menunjukkan bahwa korelasi saraf dari nilai hasil yang diharapkan ada dan mungkin dihasilkan dalam OFC. Sebagai contoh, studi neuroimaging manusia menunjukkan bahwa perubahan aliran darah dalam OFC selama antisipasi hasil yang diharapkan dan juga ketika nilai hasil yang diharapkan dimodifikasi atau tidak diberikan [3-6] Aktivasi ini tampaknya mencerminkan nilai insentif dari barang-barang ini dan diamati ketika informasi itu digunakan untuk memandu keputusan [7] Hasil ini menunjukkan bahwa neuron dalam OFC meningkatkan aktivitas ketika informasi tersebut diproses. Dengan demikian, aktivitas saraf di OFC yang mendahului prediksi hadiah atau hukuman meningkat, biasanya mencerminkan nilai-nilai insentif dari hasil ini [8-11] Sebagai contoh, ketika monyet disajikan dengan isyarat visual dipasangkan dengan hadiah yang berbeda disukai, neuron dalam OFC menembak secara selektif berdasarkan apakah hasil yang diantisipasi adalah hadiah yang disukai atau tidak disukai dalam blok percobaan [10] Selain itu, Roesch dan Olson [11] baru-baru ini menunjukkan bahwa menembak di OFC melacak beberapa metrik spesifik lainnya dari nilai hasil. Sebagai contoh, neuron menembak secara berbeda untuk hadiah tergantung pada ukuran yang diharapkan, waktu yang dibutuhkan untuk mendapatkannya dan konsekuensi yang mungkin timbul terkait dengan perilaku yang tidak pantas [11,12].

Kotak 1. Anatomi sirkuit orbitofrontal pada tikus dan primata

Rose dan Woolsey [53] mengusulkan bahwa korteks prefrontal mungkin didefinisikan oleh proyeksi mediodorsal thalamus (MD) daripada dengan 'analogi stratiografi' [54] Definisi ini memberikan dasar untuk mendefinisikan homolog prefrontal lintas spesies. Namun, itu adalah kesamaan fungsional dan anatomi yang benar-benar mendefinisikan area homolog (Gambar I dari kotak ini).

Pada tikus, MD dapat dibagi menjadi tiga segmen [55,56] Proyeksi dari segmen medial dan pusat MD menentukan daerah yang mencakup daerah orbital dan kortikal insular kortikal agranular dorsal [55-58] Daerah MD pada tikus ini menerima aferen langsung dari amigdala, lobus temporal medial, ventral pallidum, dan daerah tegmental ventral, dan mereka menerima input olfaktori dari korteks piriform [55,56,59] Pola konektivitas ini mirip dengan divisi magnocellular dari primata MD yang terletak di tengah-tengah, yang mendefinisikan subdivisi prefrontal orbital pada primata [60-62] Dengan demikian, daerah yang didefinisikan di daerah orbital korteks prefrontal tikus cenderung menerima input dari thalamus yang sangat mirip dengan yang mencapai korteks prefrontal orbital primata. Berdasarkan, sebagian, pada pola input ini, bidang proyeksi MD medial dan pusat di daerah insular orbital dan agranular korteks prefrontal tikus telah diusulkan sebagai homolog dengan daerah orbitofrontal primata [55,57,63-65] Daerah-daerah ini pada tikus termasuk korteks insular agranular dorsal dan ventral, dan daerah orbital lateral dan ventrolateral. Konsepsi korteks orbitofrontal tikus (OFC) ini tidak termasuk korteks orbital medial atau ventromedial, yang terletak di sepanjang dinding medial hemisfer. Wilayah ini memiliki pola konektivitas dengan MD dan daerah lain yang lebih mirip dengan daerah lain di dinding medial.

Koneksi penting lainnya menyoroti kesamaan antara OFC tikus dan OFC primata. Mungkin yang paling menonjol adalah hubungan timbal balik dengan kompleks basolateral dari amigdala (ABL), suatu wilayah yang dianggap terlibat dalam aspek afektif atau motivasi pembelajaran [66-74] Pada primata, koneksi ini telah digunakan untuk menjelaskan kesamaan spesifik dalam kelainan perilaku yang dihasilkan dari kerusakan pada OFC atau ABL [14,17,75-77] Koneksi timbal balik antara amigdala basolateral dan area dalam OFC tikus, khususnya korteks insular agranular [58,78-80], menunjukkan bahwa interaksi antara struktur ini mungkin sama pentingnya untuk pengaturan fungsi perilaku pada tikus. Selain itu, pada tikus dan primata, OFC memberikan proyeksi eferen yang kuat untuk nukleus accumbens, tumpang tindih dengan persarafan dari struktur limbik seperti ABL dan subkulum [81-84] Sirkuit spesifik yang menghubungkan OFC, struktur limbik, dan nukleus accumbens menghadirkan paralel yang mencolok di seluruh spesies yang menunjukkan kemungkinan kesamaan dalam interaksi fungsional di antara komponen-komponen utama otak depan ini [81,84,85].

Gambar I

Hubungan anatomi OFC (biru) pada tikus dan monyet. Berdasarkan pola konektivitas mereka dengan thalamus mediodorsal (MD, hijau), amigdala (oranye) dan striatum (merah muda), daerah insuler orbital dan agranular pada korteks prefrontal tikus homolog dengan OFC primata. Pada kedua spesies, OFC menerima input yang kuat dari korteks sensorik dan informasi asosiatif dari amigdala, dan mengirimkan output ke sistem motorik melalui striatum. Setiap kotak menggambarkan bagian koronal yang representasional. Singkatan tambahan: AId, insula agranular dorsal; AIv, insula agranular ventral; c, pusat; CD, berekor; LO, orbital lateral; m, medial; NAc, inti accumbens inti; rABL, amigdala basolateral rostral; VO, orbital ventral, termasuk wilayah orbital ventrolateral dan ventromedial; VP, pallidum ventral.

Kegiatan antisipatif tersebut tampaknya menjadi fitur umum dari aktivitas menembak di OFC di banyak tugas di mana peristiwa terjadi secara berurutan, dan dengan demikian dapat diprediksi, urutan (Kotak 2). Yang penting, bagaimanapun, respons selektif ini dapat diamati dengan tidak adanya isyarat pensinyalan, dan mereka diperoleh saat hewan belajar bahwa isyarat tertentu memprediksi hasil tertentu. Dengan kata lain, kegiatan selektif ini mewakili harapan seekor binatang, berdasarkan pengalaman, kemungkinan hasil. Fitur-fitur ini diilustrasikan dalam Gambar 1, yang menunjukkan respon populasi neuron OFC yang direkam pada tikus ketika mereka belajar dan membalikkan masalah diskriminasi bau baru [8,9,13] Dalam tugas sederhana ini, tikus harus belajar bahwa satu bau memprediksi hadiah di sumur cairan terdekat, sedangkan bau lainnya memprediksi hukuman. Pada awal pembelajaran, neuron dalam OFC merespons satu tetapi tidak pada hasil lainnya. Pada saat yang sama, neuron juga mulai merespons untuk mengantisipasi hasil pilihan mereka. Lebih dari sejumlah penelitian, 15 – 20% dari neuron dalam OFC mengembangkan aktivitas tersebut dalam tugas ini, menembak untuk mengantisipasi presentasi sukrosa atau kina [8,9,13] Aktivitas dalam populasi saraf ini mencerminkan nilai dari hasil yang diharapkan, dipertahankan dalam apa yang kami definisikan di sini sebagai memori representasional.

Kotak 2. Aktivitas orbitofrontal memberikan sinyal berkelanjutan dari nilai peristiwa yang akan datang

Orbitofrontal cortex (OFC) diposisikan dengan baik untuk menggunakan informasi asosiatif untuk memprediksi dan kemudian memberi sinyal nilai peristiwa masa depan. Meskipun teks utama dari tinjauan ini berfokus pada aktivitas selama periode penundaan sebelum penghargaan untuk mengisolasi sinyal ini, ekstensi logis dari argumen ini adalah bahwa aktivitas dalam OFC mengkodekan sinyal ini selama pelaksanaan tugas. Dengan demikian, OFC memberikan komentar yang berjalan tentang nilai relatif dari kondisi saat ini dan kemungkinan tindakan yang sedang dipertimbangkan.

Peran ini terbukti dalam aktivitas penembakan neuron OFC selama pengambilan sampel isyarat yang dapat diprediksi hadiah atau hukuman [86-88] Sebagai contoh, pada tikus yang dilatih untuk melakukan tugas diskriminasi delapan-bau, di mana empat bau dikaitkan dengan hadiah dan empat bau dikaitkan dengan non-hadiah, neuron OFC lebih kuat dipengaruhi oleh signifikansi asosiatif dari isyarat bau daripada oleh identitas bau aktual [87] Memang jika identitas bau dibuat tidak relevan, neuron OFC akan mengabaikan fitur sensorik isyarat ini. Ini ditunjukkan oleh Ramus dan Eichenbaum [89], yang melatih tikus pada tugas non-match-to-sample tertunda delapan-bau yang terus-menerus, di mana konstruk yang terkait dengan hadiah bukanlah identitas bau melainkan perbandingan 'cocok' atau 'tidak cocok' antara isyarat pada persidangan saat ini dan sebelumnya. Mereka menemukan bahwa 64% dari neuron responsif membedakan perbandingan pertandingan-tidak-cocok ini, sedangkan hanya 16% yang dipecat secara selektif ke salah satu aroma.

Meskipun penembakan isyarat selektif telah ditafsirkan sebagai pengkodean asosiatif, kami menyarankan bahwa aktivitas neuronal ini benar-benar mewakili evaluasi berkelanjutan dari hasil potensial oleh hewan. Dengan demikian, penembakan selektif dari neuron-neuron ini tidak hanya mencerminkan fakta bahwa isyarat tertentu telah secara andal dikaitkan dengan hasil tertentu di masa lalu, tetapi sebaliknya mencerminkan penilaian hewan tersebut mengingat keadaan saat ini yang, bertindak berdasarkan informasi asosiatif itu, akan mengarah pada hasil itu di masa depan. Penilaian ini direpresentasikan sebagai nilai hasil spesifik tersebut relatif terhadap sasaran atau keinginan internal, dan harapan ini diperbarui secara konstan. Dengan demikian, penembakan di OFC pada dasarnya mencerminkan nilai yang diharapkan dari negara berikutnya yang akan dihasilkan memberikan respons tertentu, apakah negara itu adalah penguat utama atau hanya sebuah langkah menuju tujuan akhir itu. Konsisten dengan proposal ini, tinjauan literatur menunjukkan bahwa pengkodean dalam OFC andal membedakan banyak peristiwa, bahkan yang dihapus dari pengiriman hadiah yang sebenarnya, jika mereka memberikan informasi tentang kemungkinan hadiah di masa depan (Gambar I dari kotak ini). Misalnya, dalam pelatihan diskriminasi bau, neuron OFC menembak untuk mengantisipasi hidung yang mendahului pengambilan sampel bau. Respon dari neuron-neuron ini berbeda menurut apakah urutan percobaan terbaru [87,90] atau tempat [91] memprediksi probabilitas hadiah yang tinggi.

Gambar I

Aktivitas saraf di OFC untuk mengantisipasi peristiwa persidangan. Neuron pada OFC tikus dicatat selama pelaksanaan tugas diskriminasi-bau delapan-bau, Go-NoGo. Aktivitas dalam empat neuron orbitofrontal yang berbeda ditampilkan, disinkronkan dengan empat peristiwa tugas yang berbeda (iklan). Aktivitas ditampilkan dalam format raster di bagian atas dan sebagai histogram waktu peri-event di bagian bawah setiap panel; label di atas masing-masing gambar menunjukkan peristiwa sinkronisasi dan peristiwa apa pun yang terjadi sebelum atau sesudah onset cahaya (LT-ON), tusuk bau (OD-POK), onset bau (OD-ON), tusuk air (WAT-POK) atau pengiriman air (WAT-DEL). Angka menunjukkan jumlah percobaan (n) dan jumlah paku per detik. Keempat neuron masing-masing ditembakkan bersama dengan peristiwa yang berbeda, dan penembakan di masing-masing neuron meningkat untuk mengantisipasi peristiwa itu. Diadaptasi, dengan izin, dari [87].

 

Gambar 1

Memberi sinyal harapan hasil di korteks orbitofrontal. Bilah hitam menunjukkan respons pada uji coba yang melibatkan hasil neuron yang disukai pada fase pasca-kriteria. Bilah putih menunjukkan respons terhadap hasil yang tidak disukai. Aktivitas disinkronkan ...

Setelah belajar, neuron-neuron ini diaktifkan oleh isyarat-isyarat yang memprediksi hasil pilihan mereka, dengan demikian menandakan hasil yang diharapkan bahkan sebelum tanggapan dibuat. Ini terbukti dalam respon populasi yang disajikan dalam Gambar 1, yang menunjukkan aktivitas yang lebih tinggi, setelah belajar, sebagai respons terhadap isyarat bau yang memprediksi hasil yang lebih disukai dari populasi neuron. Sinyal-sinyal ini akan memungkinkan hewan menggunakan ekspektasi hasil yang mungkin untuk memandu respons terhadap isyarat dan memfasilitasi pembelajaran ketika ekspektasi dilanggar.

Gagasan bahwa OFC memandu perilaku dengan memberi sinyal harapan hasil konsisten dengan efek kerusakan OFC pada perilaku. Efek ini biasanya jelas ketika respon yang tepat tidak dapat dipilih menggunakan asosiasi sederhana, tetapi sebaliknya membutuhkan harapan hasil untuk diintegrasikan dari waktu ke waktu atau dibandingkan antara tanggapan alternatif. Misalnya, manusia dengan kerusakan OFC tidak dapat memandu perilaku dengan tepat berdasarkan konsekuensi dari tindakan mereka dalam tugas perjudian Iowa [14] Dalam tugas ini, subjek harus memilih dari tumpukan kartu dengan berbagai hadiah dan hukuman yang diwakili pada kartu. Untuk membuat pilihan yang menguntungkan, subjek harus dapat mengintegrasikan nilai dari berbagai hadiah dan hukuman dari waktu ke waktu. Individu dengan kerusakan OFC awalnya memilih deck yang menghasilkan hadiah lebih tinggi, menunjukkan bahwa mereka dapat menggunakan asosiasi sederhana untuk mengarahkan perilaku sesuai dengan ukuran hadiah; Namun, mereka gagal untuk memodifikasi respons mereka untuk mencerminkan hukuman besar sesekali di geladak itu. Mengintegrasikan informasi tentang hukuman probabilistik sesekali akan difasilitasi oleh kemampuan untuk mempertahankan informasi tentang nilai hasil yang diharapkan dalam memori representasional setelah suatu pilihan dibuat, sehingga pelanggaran terhadap harapan ini (penalti sesekali) dapat dikenali. Defisit ini analog dengan defisit pembalikan yang ditunjukkan pada tikus, kera, dan manusia setelah kerusakan pada OFC [15-21].

Kemampuan untuk menyimpan informasi tentang hasil yang diharapkan dalam memori representasional juga telah diteliti dalam sebuah studi baru-baru ini di mana subyek membuat pilihan antara dua rangsangan yang memprediksi hukuman atau hadiah pada berbagai tingkat probabilitas [22] Dalam satu bagian dari penelitian ini, subjek diberi umpan balik tentang nilai hasil yang belum mereka pilih. Subjek normal dapat menggunakan umpan balik ini untuk memodulasi emosi mereka tentang pilihan mereka dan untuk belajar membuat pilihan yang lebih baik dalam uji coba di masa depan. Misalnya, hadiah kecil membuat mereka lebih bahagia ketika mereka tahu bahwa mereka telah menghindari penalti besar. Individu dengan kerusakan OFC menunjukkan respons emosional normal terhadap hadiah dan hukuman yang mereka pilih; Namun, umpan balik tentang hasil yang tidak dipilih tidak berpengaruh pada emosi mereka atau pada kinerja berikutnya. Artinya, mereka senang ketika menerima hadiah, tetapi mereka tidak bahagia jika diberi tahu bahwa mereka juga menghindari hukuman besar. Penurunan nilai ini konsisten dengan peran OFC dalam menjaga informasi asosiatif dalam memori representasional untuk membandingkan harapan hasil yang berbeda. Tanpa sinyal ini, individu tidak dapat membandingkan nilai relatif dari hasil yang dipilih dan tidak dipilih dan dengan demikian gagal menggunakan informasi komparatif ini untuk memodulasi reaksi emosional dan memfasilitasi pembelajaran.

Meskipun contoh-contoh ini mengungkapkan, demonstrasi yang lebih langsung dari peran penting OFC dalam menghasilkan harapan hasil untuk memandu pengambilan keputusan berasal dari tugas-tugas devaluasi yang lebih kuat. Tugas-tugas ini menilai kontrol perilaku dengan representasi internal dari nilai hasil yang diharapkan. Misalnya, dalam versi Pavlovian dari prosedur ini (Gambar 2), tikus pertama kali dilatih untuk mengaitkan isyarat cahaya dengan makanan. Setelah respon terkondisi ditetapkan ke cahaya, nilai makanan dikurangi dengan memasangkannya dengan penyakit. Selanjutnya, dalam uji probe, isyarat cahaya disajikan lagi dalam sesi kepunahan yang tidak diberi imbalan. Hewan yang telah menerima pasangan penyakit makanan merespon lebih sedikit terhadap isyarat cahaya dibandingkan dengan kontrol yang tidak terdevaluasi. Yang penting, penurunan respons ini terbukti dari awal sesi dan ditumpangkan pada penurunan normal dalam merespons hasil dari pembelajaran kepunahan selama sesi. Penurunan awal ini dalam menanggapi harus mencerminkan penggunaan representasi internal dari nilai saat ini dari makanan dalam kombinasi dengan asosiasi makanan ringan asli. Dengan demikian, tugas devaluasi penguat memberikan ukuran langsung dari kemampuan untuk memanipulasi dan menggunakan harapan hasil untuk memandu perilaku.

 

Gambar 2

Efek lesi neurotoksik dari orbitofrontal cortex (OFC) pada kinerja dalam tugas devaluasi penguat. (A) Kontrol tikus dan tikus dengan lesi neurotoksik bilateral OFC dilatih untuk mengasosiasikan stimulus terkondisi (CS, cahaya) dengan ...

Tikus dengan lesi OFC gagal untuk menunjukkan efek devaluasi pada respon terkondisi dalam paradigma ini, meskipun pengkondisian normal dan devaluasi hasil [23] Dengan kata lain, mereka terus menanggapi isyarat cahaya dan berusaha mendapatkan makanan, meskipun mereka tidak akan mengkonsumsinya jika disajikan (Gambar 2). Yang penting, tikus lesi OFC menunjukkan kemampuan normal untuk memadamkan respons mereka dalam sesi tes, menunjukkan bahwa defisit mereka tidak mencerminkan ketidakmampuan umum untuk menghambat respon terkondisi [24] Sebaliknya, OFC memiliki peran khusus dalam mengendalikan respons terkondisi sesuai dengan representasi internal dari nilai baru dari hasil yang diharapkan. Dengan demikian, lesi OFC yang dibuat setelah pembelajaran terus mempengaruhi perilaku dalam tugas ini [25] Hasil serupa telah dilaporkan pada monyet yang dilatih untuk melakukan versi instrumental dari tugas ini [19].

Tikus dengan lesi OFC juga menunjukkan perubahan neurofisiologis di daerah hilir yang konsisten dengan hilangnya harapan hasil. Dalam satu penelitian [26], tanggapan dicatat dari unit tunggal di amigdala basolateral, area yang menerima proyeksi dari OFC, pada tikus yang belajar dan membalikkan diskriminasi bau baru dalam tugas yang dijelaskan sebelumnya. Di bawah kondisi ini, lesi OFC mengganggu penembakan yang menunggu hasil yang biasanya diamati pada amigdala basolateral. Lebih lanjut, tanpa input OFC, neuron amigdala basolateral menjadi selektif isyarat jauh lebih lambat, terutama setelah asosiasi isyarat hasil dibalik. Pengkodean asosiatif yang lebih lambat dalam amigdala basolateral sebagai hasil dari lesi OFC, terutama selama pembalikan, konsisten dengan gagasan bahwa harapan hasil memfasilitasi pembelajaran dalam struktur lain, terutama ketika harapan dilanggar karena mereka berada dalam pembalikan. Dengan demikian, OFC tampaknya menghasilkan dan mewakili harapan hasil yang sangat penting tidak hanya untuk pedoman perilaku sesuai dengan harapan tentang masa depan, tetapi juga kemampuan untuk belajar dari pelanggaran terhadap harapan tersebut. Tanpa sinyal ini, hewan terlibat dalam perilaku maladaptif, didorong oleh isyarat anteseden dan kebiasaan stimulus-respons, bukan oleh representasi kognitif dari hasil atau tujuan.

Perilaku adiktif dan harapan hasil

Temuan terbaru menunjukkan bahwa konseptualisasi fungsi OFC ini memiliki banyak hal untuk menawarkan pemahaman tentang kecanduan narkoba. Menurut Diagnostik dan Statistik Manual Gangguan Mental [27], diagnosis ketergantungan zat mensyaratkan bahwa seseorang memperlihatkan ketidakmampuan untuk mengendalikan perilaku pencarian obatnya, meskipun ada konsekuensi yang merugikan. Perilaku kecanduan seperti itu ditandai dengan berbagai macam sifat kompulsif, impulsif, perseveratif atau di bawah kendali isyarat terkait obat. Selain itu, sering diamati meskipun ada keinginan dari para pecandu untuk berhenti. Dengan demikian, diagnosis ketergantungan zat memerlukan pola perilaku yang mirip dengan tikus, monyet, dan manusia yang mengalami lesi OFC.

Dengan demikian, kecanduan narkoba dikaitkan dengan perubahan struktur dan fungsi OFC. Sebagai contoh, studi pencitraan dari pecandu telah secara konsisten mengungkapkan kelainan pada aliran darah di OFC [28-33] (untuk ulasan yang sangat baik, lihat [34]). Pecandu alkohol dan kokain menunjukkan pengurangan pengukuran awal aktivasi OFC selama penghentian akut dan bahkan setelah lama berpantang. Sebaliknya, selama paparan isyarat terkait narkoba, pecandu menunjukkan terlalu aktifnya OFC yang berkorelasi dengan tingkat keinginan yang mereka alami. Perubahan-perubahan ini terkait dengan gangguan perilaku yang tergantung pada OFC pada pecandu narkoba [35-39] Sebagai contoh, penyalahguna alkohol dan kokain menunjukkan kemiripan yang sama, meskipun tidak separah ini, pada tugas perjudian yang dijelaskan sebelumnya, seperti halnya individu dengan lesi OFC. Demikian pula, tes laboratorium lain dari pengambilan keputusan telah mengungkapkan bahwa penyalahguna amfetamin membutuhkan waktu lebih lama dan kecil kemungkinannya untuk memilih opsi yang paling memuaskan daripada kontrol. Tetapi apakah defisit ini mencerminkan kerentanan yang sudah ada terhadap kecanduan pada beberapa orang? Atau apakah itu hasil neuroadaptasi yang diinduksi obat jangka panjang? Dan jika demikian, apakah mereka mencerminkan perubahan struktur dan / atau fungsi dalam OFC, atau apakah itu merupakan hasil dari perubahan di tempat lain dalam jaringan kortikolimbik yang meniru efek lesi OFC?

Untuk menjawab pertanyaan ini, perlu beralih ke model hewan, di mana obat adiktif dapat diberikan secara terkontrol dengan latar belakang genetik dan lingkungan yang relatif tetap. Semakin banyak penelitian tersebut sekarang menunjukkan bahwa kontak yang lama dengan obat-obatan adiktif - dan terutama psikostimulan - menghasilkan otak yang relatif tahan lama dan perubahan perilaku [40-50] Yang penting, efek ini biasanya diamati beberapa bulan setelah penghentian dan dalam pengaturan perilaku yang tidak terkait dengan paparan obat, konsisten dengan hipotesis bahwa obat adiktif memodifikasi sirkuit otak yang sangat penting untuk kontrol perilaku yang normal. Baru-baru ini, beberapa penelitian telah menunjukkan efek pada OFC. Sebagai contoh, tikus yang dilatih untuk mengatur amfetamin secara mandiri selama beberapa minggu telah dilaporkan menunjukkan penurunan kepadatan tulang belakang dendritik di OFC satu bulan kemudian [46] Selain itu, tikus yang berpengalaman dengan obat ini menunjukkan kurang remodeling dendrit mereka dalam menanggapi pelatihan instrumental yang membangkitkan selera. Temuan ini sangat penting mengingat peningkatan kepadatan tulang belakang yang sebelumnya telah dilaporkan di medial prefrontal cortex, nucleus accumbens dan di tempat lain setelah pengobatan dengan psikostimulan [41] Dengan demikian, di antara daerah kortikolimbik ini, OFC tampaknya unik dalam menunjukkan bukti penurunan plastisitas sinaptik setelah paparan obat.

Penurunan plastisitas dalam OFC mungkin diharapkan berdampak pada fungsi yang tergantung pada OFC. Konsisten dengan dugaan ini, tikus yang diberikan pengobatan selama dua minggu dengan kokain menunjukkan gangguan jangka panjang pada perilaku yang tergantung pada OFC. Secara khusus, hewan-hewan ini tidak dapat menggunakan nilai hasil yang diprediksi untuk memandu perilaku mereka. Dalam satu percobaan [51], tikus diberi suntikan kokain setiap hari selama dua minggu. Lebih dari satu bulan kemudian, tikus-tikus ini diuji dalam tugas diskriminasi bau Go-NoGo. Dalam tugas ini, tikus belajar pergi ke pelabuhan cairan untuk mendapatkan sukrosa setelah mencium satu bau dan menahan pergi ke pelabuhan cairan yang sama untuk menghindari kina setelah mencium bau kedua. Tikus yang diobati dengan kokain mempelajari diskriminasi ini pada tingkat yang sama seperti yang dilakukan kontrol yang diberi saline, tetapi tidak dapat memperoleh pembalikan dari diskriminasi secepat kontrol. Defisit pembalikan yang serupa juga telah dibuktikan pada primata yang diberikan akses kronis intermiten terhadap kokain [43] Defisit pembalikan seperti itu adalah karakteristik dari hewan dan manusia yang lesi OFC [15-21], di mana mereka dianggap mencerminkan ketidakmampuan untuk mengubah perilaku yang mapan dengan cepat. Kami mengusulkan bahwa peran OFC dalam mendukung fleksibilitas yang cepat ini berkaitan dengan pentingnya dalam memberi sinyal harapan hasil [26] Selama pembelajaran pembalikan, perbandingan sinyal ini dengan hasil aktual dan terbalik akan menghasilkan sinyal kesalahan yang penting untuk pembelajaran baru [1] Tanpa sinyal ini, tikus lesi OFC akan belajar lebih lambat. Seperti yang telah kita bahas, korelasi neurofisiologis dari pembelajaran lambat ini baru-baru ini telah ditunjukkan dalam pengkodean asosiatif yang tidak fleksibel dari neuron amigdala basolateral pada tikus lesi OFC [26].

Hilangnya sinyal ini juga terbukti dalam percobaan kedua di mana tikus dirawat dengan kokain selama dua minggu dan kemudian diuji dalam tugas devaluasi penguat Pavlov yang dijelaskan sebelumnya [24] Sekali lagi, pengujian dilakukan sekitar satu bulan setelah perawatan kokain terakhir. Tikus-tikus ini menunjukkan pengkondisian dan devaluasi normal, dan juga padam merespons secara normal pada fase uji akhir; Namun, tikus yang diberi perlakuan kokain yang didevaluasi tidak menunjukkan reduksi spontan normal sebagai respons terhadap isyarat prediktif. Defisit ini (Gambar 3) identik dengan defisit setelah lesi OFC dalam tugas ini (Gambar 2). Temuan ini konsisten dengan ketidakmampuan untuk memberi sinyal nilai dari hasil yang diharapkan. Memang, karena dalam tugas ini tidak ada ambiguitas mengenai representasi yang diperlukan untuk memediasi kinerja normal, defisit yang dijelaskan di sini menunjukkan dengan tegas terhadap hilangnya harapan hasil pada tikus yang diobati dengan kokain.

 

Gambar 3

Efek pengobatan kokain pada kinerja dalam tugas devaluasi penguat (Gambar 2). Tikus yang diberi saline dan kokain dilatih untuk mengasosiasikan stimulus terkondisi (CS, light) dengan stimulus tanpa syarat (AS, makanan). (A) Lebih dari empat blok sesi, ...

Kehilangan mekanisme pensinyalan ini akan menjelaskan kecenderungan pecandu untuk terus mencari narkoba, meskipun ada konsekuensi negatif yang hampir tak terhindarkan dari perilaku semacam itu, karena itu akan membuat mereka tidak dapat memasukkan informasi prediktif ini ke dalam pengambilan keputusan mereka dan mungkin tidak dapat belajar dari bahkan pengalaman berulang tentang konsekuensi negatif ini. Meskipun sistem otak lain mungkin juga terlibat, perubahan yang diinduksi oleh obat terhadap sinyal yang tergantung pada OFC ini dengan sendirinya akan berkontribusi kuat terhadap transisi dari perilaku yang diarahkan pada tujuan normal ke kebiasaan responsif kompulsif. Transisi ini akan mencerminkan perubahan keseimbangan antara mekanisme kontrol perilaku yang bersaing ini. Penjelasan seperti itu akan berlaku untuk perilaku mencari narkoba dari pecandu, dan juga untuk temuan baru-baru ini di beberapa model hewan kecanduan di mana tikus tidak dapat menahan perilaku mencari obat, bahkan ketika hasil yang merugikan dibuat bergantung pada perilaku itu [45,47].

Penutup

Kami telah meninjau temuan baru-baru ini untuk mendukung proposal bahwa OFC sangat penting untuk menandakan nilai hasil atau konsekuensi yang diharapkan. Kami juga telah membahas bagaimana ide ini mungkin penting untuk memahami patologi yang mendasari kecanduan narkoba. Tentu saja ide-ide ini menimbulkan lebih banyak pertanyaan. Jika OFC menghasilkan sinyal mengenai hasil yang diharapkan, menjadi penting untuk memahami bagaimana daerah hilir menggunakan sinyal ini - pada hewan normal, selain yang terpapar obat adiktif. Kami telah menyarankan bagaimana amigdala basolateral mungkin terlibat [26]; Namun, memahami peran sinyal-sinyal ini dalam nukleus accumbens - dan bagaimana mereka berinteraksi dengan input 'limbik' lainnya - mungkin jauh lebih relevan untuk memahami kecanduan. Beberapa laboratorium sedang bekerja keras untuk menyelesaikan masalah-masalah penting ini. Selain itu, penting untuk menunjukkan apakah perubahan perilaku yang tergantung pada OFC setelah paparan obat benar-benar mencerminkan perubahan fungsi molekul atau neurofisiologis dalam OFC, seperti yang disarankan oleh data rekaman awal [52], atau sebagai alternatif apakah mereka mungkin mencerminkan perubahan di tempat lain di sirkuit, seperti di nucleus accumbens, area yang lama terlibat dalam kecanduan. Dan, tentu saja, setiap model penyakit hewan hanya bernilai jika itu menunjukkan obat untuk perubahan patologis. Ini sulit dalam kasus lesi tetapi mungkin untuk defisit yang berasal dari paparan obat. Namun, masih harus dilihat apakah manipulasi dapat dilakukan untuk menormalkan perilaku dan mungkin setiap molekul atau korelasi neurofisiologis yang diidentifikasi pada hewan yang diobati dengan obat. Kami berharap ini dan banyak lagi masalah akan diatasi di tahun-tahun mendatang (Kotak 3).

Ucapan Terima Kasih

Referensi