Probing Perilaku Kompulsif dan Impulsif, dari Model Hewan hingga Endofenotipe: Tinjauan Naratif (2010)

Naomi A Fineberg,^1,2,3,* Marc N Potenza,⁴ Samuel R Chamberlain,^1,3 Heather A Berlin,⁵ Lara Menzies,³ Antoine Bechara,⁶ Barbara J Sahakian,³ Trevor W Robbins,⁷ Edward T Bullmore,^3,8 dan Eric Hollander⁹

Informasi penulis ► Catatan artikel ► Informasi Hak Cipta dan Lisensi ►

Abstrak

PENGANTAR

Sedangkan tindakan dengan fitur impulsif atau kompulsif dapat berkontribusi secara khusus untuk kreativitas dan daya tahan dan umumnya untuk perilaku manusia yang adaptif, regulasi yang tidak teratur dari perilaku impulsif atau kompulsif dapat dikaitkan dengan konsekuensi yang merugikan dan memiliki fungsi dalam perkembangan gangguan mental. Impulsif dapat didefinisikan sebagai 'kecenderungan terhadap reaksi cepat dan tidak terencana terhadap rangsangan internal atau eksternal dengan perhatian yang berkurang terhadap konsekuensi negatif dari reaksi ini terhadap individu impulsif atau orang lain' (Chamberlain dan Sahakian, 2007; Potenza, 2007b). Sebaliknya, kompulsif mewakili kecenderungan untuk melakukan tindakan berulang yang tidak menyenangkan dalam kebiasaan atau stereotip untuk mencegah konsekuensi negatif yang dirasakan, yang mengarah pada gangguan fungsional (WHO, 1992; Hollander dan Cohen, 1996; Bendahara et al, 2006b). Dua konstruksi ini dapat dilihat sebagai bertentangan secara diametris, atau sebagai alternatif, sama, dimana masing-masing menyiratkan disfungsi kontrol impuls (Stein dan Hollander, 1995). Setiap berpotensi melibatkan perubahan dalam berbagai proses saraf, termasuk perhatian, persepsi, dan koordinasi respon motorik atau kognitif.

Model neuroanatomical menempatkan keberadaan sirkuit kortiko-striatal 'kompulsif' dan 'impulsif' yang terpisah tetapi saling berkomunikasi, dimodulasi secara berbeda oleh neurotransmitter (Robbins, 2007; Brewer dan Potenza, 2008). Dalam sirkuit kompulsif, komponen striatal (caudate nucleus) dapat mendorong perilaku kompulsif dan komponen prefrontal (orbitofrontal cortex, OFC) dapat melakukan kontrol penghambatan terhadap mereka. Demikian pula, dalam sirkuit impulsif, komponen striatal (ventral striatum / nucleus accumbens shell) dapat mendorong perilaku impulsif dan komponen prefrontal (anterior cingulate / ventromedial prefrontal cortex, VMPFC) dapat menggunakan kontrol penghambatan. Dengan demikian, dalam model ini, ada setidaknya dua sirkuit saraf striatal (satu kompulsif dan satu impulsif) yang mendorong perilaku ini, dan dua sirkuit prefrontal yang sesuai yang menahan perilaku ini. Hiperaktif dalam komponen striatal atau kelainan (mungkin hipoaktivitas) dalam komponen prefrontal dengan demikian dapat mengakibatkan peningkatan kecenderungan otomatis untuk melakukan perilaku impulsif atau kompulsif, tergantung pada sub-komponen yang diderita. Kelainan lain yang mungkin ada dalam sirkuit kortiko-striatal (misalnya terkait dengan berkurangnya aktivasi striatal untuk penghargaan) juga dapat berkontribusi pada perilaku yang tampaknya impulsif atau kompulsif selama keterlibatan dalam perilaku yang berhubungan dengan hadiah. Patologi ini dapat dieksplorasi menggunakan tugas kinerja kognitif yang memanfaatkan fungsi spesifik ini dan / atau dengan studi pencitraan fungsional yang mengukur aktivitas dalam sistem saraf ini. Tumpang tindih antara sistem fungsional ini, sehingga apa yang dimulai sebagai masalah dalam sirkuit impulsif dapat berakhir sebagai masalah dalam sirkuit kompulsif dan sebaliknya, dapat berkontribusi terhadap model diatesis impulsif-kompulsif yang diusulkan oleh Hollander dan Wong (1995) (Brewer dan Potenza, 2008).

Ada gangguan mental tertentu di mana perilaku impulsif dan kompulsif tampaknya, setidaknya atas dasar fenotipik, menjadi bahan inti dan paling merusak. Gangguan yang sering sangat diwariskan ini, saat ini diklasifikasikan di beberapa kategori diagnostik DSM-IV-TR (APA), termasuk gangguan obsesif-kompulsif (OCD), gangguan dysmorphic tubuh, sindrom Tourette, trikotilomania, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), perjudian patologis, dan kecanduan zat (SA). Yang menarik, autisme dicirikan oleh perilaku kompulsif (sebagai salah satu dari tiga domain gejala inti) serta perilaku impulsif (sebagai salah satu domain gejala terkait).

Secara tradisional, gangguan kompulsif dan impulsif telah dilihat di ujung yang berlawanan dari satu dimensi; yang pertama didorong oleh keinginan untuk menghindari bahaya dan yang kedua oleh perilaku mencari hadiah. Namun, bukti konvergen dari studi translasi menunjukkan bahwa kecenderungan bersama terhadap disinhibisi perilaku, mungkin akibat dari kegagalan dalam kontrol kortikal 'top-down' sirkuit fronto-striatal, atau sebagai alternatif dari aktivitas berlebihan dalam sirkuit striatal, dapat secara krusial mendukung gangguan impulsif dan kompulsif. . Jadi, alih-alih kebalikan kutub, kompulsif dan impulsif mungkin mewakili faktor ortogonal kunci yang masing-masing berkontribusi pada berbagai derajat di seluruh gangguan ini.

Banyak dari gangguan ini cenderung terjadi bersamaan, baik dalam individu yang sama atau pengelompokan dalam keluarga, menyiratkan kemungkinan mekanisme patofisiologis bersama (Hollander et al, 2007b). Selain itu, ada bukti tumpang tindih dalam tanggapan pengobatan di beberapa gangguan. OCD biasanya merespons inhibitor reuptake serotonin (SRI; clomipramine dan SRI selektif, SSRI) dan SSRI yang dikombinasikan dengan agen antipsikotik (Fineberg et al, 2005). Antipsikotik mewakili pengobatan lini pertama untuk sindrom Tourette, dan oleh karena itu, menarik bahwa kombinasi mereka dengan SSRI menunjukkan kemanjuran yang lebih besar pada OCD terkait tic (Bloch et al, 2006). Kompulsi yang terkait dengan gangguan autis juga dapat merespons SSRI dosis rendah dan antipsikotik (Kolevzon et al, 2006). Trichotillomania dapat menanggapi SRI dan antipsikotik, meskipun konfirmasi dalam studi terkontrol diperlukan (Bendahara et al, 2007d). ADHD, di sisi lain, menanggapi inhibitor reuptake noradrenergik serta agen dopaminergik (misalnya amfetamin), perjudian patologis, dan gangguan penyalahgunaan zat juga dapat berbagi respons terapeutik dengan antagonis opiat (Pembuat bir et al, 2008).

Atribusi sebab dan akibat, dengan menggunakan data klinis saja, dapat dibingungkan oleh banyaknya domain gejala terkait yang terjadi dalam gangguan mental kompleks. Memang, kelompok gangguan ini ditandai dengan heterogenitas fenotipik yang cukup besar dan tumpang tindih. Misalnya, beberapa kasus autisme tidak menunjukkan gejala ADHD atau perilaku kompulsif, yang lain menunjukkan ADHD, OCD lainnya, dan yang lain menunjukkan perilaku motorik berulang yang tidak menyerupai OCD. Penelitian translasi menyelidiki dari perspektif mekanisme yang mendasari, dan dengan demikian mungkin mampu menunjukkan kontribusi saraf yang mendorong aspek-aspek tertentu dari gangguan mental. Endofenotipe adalah sifat yang dapat diukur dan diwariskan, secara teoritis terletak pada posisi perantara antara fenotipe klinis dan genotipe kerentanan penyakit. 'Fenotipe menengah' tersebut dihipotesiskan lebih terkait langsung dengan risiko genetik untuk gangguan mental poligenik daripada perilaku yang diekspresikan secara klinis (Gottesman dan Gould, 2003; Chamberlain dan Menzies, 2009). Model-model penyakit endophenotypic mungkin bermanfaat untuk mengklarifikasi pemahaman kita tentang dasar genetik kelainan otak yang kompleks dan dengan demikian untuk menginformasikan klasifikasi diagnostik. Saat ini, gangguan impulsif dan kompulsif diklasifikasikan dalam kategori DSM-IV yang berbeda. Sebagai American Psychiatric Association mempertimbangkan klasifikasi ulang OCD, gangguan kecemasan dan gangguan kontrol impuls (ICD) untuk revisi DSM-V yang akan datang (Fineberg et al, 2007a), sudah saatnya untuk meninjau mekanisme yang mendasari gangguan ini.

Dalam ulasan naratif ini, kami mempertimbangkan mekanisme saraf dan neuropsikologis yang terkait dengan tindakan impulsif dan kompulsif dan kontribusi mereka terhadap contoh-contoh gangguan impulsif dan kompulsif. Kami mengumpulkan temuan yang relevan dari berbagai data pelengkap, yang terdiri dari studi translasi yang baru-baru ini diterbitkan dan belum dipublikasikan, penelitian endofenotipik manusia, dan uji coba perawatan klinis, termasuk pekerjaan yang sedang berlangsung dari unit kami sendiri di Inggris dan Amerika Serikat. Analisis kami berfokus pada penyelidikan proyeksi saraf kortiko-striatal paralel, fungsional terpisah, dari OFC ke medial striatum (caudate nucleus), yang diusulkan untuk mendorong aktivitas kompulsif, dan dari cingulate anterior / VMPFC ke ventral striatum (nukleus accumbens shell), diusulkan untuk mendorong aktivitas impulsif, dan cross-talk di antara mereka (Robbins, 2007; Brewer dan Potenza, 2008) (Gambar 1).

  

Gambar 1

Kompulsivitas dan impulsif: proses saraf kandidat berkontribusi terhadap gangguan mental. Meskipun gangguan impulsif dan kompulsif dapat dianggap sebagai berlawanan kutub, kegagalan dalam kontrol kortikal dari sirkuit saraf fronto-striatal dapat mendukung kedua ...

Dengan menggunakan data ini, kami berusaha menjawab pertanyaan-pertanyaan kunci termasuk: (i) seberapa besar kompulsivitas dan impulsif berkontribusi terhadap gangguan ini, (ii) sejauh mana mereka bergantung pada sirkuit saraf yang dibagi atau terpisah, (iii) apa monoaminergik mediasi mekanisme, (iv) apakah komponen perilaku impulsif atau kompulsif memiliki nilai prognostik terkait dengan perawatan klinis, dan (v) apakah ada model pemersatu-dimensi yang sepenuhnya mengakomodasi data ini? Kami juga menarik perhatian ke prospek untuk penelitian masa depan yang kami yakini paling bermanfaat memajukan bidang ini.

MODEL TRANSLATIONAL IMPULSIVITY DAN COMPULSIVITY

Tes neurokognitif objektif memiliki potensi untuk menjelaskan mekanisme yang digunakan agen farmakologis untuk memberikan efek klinis yang menguntungkan dan untuk memprediksi hasil klinis (Bendahara et al, 2007e; Brewer dan Potenza, 2008). Menggunakan tugas-tugas neurokognitif sensitif dan spesifik-domain, impulsif dan kompulsif dapat difraksionasi menjadi domain neurobiologis yang terpisah dan terukur secara spesifik pada manusia dan hewan percobaan, dengan aspek spesifik yang melibatkan komponen yang tidak dapat dipisahkan dari sirkuit fronto-striatal (Winstanley et al, 2006).

Data menunjukkan bahwa impulsif dapat berasal dari satu atau lebih mekanisme neurokognitif yang berbeda. Ini termasuk kecenderungan untuk disinhibisi motorik pre-poten, diukur dengan tugas waktu reaksi sinyal berhenti (SSRT) (Aron dan Poldrack, 2005), dimediasi pada manusia melalui aktivasi korteks kanan inferior frontal (RIF) dan koneksi subkortikalnya (Rubia et al, 2003) dan dimodulasi pada tikus dan manusia oleh norepinefrin (Bendahara et al, 2006c, 2007a; Cottrell et al, 2008), tetapi tidak serotonin (Clark et al, 2005; Bendahara et al, 2006d). Aspek lain melibatkan kesulitan dalam menunda kepuasan dan memilih hadiah kecil langsung meskipun konsekuensi jangka panjang negatif, diukur dengan pengambilan keputusan atau tugas perjudian seperti Tugas Perjudian Cambridge (CANTAB), dimediasi melalui orbitofrontal dan sirkuit kortikal terkait di bawah kemungkinan modulasi serotonergik (Rogers et al, 1999b), dan sirkuit subkortikal di bawah kontrol dopaminergik dan serotonergik sendi (Winstanley et al, 2006). Komponen ketiga terdiri dari pengambilan sampel informasi yang tidak mencukupi sebelum membuat pilihan, diukur dengan tugas pengambilan sampel informasi seperti Tugas Refleksi (Clark et al, 2006) dan mungkin Tugas Waktu Reaksi Serial Pilihan 5 (5-CSRTT) (Robbins, 2002) (Tabel 1).

  

Tabel 1

Membagi Impulsivitas dan Kompulsivitas Menurut Domain Neurokognitif: Tugas dan Korelasi Saraf / Neurokimia

Kemampuan kompulsif, mungkin, kurang dipahami. Kegagalan dalam (i) pembelajaran pembalikan (yaitu kemampuan untuk menyesuaikan perilaku setelah umpan balik negatif, diukur dengan tugas pembelajaran pembalikan tertentu) dan (ii) set-shifting perhatian ekstra-dimensi (ED), masing-masing dapat berkontribusi terhadap ekspresinya (Hari et al, 1996; Clarke et al, 2005). Kedua defisit merupakan ukuran ketidakfleksibelan kognitif, tetapi masing-masing tampaknya di bawahi oleh sirkuit saraf yang terpisah.

Pembalikan pembelajaran terganggu oleh lesi ke OFC (tetapi tidak dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC) di seluruh spesies (Hari et al, 1996; Berlin et al, 2004; Hornak et al, 2004; Boulougouris et al, 2007). Pada manusia, OFC diaktifkan secara selektif selama pembelajaran pembalikan (Hampshire dan Owen, 2006). Sebaliknya, lesi ke lateral PFC merusak pemindahan set ED pada primata (Hari et al, 1996), dan pada manusia kinerja tugas dikaitkan dengan aktivasi selektif korteks prefrontal ventrolateral bilateral (VLPFC) (Hampshire dan Owen, 2006) (Tabel 1).

Sekarang ada banyak bukti yang menghubungkan pembelajaran pembalikan dengan mekanisme 5-HT, termasuk pada tikus (Masaki et al, 2006; Boulougouris et al, 2008; Lapiz-Bluhm et al, 2009), primata non-manusia (Clarke et al, 2004, 2005; Pejalan et al, 2009), dan manusia (Taman et al, 1994; Rogers et al, 1999a; Evers et al, 2005) berdasarkan manipulasi farmakologis, neurokimia dan diet, dan bukti polimorfisme genetik pada monyet rhesus (Izquierdo et al, 2007). Umumnya, mengurangi serotonin otak, terutama di daerah tertentu seperti OFC (mis Clarke et al, 2004), merusak pembelajaran pembalikan. Administrasi sistemik dari antagonis reseptor 5-HT-2A juga telah terbukti mengganggu pembelajaran pembalikan spasial (Boulougouris et al, 2008). Antagonis reseptor 5-HT6 juga telah terbukti meningkatkan pembelajaran pembalikan dan pergeseran perhatian pada tikus (induk ayam et al, 2005). Namun, ada beberapa kegagalan untuk menemukan efek pada pembelajaran pembalikan, sering setelah penipisan triptofan, pada manusia (Talbot et al, 2006) dan tikus (van der Plasse dan Feenstra, 2008), dan kekurangan transporter serotonin pada tikus juga tampaknya tidak mempengaruhi pembalikan spasial sederhana (Homberg et al, 2007).

5-HT2 RESEPTOR SUBTYPES DAPAT MELAWAN PERILAKU YANG SESUAI

Banyaknya reseptor 5-HT telah diidentifikasi untuk ligan spesifik yang sedang dikembangkan. Bukti awal dari penelitian pada hewan dan manusia menunjukkan fungsi untuk reseptor 5-HT2 dalam perilaku kompulsif. Tikus transgenik yang tidak memiliki reseptor 5-HT2C mengembangkan pola perilaku kompulsif yang membentuk model yang masuk akal untuk OCD (Chou-Green et al, 2003). Namun, ada ketidaksesuaian yang jelas dari data yang diperoleh dari persiapan genetik ini dengan data lain, mungkin karena proses kompensasi dikembangkan yang tidak ditentukan dalam persiapan transgenik, karena data farmakologis terbaru menunjukkan temuan yang berlawanan bahwa aktivasi reseptor 5-HT2C dikaitkan dengan peningkatan kompulsif. Jadi, dalam model tikus pengganti T-maze yang diberi hadiah OCD, Tsaltas et al (2005) menemukan bahwa pemberian m-chlorophenylpiperazine (mCPP), agonis serotonin campuran dengan efek agonis 5-HT2C, Pada meningkat kegigihan atau kompulsif dalam merespons, sedangkan pretreatment kronis dengan SSRI (fluoxetine), tetapi bukan benzodiazepine atau desipramine, menghapuskan efek mCPP. Tantangan dengan naratriptan agonis reseptor 5-HT1B tidak memiliki efek pada kompulsivitas dalam model ini, menunjukkan fungsi spesifik untuk reseptor 5-HT2C, yang mungkin diregulasi oleh perawatan SSRI kronis. Pada pasien OCD, tantangan farmakologis akut dengan mCPP memperburuk gejala OCD (Hollander et al, 1991b). Efek ini juga dilemahkan oleh pretreatment dengan fluoxetine (Hollander et al, 1991a) dan clomipramine (Zohar et al, 1988). Apalagi konsisten dengan temuan ini, Boulougouris et al (2008) menemukan bahwa antagonis reseptor 5-HT2C meningkatkan pembelajaran pembalikan. Di sisi lain, aktivasi reseptor 5-HT2A prefrontal telah diusulkan untuk mendukung efek antikompulsif dari SSRI (Westenberg et al, 2007). Antipsikotik generasi kedua dapat memperburuk perilaku kompulsif pada pasien dengan skizofrenia, dan telah diusulkan bahwa ini terjadi melalui antagonisme 5-HT2A yang kuat (Poyurovsky et al, 2008), meskipun antagonisme reseptor dopamin (DA) mewakili mekanisme lain yang mungkin. Selain itu, antipsikotik generasi kedua dan pertama menunjukkan kemanjuran klinis bila dikombinasikan dengan SSRI dalam OCD (Fineberg dan Gale, 2005), mungkin dengan meningkatkan aktivitas DA dalam korteks frontal (Denys et al, 2004).

PERBEDAAN FARMAKOLOGIS IMPULSIVITAS DAN KOMPULSIVITAS; LIGAND RESEPTOR

Dalam model hewan, disosiasi menarik antara efek 5-HT2A dan antagonis reseptor 5-HT2C pada ukuran impulsif dan kompulsif telah diamati. Pada 5-CSRTT, administrasi sistemik dari antagonis reseptor 5-HT2C (SB24284) memperburuk impulsif yang meningkat yang biasanya diamati setelah penipisan 5-HT global yang dihasilkan oleh administrasi 5,7-dihydroxytryptamine; peningkatan impulsif terkait SB24284 serupa terlihat pada tikus yang dioperasikan secara palsu (Winstanley et al, 2004). Sebaliknya, pemberian sistemik antagonis reseptor 5-HT2A selektif (M100907) selektif memiliki tindakan yang berlawanan, memulihkan impulsif pada tikus yang dioperasikan dengan sham dan 5-HT-depleted. Pengaruh-pengaruh yang berlawanan dari antagonis reseptor 5-HT2A dan 5-HT2C ditiru oleh infus obat ke dalam nucleus accumbens, tetapi bukan mPFC, pada hewan utuh (Cottrell et al, 2008). Namun, dalam variasi 5-CSRTT, dimungkinkan untuk mendeteksi penurunan impulsif yang signifikan setelah infus intra-mPFC dari antagonis reseptor 5-HT2A. Temuan terakhir konsisten dengan pengamatan bahwa, dalam populasi tikus berkerudung Lister, umumnya hewan yang paling impulsif yang memiliki konsentrasi 5-HT terbesar di mPFC, menunjukkan bahwa perbedaan individu dan spesifisitas regional merupakan pertimbangan penting dalam memahami hubungan antara 5-HT dan disinhibisi perilaku.

Efek dari manipulasi 5-HT pusat pada impulsif berdiri dalam beberapa kontras dengan tindakan mereka pada fungsi perhatian sendiri di 5-CSRTT. Beberapa makalah telah mengamati baik tidak ada efek atau peningkatan akurasi atensi yang sebenarnya ketika perilaku impulsif ditingkatkan (Harrison et al, 1997) atau setelah perawatan dengan antagonis reseptor sistemik atau intra-PFC 5-HT2A seperti ketanserin atau M100907 (Passetti et al, 2003; Winstanley et al, 2003) serta agonis reseptor 5-HT1A 8-OHDPAT (Winstanley et al, 2003). Temuan ini sesuai dengan hipotesis bahwa kontrol penghambatan atas perilaku impulsif dan fungsi atensi hanya secara longgar digabungkan dalam situasi tes ini dan menunjukkan bahwa tidak akan ada hubungan sederhana antara keduanya dalam sindrom seperti ADHD.

Unsur kerumitan tambahan diperkenalkan ketika mempertimbangkan pengaruh obat yang sama ini pada ukuran keterpaksaan. Menggunakan uji pembalikan spasial seri sederhana yang peka terhadap lesi OFC (Boulougouris et al, 2007), ditemukan bahwa antagonisme reseptor 5-HT2C (diproduksi oleh administrasi sistemik) difasilitasi pembelajaran pembalikan. M1000907 memiliki efek sebaliknya dari merusaknya (Tsaltas et al, 2005). Perhatikan bahwa dalam hal remediasi, ini berlawanan dengan apa yang ditemukan untuk ukuran impulsif. Peningkatan serupa dari pembelajaran pembalikan setelah pengobatan dengan antagonis 5-HT2C juga ditemukan setelah infus ke dalam OFC (Boulougouris, Glennon, Robbins, hasil yang tidak dipublikasikan) (Tabel 2).

  

Tabel 2

Efek Diferensial dari Antagonis Reseptor 5-HT2C dan 5-HT2A pada Model Tikus Impulsif dan Kompulsif

Terlepas dari penjelasan mekanisme yang tepat, data ini secara farmakologis memisahkan bentuk impulsif dan kompulsif ini, menunjukkan bahwa mereka tidak bisa bergantung pada proses umum penghambatan perilaku. Disosiasi tidak dapat dengan mudah dijelaskan dalam hal perbedaan spesies, obat, atau dosis antagonis reseptor yang digunakan atau bentuk motivasi yang digunakan; mereka harus tergantung pada tugas - karena kedua tugas membutuhkan penghambatan respons untuk kinerja yang efisien. Dengan demikian, kami menyimpulkan bahwa ada beberapa aspek lain dari proses yang dilakukan oleh tugas, yang membedakannya. Hasil ini juga menyiratkan bahwa impulsif dan kompulsif secara fungsional terpisah dan kuk secara timbal balik, memberikan dukungan kepada model diatesis impulsif-kompulsif (Hollander dan Wong, 1995). Mereka juga menyarankan bahwa impulsif dan kompulsif dapat dipisahkan dengan ligan reseptor 5-HT2 selektif dan memberi petunjuk pada aplikasi klinis baru untuk agen tersebut. Namun, penting untuk menyelesaikan bagaimana data ini sesuai dengan temuan yang konsisten bahwa penipisan 5-HT dalam OFC merusak pembelajaran pembalikan objek visual pada monyet marmoset (Clarke et al, 2004, 2005; Yucel et al, 2007). Selain itu, nampaknya efek yang tampaknya berlawanan ini dimediasi melalui jalur saraf yang terpisah: dalam hal impulsif, melalui proyeksi dari VMPFC infralimbik (area 25), area yang kaya dipersarafi oleh reseptor 5-HT2A dan sangat terlibat dalam afektif regulasi, menuju kulit nukleus accumbens (Vertes, 2004) dan, dalam hal keterpaksaan, dalam hubungan antara OFC dan nukleus kaudat (atau striatum dorsomedial pada tikus) (Schilman et al, 2008).

GANGGUAN GANGGUAN IMPULSIVE DAN KOMPULSIF MENGGUNAKAN TUGAS NEUROPSYCHOLOGICAL

Gangguan impulsif dan kompulsif biasanya melibatkan kemampuan yang relatif berkurang untuk menunda atau menghambat pikiran atau perilaku berulang. Dengan demikian, masalah yang menekan atau menghambat perilaku yang tidak pantas dapat menopang simptomatologi impulsif dan kompulsif (Bendahara et al, 2005; Gelas bir et al, 2006). ADHD adalah kelainan onset dini yang ditandai dengan tindakan impulsif yang kurang dipahami, dan gangguan kuat dalam penghambatan motor yang diukur pada tugas-tugas seperti SSRT (Aron et al, 2003; Lijffijt et al, 2005). Administrasi agen penambah kognisi seperti atomoxetine dan methylphenidate meningkatkan gejala dan memperbaiki defisit SSRT pada orang dewasa dengan ADHD, mungkin bertindak melalui peningkatan neurotransmisi noradrenergik (atau mungkin dopaminergik) (Bendahara et al, 2007a).

Studi pada pasien OCD telah mengungkapkan penurunan SSRT dan kinerja yang buruk pada tugas pengalihan ED (Bendahara et al, 2006a, 2007c; Menzies et al, 2007a), menyiratkan kontribusi impulsif dan kompulsif untuk gangguan tersebut. Kerabat tingkat pertama dari OCD yang mengalami gangguan berbagi kerusakan serupa pada tugas SSRT dan pemindahan ED (Bendahara et al, 2007c) dan dengan demikian tampaknya menunjukkan tingkat impuls motorik yang sama dan ketidakfleksibelan kognitif, meskipun kurangnya gejala OCD. Berbeda dengan OCD, penerapan baterai uji neurokognitif yang serupa untuk individu dengan trikotilomania menunjukkan penurunan yang lebih fokus dan selektif dalam penghambatan motor, konsisten dengan klasifikasi DSM-IV sebagai ICD (Bendahara et al, 2006b, 2007b). MRI otak-utuh dalam trikotilomania tidak teridentifikasi mengidentifikasi peningkatan kepadatan materi abu-abu di putamen kiri dan beberapa daerah kortikal (Bendahara et al, 2008b). Peningkatan materi abu-abu di daerah striatal juga telah dilaporkan dalam studi sindrom Tourette (Bohlhalter et al, 2006; Garraux et al, 2006) dan OCD (Menzies et al, 2008a). Di sisi lain, pasien dengan sindrom Tourette ditemukan berbagi ketidakfleksibelan kognitif dan secara signifikan lebih terganggu daripada pasien OCD dalam tugas pengambilan keputusan, tetapi lebih sedikit gangguan pada tugas penghambatan motorik (Watkins et al, 2005), meskipun studi lain yang menyelidiki remaja dengan Tourette tidak menemukan bukti gangguan pembelajaran reward dibandingkan dengan kontrol pada tugas berjudi (Crawford et al, 2005). Li et al (2006) gagal untuk menunjukkan penurunan kinerja dibandingkan dengan kontrol pada SSRT pada 30 anak dengan sindrom Tourette.

Tumpang tindih respon kompulsif dan impulsif dalam OCD menimbulkan pertanyaan apakah impulsif biasanya mendorong kompulsif, dan dengan demikian apakah mungkin untuk menunjukkan kompulsif patologis tanpa impulsivitas motorik. Jika demikian, gangguan mana yang mungkin menunjukkan kompulsif 'murni'? Individu dengan komorbid gangguan kepribadian obsesif-kompulsif dengan OCD menunjukkan peningkatan gangguan khususnya dalam domain pergeseran ED. Temuan ini konsisten dengan gambaran klinis dari gangguan kepribadian obsesif-kompulsif, yang ditandai dengan perilaku kognitif dan perilaku yang berlebihan, tetapi tidak melibatkan perilaku berulang (yaitu obsesi atau kompulsi). Dengan demikian, gangguan kepribadian obsesif-kompulsif dapat merupakan gangguan prototipe-kompulsif (Fineberg et al, 2007b). Studi konfirmasi menggunakan individu dengan OCPD non-komorbid akan disambut.

ENDOPHENOTES NEUROKOGNITIF, OCD, DAN DI LUAR

Sedangkan tugas neurokognitif dapat digunakan untuk mengidentifikasi domain neuropsikologis yang cukup spesifik, neuroimaging komplementer dapat digunakan untuk memvisualisasikan substrat anatomi dan sirkuit saraf yang mendasari risiko genetik untuk gangguan. Dengan mengintegrasikan parameter MRI neurokognitif dan struktural, menggunakan analisis multivariat seluruh otak (teknik kuadrat terkecil parsial, McIntosh dan Lobaugh, 2004) dan tes permutasi baru, Menzies et al (2007a) mengidentifikasi efek familial pada kinerja pada tugas penghambatan motorik (SSRT) yang dikaitkan dengan variasi dalam beberapa situs anatomi. Keduanya pasien OCD dan kerabat tingkat pertama mereka yang tidak terpengaruh menunjukkan gangguan kontrol penghambatan motorik, diindeks oleh latensi yang berkepanjangan dari SSRT dan latensi yang lebih lama dikaitkan dengan penurunan volume materi abu-abu di OFC dan RIF korteks (masing-masing area yang secara konvensional terkait dengan aktivasi OCD dan SSRT) dan peningkatan volume materi abu-abu di area striatum, cingulate, dan parietal cortex. Hasil ini memperdebatkan untuk keluarga pertama MRI endophenotype-mediating struktural, dan mungkin genetik, risiko impulsif terkait OCD. Studi di masa depan mungkin menguntungkan menguji efek genetik spesifik pada variabilitas dalam fenotipe menengah tersebut, sebagai alternatif untuk desain asosiasi klasik, untuk penemuan alel kerentanan.

Temuan dengan SSRT, tugas impulsif motorik yang relatif tidak spesifik penyakit, meningkatkan kemungkinan endophenotype seperti itu tidak terbatas pada OCD, tetapi selain itu berhubungan dengan gangguan lain di dalam, dan mungkin di luar, gangguan impulsif-kompulsif spektrum. Misalnya, individu dengan ADHD dan kerabat mereka tampak terganggu pada tugas penghambatan motorik (Crosbie dan Schachar, 2001), tetapi belum jelas apakah korelasi anatomi penurunan nilai untuk mereka dengan risiko keluarga untuk ADHD adalah sama atau berbeda dari orang-orang dengan risiko keluarga untuk OCD.

Korelasi di dalam subjek antara penurunan volume materi abu-abu dalam area frontal korteks dan peningkatan volume di striatum beresonansi dengan model OCD empiris yang berasal dari studi pencitraan fungsional awal (Baxter et al, 1987) dan studi MRI struktural dan fungsional (untuk ulasan lihat, Menzies et al, 2008a). Temuan awal dari penelitian selanjutnya menggunakan difusi tensor imaging dalam anggota keluarga OCD (Menzies et al, 2008b) mengidentifikasi bukti kelainan materi putih di area otak komplementer termasuk frontal medial kanan (berdekatan dengan anterior cingulate cortex, ACC) dan zona parietal inferior kanan (berdekatan dengan korteks parietal), kompatibel dengan hasil dari penelitian sebelumnya yang melibatkan pasien OCD (Szeszko et al, 2005). Namun, dengan memperluas penelitian ini untuk memasukkan anggota keluarga OCD yang tidak terpengaruh, kami telah mengusulkan temuan ini sebagai endofenotipe materi putih untuk OCD (Menzies et al, 2008b).

Selain kelainan struktural otak pada pasien dengan OCD dan kerabat mereka, penelitian telah mulai menyelidiki integritas fungsional sirkuit fronto-striatal menggunakan paradigma fMRI yang diadaptasi untuk tujuan ini. Menggunakan paradigma fleksibilitas kognitif fMRI, ditunjukkan bahwa pasien dengan OCD dan kerabat tingkat pertama yang tidak terpengaruh menunjukkan aktivasi-rendah bilateral OFC lateral selama pembalikan respon; mereka juga cenderung tidak mengaktifkan aspek lateral PFC selama pergeseran ED di tingkat tren (Bendahara et al, 2008a).

Bersama-sama, temuan ini menunjukkan bahwa teknik neuroimaging dapat memberikan sumber yang kaya akan kandidat endofenotipe untuk OCD. Hasilnya sesuai dengan teori yang mengimplikasikan kegagalan penghambatan kortikal top-down dari perilaku yang dimediasi secara striatally. Mereka menyarankan bahwa perenungan obsesif istimewa dan ritual kompulsif yang menjadi ciri OCD disertai dengan kecenderungan yang lebih umum terhadap perilaku kaku dan tidak terhalang yang terjadi di antara anggota keluarga yang tidak terpengaruh. Dengan demikian, kesulitan dalam 'hambatan kognitif dan fleksibilitas' secara kausal berkontribusi pada perkembangan gejala OCD. Pekerjaan masa depan harus memeriksa apakah pendekatan ini dapat berhasil digeneralisasikan ke gangguan lain pada spektrum impulsif-kompulsif. Relevansi klinis dari endofenotipe putatif membutuhkan penyelidikan tambahan untuk menentukan apakah (dan bagaimana) kerabat yang tidak terpengaruh yang berbagi penanda sifat dengan proband OCD dapat dibedakan dari kontrol yang tidak terkait OCD. Pemahaman yang lebih baik diperlukan tentang mekanisme di mana faktor lingkungan dapat menimbulkan OCD pada individu yang rentan secara genetik, dan apakah atau bagaimana pengobatan dapat membantu memodifikasi onset penyakit.

ICDS DAN MODEL HADIAH

Berbeda dengan gangguan kompulsif seperti OCD, beberapa ICD, seperti perjudian patologis, ditandai dengan memilih kepuasan jangka pendek terlepas dari konsekuensi jangka panjang yang negatif. Berlin et al (2008) membandingkan individu dengan dan tanpa perjudian patologis pada baterai neuropsikologis yang dipilih (Berlin et al, 2008). Individu dengan perjudian patologis yang mencetak skor lebih tinggi pada ukuran impulsif yang dilaporkan sendiri seperti Skala Impulsif Barrat memiliki rata-rata rasa waktu subyektif yang lebih cepat (waktu yang terlalu tinggi) dibandingkan dengan kontrol dan menunjukkan defisit yang diukur dengan kuesioner perilaku frontal yang dianggap mencerminkan prefrontal. Disfungsi kortikal. Subjek dengan perjudian patologis juga menunjukkan pengambilan keputusan yang tidak menguntungkan pada Iowa Gamble Task (Bechara et al, 1994) dan defisit perencanaan eksekutif (misalnya tentang Perencanaan Tata Ruang dan Stok dari subtansi Cambridge di CANTAB), yang melibatkan sirkuit prefrontal termasuk wilayah OFC / VMPFC. Berbeda dengan OCD (Watkins et al, 2005; Bendahara et al, 2006b), set-shifting tidak terganggu dalam perjudian patologis. Namun, penelitian lain menunjukkan bahwa orang-orang dengan skor judi patologis sangat tinggi pada ukuran spesifik dari kompulsivitas atau penghindaran bahaya, dan bahwa ukuran impulsif dan kompulsivitas dapat berubah dari waktu ke waktu (misalnya, selama pengobatan)Potenza, 2007a; Blanco et al, 2009). Temuan ini menunjukkan bahwa impulsif dan kompulsif tidak bertentangan secara diametral dan berbagi hubungan yang kompleks dan ortogonal, dengan gangguan spesifik yang menunjukkan dominasi satu konstruk di atas konstruk lainnya yang dapat berubah secara dinamis sementara.

Hollander et al (2007a) membandingkan tiga kelompok individu dengan usia dan jenis kelamin yang sama, yang terdiri dari perjudian patologis (terutama impulsif) dan OCD serta gangguan autisme (terutama kompulsif), menggunakan baterai tugas klinis, kognitif, dan pencitraan fungsional. Selama pelaksanaan tugas penghambatan respons (go / no-go) yang biasanya mengaktifkan sirkuit fronto-striatal, ketiga kelompok spektrum-gangguan menunjukkan aktivasi fMRI yang abnormal di daerah dorsal (kognitif) dan ventral (emosional) dari ACC dibandingkan dengan kontrol yang sehat. . Tidak ada perbedaan kinerja yang signifikan antara keempat kelompok. Namun, analisis antar kelompok menunjukkan penurunan aktivasi ACC punggung pada ketiga kelompok pasien relatif terhadap kontrol yang sehat. Dengan demikian, selama penghambatan respon, gangguan kompulsif dan impulsif ditandai oleh berkurangnya aktivasi ACC punggung, yang dapat berkontribusi terhadap kegagalan untuk menghambat perilaku motorik di seluruh gangguan ini.

Ketika pola aktivasi individu dari ACC ventral berkorelasi dengan ukuran impulsif atau kompulsif, perbedaan spesifik antar kelompok muncul. Dalam kelompok judi patologis, peningkatan ACC ventral / striatum ventral berkorelasi positif dengan tindakan klinis peningkatan perilaku mencari hadiah impulsif (yang diukur dengan TCI Impulsif dan Penghindaran Bahaya Total, Extraversi NEO-FFI, Total Waktu Estimasi, dan Tugas Perjudian Iowa) ). Selain itu, penjudi dengan peningkatan aktivasi di ventral ACC (area 25) menunjukkan skor kompulsivitas yang lebih rendah pada tugas pengalihan set kognitif (tahap ID / ED selesai). Sebaliknya, pada kelompok autis (kompulsif), peningkatan aktivitas ventral ACC / ventral striatum berkorelasi dengan peningkatan keparahan wajib kebiasaan menghilangkan stres (memperkuat), dan meningkatkan aktivasi dalam area yang sama dari ACC ventral (area 25) berkorelasi dengan peningkatan kompulsif (kesalahan total shift ID / ED yang disesuaikan) dan penurunan impulsif pada tugas Estimasi Waktu.

'Disosiasi ganda' ini menunjukkan bahwa dalam perjudian patologis dan autisme, perbedaan yang berlaku dalam dampak neuromodulasi pada jalur kortikostriatal ventral selama penghambatan perilaku, yang dalam perjudian patologis dapat terutama mendorong impulsif dan autisme mendorong kompulsif. Hal ini juga mengingatkan pada data dari tikus yang dijelaskan di tempat lain di sini yang menunjukkan efek berlawanan dari antagonis reseptor 5-HT2C dan 5-HT2A pada impulsif dalam 5-CSRTT dan kompulsif (pembelajaran pembalikan serial spasial) (Tsaltas et al, 2005; Boulougouris et al, 2007) —Dan juga temuan Carli yang tak dapat dipisahkan et al—Bahwa agonis 5-HT1A ke dalam wilayah infralimbik mengurangi perilaku gigih (pada 5-CSRTT) tanpa mempengaruhi respons impulsif, dengan antagonis reseptor 5-HT2A memiliki efek sebaliknya (Chambers et al, 2004). Bersama-sama, temuan ini menunjukkan bahwa sirkuit saraf yang sama dapat mendorong aspek impulsif atau kompulsif dari perilaku manusia dan bahwa subtipe 5-HT dalam VMPFC (5-HT2A) dan OFC (5-HT2C), dan defisit ACC dorsal, dapat memiliki fungsi dalam kegagalan penghambatan respons pada gangguan yang didominasi impulsif (perjudian patologis) dan kompulsif (OCD, autisme).

HADIAH, PENGUATAN, DAN DA

Jalur DA dalam sistem mesolimbik memiliki fungsi penting dalam penghargaan dan penguatan (Bijaksana, 2002). Pada gangguan kontrol impuls, peningkatan aktivasi ACC ventral selama penghambatan respons mungkin terkait dengan peningkatan perilaku mencari hadiah. Hasil awal menunjukkan bahwa penjudi patologis kurang sensitif terhadap hadiah pada inventaris ketergantungan imbalan TCI daripada kontrol yang sehat dan mencari tingkat stimulasi yang lebih tinggi (pencarian baru) (Berlin et al, 2008). Namun, studi lain dari subjek dengan perjudian patologis telah menemukan aktivasi ACC yang relatif berkurang, terutama dalam komponen ventralnya, selama keadaan nafsu makan dan eksperimen kontrol kognitif (Daya et al, 2003a, 2003b). Sehubungan dengan gangguan kompulsif, korelasi positif antara peningkatan aktivasi ACC ventral selama tugas penghambatan respons dan peningkatan kompulsif pada tahap ID / ED dan total kesalahan yang disesuaikan dapat mencerminkan peningkatan aktivitas dopaminergik dari defisit relatif, sejalan dengan model DA mesolimbik OCD (Joel, 2006).

Secara hipotetis, stimulasi jalur DA mesolimbik yang intermiten dan berulang dapat 'membuat peka' sistem penghargaan dan menyebabkan peningkatan dalam pencarian hadiah (Robinson dan Berridge, 1993), yang, jika dikombinasikan dengan kontrol penghambat prefrontal-cortex-mediated yang buruk, dapat memfasilitasi DA terkait dan perilaku yang tampaknya termotivasi impulsif. Pelepasan dan stimulasi DA yang berlebihan dapat menghabiskan simpanan DA dan menyebabkan anhedonia dan depresi (Koob dan Le Moal, 1997). Memang, pada penyalahguna zat, penurunan aktivitas sistem DA mesolimbik / mesokortikal, yang diukur dengan rekaman elektrofisiologis dan in vivo microdialysis, mengintensifkan setelah peningkatan asupan obat. Ini dapat menghasilkan dorongan (keharusan) untuk mencari penghargaan yang lebih kuat untuk 'mengisi kembali' kekurangan DA. Demonstrasi penurunan reseptor seperti D2 striatal pada pengguna kokain kronis, dengan pencitraan PET (Volkow et al, 1999), menyarankan down-regulasi dalam menanggapi konsentrasi DA postinaptik yang terus meningkat, konsisten dengan hipotesis sistem DA yang tidak teratur setelah stimulasi berulang pelepasan DA. Dengan demikian, apa yang dimulai dengan peningkatan rilis DA yang mengarah ke peningkatan aktivitas ACC ventral dan peningkatan pencarian imbalan (Bijaksana, 2002) dapat berakhir sebagai dorongan kompulsif menuju peningkatan level stimulasi hadiah untuk mengembalikan defisiensi DA yang dihasilkan. Drive kompulsif ini dapat diperburuk oleh kurangnya kontrol impuls dan pengambilan keputusan, terkait dengan orbitofrontal, prefrontal ventromedial, dan ACC (Adinoff, 2004). Namun, sejauh mana hipotesis ini berhubungan dengan ICD tertentu memerlukan penyelidikan langsung.

MEKANISME INTEGRASI PENGENDALIAN INHIBITORI, HADIAH, DAN DA

Model kompulsivitas dan impulsif menempatkan keseimbangan antara 5-HT (2A, 2C) aktivitas reseptor di daerah VMPFC / OFC yang mengatur aspek penghambatan respons, dan nada DA pada loop ventral yang menghubungkan ACC ventral dengan striatum / nukleus inti yang mengatur penghargaan dan penguatan. tingkah laku. Transisi neurotransmisi DA, khususnya pelepasan fasik, dalam nucleus accumbens telah dikaitkan dengan pencarian penghargaan dan penguatan (Schultz, 2002). Hukuman yang tidak terduga (kerugian moneter) telah diusulkan untuk menghasilkan penurunan aktivitas dopaminergik sentral, pembalikan pembelajaran, dan berkurangnya pencarian hadiah (Jujur et al, 2007). Obat pro-dopamanergik, termasuk levo-dopa dan pramipexole (agonis reseptor DA mirip D2), telah dikaitkan dengan mengubah pembelajaran pembalikan menjadi hukuman tak terduga dan ICD pada pasien dengan penyakit Parkinson (Cools, 2006; Keren et al, 2006). Pramipexole juga telah dikaitkan dengan gangguan perolehan perilaku terkait hadiah pada peserta yang sehat, konsisten dengan data yang menunjukkan bahwa pensinyalan DA fasa relevan untuk memperkuat tindakan yang mengarah pada hadiah (Pizzagalli et al, 2008). Namun, data lain menunjukkan bahwa pramipexole, ketika diberikan kepada orang dewasa yang sehat, tidak mengubah impulsif perilaku, kompulsivitas, atau konstruksi terkait termasuk diskon-keterlambatan, pengambilan risiko, penghambatan respons, atau perserverasi (Hamidovic et al, 2008). Selain itu, olanzapine, obat dengan sifat antagonis pada keluarga reseptor DA seperti D2, belum menunjukkan keunggulan pada plasebo dalam dua uji coba terkontrol yang melibatkan subyek dengan perjudian patologis (Fong et al, 2008; McElroy et al, 2008), dan antagonis seperti D2 lain, haloperidol, telah ditemukan untuk meningkatkan motivasi dan perilaku yang terkait dengan perjudian pada individu dengan perjudian patologis (Zack dan Poulos, 2007). Studi radioligand penting untuk mengklarifikasi fungsi potensial untuk reseptor D3 dan D2 dalam patofisiologi perjudian patologis, dan studi tersebut dipersulit oleh reseptor ini yang berbagi kesamaan untuk radioligand yang ada.

Dengan mempertimbangkan temuan ini, diperlukan lebih banyak penelitian untuk lebih memahami hubungan antara impulsif, kompulsif, dan fungsi DA karena berhubungan dengan gangguan kejiwaan tertentu seperti perjudian patologis. Gangguan impulsif atau kompulsif berpotensi berasal dari defisiensi DA mesolimbik. Namun, antagonis seperti D2 telah menunjukkan manfaat terapeutik pada beberapa (OCD), tetapi tidak pada kelainan lain (perjudian patologis) yang ditandai oleh fitur impulsif dan / atau kompulsif. Pemeriksaan sirkuit striatal ventral dan dorsal pada subjek manusia dengan gangguan impulsif dan kompulsif spesifik menggunakan ligan serotonergik dan dopaminergik spesifik reseptor akan menjadi langkah penting berikutnya dalam memahami kondisi ini. Mungkin menarik untuk mengeksplorasi efek antagonis 5-HT2A dan 2C pada transmisi DA dalam sirkuit ini. Investigasi ini dapat memberikan wawasan tambahan ke dalam aspek-aspek seperti berkurangnya ventral striatal dan aktivasi VMPFC terlihat di seluruh studi yang melibatkan gangguan berbagi fitur impulsif dan kompulsif, seperti perjudian patologis dan SAs (Reuter et al, 2005; Potenza, 2007a).

Definisi kompulsivitas kami sebelumnya (kecenderungan untuk melakukan tindakan yang berulang dalam kebiasaan / cara stereotip untuk berusaha mencegah konsekuensi yang merugikan) dan definisi saat ini (pengentasan dari kontingensi permusuhan seperti penarikan) secara konseptual terkait. Sebagai contoh, merespons kebiasaan terhadap isyarat obat dapat ditafsirkan sebagai mekanisme untuk secara otomatis mengantisipasi sindrom penarikan yang berpotensi permusuhan dan mencegahnya sebelum itu benar-benar terjadi. Data menghubungkan mekanisme pembelajaran kebiasaan ini (atau keharusan) dengan bagian striatum dorsal (kaudat misalnya), seperti yang diulas sebelumnya. Bukti yang lebih baru sekarang menghubungkan dorsal striatum (bagian posteriornya) dengan pembelajaran motivasi permusuhan (Seymour et al, 2007). Oleh karena itu, dari perspektif saraf, bukti mendukung tumpang tindih antara dua konsep kompulsif ini.

IMPULSIVITAS DAN KECANDUAN 'PERILAKU'

Judi patologis dan SA berbagi banyak fitur. Gangguan sering terjadi bersamaan dan menunjukkan kesamaan sehubungan dengan profil gejala, perbedaan jenis kelamin, riwayat alami, dan kecenderungan keluarga (Hibah dan Potenza, 2006). Judi patologis dan SA menunjukkan impulsif tingkat tinggi pada tugas-tugas diskon, yang berkorelasi dengan ukuran fungsi yang burukBechara, 2003) dan hasil pengobatan yang buruk (Krishnan-Sarin et al, 2007) untuk individu dengan SA dan dengan demikian dapat memiliki nilai prognostik untuk perjudian patologis dan ICD lainnya. Data neurokognitif dan fMRI menunjukkan perjudian patologis dan SA memiliki neurokirkuit mediasi yang serupa, di mana, dibandingkan dengan subyek kontrol, relatif berkurang aktivasi ventral striatum dan VMPFC telah diamati dalam pemrosesan hadiah dan paradigma lain (Daya et al, 2003a, 2003b). Aktivasi fMRI abnormal ventral striatum selama pemrosesan hadiah telah diidentifikasi dalam keluarga individu dengan SA dan dapat mewakili kandidat fungsional endofenotipe untuk gangguan kecanduan, meskipun hipotesis ini memerlukan pemeriksaan langsung pada kerabat yang tidak terpengaruh dari masalah perjudian patologis.

Seiring waktu, respons kebiasaan impulsif dalam perjudian patologis dan SA dapat bergeser ke arah pola perilaku yang lebih kompulsif, dan telah dihipotesiskan bahwa perekrutan progresif paralel paralel dan semakin dorsal, loop kortiko-striatal terjadi secara spiral (Brewer dan Potenza, 2008) mengingatkan pada rangkaian striato-nigrostriatal yang berputar secara spiral yang diidentifikasi pada primata (Lynd-Balta dan Haber, 1994) dan hewan pengerat (Belin et al, 2008) model perilaku termotivasi memetakan proses transisi dari ventral ke striatum punggung. Studi prospektif, longitudinal setelah perubahan-perubahan ini dalam individu dari waktu ke waktu akan informatif dan relevan secara klinis. Penelitian yang menjanjikan dari memperlakukan individu dengan perjudian patologis dengan antagonis opioid (Pembuat bir et al, 2008) tidak hanya membedakan perjudian patologis dari OCD, di mana antagonis opioid seperti nalokson telah terbukti membuat OCD lebih buruk (Insel dan Pickar, 1983), tetapi juga menyarankan fungsi terapi untuk antagonis opioid di ICD terkait lainnya (Hibah et al, 2007).

SASARAN NEURAL BARU

Untuk sepenuhnya memahami neurobiologi impulsif dan kompulsif dan potensi untuk mengembangkan pengobatan baru, kita mungkin perlu menjelajahi di luar sirkuit saraf yang dibahas dalam artikel ini untuk memasukkan struktur saraf lain, seperti insula. Data menunjukkan bahwa insula penting dalam mengkoordinasikan dorongan 'sadar'. Lesi pada insula, misalnya setelah stroke, telah dikaitkan dengan penghentian merokok yang cepat (Naqvi et al, 2007). Paparan isyarat di lingkungan, atau keadaan homeostatis seperti penarikan diri, stres, atau kecemasan, dapat membangkitkan representasi 'interoceptive' di insula yang diterjemahkan menjadi 'dorongan' yang dirasakan secara sadar. Insula secara anatomis dan fungsional terhubung ke sistem saraf tersebut yang terlibat dalam impulsif, kompulsif, dan kontrol penghambatan. Dapat dibayangkan, insula berinteraksi dengan mekanisme impulsivitas dan kompulsif dengan menyampaikan sinyal (dari lingkungan atau jeroan) ke 5-HT 2C vs Reseptor 5-HT 2A di korteks prefrontal. Dengan demikian, sinyal interoceptive yang dimediasi melalui insula dapat, di satu sisi, membuat peka sirkuit saraf yang mendorong impulsif atau kompulsif. Di sisi lain, aktivitas insula dapat 'membajak' mekanisme kontrol penghambatan korteks prefrontal dan menumbangkan perhatian, penalaran, perencanaan, dan proses pengambilan keputusan. jauh dari meramalkan konsekuensi negatif dari tindakan yang diberikan, dan terhadap merumuskan rencana untuk mencari dan mendapatkan rangsangan bermanfaat seperti obat-obatan (Naqvi et al, 2007).

KESIMPULAN

Kembali, kemudian, ke pertanyaan memotivasi kami: (i) berapa banyak kompulsivitas dan impulsif berkontribusi terhadap gangguan ini, (ii) sejauh mana mereka bergantung pada sirkuit saraf yang dibagi atau terpisah, (iii) apa mekanisme monoaminergik mediasi, ( iv) apakah komponen perilaku impulsif atau kompulsif memiliki nilai prognostik apa pun yang terkait dengan pengobatan, dan (v) apakah ada model pemersatu-dimensi yang sesuai dengan data? Menurut bukti yang tersedia, impulsif, dan kompulsif, masing-masing tampaknya multidimensi dan mendukung setidaknya beberapa gangguan impulsif dan kompulsif, meskipun gangguan menunjukkan tumpang tindih, tetapi juga profil yang berbeda. Dengan demikian, kegagalan menyeluruh dalam neurocircuitry cortico-striatal yang mengatur aspek kontrol penghambatan telah diamati dalam studi kognitif dan pencitraan dari semua gangguan yang ditinjau, meskipun untuk beberapa gangguan data tetap menggoda tidak lengkap. Trichotillomania dapat berdiri terpisah sebagai gangguan kontrol impuls motorik dan disfungsi dalam korteks RIF dan koneksi kortiko-subkortikalnya, sedangkan perjudian patologis telah dikaitkan dengan impulsif terkait dengan pengambilan keputusan yang buruk dan sirkuit kortiko-striatal ventral yang abnormal, khususnya yang melibatkan VMPFC dan ventral striatum, yang mengidentifikasinya lebih dekat dengan SA. Tingkat impulsif terkait hadiah yang tinggi berkorelasi dengan hasil pengobatan yang buruk untuk SA dan mungkin memiliki signifikansi prognostik untuk perjudian patologis dan ICD lainnya. Perilaku kompulsif yang terjadi dengan autisme dikaitkan dengan kelainan serupa pada sirkuit hadiah ventral. OCD, di sisi lain, menunjukkan impulsif motorik dan kompulsivitas, mungkin dimediasi melalui gangguan sirkuit OFC-caudate, serta VLPFC, korteks RIF, cingulate, dan koneksi parietal. Untuk gangguan ini, proyeksi serotonin, DA, dan noradrenalin yang saling berkaitan cenderung memiliki fungsi modulasi penting, serta sistem lain yang belum dikarakterisasi secara lengkap. Seiring waktu, impulsif dapat berevolusi menjadi kompulsif dan sebaliknya.

Dengan demikian, gambaran tersebut tampaknya jauh dari diatesis linier sederhana dengan impulsif dan kompulsif menempati kutub yang berlawanan, dan 'model' mungkin melibatkan interaksi yang rumit dari beberapa diatesa terkait ortogonal, yang diekspresikan secara bervariasi di seluruh sirkuit dan gangguan ini. Gangguan impulsif dan kompulsif sangat heterogen, berbagi aspek impulsif dan kompulsif, dan menjadi lebih kompleks sehingga lebih sulit untuk diurai seiring waktu. Misalnya, untuk gangguan impulsif dan adiktif, toleransi terhadap penghargaan dapat berkembang dan perilaku dapat bertahan sebagai metode untuk mengurangi ketidaknyamanan (yaitu menjadi lebih kompulsif). Untuk gangguan kompulsif, ada kemungkinan bahwa kinerja perilaku berulang itu sendiri menjadi menguat dari waktu ke waktu, terlepas dari konsekuensi jangka panjangnya yang merugikan (yaitu mereka menjadi lebih didorong secara impulsif). Pemetaan gangguan ini menggunakan baterai calon penanda endofenotipik yang telah disepakati dapat lebih memperjelas hubungannya satu sama lain, dan perusahaan penelitian kolaboratif di masa depan di seluruh pusat dengan keahlian pelengkap harus didorong. Pendekatan baru mungkin diperlukan untuk menyelidiki secara memadai melalui pendekatan 'triangulasi' seperti interaksi kompleks. Dalam hal ini, teknik untuk mengidentifikasi sistem fungsional otak dalam data neuroimaging, seperti metode kuadrat terkecil sebagian (yang juga memungkinkan eksplorasi beberapa variabel perilaku dan pencitraan), mungkin memiliki potensi yang signifikan sebagai prosedur untuk masa depan di bidang ini. Kami juga dapat membuat kemajuan lebih lanjut dalam membedah mekanisme reseptor yang terlibat dalam mengendalikan perilaku kompulsif dan impulsif dengan menggunakan preparat tikus transgenik dalam tugas yang sama yang dirancang untuk tikus (misalnya 5-CSRTT dan pembelajaran pembalikan) dan eksplorasi rentang penuh 5- Reseptor HT menggunakan ligan farmakologis baru.

Ucapan Terima Kasih

Catatan kaki

Referensi