Penurunan Besar dalam Pelepasan Dopamin di Striatum pada Pecandu Alkohol Detoksifikasi: Kemungkinan Keterlibatan Orbitofrontal (2007)

J Neurosci. 2007 Nov 14;27(46):12700-6.

Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Mungkin, Pradhan K, Wong C.

sumber

Institut Nasional Penyalahgunaan Narkoba, Bethesda, Maryland 20892, AS. [email dilindungi]

Abstrak

Nilai ganjaran (ganjaran alami dan obat-obatan) dikaitkan dengan peningkatan dopamin pada nukleus accumbens dan bervariasi sebagai fungsi konteks. Korteks prefrontal telah terlibat dalam konteks ketergantungan imbalan dan nilai tinggi yang dimiliki obat dalam kecanduan, meskipun mekanismenya tidak dipahami dengan baik. Di sini kami menguji hipotesis bahwa korteks prefrontal mengatur nilai imbalan dengan memodulasi peningkatan dopamin dalam nukleus accumbens dan bahwa regulasi ini terganggu pada subjek yang kecanduan.

Kami menggunakan tomografi emisi positron untuk mengevaluasi aktivitas korteks prefrontal (mengukur metabolisme glukosa otak dengan [18F] fluorodeoxyglucose) dan dopamin meningkat (diukur dengan [11C] raclopride, sebuah D2/D3 ligan reseptor dengan pengikatan yang peka terhadap dopamin endogen) yang diinduksi oleh obat stimulan methylphenidate pada kontrol 20 dan 20 alkoholik yang didetoksifikasi, sebagian besar dari mereka merokok.

Pada semua subjek, methylphenidate secara signifikan meningkatkan dopamin dalam striatum. Di ventral striatum (di mana nukleus accumbens berada) dan dalam putamen, peningkatan dopamin dikaitkan dengan efek pemberian methylphenidate (suka obat dan tinggi) dan sangat dilemahkan dalam alkoholik (70 dan 50% lebih rendah dari kontrol, masing-masing). Pada kontrol, tetapi tidak pada alkoholik, metabolisme di korteks orbitofrontal (wilayah yang terlibat dengan atribusi arti-penting) secara negatif dikaitkan dengan peningkatan dopamin yang diinduksi metilfenidat dalam ventri striatum. Hasil ini konsisten dengan hipotesis bahwa korteks orbitofrontal memodulasi nilai imbalan dengan mengatur besarnya peningkatan dopamin di ventral striatum dan bahwa gangguan peraturan ini dapat mendasari penurunan sensitivitas terhadap hadiah pada subjek yang kecanduan.

Abstrak

Nilai ganjaran (ganjaran alami dan obat-obatan) dikaitkan dengan peningkatan dopamin pada nukleus accumbens dan bervariasi sebagai fungsi konteks. Korteks prefrontal telah terlibat dalam konteks ketergantungan imbalan dan nilai tinggi yang dimiliki obat dalam kecanduan, meskipun mekanismenya tidak dipahami dengan baik. Di sini kami menguji hipotesis bahwa korteks prefrontal mengatur nilai imbalan dengan memodulasi peningkatan dopamin dalam nukleus accumbens dan bahwa regulasi ini terganggu pada subjek yang kecanduan. Kami menggunakan tomografi emisi positron untuk mengevaluasi aktivitas korteks prefrontal (mengukur metabolisme glukosa otak dengan [18F] fluorodeoxyglucose) dan dopamin meningkat (diukur dengan [11C] raclopride, sebuah D2/D3 ligan reseptor dengan pengikatan yang peka terhadap dopamin endogen) yang diinduksi oleh obat stimulan methylphenidate pada kontrol 20 dan 20 alkoholik yang didetoksifikasi, sebagian besar dari mereka merokok. Pada semua subjek, methylphenidate secara signifikan meningkatkan dopamin dalam striatum. Di ventral striatum (di mana nukleus accumbens berada) dan dalam putamen, peningkatan dopamin dikaitkan dengan efek pemberian methylphenidate (suka obat dan tinggi) dan sangat dilemahkan dalam alkoholik (70 dan 50% lebih rendah dari kontrol, masing-masing). Pada kontrol, tetapi tidak pada alkoholik, metabolisme di korteks orbitofrontal (wilayah yang terlibat dengan atribusi arti-penting) secara negatif dikaitkan dengan peningkatan dopamin yang diinduksi metilfenidat dalam ventri striatum. Hasil ini konsisten dengan hipotesis bahwa korteks orbitofrontal memodulasi nilai imbalan dengan mengatur besarnya peningkatan dopamin di ventral striatum dan bahwa gangguan peraturan ini dapat mendasari penurunan sensitivitas terhadap hadiah pada subjek yang kecanduan.

Pengantar

Peningkatan dopamin (DA) dikaitkan dengan tanggapan yang menguatkan terhadap zat penyalahgunaan termasuk alkohol (Koob et al., 1998), tetapi mekanisme kecanduan yang mendasarinya jauh lebih tidak jelas. Dipercayai bahwa penggunaan obat kronis menghasilkan perubahan adaptif di daerah (sirkuit) yang dimodulasi oleh DA yang mendasari neurobiologi kecanduan (Robbins dan Everitt, 2002; Nestler, 2004). Di antaranya, korteks prefrontal semakin diakui sebagai memainkan peran sentral dalam kecanduan (Jentsch dan Taylor, 1999). Yang khususnya relevan adalah eferen kortikal prefrontal untuk area ventral tegmental (VTA) dan nucleus accumbens (NAc), yang memainkan peran kunci dalam mengatur pola pembakaran sel DA dan pelepasan DA, masing-masing (Gariano dan Groves, 1988; Murase et al., 1993). Memang, studi praklinis telah mendokumentasikan perubahan dalam jalur ini dengan paparan obat kronis, yang telah dihipotesiskan untuk mendasari hilangnya kontrol atas asupan obat yang menjadi ciri kecanduan (White et al., 1995; Kalivas, 2004).

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi pengaturan aktivitas DA otak oleh korteks prefrontal dalam alkoholisme. Untuk menilai aktivitas DA otak, kami menggunakan positron emission tomography (PET) dan [11C] raclopride (DA D2/D3 reseptor radioligand dengan pengikatan yang sensitif terhadap persaingan oleh DA endogen) (Volkow et al., 1994a) sebelum dan sesudah tantangan dengan methylphenidate intravena (MP) dan membandingkan tanggapan antara 20 pecandu alkohol detoksifikasi dan kontrol sehat 20. Kami menggunakan MP sebagai tantangan farmakologis karena meningkatkan DA dengan memblokir transporter DA (DAT) dan dengan demikian memungkinkan untuk penilaian tidak langsung dari aktivitas sel DA (Volkow et al., 2002). Untuk mengevaluasi aktivitas korteks prefrontal, kami mengukur metabolisme glukosa otak regional, yang berfungsi sebagai penanda fungsi otak (Sokoloff et al., 1977), menggunakan PET dan [18F] fluorodeoxyglucose (FDG). Hipotesis kerja kami adalah bahwa pada subjek alkoholik, regulasi aktivitas otak DA oleh prefrontal cortex akan terganggu dan bahwa mereka akan menurunkan aktivitas DA. Juga karena peningkatan striatal DA yang diinduksi oleh MP dikaitkan dengan efeknya yang menguntungkan (Volkow et al., 1999), kami juga berhipotesis bahwa berkurangnya pelepasan DA pada alkoholik akan mengarah pada menumpulkan persepsi subyektif dari efek menyenangkan MP.

Bahan dan Metode

Subjek.

Dua puluh subjek laki-laki alkoholik dan kontrol sehat 20 pria dipelajari. Pecandu alkohol direkrut dari komunitas terapeutik dan iklan. Tabel 1 memberikan karakteristik demografis dan klinis subjek. Setidaknya dua dokter mewawancarai pasien untuk memastikan bahwa mereka bertemu Diagnostik dan Statistik Manual Gangguan Mental (DSM), revisi keempat, kriteria diagnostik untuk alkoholisme, dengan wawancara standar semi-terstruktur menggunakan kriteria DSM. Kriteria inklusi juga mensyaratkan bahwa mereka memiliki kerabat tingkat pertama yang merupakan seorang pecandu alkohol. Subjek dikeluarkan jika mereka memiliki riwayat penyalahgunaan zat atau kecanduan (selain alkohol dan nikotin). Kriteria eksklusi juga termasuk riwayat penyakit kejiwaan (selain ketergantungan alkohol) atau penyakit neurologis, kondisi medis yang dapat mengubah fungsi otak (yaitu, penyakit kardiovaskular, endokrinologis, onkologis, atau autoimun), penggunaan obat resep atau over-the-counter saat ini. , dan / atau trauma kepala dengan kehilangan kesadaran> 30 menit. Semua subjek memiliki kecemasan Hamilton (Hamilton, 1959) dan depresi Hamilton (Hamilton, 1960) skor <19 dan harus menahan diri dari minum alkohol setidaknya 30 hari sebelum penelitian. Kontrol direkrut dari iklan di koran lokal; kriteria eksklusi selain tunjangan untuk ketergantungan atau penyalahgunaan alkohol adalah sama dengan subjek alkoholik. Selain itu, subjek kontrol dikeluarkan jika mereka memiliki riwayat keluarga alkoholisme. Semua subjek menjalani pemeriksaan fisik, psikiatri, dan neurologis. Skrining obat dilakukan pada hari studi PET untuk mengecualikan penggunaan obat psikoaktif. Subjek diinstruksikan untuk menghentikan obat yang dijual bebas 2 minggu sebelum pemindaian PET, dan kontrol diinstruksikan untuk menahan diri dari minum alkohol seminggu sebelum pemindaian PET. Makanan dan minuman (kecuali air) dihentikan setidaknya 4 jam sebelumnya dan rokok dihentikan setidaknya 2 jam sebelum penelitian. Penelitian ini disetujui oleh Institutional Review Board di Brookhaven National Laboratory, dan informed consent tertulis diperoleh dari semua subjek.

Tabel 1. 

Karakteristik demografis dan klinis dari kontrol dan subyek alkoholik

Tindakan perilaku dan kardiovaskular.

Peringkat subyektif (1 – 10) untuk efek obat dicatat sebelum dan 27 menit setelah pemberian plasebo atau MP (Wang et al., 1997). Laporan sendiri tentang efek obat ini telah terbukti andal dan konsisten di seluruh penelitian (Fischman dan Foltin, 1991). Denyut jantung dan tekanan darah dipantau sebelum dan secara berkala setelah pemberian plasebo atau MP.

Scan.

Studi PET dilakukan dengan tomografi HR + Siemens (Iselin, NJ) (resolusi, 4.5 × 4.5 × 4.5 mm lebar-penuh setengah-maksimum) dalam mode tiga dimensi. Semua subjek menyelesaikan dua pemindaian yang dilakukan dengan [11C] raclopride, dan 19 dari kontrol dan 19 dari pecandu alkohol menyelesaikan pemindaian ketiga yang dilakukan dengan FDG. Pemindaian diselesaikan selama periode 2 d, dan urutannya acak. Metode telah dipublikasikan untuk [11C] raclopride (Volkow et al., 1993a) dan untuk FDG (Wang et al., 1993). Untuk [11C] pemindaian raclopride, salah satu dari dua pemindaian dilakukan setelah plasebo intravena (3 cc saline), dan yang lain dilakukan setelah MP intravena (0.5 mg / kg), yang diberikan 1 menit sebelum [11C] injeksi raclopride. Penelitian ini adalah desain crossover single-blind. Pemindaian dinamis dimulai segera setelah injeksi 4 – 10 mCi dari [11C] raclopride (aktivitas spesifik, 0.5-1.5 Ci / μm pada akhir pengeboman) dan diperoleh total 54 min. Darah arteri diperoleh selama prosedur untuk mengukur konsentrasi [tidak berubah].11C] raclopride dalam plasma seperti yang dijelaskan sebelumnya (Volkow et al., 1993a). Untuk FDG, pengukuran dilakukan pada kondisi awal (tanpa stimulasi), dan scan emisi 20 menit dimulai 35 menit setelah injeksi 4–6 mCi FDG, dan darah arteri digunakan untuk mengukur FDG dalam plasma. Selama periode pengambilan, subjek tetap dalam posisi terlentang dengan mata terbuka di ruangan gelap, dan kebisingan dijaga seminimal mungkin. Laju metabolisme dihitung menggunakan ekstensi model Sokoloff (Phelps et al., 1979).

Analisis gambar.

Untuk [11C] gambar raclopride, wilayah yang diminati (ROI) diperoleh langsung dari [11C] gambar raclopride seperti yang dijelaskan sebelumnya (Volkow et al., 1994a). Secara singkat, kami memilih ROI pada gambar yang dijumlahkan (gambar dinamis yang diambil dari 10 ke 54 mnt) yang disambung ulang di sepanjang bidang interkomunikasi dari mana kami memilih daerah dengan caudate (CDT), putamen (PUT), ventral striatum (VS), dan otak kecil . Daerah-daerah ini kemudian diproyeksikan ke pemindaian dinamis untuk mendapatkan konsentrasi C-11 dibandingkan waktu, yang digunakan untuk menghitung K1 (transport konstan dari plasma ke jaringan) dan volume distribusi (DV), yang sesuai dengan pengukuran keseimbangan rasio konsentrasi jaringan terhadap konsentrasi plasma dalam CDT, PUT, dan VS menggunakan teknik analisis grafis untuk sistem reversibel (Logan et al., 1990). Rasio DV dalam striatum dengan yang di otak kecil, yang sesuai dengan Bmax′ /Kd′ + 1 (Kd′ Dan Bmax′ Efektif in vivo konstanta dengan adanya neurotransmitter endogen dan pengikatan tidak spesifik), digunakan sebagai perkiraan D2/D3 ketersediaan reseptor (Logan et al., 1990). Efek MP pada [11C] pengikatan raclopride dikuantifikasi sebagai perubahan persentase Bmax′ /Kd′ Dari plasebo (variabel dependen).

Untuk gambar metabolik, kami mengekstraksi ROI menggunakan metode ekstraksi otomatis seperti yang dijelaskan sebelumnya dan sampel (1) daerah prefrontal yang diidentifikasi priori [orbitofrontal cortex (OFC), cingulate gyrus (CG), dorsolateral prefrontal], karena studi praklinis telah menunjukkan bahwa mereka mengatur rilis DA; (2) wilayah striatal (CDT, PUT, VS), karena ini adalah target utama terminal DA; (3) daerah limbik (amigdala, hippocampus, insula), karena mereka juga merupakan target terminal DA; dan (4) daerah thalamik, temporal, parietal, oksipital, dan serebelar, yang kami perlakukan sebagai daerah kontrol (Volkow et al., 2006). Secara singkat, kami pertama kali memetakan gambar metabolisme ke dalam ruang otak standar MNI (Montreal Neurological Institute) untuk menghilangkan variasi di seluruh otak individu. Untuk melakukan penghitungan ROI, kami membuat peta yang mencakup semua voxel terkait untuk wilayah tertentu mengikuti koordinat di perangkat lunak Talairach Daemon (Collins et al., 1995; Lancaster et al., 2000) ke dalam gambar PET FDG.

Analisis statistik.

Efek MP pada K1 dan pada D2/D3 ketersediaan reseptor (Bmax′ /Kd′) Dan perbedaan antara kelompok-kelompok pada awal dan dalam menanggapi MP dinilai dengan ANOVA dengan satu faktor antara subjek (kontrol vs alkoholik) dan satu faktor dalam subjek (plasebo vs MP). Pos hoc t tes digunakan untuk menentukan kondisi mana yang berbeda. Untuk menilai hubungan antara perubahan yang diinduksi MP dalam Bmax′ /Kd′ (Variabel dependen) dalam CDT, PUT, dan VS dan metabolisme otak regional, kami melakukan analisis korelasi product moment Pearson pada langkah-langkah metabolisme. Untuk menguji tiga hipotesis utama penelitian (1) bahwa dalam kontrol tetapi tidak dalam metabolisme alkohol di daerah prefrontal [CG, OFC, dan korteks prefrontal dorsolateral (DLPFC)] akan dikaitkan dengan perubahan yang diinduksi MP pada Bmax′ /Kd′ (Variabel dependen), (2) yang menyebabkan perubahan MP Bmax′ /Kd′ Akan lebih kecil pada pecandu alkohol daripada kontrol, dan (3) yang berubah Bmax′ /Kd′ Dalam VS akan dikaitkan dengan efek hadiah MP dan dengan demikian peringkat untuk "menyukai obat" dan "tinggi" akan lebih rendah pada pecandu alkohol daripada kontrol, kami menetapkan tingkat signifikansi pada p <0.05. Untuk analisis eksplorasi untuk mengevaluasi korelasi antara perubahan Bmax′ /Kd′ (Variabel dependen) dan metabolisme dalam ROI 11 yang tidak ditentukan secara apriori, kami menetapkan signifikansi pada p <0.005. Untuk menguatkan bahwa korelasi mencerminkan aktivitas regional daripada keseluruhan aktivitas metabolik absolut, kami juga menilai korelasi pada pengukuran metabolisme regional yang dinormalisasi (metabolisme regional / metabolisme absolut seluruh otak). Perbedaan pada korelasi antara kelompok diuji menggunakan uji kebetulan keseluruhan untuk regresi.

Karena dalam penelitian sebelumnya kami telah melihat korelasi antara ukuran awal D2/D3 ketersediaan reseptor dan metabolisme prefrontal pada pengguna kokain dan metamfetamin (Volkow et al., 1993b, 2001), kami juga menilai korelasi ini untuk menentukan apakah hubungan yang sama terjadi pada subyek alkoholik (signifikansi ditetapkan pada p <0.05).

Hasil

Konsentrasi plasma MP

Konsentrasi plasma (dalam nanogram per milimeter) tidak berbeda antara kontrol dan subyek alkohol pada 10 min (116 ± 26 vs 107 ± 16, masing-masing), 30 min (85 ± 25 vs 76 ± 12), atau 45 min (65 ± 15 ± vs 59 ± 11). Konsentrasi MP plasma tidak berkorelasi dengan perubahan yang diinduksi MP Bmax′ /Kd′.

Respons perilaku terhadap MP

Dalam kedua kelompok, MP secara signifikan (p <0.005) meningkatkan skor pada laporan diri untuk merasa narkoba, tinggi, gelisah, terstimulasi, obat yang baik, kesukaan obat, tidak menyukai narkoba, keinginan untuk alkohol, dan keinginan untuk tembakau (Tabel 2). Efek interaksi itu signifikan untuk sebagian besar laporan efek obat sendiri (kecuali untuk kegelisahan dan keinginan untuk alkohol) (Tabel 2). Pos hoc t tes mengungkapkan bahwa efek MP secara signifikan lebih besar pada kontrol dibandingkan pada pecandu alkohol untuk tinggi (p <0.003), terstimulasi (p <0.003), rasakan obat (p <0.004), obat baik (p <0.04), dan kecanduan obat (p <0.04) dan lebih tinggi pada pecandu alkohol untuk keinginan tembakau (p <0.002) dan tidak menyukai obat (p <0.05).

Tabel 2. 

Efek perilaku MP intravena dalam kontrol dan subyek alkohol dan F nilai untuk ANOVA berulang faktorial untuk efek kelompok, obat, dan interaksi

MP meningkatkan denyut jantung dan tekanan darah sistolik dan diastolik, dan efek ini tidak berbeda antara kelompok (data tidak ditunjukkan).

Ukuran DA D2/D3 ketersediaan reseptor pada awal (plasebo)

Pada awal, tidak ada perbedaan K1 antar kelompok di otak kecil, CDT, PUT, atau VS (Tabel 3). Sebaliknya, D2/D3 ketersediaan reseptor (Bmax′ /Kd′) Menunjukkan efek kelompok yang signifikan dalam VS (p <0.007) tetapi tidak ada perbedaan dalam CDT dan PUT. Pos hoc t Tes menunjukkan bahwa VS D2/D3 ketersediaan reseptor secara signifikan lebih rendah pada pecandu alkohol (p <0.05) (Tabel 3).

Tabel 3. 

Tindakan untuk K1 dan Bmax′ /Kd' Untuk [11C] gambar raclopride untuk kontrol dan untuk subjek alkohol untuk plasebo (PL) dan kondisi MP, bersama dengan p nilai untuk hasil ANOVA untuk efek kelompok, obat, dan interaksi

Ukuran DA D2/D3 ketersediaan reseptor setelah MP (perubahan DA)

ANOVA pada K1 tindakan mengungkapkan bahwa baik obat maupun efek interaksi tidak signifikan pada CDT, PUT, VS, atau otak kecil, yang menunjukkan bahwa MP tidak mengubah pengiriman radiotracer dan bahwa tidak ada perbedaan antara kelompok (Tabel 3).

MP menurun Bmax′ /Kd′, Dan ANOVA mengungkapkan efek obat yang signifikan dalam CDT (F = 19; p <0.001), PUT (F = 54; p <0.0001), dan VS (F = 41; p <0.001), yang menunjukkan bahwa Bmax′ /Kd′ Berkurang secara signifikan oleh MP di kedua kelompok (lihat Ara. 2, Tabel 3). Efek interaksi signifikan untuk PUT (F = 5.5; p <0.03) dan VS (F = 13; p <0.001), yang menunjukkan bahwa tanggapan di wilayah ini berbeda antar kelompok. Itu post hoc t tes mengungkapkan bahwa pengurangan dengan MP secara signifikan lebih kecil pada pecandu alkohol dalam PUT (kontrol, 21% vs pecandu alkohol, 11%; p <0.03) dan VS (kontrol, 27% vs pecandu alkohol, 8%; p <0.002) (Ara. 1, Tabel 3).

Gambar 1. 

Rata-rata untuk gambar dengan rasio DV (DVR) untuk [11C] raclopride untuk kontrol (n = 20) dan alkoholik (n = 20) pada tingkat striatum setelah plasebo dan setelah MP. Perhatikan penurunan pengikatan spesifik (rasio DV) dengan MP dan respons yang dilemahkan terhadap MP pada subjek alkohol dibandingkan dengan kontrol.

Untuk menilai apakah perubahan yang lebih kecil di Bmax′ /Kd′ (PUT dan VS) pada pecandu alkohol daripada pada kontrol mencerminkan jumlah perokok mereka yang lebih besar, kami membandingkan perokok dari bukan perokok secara terpisah untuk setiap kelompok dan menunjukkan hal berikut: (1) kontrol yang merokokn = 3) memiliki perubahan yang serupa daripada mereka yang tidak (n = 17) di PUT (masing-masing 20 vs 21%) dan VS (35 vs 26%, masing-masing); dan (2) pecandu alkohol yang merokok (n = 16) memiliki perubahan yang serupa daripada mereka yang tidak (n = 4) di PUT (masing-masing 11 vs 12%) dan VS (8 vs 6%, masing-masing).

Meskipun sampel terlalu kecil untuk menghasilkan hasil konklusif, tidak satupun dari perbandingan ini adalah perubahan Bmax′ /Kd′ Lebih kecil pada perokok, yang menunjukkan bahwa perubahan yang lebih kecil dalam alkoholik tidak hanya disebabkan oleh merokok.

Metabolisme glukosa otak regional dan korelasi dengan perubahan yang diinduksi MP Bmax′ /Kd′ Dan dengan ukuran dasar D2 ketersediaan reseptor

Tidak seluruh otak (kontrol, 36.4 ± 4 μmol / 100 g / mnt; alkoholik, 35.0 ± 4 μmol / 100 g / mnt) maupun metabolisme regional berbeda antar kelompok (data tidak ditampilkan).

Dalam kontrol, MP diinduksi perubahan Bmax′ /Kd′ Di VS berkorelasi negatif dengan metabolisme di OFC [Brodmann's area (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03), dan insula (r = 0.63; p <0.005). (Ara. 2). Bmax′ /Kd′ Perubahan CDT dan PUT hanya berkorelasi dengan metabolisme pada CG (r > 0.51; p <0.03). Pada pecandu alkohol, korelasi antara perubahan yang diinduksi MP Bmax′ /Kd′ Dan metabolisme regional tidak signifikan (Ara. 2). Perbandingan lereng regresi antara kelompok mengungkapkan bahwa korelasi berbeda secara signifikan dalam OFC (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05), dan insula (z = 2.6; p <0.01).

Gambar 2. 

Kemiringan regresi antara perubahan persentase dalam Bmax′ /Kd′ (Variabel dependen) dalam VS dan aktivitas metabolik otak regional absolut dalam OFC (BA 11), anterior CG (BA 32), dan DLPFC (BA 9) dalam kontrol (lingkaran penuh) dan alkoholik (lingkaran terbuka). Perhatikan bahwa persentase berkurang dalam ikatan spesifik [11C] raclopride (Bmax′ /Kd′) Mencerminkan kenaikan DA relatif, dan dengan demikian regresi menyampaikan korelasi negatif: semakin rendah metabolisme, semakin besar peningkatan DA.

Korelasi dengan ukuran metabolisme yang dinormalisasi (metabolisme wilayah / otak keseluruhan) hanya signifikan untuk perubahan di antaranya Bmax′ /Kd′ Dalam VS dan OFC (r = 0.62; p <0.006) pada kelompok kontrol tetapi tidak pada pecandu alkohol (Ara. 3). Korelasi ini berbeda secara signifikan antara kelompok (z = 2.1; p <0.05).

Korelasi dengan baseline Bmax′ /Kd′ (D2 ketersediaan reseptor) dan metabolisme regional signifikan untuk alkoholik tetapi tidak kontrol dalam CG (CDT: r = 0.57, p <0.02; TARUH: r = 0.59, p <0.01; VS: r = 0.57, p <0.02) dan DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; TARUH: r = 0.52, p <0.03; VS: r = 0.50, p <0.03).

Korelasi antara perubahan yang diinduksi MP dalam Bmax′ /Kd′ Dan dampak perilaku serta riwayat minum dan merokok

Perubahan dalam Bmax′ /Kd′ Dalam VS berkorelasi dengan tinggi (r = 0.40; p <0.01), obat baik (r = 0.33; p <0.05), senang (r = 0.33; p <0.05), kegelisahan (r = 0.38; p <0.02), dan terstimulasi (r = 0.45; p <0.005); dalam PUT dengan tinggi (r = 0.32; p <0.05), obat baik (r = 0.34; p <0.05), dan terstimulasi (r = 0.46; p <0.005); dan dalam CDT dengan stimulasi (r = 0.32; p <0.05).

Gambar 3. 

Kemiringan regresi antara perubahan persentase dalam Bmax′ /Kd′ (Variabel dependen) dalam VS dan aktivitas metabolisme yang dinormalisasi di OFC (seluruh otak) dalam kontrol (lingkaran penuh) dan alkoholik (lingkaran terbuka).

Baik alkohol maupun riwayat merokok tidak berkorelasi dengan perubahan Bmax′ /Kd′ Ketika semua pecandu alkohol dimasukkan. Namun, ketika hanya pecandu alkohol yang dianalisa dianalisis, ada korelasi yang signifikan antara perubahan Bmax′ /Kd′ Dan tahun merokok (PUT: r = 0.73, p <0.002) dan usia saat mulai merokok (PUT: r = 0.63, p <0.009; VS: r = 0.53, p <0.05).

Diskusi

Regulasi prefrontal dari DA yang diinduksi MP mengubah kontrol tetapi tidak pada pecandu alkohol

Dalam kontrol, kami menunjukkan hubungan negatif antara aktivitas metabolisme absolut di daerah prefrontal (OFC, CG, DLPFC) dan perubahan yang disebabkan MP pada Bmax′ /Kd′ (Perkiraan perubahan DA) dalam VS dan PUT. Selain itu, korelasi ini tetap dalam OFC setelah dinormalisasi untuk aktivitas metabolisme seluruh otak yang menunjukkan bahwa, setidaknya dalam OFC, itu spesifik secara regional. Temuan ini konsisten dengan studi praklinis yang mendokumentasikan regulasi prefrontal sel DA dalam VTA dan pelepasan DA dalam NAc (Gariano dan Groves, 1988; Murase et al., 1993).

Berbeda dengan pecandu alkohol, metabolisme di daerah prefrontal tidak berkorelasi dengan perubahan DA (sebagaimana dinilai oleh perubahan dalam Bmax′ /Kd′). Hal ini menunjukkan bahwa dalam alkoholik, regulasi aktivitas sel DA oleh eferen prefrontal terganggu dan penurunan aktivitas sel DA mereka dapat mewakili hilangnya regulasi prefrontal jalur DA mesolimbik. Salah satu input utama untuk sel DA dalam VTA adalah eferen glutamatergik dari korteks prefrontal (Carr dan Sesack, 2000), dan semakin banyak bukti bahwa mereka memainkan peran penting dalam kecanduan (Kalivas dan Volkow, 2005). Studi praklinis juga menunjukkan bahwa pengaruh korteks prefrontal pada regulasi perilaku menurun dengan pemberian obat kronis berkontribusi terhadap hilangnya kontrol pada kecanduan (Homayoun dan Moghaddam, 2006). Selain itu, gangguan OFC (wilayah yang terlibat dengan atribusi arti-penting, gangguan yang terkait dengan perilaku kompulsif) dan CG (wilayah yang terlibat dengan kontrol penghambatan, gangguan yang dikaitkan dengan impulsif) dianggap penting untuk proses kecanduan (Volkow et al., 2003).

Analisis eksplorasi mengungkapkan bahwa pada kontrol, perubahan DA pada VS juga berkorelasi dengan metabolisme pada insula. Insula adalah salah satu daerah kortikal dengan persarafan DA terpadat (Gaspar et al., 1989), dan sebuah penelitian baru-baru ini melaporkan bahwa kerusakan pada insula kanan dikaitkan dengan penghentian merokok secara tiba-tiba menyoroti pentingnya kecanduan (Naqvi et al., 2007).

Penurunan pelepasan DA pada subjek alkohol

Pada pecandu alkohol, MP menyebabkan peningkatan DA dan VS yang jauh lebih kecil daripada kontrol. MP adalah blocker DAT, dan untuk level tertentu dari blokade DAT, perubahan DA mencerminkan jumlah DA spontan yang dilepaskan (Volkow et al., 1999). Karena konsentrasi MP dalam plasma, yang tidak berbeda antar kelompok, memprediksi tingkat blokade DAT (Volkow et al., 1998, 1999), respon tumpul terhadap MP menunjukkan bahwa pecandu alkohol memiliki pelepasan DA yang lebih rendah daripada kontrol. Penurunan tersebut paling ditekankan dalam VS (70% lebih rendah dari kontrol), yang menguatkan temuan sebelumnya dari penurunan DA yang meningkat pada VS setelah amfetamin dalam alkoholik (50% lebih rendah dari kontrol) (Martinez et al., 2005). Temuan ini juga sesuai dengan studi praklinis yang menunjukkan pengurangan yang sangat besar dalam penembakan sel DA (Diana et al., 1993; Bailey et al., 1998; Shen et al., 2007) dalam VTA dan penurunan DA dalam NAc (Weiss et al., 1996) setelah penarikan dari alkohol kronis. Penurunan reaktivitas dari jalur DA VTA-accumbens dalam alkoholik dapat menempatkan mereka pada risiko untuk mengonsumsi alkohol dalam jumlah besar untuk mengkompensasi defisit ini. Memang, pemberian alkohol akut mengembalikan aktivitas sel VTA DA pada hewan yang diobati secara kronis dengan alkohol (Diana et al., 1996; Weiss et al., 1996).

Pecandu alkohol juga menunjukkan peningkatan DA PUT yang diinduksi MP (47% lebih rendah dari pada kontrol). Ini kemungkinan besar mencerminkan keterlibatan sel DA dalam substantia nigra, yang diproyeksikan ke PUT dan terlibat dalam perilaku motorik. Defisit DA pada PUT dapat menjelaskan kerentanan yang lebih besar untuk gejala motorik ekstrapiramidal pada alkoholik (Shen, 1984).

Penelitian sebelumnya pada pelaku penyalahgunaan kokain juga mendokumentasikan pengurangan signifikan dalam peningkatan DA yang diinduksi MP (50% lebih rendah dari kontrol) (Volkow et al., 1997), yang menunjukkan bahwa penurunan aktivitas sel DA dapat mencerminkan kelainan umum pada kecanduan.

Mengurangi respons penguatan terhadap MP intravena pada pecandu alkohol

Respons bermanfaat subyektif untuk MP dalam alkoholik lebih rendah daripada di kontrol. Fakta bahwa efek subjektif dari MP ini dikaitkan dengan peningkatan DA pada VS menunjukkan bahwa respon penguatan tumpul terhadap MP mencerminkan penurunan aktivitas sel DA VTA. Sejauh sel-sel VTA DA, sebagian melalui proyeksi mereka terhadap NAc, terlibat dalam memodulasi respons penguatan terhadap penguat nondrug, penurunan aktivitas sel DA dapat mendasari berkurangnya sensitivitas terhadap imbalan non alkohol dalam alkoholik (Wrase et al., 2007).

Komorbiditas alkohol / nikotin

Pada subyek alkoholik yang merupakan perokok, perubahan DA yang diinduksi oleh MP berkorelasi dengan riwayat merokok mereka. Hubungan ini dapat mencerminkan respons adaptasi umum terhadap alkohol dan tembakau karena nikotin kronis juga mengurangi aktivitas spontan sel VTA DA (Liu dan Jin, 2004). Namun, karena perubahan DA tidak berbeda antara perokok alkohol dan bukan perokok maupun antara perokok kontrol dan bukan perokok, tidak mungkin bahwa pengurangan DA disebabkan hanya karena merokok tetapi dapat mencerminkan kerentanan umum (True et al., 1999; Bierut et al., 2004; Le et al., 2006).

Baseline DA D2/D3 langkah-langkah reseptor

Baseline DA D2/D3 ketersediaan reseptor lebih rendah pada pecandu alkohol daripada pada kontrol dalam VS, yang menguatkan pencitraan sebelumnya (Heinz et al., 2004; Shen et al., 2007) dan postmortem (Tupala et al., 2001, 2003) studi.

Baseline D2/D3 ketersediaan reseptor di pecandu alkohol (tetapi tidak dalam kontrol) dikaitkan dengan metabolisme pada CG dan DLPFC. Hal ini konsisten dengan temuan sebelumnya pada kokain dan pada penyalahguna metamfetamin dan pada subjek dengan risiko genetik tinggi untuk alkoholisme yang juga melaporkan hubungan antara striatal D awal.2/D3 ketersediaan reseptor dan metabolisme prefrontal (Volkow et al., 1993b, 2001, 2006). Namun, itu kontras dengan korelasi antara metabolisme prefrontal dan perubahan DA yang diinduksi MP, yang signifikan untuk kontrol tetapi tidak untuk alkoholik. Ini mungkin mencerminkan fakta bahwa mereka sesuai dengan ukuran yang berbeda dari transmisi neurotransmitter DA; Perubahan dalam Bmax′ /Kd′ Mencerminkan pelepasan DA dari neuron DA, yang merupakan fungsi dari penembakan sel DA dan dimodulasi oleh aktivitas prefrontal, sedangkan D2/D3 ketersediaan reseptor sebagian besar mencerminkan tingkat reseptor yang mungkin dimodulasi oleh faktor genetik dan epigenetik tetapi, sepengetahuan kami, bukan oleh aktivitas prefrontal. Dengan demikian, hubungan antara baseline D2/D3 reseptor cenderung mencerminkan modulasi dopaminergik dari daerah kortikal prefrontal (Oades dan Halliday, 1987). Memang, dalam alkoholik, pengurangan ketersediaan D2R dalam VS telah terbukti berhubungan dengan keparahan keinginan alkohol dan dengan aktivasi isyarat yang lebih besar dari korteks prefrontal medial dan CG anterior yang dinilai dengan pencitraan resonansi magnetik fungsional (Heinz et al., 2004).

Metabolisme glukosa otak regional dasar

Dalam penelitian ini, kami tidak menunjukkan perbedaan dalam metabolisme glukosa otak (termasuk korteks frontal) antara kontrol dan alkoholik. Ini berbeda dari penelitian sebelumnya, yang menunjukkan penurunan metabolisme frontal pada pecandu alkohol (untuk ulasan, lihat Wang et al., 1998). Namun, karena pengurangan metabolisme otak pulih secara signifikan dalam minggu 2-4 detoksifikasi (terutama di korteks frontal) (Volkow et al., 1994b), kegagalan untuk melihat pengurangan pada subjek kami dapat mencerminkan fakta bahwa mereka telah menarik diri dari alkohol setidaknya 30 d sebelum penelitian.

keterbatasan

Pertama, karena [18F] FDG, memiliki paruh 120 min, itu tidak mungkin dilakukan [11C] tindakan raclopride pada hari yang sama (10 h diperlukan di antara suntikan). Namun, karena ukuran metabolisme otak regional dasar dan ukuran perubahan DA yang diinduksi MP stabil ketika subjek diuji pada hari yang berbeda (Wang et al., 1999a,b), korelasinya cenderung serupa jika memungkinkan untuk mengujinya pada hari yang sama.

Kedua, korelasi dengan CG, DLPFC, dan insula tidak signifikan ketika aktivitas dinormalisasi untuk metabolisme seluruh otak, jadi di wilayah ini, asosiasi harus dianggap sebagai pendahuluan. Juga, korelasi tidak selalu menyiratkan hubungan sebab akibat dan juga tidak menyampaikan arah dan dengan demikian kita tidak dapat mengesampingkan bahwa asosiasi daripada mencerminkan regulasi prefrontal dari rilis DA mencerminkan modulasi DA dari wilayah prefrontal.

Ketiga, pengurangan baseline D2/D3 ketersediaan reseptor bila diukur dengan [11C] raclopride dapat mencerminkan level reseptor rendah atau peningkatan pelepasan DA (Gjedde et al. 2005). Namun, fakta bahwa pecandu alkohol, ketika diberikan MP, menunjukkan penurunan pelepasan DA menunjukkan bahwa ukuran baseline D yang rendah2/D3 ketersediaan reseptor dalam alkoholik mencerminkan, seperti yang sebelumnya dilaporkan oleh studi postmortem (Tupala et al., 2003), tingkat rendah D2 reseptor.

Akhirnya merokok membingungkan, tetapi karena ∼90% dari pecandu alkohol merokok (Batel et al., 1995), temuan kami secara klinis relevan dengan mayoritas pecandu alkohol.

Kesimpulan

Hasil ini konsisten dengan hipotesis hilangnya modulasi prefrontal dari aktivitas sel DA dalam alkoholik dan penurunan mendalam dalam aktivitas DA pada subjek ini. Hubungan antara peningkatan DA yang tumpul pada VS dan berkurangnya respons terhadap MP menunjukkan bahwa kelainan DA dapat mendasari anhedonia yang dialami oleh pecandu alkohol dan dapat berkontribusi pada risiko penyalahgunaan alkohol sebagai mekanisme untuk mengkompensasi defisit ini. Temuan ini menunjukkan bahwa intervensi untuk mengembalikan regulasi prefrontal dan defisit DA dapat bermanfaat secara terapi pada pecandu alkohol.

Catatan kaki

  • Menerima 25 Juli, 2007.
  • Revisi diterima Oktober 2, 2007.
  • 2 Oktober diterima, 2007.

  • Pekerjaan ini didukung sebagian oleh Program Penelitian Intramural dari Institut Kesehatan Nasional - Institut Nasional tentang Alkoholisme dan Penyalahgunaan Alkohol, oleh Departemen Energi (Kantor Riset Biologi dan Lingkungan, kontrak DE-AC01-76CH00016), dan oleh National Lembaga Hibah Kesehatan Mental MH66961-02. Kami berterima kasih kepada Donald Warner untuk operasi PET; David Schlyer dan Michael Schueller untuk operasi cyclotron; David Alexoff dan Paul Vaska untuk kontrol kualitas tindakan PET; Colleen Shea, Lisa Muench, dan Youwen Xu untuk sintesis radiotracer; Pauline Carter untuk asuhan keperawatan; Karen Apelskog untuk koordinasi protokol; dan Linda Thomas untuk bantuan editorial.

  • Korespondensi harus ditujukan kepada Dr. Nora D. Volkow, Institut Nasional Penyalahgunaan Narkoba, 6001 Executive Boulevard, Kamar 5274, Bethesda, MD 20892. [email dilindungi]

Referensi

  1. ↵
    1. Bailey CP,
    2. Manley SJ,
    3. Watson WP,
    4. Wonnacott S,
    5. Molleman A,
    6. HJ kecil

    (1998) Pemberian etanol kronis mengubah aktivitas pada neuron area tegmental ventral setelah penghentian penarikan hipereksitabilitas. Otak Res 24: 144-152.

  2. ↵
    1. Batel P,
    2. Pessione F,
    3. Maitre C,
    4. Rueff B

    (1995) Hubungan antara ketergantungan alkohol dan tembakau di antara pecandu alkohol yang merokok. Kecanduan 90: 977-980.

  3. ↵
    1. Bierut LJ,
    2. JP Beras,
    3. Goate A,
    4. Hinrichs AL,
    5. Saccone NL,
    6. Foroud T,
    7. Edenberg HJ,
    8. Cloninger CR,
    9. Begleiter H,
    10. Secara konvensional PM,
    11. Crowe RR,
    12. Hesselbrock V,
    13. Li TK,
    14. Nurnberger JI Jr.,
    15. Porjesz B,
    16. Schuckit MA,
    17. Reich T

    (2004) Pemindaian genom untuk kebiasaan merokok dalam keluarga pecandu alkohol: Faktor genetik umum dan spesifik dalam ketergantungan zat. Am J Med Genet A 124: 19-27.

  4. ↵
    1. Carr DB,
    2. Sesack SR

    (2000) Proyeksi dari korteks prefrontal tikus ke daerah tegmental ventral: spesifisitas target dalam asosiasi sinaptik dengan mesoaccumbens dan neuron mesokortikal. J Neurosci 20: 3864-3873.

  5. ↵
    1. Collins DL,
    2. Holmes CJ,
    3. Peters TM,
    4. Evans AC

    (1995) Segmentasi neuroanatomical berbasis model 3-D otomatis. Hum Brain Mapp 3: 190-208.

  6. ↵
    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Carboni S,
    4. Gessa GL,
    5. Rossetti ZL

    (1993) Penurunan aktivitas neuron dopaminergik mesolimbik selama sindrom penarikan etanol pada tikus bukti elektrofisiologis dan biokimiawi tikus. Proc Natl Acad Sci USA 90: 7966-7969.

  7. ↵
    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Muntoni A,
    4. Gessa G

    (1996) Pengurangan dopaminergik mesolimbik lebih lama dari sindrom penarikan etanol: bukti pantang berlarut-larut. Neuroscience 71: 411-415.

  8. ↵
    1. Fischman MW,
    2. Foltin RW

    (1991) Utilitas pengukuran efek subyektif dalam menilai kewajiban penyalahgunaan obat pada manusia. Br J Addict 86: 1563-1570.

  9. ↵
    1. Gariano RF,
    2. Groves PM

    (1988) Semburan api yang diinduksi di neuron dopamin otak tengah oleh stimulasi kortikulasi cingulate prefrontal medial dan anterior. Otak Res 462: 194-198.

  10. ↵
    1. Gaspar P,
    2. Berger B,
    3. Febvret A,
    4. Vigny A,
    5. Henry JP

    (1989) Inervasi katekolamin dari korteks serebral manusia seperti diungkapkan oleh imunohistokimia komparatif tirosin hidroksilase dan dopamin-beta-hidroksilase. J Comp Neurol 279: 249-271.

  11. ↵
    1. Gjedde A,
    2. Wong DF,
    3. Rosa-Neto P,
    4. Cumming P

    (2005) Memetakan neuroreseptor di tempat kerja: pada definisi dan interpretasi dari potensi yang mengikat setelah 20 tahun berlangsung. Int Rev Neurobiol 63: 1-20.

  12. ↵
    1. Hamilton M

    (1959) Penilaian status kecemasan menurut peringkat. Br J Med Psychol 32: 50-55.

  13. ↵
    1. Hamilton M

    (1960) Skala penilaian untuk depresi. J Neurol Neurosurg Psychiatry 23: 56-62.

  14. ↵
    1. Heinz A,
    2. Siessmeier T,
    3. Tuliskan J,
    4. Hermann D,
    5. Klein S,
    6. Grusser SM,
    7. Flor H,
    8. Braus DF,
    9. Buchholz HG,
    10. Grunder G,
    11. et al.

    (2004) Korelasi antara reseptor dopamin D (2) di ventral striatum dan pemrosesan sentral isyarat dan keinginan alkohol. Am J Psikiatri 161: 1783-1789.

  15. ↵
    1. Homayoun H,
    2. Moghaddam B

    (2006) Perkembangan adaptasi seluler dalam korteks prefrontal dan orbitofrontal medial sebagai respons terhadap amfetamin berulang. J Neurosci 26: 8025-8039.

  16. ↵
    1. Jentsch JD,
    2. Taylor JR

    (1999) Impulsif akibat disfungsi frontostriatal dalam penyalahgunaan narkoba: implikasi untuk kontrol perilaku dengan rangsangan yang berhubungan dengan hadiah. Psikofarmakologi (Berl) 146: 373-390.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2004) Sistem glutamat dalam kecanduan kokain. Curr Opin Pharmacol 4: 23-29.

  18. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Volkow ND

    (2005) Dasar saraf kecanduan: patologi motivasi dan pilihan. Am J Psikiatri 162: 1403-1413.

  19. ↵
    1. Koob GF,
    2. Roberts AJ,
    3. Schulteis G,
    4. Parsons LH,
    5. Heyser CJ,
    6. Hyytia P,
    7. Merlo-Pich E,
    8. Weiss F

    (1998) Target neurocircuitry dalam hadiah dan ketergantungan etanol. Klinik Alkohol Exp Res 22: 3-9.

  20. ↵
  • ↵
    1. Memimpin,
    2. Li Z,
    3. Funk D,
    4. Shram M,
    5. Li TK,
    6. Shaham Y

    (2006) Peningkatan kerentanan terhadap pemberian sendiri nikotin dan kekambuhan pada anak tikus yang naif alkohol dari tikus yang dibiakkan secara selektif untuk asupan alkohol tinggi. J Neurosci 26: 1872-1879.

  • ↵
    1. Liu ZH,
    2. Jin WQ

    (2004) Penurunan aktivitas neuron dopamin area tegmental ventral pada tikus penghentian nikotin. NeuroReport 15: 1479-1481.

  • ↵
    1. Logan J,
    2. Fowler JS,
    3. Volkow ND,
    4. Wolf AP,
    5. Dewey SL,
    6. Schlyer DJ,
    7. MacGregor RR,
    8. Hitzemann R,
    9. Bendriem B,
    10. Gatley SJ,
    11. Christman DR

    (1990) Analisis grafis pengikatan radioligand reversibel dari pengukuran aktivitas waktu yang diterapkan pada [N-11C-metil] - (-) - studi PET kokain pada subjek manusia. J Cereb Blood Flow Metab 10: 740-747.

  • ↵
    1. Martinez D,
    2. Gil R,
    3. Slifstein M,
    4. Hwang DR,
    5. Huang Y,
    6. Perez A,
    7. Kegeles L,
    8. Talbot P,
    9. Evans S,
    10. Krystal J,
    11. Laruelle M,
    12. Abi-Dargham A

    (2005) Ketergantungan alkohol dikaitkan dengan transmisi dopamin tumpul di ventral striatum. Psikiatri Biol 58: 779-786.

  • ↵
    1. Murase S,
    2. Grenhoff J,
    3. Chouvet G,
    4. Gonon FG,
    5. Svensson TH

    (1993) Korteks prafrontal mengatur pelepasan semburan dan pemancar meledak pada neuron dopamin mesolimbik tikus yang dipelajari secara in vivo. Neurosci Lett 157: 53-56.

  • ↵
    1. Naqvi NH,
    2. Rudrauf D,
    3. Damasio H,
    4. Bechara A

    (2007) Kerusakan pada insula mengganggu kecanduan merokok. Ilmu 315: 531-534.

  • ↵
    1. Nestler EJ

    (2004) Mekanisme molekuler dari kecanduan obat. Neurofarmakologi 47 (Suppl 1): 24 – 32.

  • ↵
    1. Oades RD,
    2. Halliday GM

    (1987) Sistem tegmental ventral (A10): neurobiologi. 1. Anatomi dan konektivitas. Otak Res 434: 117-165.

  • ↵
    1. Phelps ME,
    2. Huang SC,
    3. Hoffman EJ,
    4. Selin C,
    5. Sokoloff L,
    6. Kuhl DE

    (1979) Pengukuran tomografi tingkat metabolisme glukosa otak lokal pada manusia dengan (F-18) 2-fluoro-2-deoxy-D-glukosa: validasi metode. Ann Neurol 6: 371-388.

  • ↵
    1. Robbins TW,
    2. Everitt BJ

    (2002) Sistem memori limbik-striatal dan kecanduan obat. Neurobiol Learn Mem 78: 625-636.

  • ↵
    1. Shen RY,
    2. Choong KC,
    3. Thompson AC

    (2007) Pengurangan jangka panjang dalam aktivitas populasi neuron dopamin area ventral tegmental setelah stimulan berulang atau pengobatan etanol. Psikiatri Biol 61: 93-100.

  • ↵
    1. Shen WW

    (1984) Gejala ekstrapiramidal yang terkait dengan penghentian alkohol. Psikiatri Biol 19: 1037-1043.

  • ↵
    1. Sokoloff L,
    2. Reivich M,
    3. Kennedy C,
    4. Des Rosiers MH,
    5. Patlak CS,
    6. Pettigrew KD,
    7. Sakurada O,
    8. Shinohara M

    (1977) Metode [14C] deoxyglucose untuk pengukuran pemanfaatan glukosa serebral lokal: teori, prosedur, dan nilai normal pada tikus albino yang sadar dan teranestesi. J Neurochem 28: 897-916.

  • ↵
    1. WR sejati,
    2. Xian H,
    3. Scherrer JF,
    4. Madden PA,
    5. Bucholz KK,
    6. Heath AC,
    7. Eisen SA,
    8. Lyons MJ,
    9. Goldberg J,
    10. Tsuang M

    (1999) Kerentanan genetik umum untuk ketergantungan nikotin dan alkohol pada pria. Psikiatri Arch Gen 56: 655-661.

  • ↵
    1. Tupala E,
    2. Hall H,
    3. Bergstrom K,
    4. Sarkioja T,
    5. Rasanen P,
    6. Mantere T,
    7. Callaway J,
    8. Hiltunen J,
    9. Tiihonen J

    (2001) Dopamin D (2) / D (3) -reseptor dan kepadatan transporter dalam nucleus accumbens dan amygdala dari alkohol tipe 1 dan 2. Psikiatri Mol 6: 261-267.

  • ↵
    1. Tupala E,
    2. Hall H,
    3. Bergstrom K,
    4. Mantere T,
    5. Rasanen P,
    6. Sarkioja T,
    7. Tiihonen J

    (2003) Reseptor dan transporter Dopamin D2 dalam alkoholik tipe 1 dan 2 diukur dengan autoradiografi belahan otak manusia. Hum Brain Mapp 20: 91-102.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Dewey SL,
    5. Schlyer D,
    6. MacGregor R,
    7. Logan J,
    8. Alexoff D,
    9. Shea C,
    10. Hitzemann R,
    11. Angrist B,
    12. Serigala AP

    (1993a) Reproduksibilitas dari pengulangan ikatan karbon-11-raclopride di otak manusia. J Nucl Med 34: 609-613.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Hitzemann R,
    5. Logan J,
    6. Schlyer DJ,
    7. Dewey SL,
    8. Serigala AP

    (1993b) Menurunnya ketersediaan reseptor D2 dopamin dikaitkan dengan penurunan metabolisme frontal pada pengguna kokain. Sinaps 14: 169-177.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Schlyer D,
    6. Hitzemann R,
    7. Lieberman J,
    8. Angrist B,
    9. Pappas N,
    10. MacGregor R,
    11. Burr G,
    12. Cooper T,
    13. Serigala AP

    (1994a) Pencitraan kompetisi dopamin endogen dengan [11C] raclopride di otak manusia. Sinaps 16: 255-262.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Hitzemann R,
    4. Fowler JS,
    5. Secara keseluruhan JE,
    6. Burr G,
    7. Serigala AP

    (1994b) Pemulihan metabolisme glukosa otak pada pecandu alkohol detoksifikasi. Am J Psikiatri 151: 178-183.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Gatley SJ,
    6. Hitzemann R,
    7. Chen AD,
    8. Dewey SL,
    9. Pappas N

    (1997) Penurunan respons dopaminergik striatal pada subyek yang tergantung pada kokain. Alam 386: 830-833.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Hitzemann R,
    8. Pappas N

    (1998) Okupansi transporter dopamin di otak manusia yang disebabkan oleh dosis terapi methylphenidate oral. Am J Psikiatri 155: 1325-1331.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Dewey SL,
    8. Hitzemann R,
    9. Gifford AN,
    10. Pappas NR

    (1999) Blokade transporter dopamin striatal oleh methylphenidate intravena tidak cukup untuk menginduksi laporan diri dari "tinggi." J Pharmacol Exp Ther 288: 14-20.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Chang L,
    3. Wang GJ,
    4. Fowler JS,
    5. Ding YS,
    6. Sedler M,
    7. Logan J,
    8. Franceschi D,
    9. Gatley J,
    10. Hitzemann R,
    11. Gifford A,
    12. Wong C,
    13. Pappas N

    (2001) Reseptor D2 dopamin otak tingkat rendah pada penyalahguna metamfetamin: hubungan dengan metabolisme di korteks orbitofrontal. Am J Psikiatri 158: 2015-2021.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Franceschi D,
    6. Maynard L,
    7. Ding YS,
    8. Gatley SJ,
    9. Gifford A,
    10. Zhu W,
    11. Swanson JM

    (2002) Hubungan antara blokade transporter dopamin oleh methylphenidate oral dan peningkatan dopamin ekstraseluler: implikasi terapeutik. Sinaps 43: 181-187.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ

    (2003) Otak manusia yang kecanduan: wawasan dari studi pencitraan. J Clin Invest 111: 1444-1451.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Begleiter H,
    4. Porjesz B,
    5. Fowler JS,
    6. Telang F,
    7. Wong C,
    8. Mungkin,
    9. Logan J,
    10. Goldstein R,
    11. Alexoff D,
    12. Thanos PK

    (2006) Reseptor D2 dopamin tingkat tinggi pada anggota keluarga alkoholik yang tidak terpengaruh: kemungkinan faktor pelindung. Psikiatri Arch Gen 63: 999-1008.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Roque CT,
    4. Cestaro VL,
    5. Hitzemann RJ,
    6. Kantos EL,
    7. Levy AV,
    8. Dhawan AP

    (1993) Pentingnya fungsional pembesaran ventrikel dan atrofi kortikal pada subyek sehat dan alkoholik yang dinilai dengan PET, pencitraan MR, dan pengujian neuropsikologis. Radiologi 186: 59-65.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Hitzemann RJ,
    4. Wong C,
    5. Angrist B,
    6. Burr G,
    7. Pascani K,
    8. Pappas N,
    9. Lu A,
    10. Cooper T,
    11. Lieberman JA

    (1997) Efek perilaku dan kardiovaskular methylphenidate intravena pada subjek normal dan pengguna kokain. Eur Addict Res 3: 49-54.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Pascani K,
    7. Felder CA,
    8. Hitzemann RJ

    (1998) Metabolisme otak regional pada pecandu alkohol wanita dengan keparahan sedang tidak berbeda dari kontrol. Klinik Alkohol Exp Res 22: 1850-1854.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Levy AV,
    4. Felder CA,
    5. Fowler JS,
    6. Pappas NR,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Wong CT

    (1999a) Mengukur reproduksibilitas respons metabolik otak regional terhadap lorazepam menggunakan peta parametrik statistik. J Nucl Med 40: 715-720.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Pappas NR,
    6. Wong CT,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Netusil N

    (1999b) Reproduksibilitas ukuran berulang kompetisi dopamin endogen dengan [11C] raclopride di otak manusia sebagai respons terhadap methylphenidate. J Nucl Med 40: 1285-1291.

  • ↵
    1. Weiss F,
    2. Parsons LH,
    3. Schulteis G,
    4. Hyytiä P,
    5. Lorang MT,
    6. Bloom FE,
    7. Koob GF

    (1996) Pemberian etanol sendiri mengembalikan kekurangan terkait penarikan dalam dopamin akumbal dan pelepasan 5-hidroksi -riptamin pada tikus yang tergantung. J Neurosci 16: 3474-3485.

  • ↵
    1. FJ putih,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Serigala AKU

    (1995) Pemberian berulang kokain atau amfetamin mengubah respons neuron terhadap glutamat dalam sistem dopamin mesoaccumbens. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

  • ↵
    1. Tuliskan J,
    2. Schlagenhauf F,
    3. Kienast T,
    4. Wustenberg T,
    5. Bermpohl F,
    6. Kahnt T,
    7. Beck A,
    8. Strohle A,
    9. Juckel G,
    10. Knutson B,
    11. Heinz A

    (2007) Disfungsi pemrosesan hadiah berkorelasi dengan keinginan alkohol pada pecandu alkohol detoksifikasi. NeuroImage 35: 787-794.

    • Artikel yang mengutip artikel ini

    • Ketersediaan reseptor Dopamin D2 / 3 dan pelepasan dopamin yang diinduksi amfetamin pada obesitas Jurnal Psikofarmakologi, 1 September 2014, 28 (9): 866-873
    • Berkurangnya reaktivitas otak dopamin pada penyalahguna ganja dikaitkan dengan emosi negatif dan keparahan kecanduan PNAS, 29 Juli 2014, 111 (30): E3149-E3156
    • Mekanisme Disfungsi Sirkuit Reward pada Penyakit Jiwa: Interaksi Prefrontal-Striatal Ahli Saraf, 1 Februari 2014, 20 (1): 82-95
    • Kokain Kronis Membasahi Sinyal Dopamin selama Keracunan Kokain dan Ketidakseimbangan D1 dibandingkan Pensinyalan Reseptor D2 Jurnal Neuroscience, 2 Oktober 2013, 33 (40): 15827-15836
    • Perbedaan Individu dalam Ketebalan Kortikal Frontal Berkorelasi dengan Respon Dopamin Striatal yang Diinduksi d-Amphetamine pada Manusia Jurnal Ilmu Saraf, 18 September 2013, 33 (38): 15285-15294
    • Dominasi Reseptor D2 dalam Memediasi Efek Dopamin dalam Metabolisme Otak: Efek Alkoholisme Jurnal Neuroscience, 6 Maret 2013, 33 (10): 4527-4535
    • Faktor Prognostik Hasil 2-tahun Pasien dengan Gangguan Bipolar Comorbid atau Depresi dengan Ketergantungan Alkohol: Pentingnya Tidak Melakukan Dini Alkohol dan Alkoholisme, 1 Januari 2013, 48 (1): 93-98
    • Ketergantungan Hadiah Sosial dan Mikrostruktur Materi Putih Otak Korteks Serebral, 1 November 2012, 22 (11): 2672-2679
    • Untuk Berhenti atau Tidak Berhenti? Sains, 3 Februari 2012, 335 (6068): 546-548
    • Konsumsi Alkohol Menginduksi Pelepasan Opioid Endogen di Korteks Orbitofrontal Manusia dan Nucleus Accumbens Kedokteran Terjemahan Sains, 11 Januari 2012, 4 (116): 116ra6
    • Kecanduan: Di luar sirkuit hadiah dopamin PNAS, 13 September 2011, 108 (37): 15037-15042
    • Gangguan Penggunaan Zat pada Skizofrenia-Implikasi Klinis Komorbiditas Buletin Schizophrenia, 1 Mei 2009, 35 (3): 469-472