Biol Psychiatry. 2008 Februari 1; 63(3): 256-262. Diterbitkan secara online 2007 Agustus 23. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.003
Abstrak
Penelitian yang menggunakan metode pencitraan otak menunjukkan bahwa aktivitas neuron di korteks orbitofrontal, area otak yang dipikirkan untuk meningkatkan kemampuan mengendalikan perilaku berdasarkan hasil atau konsekuensi yang mungkin, diubah pada pecandu narkoba. Temuan pencitraan manusia ini telah mengarah pada hipotesis bahwa fitur inti dari kecanduan seperti penggunaan obat kompulsif dan kekambuhan obat dimediasi sebagian oleh perubahan yang disebabkan oleh obat dalam fungsi orbitofrontal. Di sini, kami membahas hasil dari penelitian laboratorium menggunakan tikus dan monyet pada efek paparan obat pada tugas belajar yang dimediasi orbitofrontal dan pada struktur dan aktivitas saraf di korteks orbitofrontal. Kami juga membahas hasil dari penelitian tentang peran korteks orbitofrontal dalam pemberian obat secara mandiri dan relaps. Kesimpulan utama kami adalah bahwa sementara ada bukti yang jelas bahwa paparan obat merusak tugas belajar yang bergantung pada orbitofrontal dan mengubah aktivitas neuron di korteks orbitofrontal, peran yang tepat dari perubahan ini dalam penggunaan obat kompulsif dan kekambuhan belum ditetapkan.
Pengantar
Kecanduan narkoba ditandai oleh pencarian obat secara kompulsif dan frekuensi relaps yang tinggi terhadap penggunaan narkoba 1-3. Selama beberapa dekade, penelitian dasar tentang kecanduan narkoba telah banyak dikhususkan untuk memahami mekanisme yang mendasari efek menguntungkan akut obat 4. Penelitian ini menunjukkan bahwa sistem dopamin mesolimbik dan koneksi eferen dan aferen adalah substrat saraf untuk efek menguntungkan dari obat penyalahgunaan 4-7. Namun, dalam beberapa tahun terakhir, menjadi jelas bahwa efek pemberian obat yang akut tidak dapat menjelaskan beberapa fitur utama dari kecanduan, termasuk kambuh terhadap penggunaan narkoba setelah berpantang lama 8-10 dan transisi dari asupan obat yang terkontrol ke penggunaan obat yang berlebihan dan kompulsif. 11-14.
Berdasarkan beberapa jalur bukti, telah dihipotesiskan bahwa pencarian obat kompulsif dan kekambuhan obat dimediasi sebagian oleh perubahan yang disebabkan oleh obat di orbitofrontal cortex (OFC) 14-18. Aktivitas hipermetabolik dalam OFC telah terlibat dalam etiologi gangguan obsesif kompulsif (OCD) 19-22, dan ada bukti bahwa kejadian OCD pada penyalahguna narkoba lebih tinggi daripada tingkat pada populasi umum 23-25. Studi pencitraan dalam kokain 26; 27, metamfetamin 28; Pengguna 29 dan heroin 15 mengungkapkan perubahan metabolisme dalam OFC dan peningkatan aktivasi neuron sebagai respons terhadap isyarat terkait obat 15; 30. Meskipun sulit untuk mengetahui apakah perubahan metabolik mencerminkan fungsi saraf yang meningkat atau terganggu, perubahan sinyal saraf pada pasien OCD dan pecandu narkoba kemungkinan mencerminkan integrasi input yang abnormal dari area aferen. Konsisten dengan spekulasi ini, pecandu narkoba, seperti pasien dengan OFC merusak 31, gagal merespons dengan tepat dalam beberapa varian tugas 'perjudian' 32-34. Performa yang buruk ini disertai dengan aktivasi OFC 35 yang abnormal. Hasil dari studi klinis ini menunjukkan bahwa fungsi OFC terganggu pada pecandu narkoba, tetapi yang penting data ini tidak dapat membedakan apakah perubahan fungsi OFC disebabkan oleh paparan obat atau mewakili kondisi yang sudah ada sebelumnya yang mempengaruhi individu untuk kecanduan narkoba. Masalah ini dapat diatasi dalam studi menggunakan model hewan.
Dalam ulasan ini, pertama-tama kita membahas fungsi diduga OFC dalam membimbing perilaku. Kami kemudian membahas bukti dari penelitian laboratorium tentang efek paparan obat pada perilaku yang dimediasi OFC dan pada struktur dan aktivitas neuron di OFC. Kami kemudian membahas literatur terbatas tentang peran OFC dalam pemberian obat sendiri dan kekambuhan obat pada model hewan. Kami menyimpulkan bahwa sementara ada bukti yang jelas bahwa paparan obat menyebabkan perubahan jangka panjang dalam struktur dan aktivitas neuron dalam OFC dan merusak perilaku yang tergantung pada OFC, peran yang tepat dari perubahan ini dalam penggunaan obat kompulsif dan kekambuhan belum ditetapkan. Tabel 1 menyediakan daftar istilah yang digunakan dalam ulasan kami (huruf miring dalam teks).
Peran OFC dalam membimbing perilaku
Secara umum, perilaku dapat dimediasi oleh keinginan untuk memperoleh hasil tertentu, yang melibatkan representasi aktif dari nilai hasil itu, atau oleh kebiasaan, yang menentukan respons tertentu dalam keadaan tertentu terlepas dari nilai atau keinginan (atau tidak diinginkan) dari hasil. Banyak bukti sekarang menunjukkan bahwa rangkaian termasuk OFC sangat penting untuk mempromosikan perilaku berdasarkan perwakilan aktif dari nilai hasil yang diharapkan 36. Fungsi ini terbukti dalam kemampuan hewan untuk menyesuaikan respons dengan cepat ketika hasil yang diprediksi berubah 37-39. Pada tikus dan monyet, kemampuan ini sering dinilai dalam tugas-tugas pembelajaran pembalikan di mana isyarat prediksi hadiah menjadi prediksi non-hadiah (atau hukuman) dan isyarat prediksi non-hadiah (atau hukuman) menjadi prediksi hadiah. Studi pencitraan melibatkan OFC dalam pembelajaran pembalikan pada manusia 40-42, dan tikus dan primata dengan kerusakan pada OFC terganggu pada pembelajaran pembalikan bahkan ketika pembelajaran untuk bahan asli 38 utuh; 43-51. Defisit ini diilustrasikan pada tikus pada Gambar 1A. Lesi OFC dapat mengganggu fungsi yang sama dalam tugas 'perjudian' di mana subjek yang utuh belajar mengubah respons mereka untuk isyarat yang awalnya memprediksi nilai tinggi, tetapi kemudian datang untuk memprediksi risiko tinggi kerugian 31. Meskipun saat ini menjadi topik kontroversial dalam ilmu saraf kognitif, ada bukti bahwa peran OFC dalam tugas perjudian sebagian besar diperhitungkan oleh persyaratan untuk pembelajaran pembalikan yang melekat dalam desain sebagian besar tugas perjudian 51.
Gambar 1
Gambar 1
Paparan kokain menginduksi defisit belajar reversal yang tergantung pada OFC yang besarnya sama dengan defisit belajar yang disebabkan oleh lesi OFC
Keterlibatan OFC dalam mewakili nilai hasil yang diperkirakan dapat diisolasi dalam tugas devaluasi penguat, di mana nilai hasil secara langsung dimanipulasi melalui pasangan dengan penyakit atau kejenuhan selektif 52. Dalam pengaturan ini, hewan normal akan merespons lebih sedikit untuk isyarat prediksi setelah devaluasi hasil yang diprediksi. Tikus dan primata non-manusia dengan kerusakan OFC gagal menunjukkan efek devaluasi hasil 37 ini; 38; 53. Studi-studi ini mengungkapkan defisit spesifik dalam kemampuan hewan yang lesi OFC untuk memanfaatkan representasi dari nilai saat ini hasil untuk memandu perilaku mereka, terutama dalam menanggapi isyarat terkondisi. Akibatnya, perilaku yang ditimbulkan oleh isyarat menjadi kurang didasarkan pada nilai hasil yang diharapkan dan, secara default, lebih seperti kebiasaan. Meskipun penelitian ini telah dilakukan pada hewan laboratorium, studi pencitraan telah menunjukkan bahwa respon BOLD yang ditimbulkan isyarat di OFC sangat sensitif terhadap devaluasi makanan yang mereka prediksikan.t 54. Di bawah ini, kami membahas bukti bahwa paparan obat berulang menginduksi perubahan fungsi neuron dan penanda molekuler di OFC; perubahan ini kemungkinan memediasi gangguan yang diamati dalam perilaku yang dimediasi OFC pada hewan laboratorium yang berpengalaman dengan obat. Perubahan semacam itu mungkin juga menyebabkan, sebagian, pada pola respons seperti kebiasaan yang terlihat dalam perilaku pecandu dan hewan yang berpengalaman dengan narkoba.
Efek pajanan obat pada OFC
Masih menjadi pertanyaan terbuka apa area otak dan perubahan yang memediasi ketidakmampuan pecandu untuk mengendalikan perilaku mereka. Salah satu cara untuk menjawab pertanyaan ini adalah dengan memeriksa apakah perilaku normal, yang bergantung pada wilayah atau sirkuit otak tertentu, dipengaruhi oleh paparan obat, dan untuk menghubungkan perubahan dalam pembelajaran normal dengan perilaku mencari obat dalam model hewan yang relevan. Jika kehilangan kendali atas pencarian obat mencerminkan perubahan yang disebabkan oleh obat di sirkuit otak tertentu, maka dampak dari perubahan ini harus jelas dalam perilaku yang bergantung pada sirkuit itu. Dalam hal ini, paparan obat telah terbukti mempengaruhi beberapa perilaku yang dipelajari yang dimediasi oleh daerah prefrontal, amygdala, dan striatum pada tikus 55-58. Paparan obat juga mengubah cara neuron memproses informasi yang dipelajari di area otak ini 59; 60. Di antara studi-studi ini, sekarang ada bukti bahwa paparan kokain mengganggu perilaku yang dipandu hasil yang tergantung pada OFC. Sebagai contoh, tikus yang sebelumnya terpapar kokain selama 14 hari (30 mg / kg / hari, ip) gagal memodifikasi tanggapan terkondisi setelah devaluasi penguatan sekitar 1 bulan setelah penarikan 57. Tikus berpengalaman kokain juga merespons secara impulsif ketika ukuran hadiah dan waktu untuk hadiah dimanipulasi dalam tugas-tugas pilihan beberapa bulan setelah penarikan 61; 62. Defisit ini mirip dengan yang disebabkan oleh lesi OFC 37; 63.
Pembalikan pembelajaran juga terganggu setelah paparan kokain. Ini pertama kali diperlihatkan oleh Jentsch dan Taylor 64 pada monyet yang diberi paparan kokain intermiten kronis selama 14 hari (2 atau 4 mg / kg / hari, ip). Monyet-monyet ini lebih lambat untuk mendapatkan pembalikan diskriminasi objek ketika menguji 9 dan 30 hari setelah penarikan dari kokain. Demikian pula, kami telah menemukan bahwa tikus yang sebelumnya terpapar kokain (30 mg / kg / hari ip selama 14 hari) menunjukkan kinerja pembalikan yang terganggu sekitar 1 bulan setelah penarikan dari obat 65. Seperti yang diilustrasikan pada Gambar 1B, defisit dalam pembelajaran pembalikan ini besarnya sama dengan tikus dengan lesi OFC 50; 65; 66.
Defisit pembalikan pembelajaran ini dikaitkan dengan kegagalan neuron OFC untuk memberi sinyal hasil yang diharapkan secara tepat 59. Neuron direkam dari OFC dalam tugas yang mirip dengan yang digunakan di atas untuk menunjukkan gangguan belajar terbalik; setiap hari tikus-tikus itu belajar novel go, no-go bau diskriminasi, di mana mereka merespons isyarat bau untuk mendapatkan sukrosa dan untuk menghindari kina. Neuron OFC, yang dicatat pada tikus yang terpapar pada kokain lebih dari sebulan sebelumnya, menembakkan secara normal ke sukrosa dan hasil kina, tetapi gagal mengembangkan respons isyarat selektif setelah belajar. Dengan kata lain, neuron pada tikus yang diberi kokain tidak menandakan hasil selama pengambilan sampel bau, ketika informasi itu dapat digunakan untuk memandu respons. Hilangnya sinyal ini terutama jelas selama pengambilan sampel isyarat yang memprediksi hasil kina permusuhan dan dikaitkan dengan perubahan abnormal dalam latensi respons pada uji coba permusuhan ini. Lebih lanjut, setelah pembalikan asosiasi isyarat-hasil, neuron OFC pada tikus yang diobati dengan kokain dengan gangguan pembalikan yang bertahan lama gagal membalikkan selektivitas isyarat mereka. Hasil ini konsisten dengan hipotesis bahwa neuroadaptasi yang diinduksi kokain mengganggu fungsi pensinyalan hasil OFC yang normal, sehingga mengubah kemampuan hewan untuk terlibat dalam proses pengambilan keputusan adaptif yang bergantung pada fungsi ini 14; 67. Hasil ini juga menunjukkan bahwa fungsi OFC abnormal yang diamati pada pecandu cenderung mencerminkan perubahan yang disebabkan oleh obat daripada atau sebagai tambahan terhadap disfungsi OFC yang sudah ada sebelumnya.
Tentu saja, ada bahaya besar dalam menggunakan hasil studi lesi untuk menyimpulkan daerah mana yang dipengaruhi oleh paparan obat. Efek pajanan obat jelas tidak setara dengan lesi, dan efek distal pada struktur lain dapat dengan baik meniru efek lesi. Namun bekerja pada hewan laboratorium menunjukkan bahwa paparan psikostimulan memang menyebabkan perubahan penanda fungsi di OFC. Sebagai contoh, tikus yang dilatih untuk mengatur sendiri amfetamin menunjukkan penurunan yang tahan lama dalam kepadatan dendritik OFC 68. Selain itu, tikus yang berpengalaman dengan amfetamin menunjukkan plastisitas lebih sedikit di bidang dendritik mereka di OFC setelah pelatihan instrumental jika dibandingkan dengan kontrol 68. Khususnya, hasil ini bertentangan dengan temuan di sebagian besar area otak lain yang telah dipelajari, termasuk bagian lain dari korteks prefrontal, di mana paparan psikostimulan biasanya meningkatkan kepadatan tulang belakang dendritik, kemungkinan mencerminkan peningkatan plastisitas neuronal 69-71. Hasil ini menentukan OFC sebagai area yang menunjukkan penurunan plastisitas yang bertahan lama - atau kemampuan untuk menyandikan informasi baru - sebagai hasil dari paparan psikostimulan. Konsisten dengan ini, pecandu kokain menunjukkan penurunan konsentrasi materi abu-abu di OFC 72.
Ada beberapa masalah yang perlu dipertimbangkan sehubungan dengan relevansi hasil studi perilaku yang diulas di atas dengan kondisi manusia. Salah satu masalah adalah bahwa dalam semua penelitian yang diulas di atas, obat diberikan secara non-kontingen, menggunakan rejimen paparan yang mengarah pada kepekaan psikomotor 73 yang bertahan lama; 74. Beberapa penelitian telah menunjukkan perbedaan penting dalam efek paparan obat kontingen dan non-kontingen pada fungsi dan perilaku otak 75-78. Selain itu, ada sedikit bukti bahwa kepekaan psikomotor dimanifestasikan dalam pecandu kokain kronis atau pada kera dengan riwayat ekstensif pemberian sendiri kokain 79. Dengan demikian, penting untuk menetapkan bahwa defisit dalam fungsi yang tergantung pada OFC yang diamati setelah rejimen paparan kokain yang tidak tergantung juga diamati dalam model kecanduan obat yang menggabungkan penggunaan narkoba kontingen (yaitu, pemberian obat secara mandiri). Oleh karena itu, kami baru-baru ini melaporkan bahwa tikus yang dilatih untuk mengatur sendiri kokain untuk 14 d untuk 3 h / d (0.75 mg / kg / infus) menunjukkan defisit pembelajaran pembalikan yang dalam hingga tiga bulan setelah penarikan dari obat 80. Seperti diilustrasikan pada Gambar 1C, defisit pembalikan ini sama besarnya dengan yang diamati setelah paparan kokain non-kontingen 65 atau setelah lesi OFC 50.
Masalah lain yang perlu dipertimbangkan adalah bahwa dalam semua penelitian ini, defisit OFC diperlihatkan pada hewan laboratorium yang berpantang untuk beberapa periode waktu. Akibatnya, perjalanan waktu dan durasi efek paparan obat pada fungsi OFC sebagian besar tidak diketahui. Satu pengecualian adalah sebuah studi oleh Kantak dan rekannya 81 di mana mereka menguji efek paparan kokain yang sedang berlangsung pada tugas win-shift yang dipandu oleh bau tak menentu yang dipandu oleh bau 82. Para penulis ini melaporkan bahwa perilaku dalam tugas ini dirusak oleh kokain kontingen tetapi tidak kontingen pada tikus yang diuji segera setelah sesi pemberian-diri kokain yang sedang berlangsung. Hasil ini menunjukkan bahwa paparan kokain dapat memiliki efek langsung pada fungsi yang tergantung pada OFC. Menariknya, kegagalan paparan kokain non-kontingen pada perilaku yang dimediasi OFC dalam penelitian ini dibandingkan dengan laporan yang diulas di atas menunjukkan bahwa dampak paparan obat pada fungsi OFC dapat meningkat setelah penarikan dari obat.
Sebagai kesimpulan, paparan kokain (baik kontingen atau non-kontingen) menyebabkan defisit jangka panjang dalam perilaku yang tergantung pada OFC yang besarnya sama dengan yang diamati setelah lesi OFC. Paparan non-kontingen kokain juga menyebabkan perubahan struktural pada neuron OFC, kemungkinan mencerminkan penurunan plastisitas pada neuron ini, serta pengkodean neuron abnormal pada OFC. Selanjutnya, kami menggambarkan hasil dari penelitian yang telah meneliti peran OFC dalam pemberian obat dan kambuh, sebagaimana diukur dalam 83 pemberian sendiri obat dan pemulihan model 84.
Peran OFC dalam pemberian obat sendiri dan kambuh
Data yang ditinjau di atas menunjukkan bahwa fungsi OFC diubah oleh paparan obat berulang. Sebuah pertanyaan yang berasal dari data ini adalah apa peran OFC dalam memediasi perilaku minum obat dalam model hewan. Anehnya hanya sedikit makalah yang menilai pertanyaan ini secara langsung. Dalam penelitian awal, Phillips et al. 85 melaporkan bahwa empat monyet rhesus secara andal memberikan amfetamin (10-6 M) ke dalam OFC. Anehnya, monyet yang sama tidak mengatur sendiri amfetamin ke dalam nukleus accumbens, suatu area yang diketahui terlibat dalam efek pemberian amfetamin pada tikus 86. Hutcheson dan Everitt 87 dan Fuchs et al. 88 melaporkan bahwa lesi OFC neurotoksik tidak mengganggu perolehan pemberian sendiri kokain di bawah jadwal penguatan rasio-1 yang tetap pada tikus. Hutcheson dan Everitt 87 juga melaporkan bahwa lesi OFC tidak berpengaruh pada kurva dosis-respons untuk kokain yang diberikan sendiri (0.01 ke 1.5 mg / kg). Meskipun sulit untuk membandingkan studi tikus dan monyet karena perbedaan dalam penggunaan obat dan rute pemberian, dan perbedaan spesies potensial dalam anatomi OFC 89, hasil studi tikus menunjukkan bahwa OFC tidak penting untuk efek menguntungkan dari diri sendiri. -diberikan kokain intravena. Pengamatan ini mirip dengan hasil dalam studi pembelajaran normal, yang menunjukkan bahwa lesi OFC biasanya tidak berpengaruh pada pembelajaran untuk menanggapi hadiah non-obat dalam berbagai pengaturan 37; 50; 90.
Sebaliknya, Hutcheson dan Everitt 87 menemukan bahwa OFC diperlukan untuk efek penguatan terkondisi dari isyarat terkait kokain, sebagaimana diukur dalam jadwal urutan kedua dari prosedur penguatan 91; 92. Mereka melaporkan bahwa lesi OFC neurotoksik merusak kemampuan isyarat kokain Pavlovian untuk mempertahankan respons instrumental. Demikian pula, Fuchs et al. 88 melaporkan bahwa inaktivasi reversibel OFC lateral (tetapi bukan medial) dengan campuran GABAa + agonis GABAb (muscimol + baclofen) mengganggu efek penguatan isyarat kokain, sebagaimana diukur dalam prosedur pemulihan yang diinduksi oleh isyarat diskrit. Bukti potensial tambahan untuk peran OFC dalam pencarian kokain yang diinduksi isyarat adalah bahwa paparan terhadap isyarat yang sebelumnya dipasangkan dengan pemberian sendiri kokain meningkatkan ekspresi segera gen awal Zif268 (penanda aktivasi neuron) di wilayah ini 93. Bersama-sama data ini menunjukkan bahwa OFC memainkan peran penting dalam memediasi kemampuan spesifik isyarat terkait obat untuk memotivasi perilaku pencarian obat. Peran seperti itu mungkin mencerminkan peran OFC yang sebelumnya dijelaskan dalam perolehan dan penggunaan asosiasi isyarat-hasil 37; 38; 53. Memang, lesi OFC merusak respons terhadap penguatan terkondisi dalam pengaturan non-obat 94-96 dan juga baru-baru ini dilaporkan mempengaruhi transfer Pavlov-ke-instrumental 90, yang menunjukkan bahwa OFC mendukung kemampuan isyarat Pavlovian untuk memandu respons instrumental.
Menariknya, Fuchs et al. 88 melaporkan pola hasil yang berbeda ketika mereka membuat lesi OFC lateral atau medial sebelum pelatihan. Mereka menemukan bahwa lesi pra-pelatihan ini tidak berpengaruh pada pemulihan kokain yang diinduksi oleh isyarat. Karena lesi ini dibuat sebelum pelatihan administrasi diri, OFC tidak tersedia untuk berpartisipasi dalam akuisisi asosiasi isyarat kokain. Akibatnya, tikus yang lesi mungkin telah belajar untuk lebih mengandalkan daerah otak lain yang terlibat dalam kokain yang diinduksi isyarat mencari 97.
Akhirnya, OFC juga nampaknya penting untuk pemulihan stres akibat pencarian obat. Penelitian sebelumnya menggunakan prosedur pemulihan 10; 98 telah menunjukkan bahwa pajanan terhadap stres footshock intermiten mengembalikan pencarian obat setelah pelatihan untuk pemberian obat secara mandiri dan kepunahan 99 yang diperkuat oleh obat yang merespons obat; 100. Baru-baru ini, Capriles et al. 101 membandingkan peran OFC dalam pemulihan yang diinduksi stres dan pemulihan yang diinduksi oleh injeksi kokain. Mereka menemukan bahwa inaktivasi reversibel OFC dengan tetrodotoxin mengurangi stres akibat goncangan - tetapi bukan pemulihan kokain yang diinduksi kokain. Mereka juga melaporkan bahwa suntikan antagonis reseptor D1 seperti SCH 23390 tetapi bukan raclopride antagonis reseptor D2 yang mirip dengan OFC yang diblokir untuk pemulihan kembali yang diinduksi oleh stres.
Sebagai kesimpulan, literatur terbatas yang diulas di atas menunjukkan bahwa OFC kemungkinan tidak memediasi efek penghargaan akut dari kokain yang dikelola sendiri, tetapi terlibat dalam kemampuan isyarat dan stres kokain untuk mempromosikan pencarian obat. Selain itu, reseptor dopamin seperti D1 dalam OFC terlibat dalam relaps yang diinduksi stres terhadap pencarian kokain.
Kesimpulan dan arah masa depan
Hasil penelitian yang menggunakan prosedur administrasi dan pemulihan diri menunjukkan peran kompleks OFC dalam pemberian obat dan kambuh. Kami akan menarik beberapa kesimpulan tentatif dari studi pra-klinis ini. Pertama, OFC tampaknya tidak memainkan peran penting dalam efek pemberian kokain akut atau dalam kekambuhan yang disebabkan oleh paparan akut terhadap obat. Hasil ini konsisten dengan data yang menunjukkan bahwa OFC jarang diperlukan bagi hewan untuk belajar merespons hadiah, mungkin karena pengoperasian beberapa sistem pembelajaran paralel 37; 50; 90.
Kedua, OFC tampaknya memainkan peran penting dalam kemampuan isyarat terkait obat untuk memprovokasi pencarian kokain. Temuan ini sesuai dengan hasil dari studi pencitraan yang menunjukkan aktivasi kuat OFC oleh isyarat terkait obat 15. Lesi atau inaktivasi reversibel OFC dapat menurunkan pencarian obat yang diinduksi isyarat, karena kegagalan untuk mengaktifkan informasi mengenai nilai yang diharapkan dari obat 36. Satu pertanyaan untuk penelitian di masa depan adalah perjalanan waktu dari perubahan yang diinduksi obat dalam OFC dan apakah OFC terlibat dalam peningkatan tergantung waktu dalam pencarian kokain yang diinduksi oleh isyarat setelah penarikan 102-104, sebuah fenomena yang disebut inkubasi keinginan.
Ketiga, OFC juga tampaknya penting untuk pemulihan kokain yang diinduksi stres. Telah dilaporkan bahwa efek dari tekanan footshock pada pemulihan kembali pencarian kokain tergantung pada keberadaan 105. Dengan demikian, peran OFC dalam memediasi pemulihan yang diinduksi stres mungkin sekunder dari efek manipulasi stres pada merespon isyarat yang dikendalikan.
Penting untuk menekankan bahwa kesimpulan kami mengenai peran OFC dalam pemberian obat sendiri dan relaps agak spekulatif mengingat data yang sangat terbatas. Satu masalah yang perlu dipertimbangkan adalah bahwa kontribusi OFC terhadap perilaku mencari obat dapat mencerminkan perubahan OFC yang disebabkan oleh paparan obat sebelumnya. Karena pertimbangan ini, menafsirkan efek lesi atau manipulasi farmakologis lainnya dari OFC pada pencarian obat yang disebabkan oleh isyarat atau stres pada tikus dengan riwayat pemberian obat sendiri harus dilakukan dengan hati-hati.
Masalah kedua dan mungkin yang lebih mendasar untuk dipertimbangkan adalah bahwa model pemberian obat dan kambuh pada hewan saat ini mungkin tidak cocok untuk menilai peran OFC dalam kecanduan obat pada manusia. Selain peran umumnya dalam memediasi perilaku yang dipandu hasil, OFC tampaknya sangat penting untuk mengenali dan menanggapi perubahan dalam hasil yang diharapkan 38; 43; 50. Ini sangat jelas ketika hasil berubah dari baik ke buruk atau ketika mereka menjadi tertunda atau probabilistik 37; 50; 63; 106-108. Di sini kami telah meninjau bukti bahwa fungsi khusus dari OFC ini terganggu oleh paparan obat-obatan yang membuat kecanduan, yang mengarah ke pengambilan keputusan yang malaptif dan impulsif 57; 58; 61; 62; 64; 65; 80. Mengingat bahwa perilaku pencarian obat pada manusia kemungkinan merupakan konsekuensi dari keseimbangan antara keinginan sesaat untuk obat dan evaluasi yang biasanya probabilistik dan konsekuensi sering tertunda dari pencarian obat 109-111, efek obat pada kemampuan OFC untuk sinyal yang benar tertunda atau hasil probabilistik mungkin mendasari ketidakmampuan pecandu untuk melupakan pemuasan jangka pendek dan segera dari penggunaan narkoba. Namun efek seperti itu tidak akan terbukti dalam sebagian besar model penggunaan narkoba dan kambuh saat ini, yang biasanya tidak memodelkan konflik kecanduan antara hasil segera dan tertunda.
Meskipun penelitian sebelumnya memang menggabungkan prosedur hukuman untuk menilai 112 penguat obat; 113, baru-baru ini beberapa peneliti kecanduan kembali ke model ini. Para peneliti ini telah melaporkan bahwa beberapa tikus dengan riwayat pajanan yang luas terhadap obat-obatan akan terus terlibat dalam perilaku minum obat ketika dihadapkan dengan hukuman atau konsekuensi buruk yang biasanya akan menekan tanggapan obat-atau-makanan menanggapi 114-116. Prosedur berbasis hukuman atau konflik juga baru-baru ini diperkenalkan untuk menilai kekambuhan yang disebabkan oleh obat dan isyarat pada pencarian obat 117. Prosedur-prosedur ini mungkin lebih cocok untuk mengisolasi peran OFC dalam kecanduan narkoba, karena mereka lebih dekat memodelkan peran OFC yang diketahui dalam perilaku serta perilaku pecandu narkoba manusia. Dengan demikian, menilai peran OFC dalam model hukuman atau konflik adalah bidang penting dari penelitian di masa depan. Dalam hal ini, berdasarkan temuan pada defisit pembelajaran pembalikan setelah paparan kokain, kami memperkirakan bahwa perubahan yang diinduksi kokain dalam fungsi OFC akan dikaitkan dengan berkurangnya kemampuan untuk menekan merespons dengan adanya konsekuensi yang merugikan.
Materi tambahan
01
Klik di sini untuk melihat. (27K, doc)
Pergi ke:
Ucapan Terima Kasih
Penulisan ulasan ini didukung oleh R01-DA015718 (GS) dan Program Penelitian Intramural dari National Institute on Drug Abuse (YS).
Pergi ke:
Catatan kaki
Pengungkapan keuangan: Drs. Schoenbaum dan Shaham tidak memiliki konflik keuangan yang menarik untuk diungkapkan.
Penafian Penerbit: Ini adalah file PDF dari naskah yang belum diedit yang telah diterima untuk publikasi. Sebagai layanan kepada pelanggan kami, kami menyediakan naskah versi awal ini. Naskah akan menjalani penyalinan, penyusunan huruf, dan tinjauan bukti yang dihasilkan sebelum diterbitkan dalam bentuk terakhir yang dapat dikutip. Harap dicatat bahwa selama proses produksi kesalahan dapat ditemukan yang dapat mempengaruhi konten, dan semua penafian hukum yang berlaku untuk jurnal yang bersangkutan.
;