Jaringan Fungsional Otak yang Terganggu dalam Gangguan Kecanduan Internet: Studi Pencitraan Resonansi Magnetik Fungsional State-Resting (2014)

Abstrak

Gangguan kecanduan internet (IAD) semakin dikenal sebagai gangguan kesehatan mental, khususnya di kalangan remaja. Namun, patogenesis yang terkait dengan IAD masih belum jelas. Dalam penelitian ini, kami bertujuan untuk mengeksplorasi karakteristik fungsional ensefal remaja IAD saat istirahat menggunakan data pencitraan resonansi magnetik fungsional. Kami mengadopsi pendekatan grafik-teoritik untuk menyelidiki kemungkinan gangguan konektivitas fungsional dalam hal properti jaringan termasuk dunia-kecil, efisiensi, dan sentralitas nodal pada remaja 17 dengan IAD dan 16 yang secara sosial-demografis cocok dengan kontrol sehat. Uji parametrik terkoreksi tingkat penemuan palsu dilakukan untuk mengevaluasi signifikansi statistik dari perbedaan topologi jaringan tingkat kelompok. Selain itu, analisis korelasi dilakukan untuk menilai hubungan antara konektivitas fungsional dan ukuran klinis pada kelompok IAD. Hasil kami menunjukkan bahwa ada gangguan yang signifikan dalam koneksi fungsional pasien IAD, terutama antara daerah yang terletak di lobus frontal, oksipital, dan parietal. Koneksi yang terpengaruh adalah koneksi jarak jauh dan inter-hemispheric. Meskipun perubahan signifikan diamati untuk metrik nodal regional, tidak ada perbedaan dalam topologi jaringan global antara IAD dan kelompok sehat. Selain itu, analisis korelasi menunjukkan bahwa kelainan regional yang diamati berkorelasi dengan keparahan IAD dan penilaian klinis perilaku. Temuan kami, yang relatif konsisten antara atlas yang didefinisikan secara anatomis dan fungsional, menunjukkan bahwa IAD menyebabkan gangguan konektivitas fungsional dan, yang penting, bahwa gangguan tersebut mungkin terkait dengan gangguan perilaku.

Kutipan: Wee CY, Zhao Z, PT Yap, Wu G, Shi F, et al. (2014) Mengganggu Jaringan Fungsional Otak dalam Gangguan Kecanduan Internet: Studi Pencitraan Resonansi Magnetik Fungsional Status Keadaan Istirahat. PLoS ONE 9 (9): e107306. doi: 10.1371 / journal.pone.0107306

Editor: Satoru Hayasaka, Sekolah Kedokteran Wake Forest, Amerika Serikat

diterima: Januari 20, 2014; Diterima: Agustus 11, 2014; Diterbitkan: September 16, 2014

Hak cipta: © 2014 Wee et al. Ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi Atribusi Creative Commons, yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi tanpa batas dalam media apa pun, asalkan penulis dan sumber aslinya dikreditkan.

Pendanaan: Pekerjaan ini didukung sebagian oleh hibah National Institutes of Health (NIH) EB006733, EB008374, EB009634, AG041721, dan CA140413, serta National Natural Science Foundation of China (81171325) dan National Key Technology R&D Program 2007BAI17B03. Pemberi dana tidak memiliki peran dalam desain studi, pengumpulan dan analisis data, keputusan untuk menerbitkan, atau persiapan naskah.

Kepentingan bersaing: Para penulis telah menyatakan bahwa tidak ada kepentingan yang bersaing.

Pengantar

Telah dilaporkan bahwa terlalu sering menggunakan internet dapat menyebabkan perubahan karakteristik sosial-perilaku yang mirip dengan yang ditemukan dalam kecanduan zat dan perjudian patologis. [1], [2]. Dengan meningkatnya jumlah pengguna internet selama beberapa dekade terakhir, masalah ini semakin dianggap sebagai masalah kesehatan masyarakat yang serius [3]. Kecanduan internet, dan kecanduan terkait komputer pada umumnya, tampaknya merupakan fenomena yang menyebar luas, mempengaruhi jutaan orang di Amerika Serikat dan luar negeri, dengan tingkat insiden tertinggi terjadi di kalangan remaja dan mahasiswa di daerah berkembang di Asia [3]-[7]. Efek dari overexposure internet selama masa dewasa muda adalah signifikansi klinis dan sosial tertentu, karena remaja adalah periode perubahan signifikan dalam neurobiologi terkait dengan pengambilan keputusan [8] dan dengan demikian menunjukkan kerentanan yang lebih tinggi terhadap gangguan afektif dan kecanduan [9]-[11]. Sejak karya mani oleh Young [2], kecanduan internet telah menarik perhatian signifikan dari sosiolog, psikolog, psikiater, dan pendidik.

Fitur klinis masalah perilaku yang terkait dengan penggunaan internet telah dijelaskan dalam berbagai kriteria diagnostik, termasuk gangguan kecanduan internet (IAD) [12], penggunaan internet patologis [13], dan penggunaan internet yang bermasalah [14]. IAD telah diklasifikasikan sebagai gangguan kontrol impuls, karena melibatkan penggunaan internet yang maladaptif tanpa minuman keras, mirip dengan perjudian patologis. IAD memanifestasikan karakteristik serupa dari kecanduan lainnya, termasuk perkembangan kesulitan akademik, keuangan, dan pekerjaan sebagai akibat dari perilaku dan masalah kecanduan dalam mengembangkan dan memelihara hubungan pribadi dan keluarga. Individu yang menderita IAD akan menghabiskan lebih banyak waktu dalam kesendirian, yang pada gilirannya mempengaruhi fungsi sosial normal mereka. Dalam kasus terburuk, pasien mungkin mengalami ketidaknyamanan fisik atau masalah medis seperti sindrom carpal tunnel, mata kering, sakit punggung, sakit kepala parah, penyimpangan makan, dan gangguan tidur. [15], [16]. Selain itu, pasien sering resisten terhadap pengobatan IAD dan memiliki tingkat kekambuhan yang tinggi [17], dan banyak dari mereka juga menderita kecanduan lainnya, seperti kecanduan narkoba, alkohol, perjudian, atau seks [18].

Sementara IAD belum dianggap sebagai kecanduan atau gangguan mental pada DSM-5 [19], ada banyak penelitian, terutama berdasarkan kuesioner psikologis yang dilaporkan sendiri, menunjukkan konsekuensi negatif dalam kehidupan sehari-hari dalam hal komponen perilaku, faktor psikososial, manajemen gejala, komorbiditas psikiatrik, diagnosis klinis, dan hasil pengobatan [6], [20]-[23]. Selain analisis berbasis perilaku ini, teknik neuroimaging telah diterapkan baru-baru ini untuk mengeksplorasi efek penggunaan internet yang berlebihan pada karakteristik struktural dan fungsional otak manusia. [7], [24]-[29]. Pencitraan resonansi magnetik fungsional fungsional (R-fMRI), efektif in vivo alat untuk menyelidiki aktivitas neuron otak, sebelumnya telah digunakan untuk mengidentifikasi kemungkinan gangguan karakteristik fungsional ensefal di IAD. [24], [26], [27], [30]. di [27], analisis homogenitas regional (ReHo), yang mengukur konsistensi fluktuasi frekuensi rendah regional (LFF) dalam jaringan otak, mengungkapkan peningkatan sinkronisasi antara wilayah otak terkait dengan jalur hadiah pada pasien IAD. Sebuah studi serupa pada individu dengan kecanduan game online (OGA) diusulkan menggunakan LFF amplitudo meningkat di korteks orbitofrontal medial kiri, yang memiliki koneksi anatomi ke beberapa daerah yang terkait dengan pengambilan keputusan yang diarahkan pada tujuan, sebagai biomarker untuk penyakit ini. [30]. Hong et al. menggunakan statistik berbasis jaringan (NBS) untuk menganalisis perbedaan kelompok dalam konektivitas fungsional antar-daerah antara IAD dan kelompok kontrol, dan pengurangan luas konektivitas fungsional diamati pada kelompok IAD dengan, terutama, tidak ada gangguan global dari topologi jaringan keseluruhan [26]. Dalam studi berbasis konektivitas fungsional lainnya, perubahan dalam konektivitas jaringan default dieksplorasi menggunakan posterior cingulate cortex (PCC) sebagai daerah benih [24]. Hasil menunjukkan peningkatan konektivitas fungsional antara lobus posterior serebelum bilateral dan gyrus temporal menengah, serta penurunan konektivitas antara lobulus parietal inferior bilateral dan gyrus temporal inferior kanan.

Dalam studi saat ini, kami menerapkan pendekatan grafik-teoretis untuk menganalisis IAD berdasarkan data R-fMRI. Kami pertama-tama mengevaluasi pentingnya gangguan konektivitas fungsional menggunakan tes parametrik dengan koreksi perbandingan berganda. Ini memungkinkan kami untuk menjelajahi sepenuhnya koneksi penuh pola fungsional otak dan pola konektivitas antara jaringan skala besar [31]. Kedua, kami menyelidiki kemungkinan gangguan konektivitas yang terkait dengan IAD dalam hal properti jaringan global, termasuk sifat-sifat dunia kecil (yaitu, koefisien pengelompokan dan panjang jalur karakteristik) dan efisiensi jaringan (yaitu, efisiensi global dan lokal) selama rezim dunia kecil. Ketiga, dengan rentang ketersebaran jaringan yang sama, kami menilai kepentingan fungsional jaringan dengan mempertimbangkan hubungan wilayah dengan seluruh penghubung fungsional [32] berdasarkan ukuran sentralitas dari masing-masing ROI. Kami termotivasi untuk menggunakan sentralitas jaringan untuk pelokalan yang lebih baik daerah yang terganggu pada tingkat yang lebih lokal. Akhirnya, kami menjelajah hubungan antara metrik jaringan dan skor perilaku dan klinis peserta. Investigasi hubungan antara sifat-sifat jaringan dan hasil klinis meningkatkan pengetahuan kami tentang patologi kecanduan dan memberikan wawasan penting untuk pengembangan teknik diagnosis IAD yang lebih andal.

Bahan dan Metode

Peserta

Tiga puluh tiga peserta tangan kanan, yang terdiri dari remaja 17 dengan IAD (15 pria dan wanita 2) dan 16 jenis kelamin, usia, dan subjek kontrol yang cocok dengan pendidikan (HC) (pria 14 dan wanita 2), berpartisipasi dalam penelitian ini . Para pasien direkrut dari Departemen Psikiatri Anak dan Remaja, Pusat Kesehatan Mental Shanghai, Fakultas Kedokteran Universitas Shanghai Jiao Tong. Subjek kontrol direkrut dari komunitas lokal menggunakan iklan. Penelitian ini disetujui oleh Komite Etika Penelitian Medis dan Dewan Peninjau Institusional Pusat Kesehatan Mental Shanghai sesuai dengan Deklarasi Helsinki, dan persetujuan tertulis tertulis diperoleh dari orang tua / wali masing-masing peserta.

Durasi IAD diperkirakan melalui diagnosis retrospektif. Semua subjek diminta untuk mengingat gaya hidup mereka saat awalnya kecanduan internet. Untuk memvalidasi kecanduan internet mereka, pasien diuji ulang sesuai dengan Kuesioner Diagnostik Muda (YDQ) yang dimodifikasi untuk kriteria kecanduan internet oleh Beard and Wolf. [33], dan keandalan IAD yang dilaporkan sendiri dikonfirmasikan melalui wawancara dengan orang tua mereka. Pasien IAD menghabiskan setidaknya jam per hari di internet atau game online, dan hari per minggu. Kami memverifikasi informasi ini dari teman sekamar dan teman sekelas pasien bahwa mereka sering bersikeras berada di internet pada larut malam, mengganggu kehidupan orang lain meskipun ada konsekuensinya. Catat semua pasien itu kecanduan internet minimal atau lebih dari 2 tahun. Rincian YDQ yang dimodifikasi untuk kriteria kecanduan internet tersedia di File S1.

Mengikuti penelitian IAD sebelumnya [34], hanya HCs yang menghabiskan kurang dari 2 jam (jam yang dihabiskan = ) per hari di internet dimasukkan dalam penelitian ini. Kelompok HC menghabiskan hari per minggu di internet. HC juga diuji dengan kriteria YDQ yang dimodifikasi untuk memastikan mereka tidak menderita IAD. Semua peserta yang direkrut adalah penutur asli bahasa Mandarin dan tidak pernah menggunakan zat ilegal. Perhatikan bahwa YDQ yang dimodifikasi telah diterjemahkan ke dalam bahasa Mandarin untuk kenyamanan para peserta. Untuk lebih membenarkan hasil diagnosis, ukuran diagnostik IAD lainnya, Skala Kecanduan Internet Young (YIAS) [35], dilakukan untuk setiap peserta. YIAS adalah kuesioner 20-item yang dikembangkan oleh Dr. Kimberly Young untuk menilai tingkat kecanduan internet. Ini mengkategorikan pengguna internet menjadi tiga derajat keparahan berdasarkan skema skor 100-point: pengguna online ringan ( poin), pengguna online sedang ( poin), dan pengguna online yang parah ( poin).

Selain diagnosis IAD melalui YDQ dan YIAS yang dimodifikasi, kondisi perilaku pasien IAD juga dinilai menggunakan beberapa kuesioner yang berhubungan dengan perilaku: Barratt Impulsiveness Scale-11 (BIS-11) [36], Time Disposition Scale (TMDS) [37], Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ) [38], dan McMaster Family Assessment Device (FAD) [39]. Versi anak dan orang tua dari SDQ digunakan dalam penelitian ini. Rincian kuesioner ini disediakan di File S1.

Sebelum diwawancarai untuk riwayat medis, semua peserta menjalani pemeriksaan fisik sederhana (tekanan darah dan tes detak jantung) untuk mengecualikan gangguan fisik yang berkaitan dengan gerakan, pencernaan, saraf, pernapasan, sirkulasi, endokrin, kemih, dan sistem reproduksi. Kriteria eksklusi meliputi: 1) riwayat gangguan kejiwaan komorbiditas dan non-psikiatris, seperti gangguan kecemasan, depresi, kompulsif, skizofrenia, autisme, atau gangguan bipolar; 2) riwayat penyalahgunaan atau ketergantungan obat; 3) riwayat gangguan fisik yang berkaitan dengan gerak, pencernaan, saraf, pernapasan, sirkulasi, endokrin, kemih, dan sistem reproduksi; dan 4) kehamilan atau periode menstruasi pada wanita selama hari pemindaian. Prosedur eksklusif ini penting untuk memastikan peserta dalam penelitian ini tidak terpengaruh oleh gangguan fisik, neurologis atau neuropsikiatrik lainnya dan karenanya mengurangi kemungkinan bias dalam temuan yang diperoleh. Informasi demografis terperinci dan skor klinis disediakan di Tabel 1.

Download:  

• PPT

  Slide PowerPoint

• PNG

  gambar lebih besar (70KB)

• TIFF

  gambar asli (305KB)

Tabel 1. Informasi demografis dari para peserta yang terlibat dalam penelitian ini.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t001

Akuisisi dan Pemrosesan Data

Akuisisi data dilakukan dengan menggunakan pemindai 3.0 Tesla (Philips Achieva). Gambar fungsional keadaan istirahat dari masing-masing peserta diperoleh dengan waktu gema (TE) = 30 ms dan waktu pengulangan (TR) = 2000 ms. Matriks akuisisi adalah 64 × 64 dengan FOV persegi panjang dari 230 × 230 mm², dan resolusi voxel 3.59 × 3.59 × 4 mm³. Pemindaian termasuk volume 220 untuk setiap peserta. Selama akuisisi data, peserta diminta untuk berbaring diam di pemindai dengan mata tertutup. Meskipun tidak ada teknik atau perangkat tambahan yang digunakan untuk mengukur apakah subjek benar-benar menutup mata mereka, subjek telah mengkonfirmasi bahwa mereka sadar dan terus menutup mata selama pemindaian.

Pemrosesan data dilakukan dengan menggunakan pipa standar dalam dua kotak alat pemrosesan R-fMRI, DPARSF [40] dan istirahat [41]. Sebelum preprocessing apa pun, volume 10 R-fMRI pertama dari setiap subjek dibuang untuk mencapai kesetimbangan magnetisasi. Volume R-fMRI dinormalisasi ke ruang MNI dengan resolusi 3 × 3 × 3 mm³. Regresi sinyal gangguan termasuk ventrikel, materi putih, dan sinyal global dilakukan. Tak satu pun dari peserta dikeluarkan berdasarkan kriteria perpindahan lebih dari 3 mm atau rotasi sudut lebih besar dari derajat 3 ke segala arah. Untuk lebih meminimalkan efek gerakan kepala, kami menggunakan koreksi parameter Friston 24 dan juga pemindahan rata-rata berbingkai voxel-specific (FD) [42] dengan ambang FD 0.5. Sebelum estimasi konektivitas fungsional, seri waktu R-fMRI rata-rata dari setiap ROI disaring dengan band-pass ( Hz).

Konstruksi Jaringan dan Analisis Koneksi Individual

Analisis grafik grafik diadopsi dalam penelitian ini untuk menyelidiki perubahan fungsional dari connectome otak yang disebabkan oleh IAD di antara sekelompok remaja Cina. Jaringan otak fungsional dibangun pada tingkat makro di mana simpul mewakili daerah otak yang telah ditentukan dan tepi mewakili konektivitas fungsional keadaan istirahat antar wilayah (RSFC). Untuk mendefinisikan node jaringan, kami membagi otak menjadi wilayah yang diminati (ROI) dengan membelokkan gambar fMRI ke atlas Pelabelan Anatomi Otomatis (AAL) [43]. Wilayah berdasarkan atlas AAL tercantum dalam Tabel S1 di File S1. Rangkaian waktu representatif dari masing-masing ROI kemudian diperoleh dengan rata-rata deret waktu yang direvisi atas semua voxel di setiap ROI individu. Untuk mengukur RSFC antardaerah, kami menghitung korelasi Pearson berpasangan untuk semua kemungkinan (() = 4005) ROI berpasangan dan membuat matriks konektivitas simetris untuk mewakili koneksi ini. Kami menganalisis perbedaan level grup antara setiap pasangan ROI dalam hal kekuatan koneksi. Perbedaan signifikan untuk setiap koneksi fungsional dinilai menggunakan massa univariat (dua sisi) -menguji dengan ambang batas dan koreksi tingkat penemuan palsu (FDR).

Metrik Jaringan dan Analisis Karakteristik

Matriks konektivitas fungsional berbasis korelasi Pearson terhubung dengan rapat, dengan banyak elemen palsu berkekuatan rendah. Untuk memodelkan jaringan otak manusia dengan lebih baik, yang menunjukkan properti dunia kecil, matriks konektivitas fungsional masing-masing individu diproses lebih lanjut agar memiliki rentang ketersebaran yang termasuk dalam rezim dunia kecil () [44]-[48]. Rezim ini memastikan karakteristik dunia kecil yang relatif konsisten untuk jaringan otak ROI 90 [44]. Secara khusus, matriks korelasi Pearson dari setiap mata pelajaran diubah menjadi matriks kedekatan yang dipatari, , menurut sparsity yang telah ditetapkan, di mana semua awalnya diatur ke satu, dan kemudian unsur-unsur yang sesuai dengan nilai-nilai korelasi terendah berulang kali diatur ke nol sampai tingkat sparsity tertentu tercapai. Berdasarkan pada jaringan ini, kami menggunakan metrik jaringan global dan regional untuk menganalisis arsitektur keseluruhan dan sentralitas nodal regional dari jaringan otak untuk perbandingan tingkat grup. Metrik global yang digunakan mencakup parameter dunia kecil, yaitu koefisien pengelompokan () dan panjang jalur karakteristik () [49], [50], serta efisiensi jaringan global () dan efisiensi jaringan lokal (). Selain itu, kami menghitung versi normal dari langkah-langkah ini menggunakan jaringan acak (, dan ) untuk memastikan properti dunia kecil dari jaringan otak yang dibangun. Kami mendefinisikan jaringan sebagai dunia kecil jika memenuhi tiga kriteria berikut: , , dan rasio dunia kecil, . Tiga metrik sentralitas nodal - derajat (), efisiensi (), dan antara () - masing-masing daerah otak dihitung untuk menyelidiki karakteristik lokal dari jaringan fungsional [44], [46].

Untuk menyelidiki secara statistik perbedaan antar kelompok, kami melakukan dua-ekor, dua-sampel -menguji dengan ambang batas (FDR dikoreksi) pada setiap metrik jaringan (global dan regional) berdasarkan area di bawah kurva (AUC) dari setiap metrik jaringan yang dibangun dari rezim dunia kecil [48]. AUC memberikan ringkasan karakteristik topologi jaringan otak di seluruh rezim dunia kecil, alih-alih hanya mempertimbangkan topologi pada ambang sparsity tunggal [44], [51]. Khususnya, untuk setiap metrik jaringan, pertama-tama kami menghitung nilai AUC dari setiap subjek di seluruh jaringan dengan tingkat sparsity yang berbeda dan kemudian melakukan dua sampel -menguji secara statistik mengukur perbedaan tingkat kelompok antara IAD dan kelompok sehat. Perlu dicatat bahwa sebelum tes statistik, kami menerapkan regresi linier berganda untuk menghilangkan efek usia, jenis kelamin dan pendidikan, serta interaksi mereka. [31], [52]-[54].

Keandalan dan Pengulangan menggunakan Functional Atlas

Dalam studi saat ini, jaringan konektivitas fungsional dibangun di tingkat regional dengan membagi seluruh otak menjadi ROI 90 berdasarkan atlas AAL. Namun, juga telah dilaporkan bahwa jaringan otak yang berasal dari skema pembagian yang berbeda atau menggunakan skala spasial yang berbeda dapat menunjukkan arsitektur topologi yang berbeda. [55]-[57]. Untuk mengevaluasi keandalan dan pengulangan hasil kami, kami mengulangi percobaan menggunakan atlas fungsional Dosenbach [58], yang memecah otak manusia menjadi ROI 160, termasuk otak kecil. Dalam atlas ini, setiap ROI didefinisikan sebagai persegi berdiameter 10 mm yang mengelilingi titik benih yang dipilih, dan jarak antara semua pusat ROI setidaknya 10 mm tanpa tumpang tindih spasial, artinya beberapa area otak tidak tercakup oleh set ROI.

Hubungan Antara Metrik Jaringan dan Skor Perilaku

Untuk wilayah tersebut (berdasarkan atlas AAL) yang menunjukkan perbedaan tingkat kelompok yang signifikan dalam sentralitas nodal regional, kami menggunakan korelasi Pearson berpasangan (, FDR dikoreksi) untuk menganalisis hubungan antara properti jaringan masing-masing wilayah dan skor perilaku individu. Secara khusus, dalam analisis korelasi, metrik jaringan diperlakukan sebagai variabel dependen, sedangkan skor perilaku, misalnya, BIS-11, TMDS, SDQ, dan FAD, diperlakukan sebagai variabel independen. Untuk lebih memahami hubungan antara daerah otak yang terkena dan tingkat keparahan penyakit, kami juga menghitung koefisien korelasi Pearson antara fitur jaringan dan skor YIAS.

Hasil

Karakteristik Demografis dan Klinis

Tidak ada perbedaan signifikan dalam hal usia, jenis kelamin, dan tahun pendidikan (semua dengan ) antara IAD dan kelompok HC. Namun, ada perbedaan signifikan dalam penggunaan internet dalam hal hari per minggu () dan jam per hari (). Meskipun tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok untuk skor BIS-11 dan TMDS (semua dengan ), SDQ-P (), SDQ-C (), dan FAD () skor secara signifikan lebih tinggi pada kelompok IAD, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1 dan Gambar 1. Khususnya, YIAS (), ukuran klinis yang digunakan untuk mengklasifikasikan IAD, menunjukkan perbedaan tingkat kelompok yang paling signifikan.

Download:  

• PPT

  Slide PowerPoint

• PNG

  gambar lebih besar (35KB)

• TIFF

  gambar asli (246KB)

Gambar 1. Perbedaan antara kelompok dalam hal ukuran klinis dan perilaku.

(YIAS = Skala Ketergantungan Internet Young, BIS-11 = Barratt Impulsiveness Scale-11, TMDS = Time Management Disposition Scale, SDQ-P = Kekuatan dan Kesulitan Angket versi induk, SDQ-C = Kekuatan dan Kesulitan Angket versi anak, FAD = McMaster Perangkat Penilaian Keluarga).

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.g001

Konektivitas Fungsional Individu

Dibandingkan dengan kelompok HC, hanya tiga koneksi fungsional yang mengalami perubahan signifikan setelah koreksi FDR. Dua koneksi antar hemisfer, satu antara girus sudut kiri (lobus parietal) dan korteks orbitofrontal tengah kanan (lobus frontal) dan yang lain antara gyrus fusiform kiri (lobus oksipital) dan girus sudut kanan (lobus parietal), menunjukkan kekuatan konektivitas yang meningkat dalam Pasien IAD. Satu koneksi intra-hemisferik, antara kaudat kanan (korteks subkortikal) dan girus supramarginal kanan (lobus parietal), menunjukkan penurunan konektivitas pada kelompok penyakit. Koneksi fungsional yang berubah secara signifikan ini diilustrasikan dalam Gambar 2. Koneksi warna merah dan biru menunjukkan peningkatan dan penurunan konektivitas fungsional, masing-masing, dalam kelompok IAD. Perhatikan bahwa sebagian besar koneksi fungsional yang terkena melibatkan daerah yang terletak di belahan kanan dan lobus parietal.

Download:  

• PPT

  Slide PowerPoint

• PNG

  gambar lebih besar (1.7MB)

• TIFF

  gambar asli (1.82MB)

Gambar 2. Koneksi fungsional yang berubah secara signifikan pada pasien IAD (dikoreksi FDR).

Merah: peningkatan konektivitas fungsional, Biru: penurunan konektivitas fungsional. (FRO: Frontal, INS: Insula, TEM: Temporal, PAR: Parietal, OCC: Occipital, LIM: Limbic, SBC: Subcortical). Visualisasi ini dibuat menggunakan paket BrainNet Viewer (http://www.nitrc.org/projects/bnv) dan Circos (http://circos.ca/).

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.g002

Karakteristik global dari Jaringan Fungsional

Kami menjelajahi sifat-sifat topologis jaringan otak fungsional intrinsik dengan membandingkan perilaku dunia kecil mereka dengan jaringan acak yang sebanding pada beberapa tingkat jaringan, . Secara khusus, kami menyelidiki parameter dunia kecil (misalnya, koefisien pengelompokan, panjang lintasan karakteristik, dan rasio dunia kecil, ), serta efisiensi global dan lokal. Jaringan acak yang digunakan dalam penelitian ini mempertahankan jumlah node dan tepi, serta distribusi derajat jaringan otak nyata yang bersangkutan melalui teknik rewiring yang dijelaskan dalam [59]. Analisis statistik menggunakan dua sampel -menguji (, FDR dikoreksi) pada nilai-nilai AUC selama rezim dunia kecil menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara IAD dan kelompok HC dalam hal sifat jaringan global.

Karakteristik Nodal Regional dari Jaringan Fungsional

Terlepas dari topologi dunia kecil yang umum, ada perbedaan tingkat kelompok yang signifikan yang diamati dalam sentralitas nodal regional. Dalam penelitian ini, kami menganggap daerah otak secara signifikan diubah dalam kelompok IAD jika setidaknya satu dari tiga metrik nodal regionalnya memiliki -nilai lebih kecil dari 0.05 (dikoreksi FDR) berdasarkan nilai AUC-nya. Tabel 2 merangkum daerah yang secara signifikan diubah pada pasien IAD. Dibandingkan dengan kelompok HC, pasien IAD menunjukkan perubahan sentralitas nodal yang sebagian besar terletak di lobulus parietal inferior kiri (IPL), thalamus kiri (THA), dan daerah lain seperti sistem limbik, khususnya gyrus cingulate anterior kanan (ACG) dan kanan gyrus cingulate tengah (MCG). Khususnya, IPL dan ACG adalah komponen dari jaringan mode-default (DMN), yang sebelumnya telah dikaitkan dengan konektivitas yang berubah dalam kecanduan zat. [60]-[62].

Download:  

• PPT

  Slide PowerPoint

• PNG

  gambar lebih besar (38KB)

• TIFF

  gambar asli (169KB)

Tabel 2. Daerah yang menunjukkan sentralitas nodal abnormal pada pasien IAD dibandingkan dengan kontrol sehat (HC) berdasarkan atlas AAL.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t002

Keandalan dan Pengulangan menggunakan Functional Atlas

Ketika atlas Dosenbach digunakan untuk menentukan ROI, perbedaan kelompok yang signifikan diamati terutama pada koneksi frontal dan parietal ke serebelum. Temuan ini dirangkum dalam Tabel 3. Meskipun koneksi ini berbeda dari yang diidentifikasi berdasarkan atlas AAL, sebagian besar koneksi yang terganggu melibatkan lobus otak yang sama, kecuali untuk daerah otak kecil. Dalam hal metrik jaringan global, kami tidak menemukan perbedaan antara IAD dan kelompok HC, mirip dengan hasil berdasarkan atlas AAL. Untuk metrik jaringan lokal, kami menemukan bahwa beberapa wilayah yang diidentifikasi terletak secara spasial dekat dengan wilayah yang diidentifikasi berdasarkan atlas AAL, seperti ACG dan THA seperti yang diberikan dalam Tabel 4.

Download:  

• PPT

  Slide PowerPoint

• PNG

  gambar lebih besar (119KB)

• TIFF

  gambar asli (370KB)

Tabel 3. Koneksi fungsional pada individu IAD yang mengalami perubahan signifikan berdasarkan atlas Dosenbach.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t003

Download:  

• PPT

  Slide PowerPoint

• PNG

  gambar lebih besar (37KB)

• TIFF

  gambar asli (167KB)

Tabel 4. Wilayah yang menunjukkan sentralitas nodal abnormal pada pasien IAD dibandingkan dengan kontrol sehat (HC) berdasarkan atlas Dosenbach.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t004

Hubungan Antara Metrik Jaringan dan Ukuran Perilaku

Tidak ada yang signifikan (, FDR dikoreksi) korelasi antara metrik jaringan global (, , , dan ) dan skor perilaku dan klinis. Namun, metrik nodal regional dari beberapa daerah secara signifikan (, FDR dikoreksi) berkorelasi dengan skor perilaku dan klinis. ACG yang tepat berkorelasi positif dengan skor YIAS. MCG yang tepat berkorelasi positif dengan skor YIAS. THA kiri berkorelasi positif dengan skor YIAS dan SDQ-P. Namun, IPL kiri tidak berkorelasi signifikan dengan skor perilaku atau klinis. Wilayah otak yang secara signifikan berkorelasi dengan skor perilaku dan klinis ditunjukkan pada Gambar 3.

Download:  

• PPT

  Slide PowerPoint

• PNG

  gambar lebih besar (1.23MB)

• TIFF

  gambar asli (1.36MB)

Gambar 3. Wilayah otak yang secara signifikan berkorelasi dengan skor perilaku dan klinis pada kelompok IAD (dikoreksi FDR).

Ilustrasi ini dibuat menggunakan paket BrainNet Viewer (http://www.nitrc.org/projects/bnv). (YIAS = Skor Ketergantungan Internet Young, BIS-11 = Barratt Impulsiveness Scale-11, TMDS = Time Management Disposition Scale, SDQ-P = Kekuatan dan Kesulitan Angket versi induk, SDQ-C = Kekuatan dan Kesulitan Angket versi anak-anak.).

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.g003

Diskusi

Perubahan Konektivitas Fungsional Individual

Wawasan tentang mekanisme perkembangan otak manusia penting untuk pemahaman yang lebih baik tentang dasar-dasar patologis gangguan yang mempengaruhi anak-anak dan remaja, yang mengarah pada kemungkinan pengobatan dini. Berdasarkan analisis teoritis grafik dari data R-fMRI, telah disarankan bahwa organisasi fungsional otak manusia matang dan berkembang dari masa kanak-kanak hingga remaja hingga dewasa dengan mengikuti tren unik - pemisahan fungsional yang lebih besar pada anak-anak dan integrasi fungsional yang lebih besar pada orang dewasa di tingkat seluruh otak [63]-[66]. Secara khusus, organisasi jaringan otak fungsional bergeser dari konektivitas lokal ke arsitektur yang lebih terdistribusi dengan pengembangan [63], [66], di mana orang dewasa cenderung memiliki konektivitas fungsional jangka pendek yang lebih lemah dan konektivitas fungsional jarak jauh yang lebih kuat daripada anak-anak [65].

Temuan kami menunjukkan bahwa koneksi yang terganggu yang diamati dalam IAD, meskipun hanya sedikit setelah koreksi FDR, adalah koneksi fungsional jangka panjang dan inter-hemispheric yang penting untuk komunikasi jarak jauh di otak manusia. Gangguan koneksi jarak jauh dan inter-hemisfer adalah gejala umum dalam banyak kelainan perilaku, termasuk autisme [67]-[70], skizofrenia [71], kecanduan opioid [72], [73], dan kecanduan kokain [74]. Kerusakan koneksi jarak jauh dapat dilihat sebagai kegagalan proses integrasi dalam jaringan fungsional terdistribusi dari otak manusia [63], [64], [75], penyimpangan dari lintasan perkembangan saraf yang normal. Oleh karena itu, kami berspekulasi bahwa perkembangan abnormal konektivitas jarak jauh dan inter-hemisfer pada remaja IAD yang diamati dalam penelitian ini adalah salah satu alasan yang mungkin untuk perilaku adiktif mereka.

Perubahan dalam Properti Jaringan Global

Otak manusia dianggap sebagai sistem dinamis yang kompleks dan besar yang saling berhubungan dengan berbagai sifat topologis penting, seperti dunia-kecil, efisiensi tinggi dengan biaya pemasangan kabel rendah, dan hub yang sangat terhubung [46], [76]-[79]. Dalam jaringan dunia kecil, node dikelompokkan secara lokal dalam mendukung pemrosesan informasi modular dan terhubung dari jarak jauh melalui sejumlah kecil koneksi jarak jauh untuk perutean keseluruhan efisien [50]. Baik kelompok IAD dan HC menunjukkan sifat-sifat dunia kecil, yaitu, koefisien pengelompokan tinggi () dan panjang jalur karakteristik serupa (), bila dibandingkan dengan jaringan acak yang sebanding. Namun, kami mengamati secara konsisten lebih besar koefisien pengelompokan dinormalisasi dan panjang jalur karakteristik yang dinormalisasi serupa pada kelompok IAD dibandingkan dengan kelompok HC atas kepadatan koneksi, sejalan dengan studi R-fMRI sebelumnya [26]. Koefisien pengelompokan yang lebih besar mencerminkan gangguan integrasi saraf antara daerah yang jauh, yang menunjukkan koneksi fungsional jarak pendek yang relatif jauh jauh dan padat di kelompok IAD dan HC. Perkembangan tahapan klinis, dari yang ringan ke parah, dapat menyebabkan lebih banyak gangguan atau terputusnya koneksi jarak jauh, dan dengan demikian mungkin mendorong pembentukan koneksi jarak pendek di dalam cluster sebagai jalur alternatif untuk menjaga transmisi informasi antara dua wilayah yang jauh. Namun, pembentukan koneksi jarak pendek dapat memperkenalkan cluster abnormal yang meningkatkan risiko menghasilkan aliran informasi yang tidak terkendali atau acak melalui seluruh jaringan. Di sisi lain, semua jaringan otak menunjukkan pemrosesan informasi paralel yang sama dari efisiensi global dan lokal dibandingkan dengan jaringan acak yang sebanding [80]. Temuan ini mendukung konsep model dunia kecil dari otak manusia yang memberikan kombinasi seimbang antara spesialisasi lokal dan integrasi global [81]. Pengamatan kami tidak ada perbedaan signifikan antara IAD dan kelompok HC dalam hal sifat jaringan global dapat menyiratkan bahwa perubahan struktur jaringan fungsional di IAD adalah halus. Konsekuensinya, penelitian lebih lanjut mengenai biomarker IAD spesifik kawasan dapat mengungkapkan informasi penting tentang patologi penyakit, dan kecanduan, secara umum.

Karakteristik Nodal Regional dari Jaringan Fungsional

Perubahan IAD terkait sentralitas nodal terutama ditemukan pada komponen sistem limbik termasuk ACG dan MCG, IPL, dan THA. Gangguan pada wilayah ini serta jalur koneksi terkait dapat diinterpretasikan untuk mencerminkan penurunan efisiensi pemrosesan informasi, mungkin mencerminkan gangguan fungsional di IAD.

Cingulate gyrus (CG), bagian integral dari sistem limbik, terlibat dalam pembentukan dan pemrosesan emosi, pembelajaran dan memori, fungsi eksekutif, dan kontrol pernapasan [82]. Ia menerima input dari THA dan neokorteks dan memproyeksikan ke korteks entorinal melalui cingulum. Jalur ini berfokus pada peristiwa yang signifikan secara emosional dan mengatur perilaku agresif [29]. Gangguan fungsi yang terkait dengan CG dapat mengganggu kemampuan individu untuk memantau dan mengontrol perilakunya, terutama perilaku yang berkaitan dengan emosi. [83]. Sebagian besar analisis kecanduan zat dan perilaku telah menunjukkan perubahan signifikan pada bagian anterior dan posterior CG (ACG dan PCG), termasuk kecanduan alkohol. [84], judi patologis [85], dan IAD [27], [29]. Pada penyalahguna kokain, perubahan serupa dalam MCG yang serupa juga telah dilaporkan [86]. Dalam penelitian fMRI sebelumnya, juga telah ditunjukkan bahwa CG anterior, tengah, dan posterior semuanya dipengaruhi dalam kondisi hadiah dan hukuman. [87]. Karena peran MCG dalam memproses emosi positif dan negatif, tidak mengherankan bahwa wilayah tersebut menunjukkan gangguan konektivitas yang signifikan pada pasien IAD.

THA adalah papan informasi otak dan terlibat dalam banyak fungsi otak termasuk pemrosesan hadiah [88], perilaku yang diarahkan pada tujuan, dan fungsi kognitif dan motorik [89]. Ini menyampaikan sinyal sensorik dan motorik dari daerah subkortikal ke korteks serebral [90]. Melalui THA, korteks orbitofrontal menerima proyeksi langsung dan tidak langsung dari daerah otak limbik lain yang terlibat dengan penguatan obat, seperti amigdala, CG, dan hippocampus [91], untuk mengontrol dan memperbaiki perilaku terkait hadiah dan hukuman [92]. Sirkuit thalamo-cortical abnormal ditemukan pada pecandu game online [93] mungkin menyarankan gangguan fungsi THA terkait dengan pola kronis kualitas tidur yang buruk [94] dan fokus perhatian yang luar biasa pada komputer. Selain itu, THA terhubung secara fungsional ke hippocampus [95] sebagai bagian dari sistem hippocampal yang diperluas, yang sangat penting untuk fungsi kognitif seperti navigasi spasial dan konsolidasi informasi dari memori jangka pendek ke memori jangka panjang [96], [97].

Kami mengamati perubahan signifikan sentralitas nodal di IPL, sejalan dengan hasil yang dilaporkan dalam studi IAD berbasis R-fMRI baru-baru ini [24], [93]. Mirip dengan THA, IPL terhubung secara masif ke korteks pendengaran, visual, dan somatosensori, dan mampu memproses berbagai jenis rangsangan secara bersamaan. Sebagai salah satu struktur terakhir yang dikembangkan otak manusia dalam perkembangannya, IPL mungkin lebih rentan terhadap paparan rangsangan pendengaran dan visual yang berlebihan, terutama selama masa kanak-kanak. Kerusakan IPL yang disebabkan oleh penggunaan internet yang berlebihan dapat menekan kemampuan individu untuk memediasi respons inhibisi regulasi impuls dengan tepat [98], [99], merusak kemampuan mereka untuk melawan hasrat internet yang diinduksi isyarat, yang selanjutnya dapat merusak IPL. Pola melingkar seperti itu sering terlihat pada pecandu substansi dan perilaku.

Wilayah DMN umumnya lebih aktif saat istirahat daripada melakukan tugas yang diarahkan pada tujuan [62]. Wilayah-wilayah ini diketahui terlibat dalam modulasi emosional dan kegiatan referensi-diri, termasuk mengevaluasi arti-penting isyarat internal dan eksternal, mengingat masa lalu, dan merencanakan masa depan [60], [62], yang merupakan kriteria penting dalam diagnosis IAD. Sebelumnya telah disarankan bahwa konektivitas yang berubah yang melibatkan daerah DMN berkontribusi pada berbagai perilaku simptomatik pada penyakit [100], termasuk kecanduan zat [101], [102] dan kecanduan perilaku [24], [103]. Temuan kami tentang perubahan konektivitas fungsional yang melibatkan beberapa daerah DMN sebagian konsisten dengan pengamatan sebelumnya, yang menunjukkan bahwa DMN memiliki potensi untuk berfungsi sebagai biomarker untuk mengidentifikasi pasien IAD.

Keandalan dan Pengulangan menggunakan Functional Atlas

Beberapa daerah otak abnormal yang diidentifikasi berdasarkan atlas AAL juga diidentifikasi menggunakan atlas fungsional, yang mendukung keandalan dan pengulangan hasil kami. Salah satu alasan yang mungkin dari hasil yang sedikit berbeda adalah rezim digunakan dalam penelitian ini. Karakteristik dunia kecil dari jaringan konektivitas yang dibangun berdasarkan atlas AAL 90 ROIs paling konsisten dalam kisaran ini [44]. Namun, rentang sparsity ini mungkin tidak optimal untuk atlas dengan jumlah ROI yang berbeda. Selain itu, ROI yang diperoleh dari atlas Dosenbach didefinisikan secara fungsional dan tidak menutupi seluruh otak [58]. Dalam atlas ini, pusat semua ROI 160 pertama kali diidentifikasi dan bola dengan jari-jari 5 mm ditanam dari masing-masing pusat, menghasilkan ROI bola 10 mm. Pusat dari masing-masing ROI juga diatur setidaknya 10 mm dari pusat-pusat ROI lainnya, yang mengarah ke atlas spasial yang tidak tumpang tindih. Di sisi lain, atlas AAL mencakup jaringan materi kelabu dari seluruh otak besar. Perbedaan-perbedaan dalam definisi ROI dan area keseluruhan yang dicakup dapat berkontribusi pada variasi hasil. Oleh karena itu, penelitian lebih lanjut menggunakan kohort yang lebih besar diperlukan untuk menentukan sejauh mana pilihan skema pemisahan otak mempengaruhi karakterisasi topologi jaringan.

Korelasi Antara Metrik Jaringan dan Ukuran Perilaku

Dalam penelitian ini, kami tidak mengamati korelasi antara metrik jaringan global dan tindakan, menyiratkan tidak adanya perubahan dalam topologi jaringan otak keseluruhan. Temuan ini juga dapat menunjukkan bahwa variasi jaringan otak halus karena plastisitas otak manusia (neuroplastisitas) [104], [105] dalam memulihkan sebagian besar fungsi hariannya melalui jalur alternatif (sirkuit saraf). Plastisitas otak melibatkan reorganisasi koneksi antara sel-sel saraf atau neuron dan dapat dipengaruhi oleh berbagai faktor [106]-[108]. Ini terjadi dalam cara yang berkaitan dengan usia dengan prevalensi yang lebih besar selama masa kanak-kanak dan remaja daripada dewasa, menunjukkan pemulihan yang lebih baik dari koneksi neuron yang rusak pada remaja dengan IAD. Selain itu, telah ditunjukkan bahwa berbagai kondisi perilaku, mulai dari kecanduan neurologis dan gangguan kejiwaan, berkorelasi dengan perubahan lokal di sirkuit saraf. [106]. Oleh karena itu tidak mengherankan bahwa ukuran jaringan global tingkat kasar seperti koefisien klaster rata-rata, panjang jalur karakteristik, dan efisiensi jaringan kurang sensitif dalam mendeteksi perubahan sirkuit otak pada kelompok IAD.

Namun, metrik nodal regional dari beberapa daerah otak berkorelasi dengan beberapa tindakan perilaku. Khususnya, versi induk dari SDQ (SDQ-P), yang mengukur kemampuan individu untuk secara tepat menangani impulsif dan tingkat keparahan emosi dan masalah perilaku prososial berdasarkan informasi yang diberikan oleh orang tua dari remaja yang diteliti, secara positif. berkorelasi dengan daerah otak yang terpengaruh secara fungsional yang ditemukan di IAD. Ketidakmampuan untuk mengendalikan perilaku dan emosi impulsif adalah salah satu gejala perilaku utama. Adalah umum bahwa pasien tidak menyadari perubahan emosi dan perilaku mereka meskipun perubahan ini relatif jelas bagi orang-orang di sekitarnya. Ini mungkin menjadi alasan utama mengapa tidak ada langkah-langkah jaringan yang berkorelasi dengan versi anak-anak dari SDQ (SDQ-C) karena sifat penilaian sendiri. Di sisi lain, tidak ada korelasi yang signifikan antara langkah-langkah jaringan regional dan langkah-langkah perilaku lainnya termasuk BIS-11, FAD, dan TMDS. Temuan ini didukung oleh yang besar -nilai untuk langkah-langkah ini antara IAD dan kelompok sehat (Tabel 1). Temuan ini mungkin menunjukkan bahwa beberapa tindakan ini berguna untuk menentukan daerah yang terkena dampak dan karenanya membantu diagnosis IAD, meskipun sejumlah besar pekerjaan masih diperlukan untuk lebih memahami peran tindakan ini dalam kecanduan atau gangguan perilaku.

Masalah / Keterbatasan Metodologis

Ada beberapa keterbatasan yang harus disorot dalam penelitian ini. Pertama, diagnosis IAD terutama didasarkan pada hasil dari kuesioner yang dilaporkan sendiri, yang mungkin mempengaruhi keandalan diagnosis. Di masa depan, alat diagnostik standar untuk identifikasi IAD harus dikembangkan untuk meningkatkan keandalan dan validitas diagnosis IAD. Kedua, penelitian kami dibatasi oleh ukuran sampel yang kecil dan ketidakseimbangan jenis kelamin peserta (31 laki-laki dan perempuan 4), yang mungkin mengurangi kekuatan statistik dan generalisasi temuan, meskipun faktor-faktor ini telah dikendalikan dalam analisis. Efek gender pada prevalensi IAD masih menjadi masalah yang diperdebatkan. Berdasarkan temuan Young [35], sejumlah besar perempuan menunjukkan ketergantungan internet. Sebaliknya, satu penelitian baru-baru ini melaporkan bahwa laki-laki menampilkan risiko perilaku IAD yang lebih tinggi [109]. Namun, juga telah dilaporkan bahwa tidak ada hubungan antara gender dan IAD [110], [111]. Eksperimen di masa depan menggunakan kohort yang lebih besar dengan rasio gender yang lebih seimbang diperlukan untuk menilai hubungan antara gender dan kerentanan IAD dengan lebih baik.

informasi pendukung

File S1.

Bahan Pelengkap.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.s001

(PDF)

Ucapan Terima Kasih

Pekerjaan ini didukung sebagian oleh hibah National Institutes of Health (NIH) EB006733, EB008374, EB009634, AG041721, dan CA140413, serta National Natural Science Foundation of China (81171325) dan National Key Technology R&D Program 2007BAI17B03.

Kontribusi Penulis

Bayangkan dan rancang percobaan: CYW ZZ PTY GW FS TP YD JX YZ DS. Melakukan percobaan: CYW ZZ YD JX YZ DS. Menganalisis data: CYW PTY DS. Alat reagen / bahan / analisis yang dikontribusikan: ZZ YD JX YZ. Menulis makalah: CYW PTY TP DS.