J 정신을입니다. 2009 Jun, 166 (6) : 702-10. doi : 10.1176 / appi.ajp.2008.08081201. Epub 2009 5 월 1.
피자 갈리 DA, 홈즈 AJ, 딜런 DG, Goetz EL, 버크 JL, 보그 단 R, 도허티 DD, Iosifescu DV, 라 우치 SL, 파바 M.
출처
하버드 대학 심리학과, 1220 윌리엄 제임스 홀, 33 Kirkland St., Cambridge, MA 02138, 미국. [이메일 보호]
목적 :
주요 우울 장애는 기저 신경절의 기능 장애로 인한 보상 처리 장애로 특징 지어집니다. 그러나 우울증에 대한 신경 영상 연구는 보상 과정의 예상 단계와 완성 단계를 구별하지 못했습니다. 저자들은 기능적 MRI (fMRI)와 보상 처리의 예상 및 완결 단계를 분리하는 작업을 사용하여 주요 우울증을 가진 개인이 기저핵 구조에서 보상 관련 반응을 감소시킬 것이라는 가설을 테스트했습니다.
방법 :
금전 인센티브 지연 작업은 fMRI 스캐닝 동안 주요 우울 장애 및 30 건강한 비교 대상을 가진 31 비 특급 개인에게 제공되었습니다. 전체 뇌 분석은 보상 예측 신호 및 보람있는 결과 (즉, 금전적 이익)에 대한 신경 반응에 초점을 맞 춥니 다. 2 차 분석은 무척추 증상과 기저핵 양 사이의 관계에 초점을 두었다.
결과 :
비교 대상과 비교하여, 주요 우울증을 가진 참가자는 좌 측근 및 양측 꼬리 쪽에서의 이득에 유의하게 약한 반응을 보였다. 이 지역의 집단 차이는 보람있는 결과에만 국한되었으며 중립적이거나 부정적인 결과로 일반화되지는 않았지만 다른 우두머리 지역에서는 주요 우울증 그룹의 금전적 처벌에 대한 반응이 상대적으로 줄어들었다. 대조적으로, 보상 우대 중 그룹 차이에 대한 증거는 약하다. 주요 우울증을 가진 참가자는 왼쪽 후부 피 험자의 작은 부문에서 보상 단서로 감소 된 활성화를 보였음에도 불구하고 약했다. 주요 우울증 군에서, 알데하이드 증상 및 우울증의 중증도는 양측에서 감소 된 꼬리 양과 관련되어 있었다.
결론 :
이러한 결과는 주요 우울증에서 기저핵 신경 기능 장애가 보상 처리의 완성 단계에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 또한, 형태소 분석 결과는 주요 우울증에서의 무감각 증은 caudate volume과 관련이 있음을 시사한다.
개요
무감각 증후군 - 즐거운 자극에 대한 반응성 결핍은 주요 우울 장애 (MDD)의 핵심 증상입니다 (1-2). 건강한 대조군에 비해, 우울한 개인은 긍정적 인주의 집중 편향을 감소시킨다 (3), 쾌적한 자극에 대한 반응에서 더 약한 긍정적 영향 (4), 보상 응답 성 감소 (5). Neuroimaging은 이러한 결손이 striatum (교실 핵, caudate, putamen)과 globus pallidus를 포함한 기초 신경절의 기능 장애를 반영 할 수 있음을 나타냅니다6-11). 그러나, MDD에서 기저핵 신경 기능 장애의 기능적 중요성은 잘 알려져 있지 않다. 구체적으로 말하자면, 장애가 보상 처리의 예상 또는 완결 단계에서 적자와 더 밀접한 관련이 있는지 여부는 불분명합니다.
이러한 단계를 분리하는 것은 두 가지 이유로 중요합니다 (12). 첫째, 그들은 다양한 심리적 상태를 반영한다 : 기대는 목표 지향적 행동에 의해 특징 지어지는 반면, 완성은 즐거움 경험을 포함한다 (13). 둘째, 그들은 목표 지향적 행동에 대한 분리 된 공헌을한다 (14). 비인간 영장류에서, 예기치 않은 보상은 중뇌에서 중추 신경절로 돌출하는 도파민 뉴런의 위상 파열을 유도한다 (14). 그러나 결국 버스트는 보상에서 보상 예측 신호로 바뀝니다. 기저핵이 운동 조절에 중요하기 때문에 (15), 이것은 보상 예측 신호가 동기 부여 된 행동을 유도 할 수있는 메커니즘을 구성합니다. MDD에서 도파민 이상을 감안할 때 (16), 우울증은이 메커니즘의 예상 및 / 또는 필수 구성 요소의 손상과 관련 될 수 있습니다.
이 문제를 해결하기 위해 최근의 연구에서는 14 MDD 참가자 및 12 컨트롤에서 보상 처리의 예상 단계와 완결 단계를 조사하기 위해 금전적 인센티브 지연 작업을 사용했습니다 (17). 놀랍게도, 보상 신호에 대한 기저핵 반응에 그룹 차이가 없었습니다. 더욱이, MDD 피험자가 양측 피투자자의 반응에 대한 반응이 감소 했음에도 불구하고, 측면 보상 (accumbens) 또는 꼬리말 (caudate)에서 결과 관련 차이가 나타나지 않았다.18, 19), 특히 보상 배달이 예측할 수없는 경우 (20). 그러나, 행동에도 집단 차이가 없었다. 따라서 이러한 null 결과는 특정 MDD 샘플 및 / 또는 제한된 통계력에서 손상되지 않은 보상 처리를 반영했을 수 있습니다.
현재의 연구에서, 우리는 비슷한 작업을 사용하여 비 우울 우울 개체군 (N = 30)과 건강한 대조군 (N = 31)에서 보상 처리의 예상 및 완결 단계를 조사했다. 균형 잡힌 디자인을 허용하기 위해 보상 및 손실 재판의 50 %가 각각 금전적 이익 및 처벌로 종료되도록 작업을 수정했습니다 (21). 보상 예측에서 도파민과 기저핵의 역할을 감안할 때22), 우리는 우울한 사람들이 보상 신호, 특히 복부 striatum에 둔한 반응을 보일 것이라고 예측했습니다. 그러나 이전 연구 결과 (17), 그리고 보상이 50 %의 보상 시험에서만 제공 되었기 때문에 (20), 우리는 MDD 피험자가 보람있는 결과에 대한 손상된 선조체 반응을 주로 나타낼 것이라는 가설을 세웠다. 마지막으로, 최근 연구에서 (23), 우리는 더 큰 알데하이드 증상이 작은 꼬리 물량과 관련 될 것이라고 예측했다.
행동 양식
참가자
우울증을 앓은 피험자들은 건강 보조 식품 인 S-adenosyl l-methionine과 escitalopram의 효과를 비교 한 치료 연구에서 모집되었다. 비교 대상은 지역 사회에서 모집되었습니다. MDD 참가자들은 MDD에 대한 DSM-IV 진단을 받았다.24) 및 점수 16- 항목 해밀턴 우울증 등급 척도 (HRSD; 25). 제외 기준에는 마지막 2 주간의 정신 약물 치료 (fluoxetine : 6 주, 도파민 약 또는 신경 이완제 : 6 개월), 정신병 적 특징이있는 MDD의 현재 또는 과거 병력, 다른 1 차 진단 (생체 물질 의존 및 약물 사용 포함) 무력 장애를 제외하고는 작년의 장애). 비교 대상자는 의학적 또는 신경계 질환이없고 현재 또는 과거의 정신 병리학이 없다고보고했다 (24), 향정신성 약물은 없습니다. 모든 피험자는 오른 손잡이였습니다.
최종 샘플에는 인구 통계 학적으로 비교 된 30 MDD 및 31 비교 대상 (표 1). MDD 피험자는 Beck Depression Inventory-II (BDI-II; 26) (27.48 ± 10.60) 및 17-item HRSD (17.97 ± 4.19) 점수가 포함됩니다. 11 명의 MDD 피험자는 현재의 불안 장애를 가지고 있었고 3은 임계 이하의 불안 증상을 나타냈다. MDD 대상자 중 11 (37 %)은 우울증 치료제를 투여 한 적이 없었으며 16 (53 %)은 이전의 항우울제 사용 사례를보고했다. 이전 항우울제 치료에 대한 정보는 3 환자에게는 이용 가능하지 않았습니다. 단지 3 명의 환자 만이 이전 항우울제에 저항성이 있다고보고했다. 모든 참가자들은 지역 IRB가 승인 한 의정서에 서면 동의서를 제공했다.
MDD (N = 30) 및 비교 (N = 31) 과목의 사회 인구 학적 및 임상 적 데이터
통화 인센티브 지연 태스크
작업은 이전에 설명되어 있습니다 (21). 시련은 잠재적 결과 (보상 : + $, 손실 : - $, 무능력 : 1.5 $)를 나타내는 시각적 큐 (0 s)로 시작됩니다. 다양한 interstimulus 간격 (3-7.5 s) 후에, 적색 표적 사각형이 짧게 제시되었고, 대상은 버튼을 눌러 응답했다. 두 번째 지연 후 (4.4-8.9 s) 시각적 피드백 (1.5 s)은 시행 결과 (이득, 벌칙, 변경 없음)를 나타냅니다. 변수 간격 (3-12 s)은 시련을 분리했습니다. 이 과제는 큐 및 결과 관련 분석을 위해 24 및 8 시도를 각각 생성하는 40 시도 (20 / 큐)로 5 개의 블록을 포함했습니다.
참가자들은 신속한 대응으로 이익을 얻고 처벌을 피할 수있는 기회를 극대화 할 것을 지시 받았다. 그러나 균형 잡힌 디자인을 가능하게하기 위해 미리 정해진 패턴으로 이득과 벌칙이 실제로 전달되었습니다. 각 블록에 대해 보상 사례의 절반이 금전적 이익 ($ 1.96-2.34, 평균 : $ 2.15)을 얻었으며 반은 변화가없는 피드백으로 종료되었습니다. 유사하게, 손실 재판의 절반은 금전적 패널티 (범위 : $ 1.81-2.19, 평균 : $ 2.00)를 초래했고, 반은 변화가 없었습니다. 노 인센티브 시련은 항상 변화없는 피드백으로 끝났습니다. 피드백의 신뢰성을 극대화하기 위해 대상 기간은 성공 예정 (예 : 보상 시도에 대한 이득)이 실패한 예 (예 : 보상 예심에 대한 변경)보다 길었습니다. 또한, 목표 지속 시간은 연습 세션 동안 수집 된 반응 시간 데이터 (보충 자료)를 기반으로 개별적으로 적정되었습니다.
순서
데이터 수집은 치료 시작 이전에 발생했습니다. 두 번째와 네 번째 블록 이후 참가자들은 원자가 (1 = 가장 부정적, 5 = 가장 긍정적 인)와 각성 (1 = 낮은 강도, 5 = 높은 강도)에 대한 단서와 결과에 대한 정서적 반응을 평가했다. 참가자들은 그들의 시간 동안 보상을 받았고 ($ 80) 작업에서 $ 20-22을 "벌었습니다.
Data Acquisition
데이터는 1.5T Symphony / Sonata 스캐너 (Siemens Medical Systems, Iselin, NJ)에서 수집하고 T1- 가중 된 MPRAGE 획득 (TR / TE : 2730 / 3.39 ms, FOV : 256 mm, 복셀 치수 : 1 × 1 × 1.33 mm, 128 조각) 및 최적화 된 펄스 시퀀스를 사용하여 획득 한 그래디언트 에코 T2 * 가중 된 반쪽 편평한 이미지 (21) (TR / TE : 2500 / 35ms, FOV : 200 mm, 보셀 : 3.125 × 3.125 × 3 mm, 35 인터리브 슬라이스).
데이터 감소 및 통계
반응 시간 및 정서적 평가
이상치 (평균 ± 3SD를 초과하는 반응)를 제거한 후, 반응 시간 데이터를 그룹 x 큐 x 블록 ANOVA. 간결함을 위해, 그룹 or 큐 보고됩니다. 감정적 평가는 두 가지 평가에서 평균을내어 그룹 x 큐 or 그룹 x 결과 ANOVA.
기능 및 구조 자기 공명 영상
분석은 FS-FAST (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) 및 FreeSurfer (27). 사전 처리에는 슬라이스 시간 및 모션 수정, 느린 선형 추세 제거, 강도 정규화 및 공간 평활화 (6mm FWHM)가 포함되었습니다. 시간적 화이트닝 필터를 사용하여 노이즈의 자기 상관을 수정했습니다. 5 명의 MDD 피험자에 대한 데이터는 과도한 움직임 (> 31mm)으로 인해 손실되었으며, fMRI 분석을 위해 26 명의 비교 및 305 명의 MDD 피험자가 남았습니다. 그룹 분석 이전에 데이터는 MNI2 공간 (XNUMXmm3 복셀).
기능적 데이터는 일반적인 선형 모델을 사용하여 분석되었다. 혈류 역학적 반응은 감마 함수로 모델링되었고 자극 온셋과 컨 벌브되었다. 모션 매개 변수가 귀찮은 회귀 변수로 포함되었습니다. 집단 간 전체 뇌 무작위 효과 비교는 기대에 대한 보상 (보상 큐 대 무의식적 큐) 및 결과 보상 (무의식적 인 시도에 대한 이득 대 변화없는 피드백) 대조. 더블 빼기 (double subtraction)로 인해 통계적 임계 값을 초과하는 클러스터는 중요한 그룹 x 상태 상호 작용. 손실 관련 대조의 2 차 분석은 보충 자료에보고됩니다. ~으로 인해 선험적인 기저핵에 대한 가설, 활성화 맵은 최소 클러스터 범위가 0.005 복셀 인 p <12의 피크 복셀 기준을 사용하여 임계 값을 설정했습니다. 몬테카를로 시뮬레이션을 수행하여 다중 비교 (보조 자료)에 대한 수정 이후 주요 결과가 유지되었음을 확인했습니다. 기저핵 외부에서 발견 된 결과는 예비적인 것으로 간주되어야합니다. 조사 결과를 평가하려면 선험적인 지역은 보상, 후속 조치 그룹 x 상태 집단 차이를 나타내는 클러스터로부터 추출 된 평균 베타 가중치 (페널티 포함)를 기준으로 ANOVA가 수행되었습니다.
구조 MRI
Morphometric 분석은 FreeSurfer의 자동 parcellation 접근 방식을 사용했습니다 (27, 28; 보충 자료, 테이블 S1) 그리고 기저핵에 초점을 맞추었다. 두개의 크기의 차이를 설명하기 위해, 부피를 두개 내 부피로 나눈 다음, 그룹 x 반구 x 지역 (교실 핵, caudate, 피 테멘, globus pallidus) ANOVA. post-hoc t-test로 유의 한 효과가 관찰되었다. MDD 참가자의 경우 피어슨 상관 관계와 계층 적 회귀 (나이와 성별을 제어)를 수행하여 체적과 무언가 증상 또는 우울증의 중증도 간의 관계를 조사했습니다. 이전 연구에서와 같이 (29), anhedonia는 "anhedonic"BDI-II 하위 (쾌락, 흥미, 에너지 및 리비도의 손실, 신뢰성 계수 : α = 0.85)를 계산하여 평가했습니다.
결과
반응 시간 (RT)
주요 효과 큐 (F = 30.15, df = 2,118, p <0.0001), 보상 및 손실 시험에 대한 동기 반응 (짧은 RT)과 무 인센티브 시험을 반영합니다. 주요 효과 그룹 유의하지 않았으며 (F = 0.17, df = 1,59, p> 0.68), 비교 (350.38 ± 68.91)와 MDD 피험자 (357.01 ± 75.60)가 유사한 전체 RT (보충 물질)를 보였음을 나타냅니다. 이러한 효과는 중요한 그룹 x 큐 상호 작용 (F = 3.98, df = 2,118, p <0.045). 명백한 그림 1A, 상호 작용은 MDD 피험자에서 인센티브 대 비 인센티브 시험에서 더 작은 RT 차이를 반영했습니다. 비교 대상에 비해 MDD 그룹은 보상 관련 RT 변조 (RT 무 인센티브 – RT 보상, t = -2.09, df = 59, p <0.047)가 약한 것으로 나타 났으며 손실 관련 RT 변조 (t = -1.97, df = 59, p = 0.053) (그림 1B). 그러나 보상, 손실 또는 인센티브 없음 시험 (ps> 0.21)에 대한 RT의 그룹 차이는 나타나지 않았습니다. 더욱이, 두 그룹 모두 단서를 보상하는 가장 짧은 RT를 보였고, 손실 및 무 인센티브 단서가 뒤따 랐습니다 (ps <0.002).
MDD (N = 30) 및 비교 (N = 31) 대상에서 금전적 인센티브 지연 작업 중 행동 소견.
부족한 부분을 미러링 그룹 효과를 측정하는 동안, 그룹은 실습 중 보충 자료 (보충 자료)를 기반으로 선택된 성공적인 결과 또는 실패한 결과와 관련된 목표 기간이 다르지 않았습니다. 페널티로 끝나는 손익 또는 손실 재판에서 끝나는 보상 시험의 비율, 또는 벌어 들인 총 돈에서의 그룹 차이점도 없었습니다 (보충 자료, 테이블 S2). 따라서 fMRI 결과는 업무 어려움의 집단 차이에 의해 혼동되지 않았다.
정서적 평가
등급 데이터는 단서 및 결과가 의도 된 응답을 이끌어 냈다는 것을 나타 냈습니다 (보충 자료, 그림 S1). 비판적으로, 비교 대상에 비해, MDD 그룹은 전반적으로 긍정적 인 영향을 줄이며 두 가지 (즉,그룹: F = 5.62, df = 1,58, p <0.021) 및 피드백 (그룹: F = 12.26, df = 1,59, p <0.001) 자극, 이득에 대한 반응으로 각성 감소 (p <0.045), 페널티 또는 무변화 피드백 (ps> 0.42), 그룹 x 결과 상호 작용, F = 3.20, df = 2,118, p <0.045.
기능적 MRI 데이터
예상치 보상 (큐에 대한 보상 - 인센티브 큐 없음)
그룹 차이점을 보여주는 지역 목록은 보충 자료 (테이블 S3). 놀랍게도, 두 그룹 모두 보상 큐에 강력한 기저핵 반응을 보였다 (그림 2A). 그러나 MDD 군은 좌 후부 피암에 상대적으로 약한 활성화를 보였다 (그림 2B / C).
MDD (N = 26) 및 비교 (N = 31) 대상에서 보상 관련 예상되는 활성화.
보상 결과 (Gain-No-change 피드백)
비교 대상과 관련하여, MDD 그룹은 우측 꼬리 날개의 2 개 하위 영역과 좌측 꼬리 대부의 2 개 하위 영역을 포함하여 좌 측근 및 양측 배측 꼬리 끌기에서 이득 대 변화가없는 피드백에 대해 상당히 약한 반응을 보였다그림 3A / B). 오른쪽 꼬리 표에있는 클러스터와 왼쪽 꼬리 표에있는 클러스터는 다중 비교를 위해 보정 한 후에도 중요하게 남아있었습니다 (Supplemental Material, 테이블 S4); 그러므로 측 방향 핵의 차이는 예비적인 것으로 간주되어야한다. 그룹 차이가 보상 결과와 관련이 있는지 여부를 테스트하기 위해 평균 베타 가중치가 각 클러스터에서 추출되어 그룹 x 상태 (이익, 형벌, 변화 없음 피드백) ANOVA; 꼬리표 ROI의 경우 요인 소구역 가 추가되었습니다. 간결함을 위해, 그룹 보고됩니다.
MDD (N = 26) 및 비교 (N = 31) 대상에서 보너스 관련 정상 활성화.
등 횡단면 (그림 3C), 상태 (F = 3.46, df = 2,110, p <0.040)은 그룹 x 상태 상호 작용 (F = 2.94, df = 2,110 p = 0.063); 주요 효과 그룹 중요하지 않았습니다 (p> 0.085). 때문에 선험적인 측위 자에 관한 가설, 그룹 x 상태 전체 뇌 분석에서 상호 작용, 후속 테스트를 수행하여 상호 작용의 원인을 명확히했습니다. 비교 피험자에 비해 MDD 피험자는 이득에 대해 상당히 약한 반응을 보였지만 (p <0.005) 페널티 나 변화 없음 피드백 (ps> 0.57)은 아니 었습니다. 더욱이, 그룹 내 테스트는 비교 대상이 벌점 (p <0.004) 및 변화 없음 (p <0.001) 피드백에 비해 이득에 더 강하게 반응하는 반면, MDD 대상에서는 활성화가 조건에 의해 조정되지 않았습니다 (ps> 0.39). ).
꼬리표 (그림 3D), ANOVA는 하위 영역, 조건및 그룹 (ps <0.013), 유의미한 상태 x 소구역 상호 작용, 그리고 가장 중요한 것은 중요한 그룹 x 상태 상호 작용 (F = 7.89, df = 2,110, p <0.002). 이 상호 작용은 이득 (p <0.0002)에 대한 반응으로 MDD 피험자에 비해 훨씬 더 활성화 되었으나, 페널티 (p> 0.11) 또는 무 인센티브 (p> 0.45) 피드백에는 반응하지 않았습니다. 더욱이, 비교 대상은 변화 없음 피드백에 비해 이득과 손실 (ps <0.0002) 모두에 반응하여 양측 꼬리 활성화가 증가한 반면, MDD 대상은 피드백 의존 꼬리 변조 (ps> 0.17)를 나타내지 못했습니다. 두 그룹 모두에서 왼쪽 푸 타멘, 왼쪽 어큐 벤스 또는 꼬리 활성화 및 무감각 증상 사이에 상관 관계가 나타나지 않았습니다.
형태 학적 데이터
XNUMXD덴탈의 그룹 x 반구 x 지역 ANOVA는 그룹 차이를 나타내지 않았습니다 (ps> 0.18, 보충 자료, 테이블 S5). MDD 참가자들 사이에서 (i) 비례적인 좌 신과 양측 꼬리 용적, (ii) 무감각 증상과 우울증 중증도 사이의 상관 관계가 실행되었습니다. 왼쪽 축에 대해서는 큰 영향이 나타나지 않았습니다. 왼쪽과 오른쪽 꼬리의 경우 부피는 총 BDI (왼쪽 : r = -0.489, p <0.015; 오른쪽 : r = -0.579, p <0.002) 및 무감각 BDI (왼쪽 : r = -0.553, p < 0.004; 오른쪽 : r = -0.635, p <0.0001) 하위 점수 (그림 4). 비판적으로, 좌우 양 꼬리 끌림 양 모두는 연령과 성별을 보정 한 후에 총 BDI 점수와 무저병 BDI 점수를 예측했다 (총 BDI 점수 : 왼쪽 꼬리표 ΔR2= 0.203; 오른쪽 꼬리말 ΔR2= 0.309; 무호흡 BDI 서브 코어 : 좌측 꼬리말 ΔR2= 0.281; 오른쪽 꼬리말 ΔR2= 0.387; 모두 ΔF> 6.09, ps <0.025).
MDD 피험자 중 임상 증상과 꼬리 부피의 관계 (N = 26).
대조 분석 (보충 자료)
보상 단서에 대한 원자가 등급의 차이, 그리고 단수와 이익에 대한 평가와 각성 등급에 비추어 대조군 분석은 좌상력 보상에 대한 집단 차이와 정체감을 남겨두고 양측의 꼬리 끌림 반응이 정서 등급을 통제 한 후에 남았는지 여부를 평가했다. 회귀 분석에 의하면 이것이 사실임이 확인되었습니다. 또한, 이러한 구조물의 체적 및 보상 관련 RT 조절의 집단 차이를 통제 한 후에도, 교관 및 꼬리 끌림 이득 응답의 집단 차이가 남아 있었다. 또한, 보상 관련 교과와 꼬리말 활성화 및 이들 지역의 부피 사이에는 유의 한 상관 관계가 나타나지 않았다. 마지막으로, MDD 피험자 (N = 14)와 무증상 (N = 16)의 동반 된 불안에 대한 기초 신경절 활성화에는 차이가 없었다.
토론
이 연구는 우울증에서 보상 처리의 예상 및 완결 단계를 조사했다. 행동 상 MDD 그룹은 일반적으로 보상 자극에 대한 긍정적 인 영향을 줄이고 이득에 따른 자극이 적음을보고하는 무증상 증의 증거를 보여주었습니다. 이 결과는 MDD 참가자가 양측의 꼬리 끌림과 왼쪽 중격의 이득에 대한 약한 반응을 보였으므로 보람있는 결과에 대한 기초 신경절 반응의 집단 차이에 의해 반영되었다. 대조적으로, 보상 예측 중에는 차이점이 적었습니다. 두 그룹 모두 보상 큐에 대한 강력한 기저핵 반응을 보였고 비교 대상자가 MDD 대상보다 왼쪽 후부 피사체를 활성화 시켰지만 클러스터의 크기는 상대적으로 작았 다. 또한 그룹은 MDD 피험자에서 보상에 의한 상대적으로 약한 변조가 보였지만 (반응 점수를 참조), 반응 시간은 신호의 함수로 차이가 없었다. 마지막으로, MDD 피험자에서 무언가의 증상 (및 우울증의 정도)과 꼬리 끌림 양 사이의 음성 상관 관계가 나타났다. 이 발견은 MDD에서 기저핵 신경 기능 장애의 이전보고를 확장시킨다 (6-11, 30),이 장애는 예측 적 결손보다 더 밀접한 관련이 있고, 무감각 증후군에서의 꼬리 끌림 양의 감소에 대한 역할을 강조한다.
MDD의 보상 결과에 대한 기저 신경절 반응 감소
비교 대상의 이득에 대한 강한 꼬리 표정 응답은 인간 (18, 20, 31) 및 동물 (32) 연구는 보상 관련 정보에 대한이 구조의 민감성을 보여줍니다. 중요하게, 꼬리표는 보상이 예측할 수 없을 때 (예를 들어, 50 %의 보상 시험에서 전달 된 것처럼), 피험자가 결과가 자신의 행동에 달려 있다고 믿는 경우 최대로 반응한다.31). 따라서, 집단 간 미봉의 차이는 우울증에서 예기치 못한 보상에 대한 약한인지 행동 - 결과 관계 및 / 또는 약한 반응을 시사한다.
첫 번째 해석에 대한 증거는 혼재되어있다. 그룹별로 보상 관련 반응 시간 조절 (반응 시간 차이 점수)이 다르더라도 보상 사례에 대한 반응에는 그룹 차이가 없었으며 두 그룹 모두 보상 또는 노 인센티브 시험보다 보상 사례에 더 빨리 응답했습니다. 따라서, 두 집단은 마치 그들의 반응이 이익을 얻을 기회에 영향을 미친 것처럼 행동했다. 양자 택일로, 이익의 영향은 MDD 대상에서 약했을 수 있습니다. 이것은 MDD 피험자가 전반적으로 둔감 한 정서적 반응을보고하고 각성을 감소 시킴을 보여주는 사실과 일치합니다. 또한, 그룹 차이는 보완적인 자극에 강하게 반응하는 좌심실 측관절에서도 관찰되었다 (33). 중요한 것은, 측위 자들의 활동은 결과의 쾌락 적 가치를 추적하는 것으로 보인다 (31, 34). 따라서 꼬리표 반응의 집단 차이가 목표 지향적 행동을 표현하는 데있어 우울증 관련 적자를 시사하는 반면, 등 횡서의 발견은 쾌락 성 부호화의 주요한 적자를 나타낸다. 이러한 결과는 측부에 대한 뇌의 깊은 자극 (35) 및 복부 캡슐 / 복부 striatum (36)은 치료 저항성 MDD 환자에서 증상의 중증도와 무감험 증을 유의하게 감소시켰다. 종합적으로, 이러한 결과는 쾌락 충격 (교합)과 행동 강화 (중층)를 매개하는 지역의 기능 장애가 MDD의 병태 생리학에서 중요한 역할을한다는 것을 나타냅니다.
이득 반응의 집단 차이는 MDD에서 간헐적 보상의 함수로서 행동을 조절하는 능력 감소의보고에 비추어 흥미 롭다 (5). 확률 론적 보상 작업을 사용하여 우리는 우울증을 가진 피험자, 특히 무저병 증상을 나타내는 피험자가 대조군에 비해 더 자주 보상되는 자극에 대한 반응 편향을 감소시키는 것을 발견했습니다. 또한 확률 론적 과제에서 둔감 한 반응 편견을 가진 건강한 대조군은 여기에서 사용 된 fMRI 과제에서의 이득에 대한 약한 기초 신경절 반응을 발생시켰다 (37). 이러한 고려는 예측할 수없는 보상에 대한 약한 기초 신경절 반응이 MDD의 행동 보상 사례의 빈약 한 학습에 기여할 수 있음을 시사한다.
MDD에서 단서 보상을위한 완전한 기본 신경절 반응
놀랍게도 두 그룹 모두 보상 큐에 강력한 기저핵 반응을 보였다. 그러나 이전 연구 (17), 현재 MDD 그룹은 비교 대상에 비해 보상 관련 반응 시간 조절 및 보상 관련 자극에 대한 정서적 반응을 보였다. 따라서, 보상 처리 적자의 행동 증거는 보상 예측 단서에 대한 중요한 기저핵 반응과 공존 할 수있다.
MDD 피험자의 보상 신호에 대한 손상되지 않은 기저핵 반응의 본질은 불분명하다. 인센티브 지연 작업에서, 예상 복부 선조체 활동은 전형적으로 전기 생리 학적 연구에서 보상 신호에 대한 응답으로 보이는 도파민 신호와 관련되어있다 (38). 비인간 영장류에서,이 신호는 예측되지 않은 보상에 의해 먼저 추출되고, 큐 - 결과 비상 사태가 학습 된 경우에만 신호로 되돌아 간다 (14). 우리의 연구에서, 비교 대상자는 MDD 대상자들에 비해 현저히 강한 기초 신경절 반응을 보였으 나, 두 그룹은 보상 신호에 대한 응답에서 약간의 차이를 보였다. 이것은 두 가지 가능성을 제안한다 : (i) 도파민 신호가 MDD 피험자에서 이득 (정상 단계)에서 단서 (예상 단계)로 더 빠르게 이동했을 가능성, 또는 (ii) 보상 단서가 복부 선천성 반응은 그룹 전체에서 유사했고, 아마도 이익에 의해 도출 된 도파민 신호의 전달과 독립적이었을 것이다. 이 가능성은 인센티브 지연 작업을 사용하는 연구에서는 거의 고려되지 않지만 참가자가 보상 단서가 이득으로 이어질 수 있음을 알고 있기 때문에 단서가 처음부터 복부 삼각주 활성화를 유도 할 수 있습니다. 그러나 이것이 사실 일지라도, 보상 신호에 대한 복부 striatal 반응의 그룹 차이는 여전히 예상 될 수 있습니다 (8). 참가자들이 시간 경과에 따라 큐 - 보상 협회를 배우는 미래의 연구가이 문제를 조사하는 데 필요합니다.
Caudate 감소 및 무력증 감소
비 임상 대상자와 결과 비교 (23), 증가 된 무음 증상을 가진 MDD 피험자는 양측 꼬리 부피가 감소했다. 이 관계는 우울한 endophenotypes의 지속적인 조사에 대한 자극을 제공합니다 (1, 2), 감소 된 꼬리 물량이 개인에게 무언가가 더 무거운 또는 더 심한 우울증을 일으키는 지 여부가 불분명하거나 그 대신 이러한 증상의 상태 관련 상관 관계를 나타 내기 때문에 명확하지 않습니다.
제한 사항
몇 가지 한계가 강조되어야한다. 첫째, 분명 함에도 불구하고 선험적인 가중치에 관한 가설 (8, 10, 11) 그룹 x 상태 이 영역에서의 상호 작용은 p <0.005로 나타 났으며,이 차이는 작은 클러스터 크기 (보충 물질)로 인해 다중 비교에 대한 수정 후에 유의하지 않았습니다. 더욱이, 선조체 활성화와 무감각 증상 사이의 상관 관계는 나타나지 않았습니다. 결과적으로 MDD에서 보상 기능 장애에서 핵 축적의 역할을 확인하기 위해 향후 연구가 필요합니다. MDD의 병태 생리학에서 accumbens의 역할에 대한 관심이 높아지고 있음을 감안할 때이 영역을 대상으로하는 최근의 심부 뇌 자극 연구에서 예시 된 바와 같이 (35, 36), 감소 된 보상 관련 accumbal 반응의 현재 발견은 그럼에도 불구하고 흥미 롭다. 둘째, 미봉 양과 우울증 중증도 간의 상관 관계가 BDI에 나타나지만 HRSD에는 나타나지 않습니다. 이 불일치에 대한 이유는 분명하지 않지만, 무언가를 가리는 여러 BDI 품목이이 발견에 기여했을 수 있습니다. 이러한 제한에도 불구하고,이 연구는 MDD의 핵심 구성 요소 인 무력증이 기저핵에서의 약한 보상 완하 반응, 특히 측쇄 및 꼬리 핵을 반영 할 수 있으며 감소 된 꼬리 끌기 크기와 관련이 있음을 나타냅니다.
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감사의
공개 및 인정. Pizzagalli 박사는 GlaxoSmithKline 및 Merck & Co., Inc.로부터 연구 지원을 받았습니다. Dougherty 박사는 Forest, Eli Lilly, Medtronic, Cyberonics, Northstar Neuroscience, Cephalon 및 McNeil로부터 연구 지원을 받았습니다. 그는 Cyberonics, Medtronic, Northstar Neuroscience 및 McNeil로부터 명예를 받았으며 Jazz Pharmaceuticals 및 Transcept Pharmaceuticals의 컨설턴트로 근무했습니다. Iosifescu 박사는 Aspect Medical Systems, Forest Laboratories, Janssen Pharmaceutica 및 Aspect Medical Systems, Cephalon, Gerson Lehrman Group, Eli Lilly & Co., Forest Laboratories and Pfizer, Inc.로부터 연구 지원을 받았습니다. Dr. Rauch는 연구를 받았습니다. Medtronics, Cyberonics 및 Cephalon의 지원과 Novartis, Neurogen, Sepracor, Primedia 및 Medtronics, Inc.의 honoraria 지원. Fava 박사는 Abbott Laboratories, Alkermes, Aspect Medical Systems, Astra-Zeneca, Bristol-Myers Squibb에서 연구 지원을 받았습니다. Company, Cephalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, J & J Pharmaceuticals, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex Pharmaceuticals, Novartis, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay Pharmaceuticals, Inc., Synthelabo 및 Wyeth-Ayerst Laboratories. 그는 Abbott Laboratories, Amarin, Aspect Medical Systems, Astra-Zeneca, Auspex Pharmaceuticals, Bayer AG, Best Practice Project Management, Inc., Biovail Pharmaceuticals, Inc., BrainCells, Inc. Bristol-Myers Squibb Company로부터 자문 / 컨설팅 비용을 받았습니다. , Cephalon, CNS Response, Compellis, Cypress Pharmaceuticals, Dov Pharmaceuticals, Eli Lilly & Company, EPIX Pharmaceuticals, Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc., Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Janssen Pharmaceutica, Jazz Pharmaceuticals, J & J Pharmaceuticals , Knoll Pharmaceutical Company, Lorex Pharmaceuticals, Lundbeck, MedAvante, Inc., Merck, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc, PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory, Roche, Sanofi-Aventis, Sepracor , Solvay Pharmaceuticals, Inc., Somaxon, Somerset Pharmaceuticals, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, Transcept Pharmaceuticals, Vanda Pharmaceuticals Inc 및 Wyeth-Ayerst Laboratories. 또한 Fava 박사는 Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb Company, Cephalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithkline, Novartis, Organon Inc., Pfizer Inc, PharmaStar, Primedia, Reed-Elsevier 및 Wyeth-Ayerst Laboratories. 마지막으로 Fava 박사는 Compellis 및 MedAvante에 지분을 보유하고 있으며 SPCD 및 MDD의 azapirones 및 bupropion 조합에 대한 특허 출원을 보유하고 있으며 MGH CPFQ, DESS 및 SAFER에 대한 저작권 로열티를받습니다. Mr. Holmes, Dr. Dillon, Ms. Goetz, Mr. Birk 및 Mr. Bogdan은 경쟁적인 이해 관계를보고하지 않습니다.
이 프로젝트는 국립 정신 건강 연구소 (NIMH)의 보조금 번호 R01 MH68376 (DAP)과 국립 보완 대체 의학 센터 (NCCAM)의 보조금 번호 R21 AT002974 (DAP) 및 R01 AT1638 (MF)에 의해 지원되었습니다. 이의 내용은 전적으로 저자의 책임이며 NIMH, NCCAM 또는 국립 보건원의 공식 견해를 반드시 대표하지는 않습니다. 저자는 Allison Jahn 및 Kyle Ratner에게이 프로젝트의 초기 단계, 숙련 된 기술 지원에 대한 James O'Shea 및 Decklin Foster, Nancy Brooks, Christen Deveney, Deborah Shear, Judith Katz, Adrienne Van Nieuwenhuizen에 감사의 말을 전합니다. , Carrie Brintz, Sunny Dutra 및 Mariko Jameson과 함께합니다.
ClinicalTrials.gov 번호 : NCT00183755
각주
이전 발표.
이 논문의 자료는 미국 펜실베니아 주 피츠버그시 정신 병리학 연구회 (22nd Society)의 연례 총회에서 예비 형식으로 발표되었다. 9 월 25-28, 2008.
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