최고의 탄력성의 분자 경로
스트레스 저항은 하나의 단백질과 그 많은 효과에서 비롯 될 수 있습니다
by 베다니 브룩 셔
2014 년 11 월 25 일
대부분의 마우스는 친구를 사귀는 데 많은 시간을 할애합니다. 그러나 다른 마우스의 발에 괴롭힘을당한 일부 마우스는 멀리있는 것을 선호합니다. 이 패배에 대한 감수성은 종종 우울증의 대리로 연구에서 사용됩니다.
우리 모두는 스트레스를 경험하지만 일부는 다른 사람들보다 스트레스를 더 잘 처리합니다. 동물과 사람이 스트레스를 받기 쉬운 이유와 이것이 우울증을 유발할 수있는 방법에 대한 많은 연구가있었습니다. 그것을 경험하지 않는 사람들이 아니라, 조건을 연구하는 것이 합리적입니다. 우울증과 감수성은 깨진 상태입니다. 탄력성은 비교에 의해 정상적인 것 같습니다.
그러나 탄력성은 단지 감수성이없는 것이 아닙니다. 베타-카테닌이라는 단백질은 탄력성에서 적극적인 역할을합니다. 뉴욕시에있는 마운트 시나이 의과 대학의 에릭 네슬러 (Eric Nestler) 연구소의 새로운 연구는 과학자들이 왜 일부 사람들이 스트레스를 받기 쉬운 지, 그리고 어떻게 그들이 더 탄력적으로 만들어 질 수 있는지 이해하는 데 도움이 될 수있는 많은 새로운 목표를 확인합니다.
샌디에고 캘리포니아 대학교의 신경 과학자 인 안드레 데르-아바 키안 (Andre Der-Avakian)은“사람들이 스트레스 반응을 연구 할 때 스트레스를받는 동물에는 이러한 우울증과 같은 행동을 일으키는 능동적 인 과정이 있다고 종종 생각합니다. "그러나이 연구와 다른 사람들의 연구에 따르면 복원력도 적극적인 과정입니다."
XNUMXD덴탈의 측쇄 핵 는 음식이나 약물과 같이 우리가 즐기는 아이템의 보상과 즐거움과 가장 관련이있는 뇌의 영역입니다. 그러나이 지역은 또한 우울증이있는 사람. Nestler는“이상은 보상에 반응하는 데 중요한 지역입니다. "우울증에 걸린 사람들의 증상 중 하나는 인생에서 즐거움을 얻지 못한다는 것입니다."
핵 축적에서 우울증과 스트레스에 대한 분자 표적을 찾는 연구에서 다른 경로가 나타나는 경향이 있습니다. Nestler의 연구진은 이러한 경로 중 일부가 베타-카테닌이라는 단백질을 유도한다고 밝혔다. 베타-카테닌은 몸 전체에서 발견되며, 유전자가 단백질로 번역되는 방식에 중요한 역할을합니다. 그러나 뇌에서는 이중 의무를 수행하며 우리의 뉴런이 의사 소통하는 데 도움이되는 뇌 세포 간의 연결을 조절합니다.
베타-카테닌의 많은 기능은 연구하기 어려운 대상이됩니다. 예를 들어, 뇌 전체의 베타-카테닌 수치를 높이고 뇌 세포 연결에 영향을 주거나 뇌 세포핵 내 DNA에 미치는 영향을 확인하는 것은 어렵습니다.
Nestler의 연구실은 유전자를 생쥐의 게놈에 삽입하고 베타-카테닌의 수준을 증가시키는 바이러스를 연구하고있었습니다. 그러나 운이 좋으면이 기술은 세포 간의 연결이 아닌 세포핵에서 베타-카테닌만을 증가시켰다. 따라서 실험실은 뇌에서 베타-카테닌의 DNA 기능을 좁힐 수 있습니다.
과학자들은 쥐의 핵 축적에있는 바이러스를 바이러스에 삽입 한 다음, 쥐를 사회적 패배 스트레스에 노출시켰다. 필라델피아의 University of Pennsylvania Perlman School of Medicine의 신경 생물학자인 올리비에 버턴 (Olivier Berton)은“매우 관련성이 있고 유용한 모델입니다. “우성 마우스는 실험 동물에게 패배를 가하기위한 깡패로 사용됩니다. 따라서 동물의 일부는 반복되는 왕따에 노출되며 우울증과 유사한 행동 변화가 발생합니다. 사회적 상호 작용으로 인한 스트레스가 더 일반적인 유형의 인간 스트레스입니다.”사회적 패배에 취약한 마우스는 반 사회적으로 변하여 새로운 마우스는 결코 공격적이지 않더라도 다른 새로운 마우스를 피합니다.
대조군 마우스가 사회적 패배의 증상을 나타내는 반면, 핵 축적에서 베타-카테닌 수준이 증가 된 마우스는 탄력성을 나타냈다. 반대로 베타-카테닌을 차단하면 생쥐가 사회적 패배 스트레스에 더 취약 해졌다.
Nestler의 실험실은 또한 인간 사체 뇌를 연구했으며, 사망했을 때 우울증 진단을받은 사람들은 우울증이없는 사람보다 핵 축적에서 베타-카테닌 수치가 낮다는 것을 발견했습니다.
이 뇌 영역에는 몇 가지 세포 유형이 있지만 가장 많이 연구 된 두 가지 세포는 도파민 D1 수용체를 발현하는 세포와 도파민 D2 수용체를 발현하는 세포입니다. D1 및 D2 수용체는 둘 다 화학적 메신저 도파민에 특이적인 단백질입니다. 도파민은 수용체에 결합하여 신호 변화를 일으 킵니다. 그러나 D1 수용체를 가진 세포와 D2 수용체를 가진 세포는 매우 다른 기능을 가지고 있습니다. "D1은 흑 질로가는 직접적인 경로이고 D2는 간접적입니다."Der-Avakian이 설명합니다. "다른 실험실에서는 D1이 보람있는 행동에 관여하는 반면 D2 경로는 혐오적이고 유연한 행동에 중요합니다."
베타-카테닌의 효과는 D2 수용체가있는 뉴런으로 만 제한되었는데, 이는 베타-카테닌이 행동 유연성에 특히 중요하다는 것을 시사합니다. 이 세포 내에서 베타-카테닌은 단백질 Dicer를 모집합니다. 다이서는 RNA를 마이크로 RNA라고하는 작은 조각으로 자르는 효소입니다.
이 microRNA는 메신저 RNA, 단백질을 만드는 데 필요한 코드, 그리고 활동을 차단하는 데 사용됩니다. 이러한 방식으로, 베타-카테닌은 세포가 만드는 단백질을 변화 시켜서 패배에보다 유연하게 마우스를 만드는 경로에 기여하는 많은 분자를 모집 할 수있는 힘을 가지고 있습니다.
따라서 스트레스에 대한 탄력성은 핵 축적에서 베타-카테닌의 증가를 포함하여 단백질 제조 방법에 대한 microRNA 조절을 통해 다른 효과의 연속을 시작합니다. 결과는 복원력에 신호 변경이 필요함을 보여줍니다. 스트레스 반응이없는 것은 아닙니다. 대신, 감수성과 같은 탄력성에는 변화가 필요합니다.
Berton은 이번 발견은“다른 실험자들이 더 많은 실험을위한 출발점으로 사용할 수있는 가능한 경로 라이브러리”를 열었다 고 말했다.
이 연구는 과학자들에게 향후 조사를위한 많은 목표를 보여 주 었으나 치료에 대한 즉각적인 새로운 아이디어는 없었습니다. Der-Avakian은“다른 세포 유형에서 베타-카테닌의 다양한 역할로 인해이를 임상 치료로 바로 변환하는 것은 어렵다”고 말했다. "그러나 그것은 스트레스에 대한 감수성과 탄력성을위한 새로운 분자 표적을 식별합니다."
Nestler는이 연구의 새로운 분자 세부 사항이 우울증에 대한 새로운 약물 표적을 밝히는 데 도움이되기를 희망합니다. "오늘의 항우울제는 몇 세대 전에 개발 된 약물과 동일한 메커니즘을 가지고 있습니다." "우리는 더 나은 치료법을 찾기 위해 새로운 접근법이 필요하며,이 연구는 그러한 개선을 찾을 수있는 근본적인 신경 생물학을 제공합니다."
학문
β- 카테닌은 Dicer1 / microRNA 조절을 통해 스트레스 탄력성을 중재합니다.
자연. 2014 11 월 12. doi : 10.1038 / nature13976. [인쇄 전 전자 출판]
추상
β- 카테닌은 성숙한 중추 신경계에서 중요한 역할을하는 다 기능성 단백질입니다. 이의 기능 장애는 우울증을 포함한 여러 신경 정신병 적 장애와 관련이 있습니다. 여기 우리는 쥐 β-catenin 중재 핵 accumbens, 주요 뇌 보상 지역, D2 형 중간 가시 신경에 의해 중재 효과에서 탄력 및 불안 완화 효과 중재 보여줍니다. 게놈 넓은 β-catenin 농축 매핑을 사용 하여, 우리는 작은 RNA (예 : microRNA) biogenesis- 탄력성을 중재하는 β-catenin 대상 유전자에서 Dicer1 중요 한 식별. 만성 스트레스와 관련하여 핵 축적으로부터 β- 카테닌을 절제 한 후 작은 RNA 프로파일 링은 탄성과 관련된 β- 카테닌-의존적 마이크로 RNA 조절을 나타낸다. 함께, 이러한 연구 결과 행동 탄력성 개발에 중요 한 레 귤 레이 터로 β-catenin를 설정 Dicer1 및 다운 스트림 microRNAs 포함 네트워크를 활성화합니다. 우리는 따라서 스트레스 탄력성을 촉진하기 위해 새로운 치료 목표의 개발을위한 기초를 제시합니다.
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