13, 2011, doi 인쇄 4 월 전에 온라인으로 게시 : 10.1124 / pr.109.001933 약리학 리뷰 2011년 유월 vol. 63 no. 2 348-365
제프리 디. 및
테네시 멤피스, 테네시 대학교 건강 과학 센터 약리학과 (JDS); 사우스 캐롤라이나 찰스턴 사우스 캐롤라이나 의과 대학 신경 과학과 (PWK)데이비드 알시 블리, 준 전문가
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Jeff Steketee, TN 874, Memphis, 38163 Union Avenue의 테네시 대학교 보건 과학 센터 약리학과. 이메일: [이메일 보호]
추상
남용 약물에 반복적으로 노출되면 이러한 약물에 대한 운동 자극제 반응이 향상되며, 이는 행동 감작이라고 불리는 현상입니다. 자가 관리 훈련에서 소멸 된 동물은 약물, 조절 된 신호 또는 스트레스 프라이밍으로 쉽게 재발합니다. 회복 된 약물 추구 행동에 감작이 관여하는 것은 논란의 여지가 남아있다. 이 검토는 행동 이벤트로 감작 및 복직 약물 추구를 설명 하 고 두 행동 모델의 기본 신경 회로, 신경 화학 및 신경 약리학 설명, 비교 및 대조됩니다. 감작 및 복직이 회로 및 신경 전달 물질 및 수용체 시스템의 중첩을 수반하지만, 복원에서의 감작의 역할은 여전히 명확하지 않은 것으로 보인다. 그럼에도 불구하고, 감작이 신경 중독의 중독 기초를 결정하는 데 유용한 모델로 남아 있다고 주장되며, 감작 연구의 데이터로 인해 재발 동물 모델과 인간 중독자에서 테스트 된 잠재적 약전을 유도 한 예가 제공됩니다.
I. 소개
약물 남용은 만성적이고 지속적인 현상입니다. 중독의 기본 신경 메커니즘에 관한 광범위한 조사가 지난 3 수십 년 동안 진행되었습니다. 이러한 노력에도 불구하고 약물 의존성을 치료할 수있는 효과적인 치료 옵션은 거의 없습니다. 약물 남용의 동물 모델에는 비 병원 (실험자 투여) 및 파병 (자체 투여) 약물 투여가 모두 포함됩니다. 1990 말까지 약물 유발 신경 가소성에 대한 연구는 주로 도파민 및 글루타메이트 시스템에 대한 반복적 인 비-병용 약물 치료 (감작)의 영향을 조사하는 데 중점을 두었습니다 (Kalivas와 Stewart, 1991; Vanderschuren and Kalivas, 2000). 비 병용 약물 투여는 반복 된 약물 노출이 뉴런 기능을 어떻게 변화 시키는가에 대한 풍부한 데이터를 제공했지만, 이들 데이터가 우발 약물 투여와 관련된 신경 가소성을 예측하는 것은 항상 받아 들여지지는 않는다. 따라서, 최근의 연구는 우발적 인 약물자가 투여, 특히 약물 추구 행동의 회복에 초점을 맞추고있다. 이 모델의 선택은 중독 치료가 재발을 방지하기 위해 개입하여 복원 행동이 모델로 가져 오기위한 아이디어에 근거합니다 (엡스타인 (Epstein) 등, 2006). 감작과 복원 모델 모두 반복되는 약물 노출이 신경 기능에 미치는 영향을 평가하는데, 주요 차이점은 약물 투여 방법입니다. 따라서, 본 검토는 약물 투여의 신경 결과를 연구하기 위해 사용되는 우발적 및 비 우발적 중독 행동 모델에서 약물 치료의 신경 결과를 비교하고 대조 할 것이다. 우리는 반복적 인 비 우연한 약물 투여로 인한 행동 감작이 소멸 된 우발적 인 약물 자체 투여의 복직에 기초한 신경 가소성을 제공하는 예측 타당성의 정도를 결정하기 위해 각 모델의 상호 호환성 및 타당성에 관한 질문을 탐구합니다. 또한, 행동 감작이 약물 추구 행동의 회복의 구성 요소인지 여부도 고려 될 것이다.
II. 정의
A. 과민성
자극에 반복적으로 노출 된 후 자극에 대한 강화 된 반응을 감작이라고합니다 (로빈슨과 베커, 1986; Kalivas와 Stewart, 1991). 약물 남용과 관련하여, 행동 감작은 특정 약물에 반복적으로 간헐적으로 노출 될 때 발생하는 증강 된 모터 자극제 반응에 의해 정의됩니다. 행동 감작은 오래 지속되는 현상입니다. 향상된 행동 반응이 최소 1 년 동안 지속되는 것으로보고되었습니다 (Paulson et al., 1991). 치료 횟수, 치료 간격, 용량, 성별, 나이 및 유전학을 포함한 여러 요인이 행동 감작의 강도에 영향을 줄 수 있습니다 (1983 게시 및 Contel). 코카인, 암페타민, 모르핀, 에탄올, 니코틴 및 Δ에 반응하여 행동 감작이 발생하는 것으로보고되었습니다9-테트라 하이드로 칸 나비 놀 (Joyce and Iversen, 1979; 로빈슨과 베커, 1986; Benwell and Balfour, 1992; 커닝햄과 노블, 1992; Post 외, 1992; 카 도니 (Cadoni) 등, 2001). 더욱이, 약물들 사이의 교차 감작이 나타났다. 예를 들어, 동물이 Δ에 반복적으로 노출됨9-테트라 하이드로 칸 나비 놀은 모르핀에 대해 민감화 된 행동 반응을 나타냈다 (카 도니 (Cadoni) 등, 2001), 에탄올에 반복적으로 노출 된 동물은 코카인에 민감하고 그 반대도 마찬가지입니다 (이츠 하크와 마틴, 1999), 암페타민에 반복적으로 노출 된 동물은 모르핀에 감작되었다 (Lett, 1989; Vezina 등, 1989; Vezina and Stewart, 1990). 또한 흡입을 통해 톨루엔에 반복적으로 노출 된 병력이있는 동물은 코카인에 대한 행동에 민감한 반응을 나타 냈습니다 (Beyer et al., 2001). 이것은 다른 종류의 약물이 뇌에서 뚜렷한 결합 부위를 가지고 있다는 사실에도 불구하고, 일반적인 메커니즘이 행동 감작의 발달의 기초가됨을 시사한다.
행동 감작의 발달은 시작과 표현의 두 단계로 나눌 수 있습니다. 개시는 행동 감작을 유발하는 즉각적인 신경 사건이며, 표현은 이러한 초기 사건의 장기적 결과이다 (Kalivas와 Stewart, 1991). 개시는 일반적으로 복부 Tegmental Area (VTA)에 연결됩니다1) 및 발현은 핵 축적과 관련이있다. 환경은 행동 감작의 시작과 표현에 영향을 줄 수 있습니다. 따라서, 개시 단계 동안 코카인, 암페타민 또는 모르핀과 같은 약물에 반복적으로 노출 된 동물은 시험 단계에서 시험 된 동물과 비교하여, 발현 단계 동안 이전 약물 노출과 동일한 환경에서 (쌍으로 된) 약물에 재 노출 될 때보다 강력한 감작을 나타냈다. 시작 단계에서 사용 된 환경과 다른 (쌍을 이루지 않은) 환경Vezina 등, 1989; Anagnostaras and Robinson, 1996; 왕과 샤오, 2003; Mattson et al., 2008; Vezina and Leyton, 2009). 쌍을 이룬 환경에서 행동 감작은 일반적으로 쌍을 이루지 않는 패러다임에서 발생하는 상황에 독립적 인 감작과는 대조적으로 상황에 따른 감작이라고합니다. 상황에 따른 교차 감작도 발생하는 것으로보고되었습니다 (Vezina 등, 1989).
행동 감작은 일반적으로 운동 활동을 모니터링하여 평가됩니다. 운동 활동을 모니터링 할 때, 약물에 반복적으로 노출되면 운동-자극제 반응이 증가합니다. 암페타민 유사 정신 자극제에 대한 감작은 운동과 경쟁하는 강화 된 고정 관념으로 나타나기 위해 확대 될 수있다. 예를 들어, 랫트가 더 높은 용량의 암페타민 (예 : 2.0 mg / kg ip)에 감작되면 암페타민 챌린지에 대한 반응에서 초기 활동 감소를 보인 후 운동 활동의 지연 증가 (1982, Leith and Kuczenski). 행동 감작은 또한 조건부 장소 선호도 (CPP) 또는 약물자가 투여를 통해 평가 될 수 있습니다. CPP 패러다임에서, 감작은 약물 쌍 챔버에서 소비 된 시간이 증가한 것으로 나타난다. 따라서 코카인, 암페타민 및 모르핀 유발 CPP는 이러한 약물에 반복적으로 노출 된 역사를 가진 동물에서 향상되었습니다.Lett, 1989; Shippenberg 등, 1996). 약물자가 투여에서 감작의 잠재적 인 관여는 일반적으로 약물자가 투여의 획득을 향상시키기 위해 비-약물을 반복적으로 반복 할 수있는 능력, 낮은 약물 투여 량을 사용하여, 또는 비-약자에 대한 반응으로 운동 감작을 유발하는 약물자가 투여에 의해 결정된다 약물 주사 (Vezina, 2004). 처음에는 운동자 감작을 유도 한 실험자 투여 암페타민 병력이있는 동물이 암페타민자가 투여의 증가 된 획득을 보여 주었다는 것이 처음 입증되었습니다 (피아자 (Piazza) 등, 1990). 또한, 암페타민, 3,4- 메틸렌 디 옥시 메탐페타민 또는 니코틴에 대한 사전 노출은 코카인의 자체 투여에 대한 취약성을 강화했습니다 (호거 (Horger) 등, 1992; 플레쳐 (Fletcher) 등, 2001). 후속 연구는 정맥 코카인 또는 헤로인자가 투여의 병력이있는 동물이자가 투여 약물의 전신 챌린지 주사에 대해 민감화 된 운동 반응을 나타낸다는 것을 입증했습니다 (후크 (Hooks) 등, 1994; 필립스와 디 피아노, 1996; De Vries et al., 1998b; Zapata 등, 2003). 또한자가 관리 중에 운동 활동을 모니터링 할 때 헤로인의 자극제 특성에 대한 감작이 발생하는 것으로 나타났습니다.Marinelli 등, 1998). 자가 투여 된 헤로인은 또한 비암 호성 암페타민 유발 운동에 대해 과민 반응을 보였다 (De Vries et al., 1998b). 마지막으로, 암페타민의 비정규적인 반복 투여는 점진적인 강화 일정에 의해 평가되는 바와 같이 암페타민과 코카인의 강화 특성을 향상시키는 것으로보고되었습니다 (Mendrek 등, 1998; Suto et al., 2002; Vezina 등, 2002). 또한 연구에 따르면 폭식 코카인 자체 투여에 대한 노출과 금욕은 코카인의 강화 특성을 민감하게합니다 (모건과 로버츠, 2004; Morgan et al., 2006).
B. 재발 / 복원
상기 약리학 적 연구는 약물-유도 운동 자극, 조절 된 장소 선호도 및 약물 강화에 대한 감작을 생성하는 반복적 인 비-병행 약물 투여와 일치한다. 그러나 중독 치료의 가장 번거로운 부분은 아마도 재발 예방입니다.오브라이언, 1997). 재발은 약물 자체 투여 훈련에서 소멸 된 동물에서 약물-복구 된 약물 구제 조치를 통해 동물 연구에서 모델링되었다 (검토를 위해, 엡스타인 (Epstein) 등, 2006). 이러한 연구는 일반적으로 약물에 대한 피험자 반응 (즉, 레버 프레스 또는 노즈 찌름)을 설정하고이 피연산자의 후속 멸종을 설정 한 다음이 피연산자 행동을 회복시키는 것을 포함합니다. 복원 연구에는 일반적으로 세 가지 모델이 사용됩니다. 여기에는 1) 자기 관리, 멸종 및 복직이 다른 날에 발생하는 세션 간 모델; 2) 자기 관리, 멸종 및 복직이 같은 날에 이루어지는 세션 내 모델; 3) 사내 모델은 멸종 및 복원과는 별도로 하루에 자체 관리가 수행됩니다.Shalev 등, 2002). 이러한 모델을 사용하여 이전에 코카인으로 강화 된 레버 프레싱을 멸종시킨 후이 작동 동작을 코카인 프라이밍 주사로 복원 할 수 있음이 밝혀졌습니다 (드 위트와 스튜어트, 1981). 헤로인, 니코틴 및 암페타민에 대한 비슷한 결과가보고되었습니다 (드 위트와 스튜어트, 1983; Chiamulera et al., 1996; Ranaldi 등, 1999). 또한 섹션 II.A에서 논의 된 교차 감작과 같이, 이전 코카인지지 레버 프레싱의 복원은 암페타민과 모르핀에 의해 유발 될 수 있습니다.드 위트와 스튜어트, 1981). 그러나 헤로인과 에탄올 프라이밍은 코카인 자체 투여를 복구하지 못했습니다 (드 위트와 스튜어트, 1981). 약물 프라이밍 복직에 추가하여, 멸종되지 않은 동물 (문맥), 이전에 약물 주입과 짝을 이룬 단서 또는 급성 스트레스가 약물을 찾는 행동을 회복시킬 수있는 환경에서 약물 자체 투여와 관련된 환경에 다시 노출 될 수 있습니다 (드 위트와 스튜어트, 1981; Shaham과 Stewart, 1995; 1996를 참조하십시오; Crombag 등, 2002). 복직은 약물 훈련 전의 음식 훈련, 훈련 중 비 일치 약물 사용, 훈련 중 약물 섭취량, 복직 검사 전 철회 기간 등 여러 가지 요인에 의해 영향을받을 수 있습니다.Shalev 등, 2002).
약물자가 투여 패러다임 외에도 CPP 패러다임은 복직 연구에도 사용되었습니다. CPP 절차에서, 동물은 약물의 존재하에 하나의 별개의 환경에 그리고 비히클의 존재하에 다른 환경에 반복적으로 노출된다. 두 챔버에 자유롭게 접근 할 수있을 때, 동물은 일반적으로 이전에 약물 짝 지어진 환경을 선호합니다. 과거의 연구에 따르면, 멸종 후 모르핀, 코카인, 메탐페타민, 니코틴 및 에탄올을 이용한 약물 프라이밍 주사 또는 환경 스트레스에 대한 급성 노출에 의해 이러한 선호도가 회복 될 수 있음이 입증되었습니다 (뮬러와 스튜어트, 2000; Parker and Mcdonald, 2000; 왕 (Wang) 등, 2000; Li 등, 2002; Sanchez 등, 2003; Biala와 Budzynska, 2006). 또한, 감작과 유사하게, 코카인 또는 암페타민 주사를 통한 교차 복원은 모르핀 CPP를 복원하거나 모르핀 주사는 니코틴 CPP를 복원합니다 (Ribeiro Couto et al., 2005; Biala와 Budzynska, 2006).
C. 민감화와 재발의 행동 관계
약물 재발을 설명하기 위해 제안 된 가설 중 인센티브 동기 부여 가설은 약물 사용을 반복하면 약물 및 약물 관련 단서에 더 많은 염분이 부착되어 감작이 약물 찾기 행동의 회복에 역할을 할 수 있다고 제안합니다.Robinson과 Berridge, 2003). 위에서 설명한 연구가이 논쟁을 크게 뒷받침하는 것처럼 보이지만이 가설을 직접 테스트하면 여러 가지 결과가 나타납니다. 따라서, 코카인자가 투여의 소멸 후, 헤로인이 아닌 코카인 또는 암페타민의 프라이밍 주사는 코카인 탐색을 성공적으로 회복시켰다. 이 같은 코카인 훈련 동물도 코카인과 암페타민에 대한 운동 민감성을 나타내지 만 헤로인은 아닙니다.De Vries et al., 1998b). 장기 접근 패러다임 (6 h / day)에서 코카인을 스스로 투여하도록 훈련 된 동물은 단기 접근 동물 (1 h / day)에 비해 코카인 챌린지에 대한 회복 된 코카인 찾기 및 운동 반응이 향상됨을 보여주었습니다.Ferrario et al., 2005). 이러한 결과와는 달리, 장거리 및 단거리 동물 모두 코카인이나 헤로인에 대한 행동 감작을 유발하지만, 장거리 동물 만이 약물 프라이밍 주사에 대한 약물 추구 행동의 회복을 나타냅니다 (2006, Ahmed 및 Cador; Lenoir와 Ahmed, 2007). 그러나, 이러한 연구는 45-min 소멸 기간을 갖는 세션 내 복구 패러다임과 관련이 있으며, 장거리 접근 동물이 소멸에 대한 내성이 강화 된 경우 문제가 될 수있다.Ahmed 외., 2000). 게다가, 나크스 테트와 칼리 바스 (2007) 코카인을 찾는 행동을 회복시키기위한 코카인 프라이밍의 능력은 약물을 찾는 행동의 증가 또는 행동 감작에 의존하지 않는다고보고했다. 종합하면, 데이터는 감작이 약물-자체 투여 동안 발생하는 반복 된 약물 노출로 발전하지만 운동 감작이 항상 약물-탐색 행동의 회복 된 회복과 상관되는 것은 아니라고 제안한다.
운동 감작과 약물 추구 행동의 회복 사이의 명확한 상관 관계의 부족은 감작 모델의 유효성에 의문을 제기 할 수 있습니다. 얼굴의 타당성을 고려할 때, 동물은 전자가 약물을 스스로 투여하는 반면 실험자는 후자의 모델을 통해 약물을 전달한다는 점에서 복직은 민감화보다 분명히 더 유효한 모델입니다. 그러나 복원 모델의 구성 유효성에 대한 의문도 제기되었습니다 (엡스타인 (Epstein) 등, 2006). 따라서, 약물 사용을 중단해야하는 이유, 복직의 프라이밍과 관련된 우발성 및 복직에 대한 취약성의 시간 경과는 동물과 인간에 따라 다릅니다 (엡스타인 (Epstein) 등, 2006). 또한 복직 연구에는 일반적으로 인간 약물 사용자에게 일반적이지 않은 소멸 절차가 포함됩니다 (Fuchs 등, 2006). 투여 경로의 차이 이외에, 복직 및 감작은 동물이 노출되는 약물의 양뿐만 아니라 약물이 중추 신경계에 들어가는 속도가 다르다. 두 가지 모델 모두 단점이 있지만, 아래에서 설명 하겠지만, 행동 민감성 모델과 회복 된 약물 추구 행동의 신경 화학적 회로 사이에는 현저한 중복이있는 것으로 보입니다. 이는 행동 민감성 모델이 복원 모델과 비교하여 유효성을 가지고 있음을 나타냅니다. 따라서, 감작 연구에서 생성 된 결과는 최소한 반복 된 우연한 약물 노출이 중추 신경계 기능에 미치는 영향을 예측할 수 있다고 주장 할 수 있습니다. 또한, 감작이 복직의 한 요인 일 가능성이 남아 있습니다. 이와 관련하여, 최근의 보고서에 따르면 코카인의 피하 자극은 차별적 인 자극 특성을 얻을 수 있으며,이를 통해 약물 구제를 재개 할 수있다.Keiflin et al., 2008). 문헌의 불일치를 검토 할 때 운동이 아닌 인센티브 동기 부여의 감작이 중독에 중요하다는 점에 유의해야합니다.Robinson과 Berridge, 2008). 따라서, 모터 회로가 최대 감작 레벨에 도달 할 수 있지만, 동기 회로는 계속 감작 될 수있다. 이 경우, 장거리 접근 동물은 유사한 수준의 운동 감작을 나타내지 만 약물 추구 행동의 더 높은 수준의 복직을 나타낼 것이다.
III. 신경 회로
A. 뉴런 대 회로
행동 감작 또는 복직에서 다양한 뇌 영역의 역할을 연구 할 때, 실험은 일시적 또는 영구적 병변 또는 수용체 작용제 또는 길항제의 주사에 의존한다. 이들 연구의 결과는 시험중인 행동에서 이들 영역에서의 뉴런의 관여를 나타내는 것으로 해석 될 수있다. 그러나, 아래에서 논의되는 뇌 영역은 약물에 대한 행동 반응을 제어하기위한 회로로서 함께 작용한다는 것을 기억해야한다. 따라서, 감작 또는 복원에서 특정 뇌 영역의 관여를지지하거나 반박하는 데이터의 제시 후에, 알려진 해부학 적 연결에 기초하여 다양한 뇌 영역의 상호 작용에 대한 논의가 제공된다.
B. 과민성
증감의 기초가되는 신경 회로를 논의 할 때, 증강 된 모터-자극제 반응은 개시와 표현의 두 가지 단계를 가진다는 것을 고려해야한다. 두개 내 암페타민 주사에 기초하여, 초기에 VTA상의 약물의 작용은 감작의 개시에 책임이있는 반면, 핵 축적 체 내의 작용은 감작의 발현에 책임이있는 것으로 결정되었다 (Kalivas와 Weber, 1988). 병변 연구는 또한 행동 감작의 발달에서 내측 전전두엽 피질 (mPFC)을 연루시켰다. 예를 들어, prelimbic과 infralimbic region을 모두 포함하는 mPFC의 ibotenate 병변은 코카인과 암페타민에 대한 감작 유도를 방해했습니다.Wolf 외, 1995; Cador 등, 1999; Li 등, 1999). 또한, excitotoxin quinolinic acid와 mPFC의 예비 영역의 개별 병변은 코카인에 의한 감작 유도를 차단했습니다.1998, Tzschentke and Schmidt, 2000). 그러나, 동일한 저자들은 크거나 이산적인 mPFC 퀴놀린 산 병변이 암페타민에 대한 감작 유도를 변경하지 않았으며, 이는 코카인과 암페타민 유발 감작 사이에 차이가 있음을 시사한다.2000, Tzschentke and Schmidt).
중음부 세동 시스템 (즉, VTA, 핵 축적 및 mPFC) 외에도 복부 고지, 해마, 편도체, 늦어도 촉각 테그먼트 (LDT) 및 시상 하부의 뇌실 핵 (PVN)이 역할을하는 것으로 제안되었습니다 감작의 발달. 따라서 병변 연구에 따르면 해마가 아닌 LDT와 PVN은 감작의 발달에 중요한 역할을합니다.Wolf 외, 1995; 영과 도이치, 1998; 넬슨 (Nelson) 등, 2007). 그러나 다른 실험은 배쪽 해마가 아닌 등쪽의 불 활성화가 암페타민 감작의 발현을 차단한다는 것을 보여주었습니다.Degoulet et al., 2008). 이 발견과 달리, 최근 연구는 암페타민 감작이 VTA 도파민 뉴런의 활동을 증가시키는 복부 해마 뉴런의 향상된 활동에 달려 있음을 보여주었습니다.로지 앤 그레이스, 2008). 편도의 Ibotenate 병변은 암페타민 감작의 발달을 막거나 영향을 미치지 않는 것으로보고되었습니다 (Wolf 외, 1995; Cador 등, 1999). 마지막으로, μ- 오피오이드 작용제 및 길항제에 대한 연구는 복부 팔라듐이 모르핀에 대한 행동 감작의 개시 및 발현 둘 다에 관여한다고 제안한다 (Mickiewicz 등, 2009). 아래에서 더 논의되는 바와 같이, 이들 뇌 영역 각각은 중뇌 구 동성 도파민 시스템에 영향을 미침으로써 감작의 발달에 영향을 미칠 가능성이있다.
행동 감작을위한 공통 회로에는 VTA에서 핵 축적으로의 도파민 투영과 mPFC에서 핵 축적으로의 글루타메이트 투영이 포함됩니다 (피어스와 칼리 바스, 1997a). GABAergic 뉴런은 도파민 외에도 VTA에서 핵 축적 및 mPFC로 투영되는 반면 핵 축적에 위치한 도파민 말단은 글루타메이트를 방출합니다.밴 Bockstaele과 Pickel, 1995; Tecuapetla 등, 2010). 또한이 회로는 mPFC에서 VTA 로의 투영에 의해 활성화 될 수 있습니다.Li 등, 1999), 아마도 LDT (2005, 오멜 첸코와 세삭, 2007). 직접 연결 외에도 VTA는 기저 편도 및 PVN에 대한 투영을 통해 핵 축적 및 mPFC에 간접적으로 영향을 미칩니다.Oades and Halliday, 1987; 키타와 키타이, 1990; Takada et al., 1990; 시노 나가 등 1994; Moga et al., 1995). 마지막으로, 해마는 VTA에 대한 입력을 통해 중배엽 도파민 시스템에 영향을 미칠 가능성이 있습니다.로지 앤 그레이스, 2008). 따라서 그림과 같이 Fig. 1A, mPFC는 LDT를 통해 직접적으로 또는 간접적으로 흥분성 입력을 VTA에 제공하는데, 이는 VA에, 핵 저축에 기저 측 편도 및 PVN을 통해 직접적으로 또는 간접적으로 도파민 작용을 제공한다. 이 회로는 VTA에 대한 직접 해마 입력과 핵 축적에 대한 mPFC 입력에 의해 영향을받을 수 있습니다. 이 회로의 신경 화학 및 신경 약리학은 아래에서 논의 될 것이다.
과민성 및 복직 행동과 관련된 신경 회로의 비교. 핵 축적 (NAc)은 모터 회로에 대한 출력으로 사용됩니다. A, 감작의 경우, 핵 축적은 VTA로부터의 도파민 입력에 의해 조절되는데, 이는이 표적을 직접 자극하거나 PVN 및 기저 편도 (BLA)를 통해 간접적으로 그렇게한다. 핵 축적은 또한 mDTC로부터 직접 글루타메이트 입력뿐만 아니라 LDT / PPT 및 VTA를 통한 간접 투영을 수신한다. 마지막으로, VTA는 해마 (Hip)로부터 글루타메이트 입력을받습니다. B, 회로 기본 복원은 Hip이 VTA가 아닌 NAc를 통해 회로에 영향을 준다는 점을 제외하고는 감광 회로와 거의 동일합니다.
C. 재발 / 복원
약물 추구 행동의 복직의 신경 회로를 탐구하는 연구는 일반적으로 약물, 신호 또는 스트레스 프라이밍에 대한 응답으로 Fos 합성의 측정을 포함하거나 병변 또는 복직을 변경하기 위해 선택된 대상의 가역적 비활성화를 사용했습니다. 코카인 프라이밍은 편도체의 VTA, 꼬리 핵 및 중심핵에서 Fos 합성을 증가시키는 반면, 큐 프라이밍은 핵 축적, 기저면 편도, 해마에서 Fos를 증가시키고 코카인과 큐잉 프라이밍은 전방 cingulate에서 Fos를 증가시킵니다. 피질 (Neisewander et al., 2000). VTA의 불 활성화, 핵 축적 핵, 복 강성 팔 리듐 및 등쪽 mPFC는 모두 코카인-프라임 복원을 방지합니다 (McFarland and Kalivas, 2001; Capriles et al., 2003). 또한, 코카인을 등쪽 mPFC에 주입하거나 모르핀을 VTA에 주입하면 약물 추구 행동이 회복됩니다 (스튜어트, 1984; Park et al., 2002). 약물 우선 복직과 논의 된 구조 외에도 (Capriles et al., 2003; McLaughlin and See, 2003; Fuchs 등, 2004; McFarland 외, 2004; Chaudhri et al., 2008), 기저 측 편도는 코카인 및 헤로인을 찾는 행동의 신호 유발 복원과 관련이있다.1997를 참조하십시오; 크루 지치와 2001 참조; 푹 스와 2002 참조; Kantak et al., 2002; McLaughlin and See, 2003), 등 및 복부 해마는 각각 맥락 및 신호 의존 복직에 관련되어있다 (썬과 레베크, 2003; Fuchs 등, 2005). 마지막으로, PVN은 맥주 추구의 상황에 따른 복직과 관련이있다.Hamlin et al., 2009). 스트레스-프라임 복원에 관여하는 것으로 밝혀진 뇌 영역에는 핵 축적 쉘, 중심 편도, 선조 종말의 핵, 및 약물-프라임 복원에 대해 이전에 논의 된 영역 외에 측면 테그 핵이 포함됩니다 (Shaham et al., 2000a,b; McFarland 외, 2004). 이전에 논의 된 지역 외에도 LDT와 PPT (Puncunculopontine Tegmentum)는 최근에 약물-프라임 복원에 관여하는 것으로 나타 났지만 스트레스 및 큐 유발 복원에서 그들의 역할은 아직 연구되지 않았다 (슈미트 (Schmidt) 등, 2009). 따라서 복원을위한 공유 코어 회로가 존재하지만 스트레스, 신호 및 컨텍스트는 추가 입력을 통해이 회로에 영향을줍니다.
이전 연구에 따르면 복원 회로에는 모터 하위 회로와 변연계 하위 회로 (칼리 바스와 맥팔랜드, 2003). 모터 서브 회로는 등쪽 mPFC에서 핵 축적의 코어로의 투영으로, 복원을위한 최종 공통 경로로 제안됩니다. 그림과 같이 Fig. 1B의 변연계 부회로는 VTA, 기저 측 편도, LDT / PPT, 해마 및 확장 된 편도로 구성되며, 여기에는 핵 축적 쉘, 편도의 중심 핵 및 선조 종말의 핵이 포함됩니다. 전술 한 바와 같이, 약물 추구의 복직은 일반적으로 동물을 약물, 단서 또는 스트레스로 프라이밍하는 것을 포함하고, 변연 보조 회로의 특정 신경 해부학 적 영역은 이러한 형태의 복직을 각각 유지한다. 따라서, mPFC는 직접 또는 LDT / PPT를 통해 그리고 스트레스의 경우 확장 편도를 통해 VTA로 투영됩니다 (Shaham et al., 2000b; 칼리 바스와 맥팔랜드, 2003; McFarland 외, 2004; 슈미트 (Schmidt) 등, 2009). VTA는 기저 측 편도를 통해 직접 또는 단서의 등쪽 mPFC로 다시 투영됩니다.칼리 바스와 맥팔랜드, 2003). 마지막으로, 등쪽 해마와 PVN은 각각 기저 측 편도 및 핵 축적에 영향을 주어 변연계에 맥락 정보를 제공합니다.Fuchs 등, 2007; Hamlin et al., 2009). 그러나 복직의 신경 회로에 관한 많은 문헌은 코카인에 대한 연구를 기반으로합니다. 헤로인을 찾는 행동의 신경 회로를 조사한 최근의 보고서는 코카인으로 발견 된 결과를 크게 확인했지만 헤로인 자기 관리의 복직을위한 확장 된 회로를 나타냈다 (Rogers et al., 2008). 감작과 마찬가지로 회복의 신경 화학 및 신경 약리학에 대한 논의는 IV 장에 제공된다.
D. 감작과 재발 사이의 신경 회로 관계
그것은 분명하다 Fig. 1 감작 및 복원 행동과 관련된 회로에 상당한 중복이 있음을 나타냅니다. 중 피질 코르티 빈 도파민 시스템은 1 차 회로 인 것으로 보이며, mPFC는 LDT / PPT를 통해 VTA로 투영 된 다음 핵 축적에 투영된다. mPFC에서 핵 축적으로 직접 투영하는 것도 복원 및 감작에 일반적입니다. PVN 및 기저 측 편도는 VTA와 핵 축적 사이의 중간 목적지로서 작용할 수있다. 해마의 관여는 두 가지 모델에서 서로 다른 것으로 보이며 핵 축적의 껍질에 대한 입력은 복원에 중요하고 VTA에 대한 입력은 민감성에 중요합니다. 약물 유발 행동과 관련된 회로를 결정하는 연구와 관련하여 몇 가지 중요한 사항을 주목해야합니다. 첫째, 행동 감작에 대한 대부분의 연구는 초기 약물 노출 전 (즉, 약물-유발 신경 가소성 개시 동안) 병변을 수반 한 반면, 복직에 대한 연구는 약물 복용 이력 (즉, 약물-유도 발현의 발현) 후에 발생한 개입을 포함한다 신경 적응). 둘째, 감작에 관한 연구는 상황에 따른 감작 또는 남용 약물 간의 스트레스 교차 감작에 기여할 수있는 서브 회로를 분리하지 않았다. 그럼에도 불구하고, 약물 감색 행동의 행동 감작과 복직의 근간이되는 신경 회로에는 현저한 중복이있다. 이러한 데이터는 물질 남용의 신경 회로를 정확하게 예측하는 것으로 보이는 감작 모델에 대한 추가적인 구성 유효성을 제공합니다. 따라서, 우발적이든 비 우발적이든, 상기 한 약물을 반복적으로 노출시키는 것은 약물 탐색에 대한 재발을 촉진 할 수있는 적응을 생성 할 수있다.
IV. 신경 화학 / 신경 약리학
A. 과민성
1. 도파민.
초기 연구는 mesoaccumbens 시스템에서 강화 된 도파민 전이 운동 민감도를 뒷받침한다고 제안합니다. 따라서, 보고서는 코카인 유발 도파민 분비가 감작 된 동물의 VTA에서 향상되거나 변경되지 않았다는 것을 보여 주었다 (Kalivas와 Duffy, 1993; 파슨스와 정의, 1993). 그러나 도파민 뉴런 흥분성은 암페타민, 코카인 또는 에탄올에 반복적으로 노출 된 이력이있는 동물의 VTA에서 향상됩니다.화이트와 왕, 1984; Henry 외, 1989; 브로디, 2002). 코카인, 암페타민, 니코틴 또는 모르핀에 행동 적으로 민감한 동물 (로빈슨 (Robinson) 등, 1988; Kalivas와 Duffy, 1990; 존슨 앤 글 리크, 1993; 파슨스와 정의, 1993; Shoaib et al., 1994)이지만 에탄올 (Zapata 등, 2006), 도전 약물 노출에 대한 반응으로 핵 축적에서 향상된 도파민 방출을 보여준다. mesoaccumbens 회로 외에도 최근 연구는 mesocortical 도파민 시스템에 중점을 두었습니다. 대부분의 연구는 코카인으로 수행되었으며 반복 된 코카인 투여는 mPFC 도파민 전이에서 시간 의존적 변화를 유발하며, 초기 철수는 코카인 매개 도파민 전염 감소와 관련이 있으며 연장 된 철수는 도파민 전이와 관련이 있습니다.Sorg 등, 1997; Chefer et al., 2000; Wu 등, 2003; 윌리엄스와 스테 키, 2005). 암페타민에 의한 감작은 짧은 철수 후 mPFC 도파민 전염의 변화와 관련이없는 것으로 밝혀졌지만, 더 긴 철수에서의 시험은 수행되지 않았다 (펠렉-라이브 슈타인과 펠든, 2008). 이러한 발견과 달리, 반복 니코틴 투여는 매일 치료 후 mPFC 24 h에서 니코틴 유발 도파민 방출을 향상시킵니다.Nisell 등, 1996). 종합 해보면, 이러한 데이터는 일반적으로 행동 감작이 중뇌 구 동성 도파민 시스템에서 증강 된 도파민 전달과 관련이 있음을 시사한다. 그러나 인간과 비인간 영장류에 대한 연구는 코카인 의존성 개인이나 원숭이가 자기 관리 코카인으로 훈련 된 원숭이에서 도파민 분비 감작이 최소 또는 전혀 없음을 나타냅니다 (검토, 참조). 브래드 베리, 2007). 이것은 인간과 영장류 모델 모두 위에서 상기 설치류 실험보다 실질적으로 더 많은 코카인 섭취를 포함하는 경향이 있다는 점에서 투여 량의 차이를 강조 할 수있다. 또한 영장류 및 인간 연구에는 우발적 인 약물 사용이 포함되지만, 설치류 연구는 주로 비 우발적 약물 사용으로 이루어 지지만, 자체 투여 코카인으로 훈련 된 쥐의 코카인 도전을 조사한 연구에서 증강 된 도파민 분비물이 증가 된 운동 행동과 병행하여 발견되었습니다.후크 (Hooks) 등, 1994). 이러한 결과와는 달리 실험실 환경에서 암페타민을 3 회 연속 주사하지 않은 인간 지원자들은 2 주와 1 년 후에 암페타민 챌린지 주사에 반응하여 핵 축적에 향상된 도파민 방출을 나타냈다 [11C] raclopride 결합 (Boileau 등, 2006). 또한, 최근의 보고서는 비 의존적 인간 코카인 사용자에서 비강 내 코카인 투여가 복부 선조체에서 도파민 방출을 증가 시킨다는 것을 보여주었습니다.콕스 (Cox) 등, 2009). 인간과 비인간 영장류에 대한 이전의 연구와는 달리, 코카인 유발 도파민 방출은 약물 관련 단서의 존재하에 수행되었습니다 (콕스 (Cox) 등, 2009). 도파민 방출 정도는 정신 자극제 사용 기록과 양의 상관 관계가 있음을 주목할 필요가 있으며, 이는 반복 약물 사용으로 도파민 반응이 향상되었음을 나타냅니다.콕스 (Cox) 등, 2009).
2. 도파민 수용체.
신경 전달 물질 방출의 변화에 더하여, 수용체에 대한 도파민 결합은 행동 감작에서 중요한 역할을한다. 예를 들어, 반복 된 코카인으로 발생하는 VTA 도파민 뉴런의 흥분성 향상은 도파민 D2자가 수용체 감도 감소와 관련이 있습니다.화이트와 왕, 1984; Henry 외, 1989). 또한 저용량의 D2 길항제 에티로 프라이드의 VTA 주입을 반복하여 암페타민에 대한자가 수용체-선택적, 후속 자극제 반응 (Tanabe et al., 2004). 개시 단계 동안 VTA에서 도파민 D1 수용체의 봉쇄는 암페타민의 발달을 막지 만 코카인 과민 반응을 막지 않습니다 (스튜어트와 베지나, 1989; Vezina, 1996; 스테이크, 1998). 또한, 2,3,4,5- 테트라 하이드로 -7,8- 디 하이드 록시 -1- 페닐 -1의 반복 주사HD3 수용체 작용제 인 -38393- 벤 자제 핀 (SKF1)은 VTA로 코카인에 대한 감작을 유발했습니다 (피어스 등, 1996b). 종합하면, 이들 데이터는 VTA에서 도파민 뉴런의 감소 된자가 수용체 억제가 글루타메이트 방출을 증가시켜 도파민 프로젝션 뉴런의 추가 활성화를 가능하게하는이 영역에서 D1 수용체의 도파민 자극을 향상시킬 수 있음을 시사한다.Kalivas와 Duffy, 1995; 늑대와 쉬, 1998).
핵 축적에서 반복 된 코카인은 도파민 D1 수용체 감도를 증가시키는 것으로 나타났습니다.헨리와 화이트, 1991). 또한, (±) -6- 클로로 -7,8- 디 하이드 록시 -3- 알릴 -1- 페닐 -2,3,4,5- 테트라-하이드로 -1의 주사H-벤 자제 핀 (SKF82958), 도파민 D1 수용체 작용제, 전신 코카인과 함께 핵 축적에 코카인 감작의 발달 향상De Vries et al., 1998a). 이전 연구에서 (±) -6- 클로로 -7,8- 디 하이드 록시 -1- 페닐 -2,3,4,5- 테트라 하이드로 -1의 주사HmPFC에 -3- 벤 자제 핀 하이드로 브로마이드 (SKF81297) 또는 SKF38393가 코카인 또는 암페타민 감작의 발현을 차단 함 (Sorg 등, 2001; Moro et al., 2007), 다른 연구에서는 효과를 찾지 못했습니다 (바이어와 스테이크, 2002). 코카인으로 유발 된 운동을 억제하는 D2 작용제 인 mPFC quinpirole의 능력은 감작 된 동물에서 감소한 반면, D2 길항제 황화물을 mPFC로 유도 된 코카인 감작으로 반복 주입 한 경우바이어와 스테이크, 2002; 2005의 Steketee와 Walsh). 감작에서 mPFC 도파민 D1 수용체의 역할이 명확하게 남아 있지만, 상기 데이터는 mPFC에서 도파민 D2 수용체 기능이 감소되어 다른 연구에 의해 뒷받침됨을 시사한다 (Bowers et al., 2004).
3. 글루타메이트.
초기 보고서는 암페타민 또는 코카인에 민감한 동물에서 VTA의 도파민 뉴런이 글루타메이트에 더 반응 적이며, 이는 α- 아미노 -3- 하이드 록실 -5- 메틸 -4- 이속 사졸-프로 피오 네이트 (AMPA) 수용체 민감성 증가 (화이트 등, 1995b; Zhang et al., 1997). 미세 투석 연구에 따르면 단기 암페타민 투여는 반복 노출에 의해 강화되지 않는 VTA에서 글루타메이트 수준의 지연 증가를 생성하는 반면, 코카인은 민감한 동물의 VTA에서만 글루타메이트 수준을 증가시킵니다 (Kalivas와 Duffy, 1998; 늑대와 쉬, 1998). mPFC의 이보 테 네이트 병변은 암페타민이 VTA 글루타메이트 수준을 증가시키는 것을 막습니다 (늑대와 쉬, 1999). 또한, 글루타메이트 흡수 억제제 l-의 반복 주사트랜스-피 롤리 딘 -2,4- 디카 르 복실 산을 VTA로 유도하여 암페타민에 대한 행동 감작을 유도 하였다. N-메틸 -d- 아스 파르 테이트 (NMDA) 수용체 길항제 3- (2- 카르복시-피페 라진 -4- 일)-프로필 -1- 포스 폰산 (Aked et al., 2005). 따라서, VTA에서 글루타메이트 수준의 반복적 인 증가는 암페타민 또는 코카인에 대한 민감화 된 행동 반응을 유도 할 수있는 것으로 보인다. 이 결과는 암페타민 또는 모르핀을 VTA에 반복적으로 주입하면 감작을 유발한다는 사실과 일치합니다.Vezina 등, 1987; Kalivas와 Weber, 1988).
최근의 전기 생리 학적 연구에 따르면 코카인, 암페타민, 에탄올, 모르핀 및 니코틴을 포함한 남용 약물에 대한 단일 또는 반복적 인 비 연속 노출은 VTA 도파민 뉴런의 NMDA 수용체 의존성 APMA 수용체 유도 장기 강화 (LTP)를 유도합니다.Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland 등 2004). 도파민 D1 수용체의 활성화에 의존하는이 LTP는 비 우발적 코카인 투여 후 짧은 기간이지만 우발적 인 코카인자가 투여 후 적어도 3 개월 지속된다 (Saal et al., 2003; Schilström et al., 2006; Chen 등, 2008). 추가 연구에 따르면 VTA에서 코카인으로 유도 된 LTP는 GluR2 서브 유닛이 부족한 AMPA 수용체를 삽입하여 증가 된 Ca를 부여하는 것으로 나타났습니다2+ 이들 수용체에 대한 투과성 (Bellone and Lüscher, 2005; Mameli 등, 2007; Argilli 등, 2008). 학대 약물과의 상호 민감성으로 알려진 스트레스 (Kalivas와 Stewart, 1991), VTA 도파민 뉴런에서 LTP를 유도함 (Saal et al., 2003). 스트레스에 대한 응답으로 VTA에서 방출되는 코르티코 트로 핀 방출 인자 (CRF)왕 (Wang) 등, 2005), NMDA 수용체-매개 전달을 강화시키고,이 강화는 반복 된 코카인 노출 이력이있는 마우스에서 강화된다 (한 (Hahn) 등, 2009). CRF가 코카인에 반복적으로 노출되지만 코카인이없는 동물에서는 AMPA 수용체 전달을 강화시키는 것이 주목할 만하다.한 (Hahn) 등, 2009). CRF에 대한 AMPA 수용체의 증강 된 반응은 중뇌 피질 변성 도파민 시스템에서 향상된 도파민 전달을 생성한다고 추정된다 (Ungless et al., 2010). 마지막으로, VTA 도파민 뉴런의 흥분 조절은 도파민 D2 및 GABA-B 수용체에 의해 생성 된 억제 조절의 CRF- 유도 감쇠에 의해 더욱 향상 될 수있다 (Beckstead 등, 2009). 종합하면, 이들 데이터는 남용 및 스트레스의 약물에 대한 행동 감작의 발현과 관련된 개선 된 메소 코르티코 발성 도파민 전이에 대한 생리 학적 기초를 제공한다.
VTA와 달리, 반복되는 코카인은 핵 축적에서 글루타메이트에 대한 신경 반응성을 증가시키는 것이 아니라 감소시킵니다 (화이트 등, 1995a). 코카인에 대한 행동 감작은 핵 축적에서 글루타메이트의 기저 수준 감소와 관련이 있지만 코카인 또는 암페타민의 챌린지 주사는이 지역에서 증가 된 글루타메이트 방출을 생성합니다 (피어스 등, 1996a; 리드와 버거, 1996; Baker et al., 2002; Kim et al., 2005). 한 보고서에 따르면 코카인으로 인한 핵 축적의 글루타메이트 방출 증가는 감작을 일으킨 동물에서만 발생했습니다.피어스 등, 1996a). 또한, 기본 글루타메이트 수준의 복원 N-아세틸 시스테인은 행동 감작의 발현을 막았다 (Madayag 등, 2007). 따라서 감작 된 동물에서 볼 수있는 글루타메이트의 기저 수준이 감소하면 약물 도전에 대한 반응으로 글루타메이트 방출이 강화되어 감작이 발현되는 것으로 보입니다 (Xi 등, 2002). 추가 연구에 따르면 반복 코카인에서 철수 한 동물은 LTP를 나타내는 핵 축적에서 AMPA / NMDA 수용체 비율이 증가한 것으로 나타났습니다.Kourrich et al., 2007). 감작의 발현을 시험하기 위해 코카인에 대한 도전에 따라, 동물은 AMPA / NMDA 수용체 비율 24 h 이후에 감소를 나타내며, 이는 핵 축적 뉴런의 상태와 같은 장기 우울증을 시사한다 (토마스 (Thomas) 등, 2001; Kourrich et al., 2007). 종합하면, 이들 데이터는 글루타메이트의 기저 수준 감소가 코카인에 반응하여 발생하는 글루타메이트의 강화 된 방출에 의해 보상되는 LTP 상태를 보상 할 가능성을 시사한다 (토마스 (Thomas) 등, 2008).
VTA와 마찬가지로 mPFC의 뉴런은 암페타민에 반복 노출 된 후 글루타메이트에 대한 반응성이 증가합니다 (Peterson et al., 2000). 또한, K+mPFC에서 자극 된 글루타메이트 유출은 반복 된 메탐페타민 노출 후 동물에서 향상되었다 (스테판과 야마모토, 1995). 반복 된 코카인은 코카인 매개 mPFC 글루타메이트 오버 플로우에서 시간에 따라 증가하는 것으로 나타났습니다.윌리엄스와 스테 키, 2004). 이전에 핵 축적에서 보았 듯이 주목할 만하다.피어스 등, 1996a), 코카인은 코카인에 대한 행동 감작을 나타내는 동물에서 글루타메이트의 mPFC 수준 만 증가시켰다 (윌리엄스와 스테 키, 2004). 이러한 데이터는 코카인의 챌린지 주사가 감작 된 동물에서 mPFC 글루타메이트 수준에 영향을 미치지 않는 이전 연구의 데이터와 대조됩니다핫센 필러와 늑대, 2002). 마지막으로, 생리 학적 연구는 반복 된 코카인 노출이 도파민 D1 수용체에 의존하는 mPFC에서 LTP를 유도하고 피라미드 뉴런의 GABA-A 수용체-매개 억제의 감소로 인한다는 것을 입증한다 (황 등, 2007a). 일반적으로, 데이터는 mPFC에서 강화 된 글루타메이트 전달이 행동 감작과 관련이 있다는 생각을지지한다.
4. 글루타메이트 수용체.
위에서 언급 한 바와 같이, 행동 적으로 민감한 동물에서 볼 수있는 VTA 도파민 뉴런의 강화 된 글루타메이트-유도 흥분성은 AMPA 수용체 (Zhang et al., 1997). 이를 지원하기 위해 VTA에 AMPA를 반복적으로 주입하면 코카인 감작이 유발됩니다 (던 (Dunn) 등, 2005), 감작 된 동물에서의 VTA 내부 AMPA 주사는 핵 축적 체에서 도파민 및 글루타메이트 방출을 증가 시켰고 VTA에서 글루타메이트 방출을 증가시켰다 (Giorgetti et al., 2001). VTA에서 AMPA 수용체 서브 유닛의 발현에 대한 반복 약물 노출의 효과에 대한 연구는 GluR1 수준의 증가와 혼합되거나 GluR의 변화가 없었습니다 (Fitzgerald 등, 1996; 처칠 (Churchill) 등, 1999; Bardo 등, 2001; Lu 등, 2002). 한편,보다 최근의 연구에 따르면 반복 된 코카인은 VTA 도파민 뉴런에서 GluR2- 결핍 AMPA 수용체의 삽입 증가를 촉진하여 LTP와 관련된 AMPA / NMDA 수용체 비율이 증가하는 것으로 나타났습니다.Bellone and Lüscher, 2005; Mameli 등, 2007; Argilli 등, 2008). NMDA 수용체와 관련하여, 경쟁적 NMDA 수용체 길항제 3- (2- 카르복시-피페 라진 -4- 일)-프로필 -1- 포스 폰산을 전신 코카인 또는 VTA 암페타민과 함께 VTA로 공동 투여하면 행동 감작의 발생을 예방할 수 있습니다.1993, 칼리 바스 및 Alesdatter; Cador 등, 1999). NR2 서브 유닛을 함유하는 NMDA 수용체에 대해 선택적인 NMDA 길항제의 전신 주사는 또한 코카인 감작 및 VTA에서 볼 수있는 AMPA / NMDA 수용체 비의 코카인 유발 증가를 방지한다 (슈만 (Schumann) 등, 2009). 또한, 코카인 또는 모르핀에 대한 감작은 NMDA NR1 서브 유닛의 발현 증가와 관련이있다 (Fitzgerald 등, 1996; 처칠 (Churchill) 등, 1999). 마지막으로, 비 선택적 대사성 글루타메이트 수용체 (mGluR) 길항제의 VTA 로의 주입은 암페타민 감작을 예방하는 반면, 비 선택적 mGluR 작용제의 반복 투여는 코카인에 대한 감작을 유도한다 (킴과 베지나, 1998; 던 (Dunn) 등, 2005).
핵 축적에 AMPA를 주사하면 대조군과 비교하여 코카인에 민감한 동물에서 더 큰 운동 활성을 생성하는 반면, AMPA 길항제 2,3- 디 히드 록시 -6- 니트로 -7- 설파 모일-벤조 {f} 퀴녹 살린 -2,3- 디온의 주입은 발달을 차단 하였다 코카인 과민성피어스 등, 1996a; Ghasemzadeh 등, 2003). 2-[(1)의 축내 투여S,2S) -2- 카르복시 시클로 프로필] -3- (9H그룹 II mGluR 길항제 인-크 산텐 -9- 일) -d- 알라닌 (LY341495)은 암페타민-감작 된 랫트에서 과잉 활성을 유도하지만 대조군 랫트에서는 그렇지 않다 (Chi et al., 2006). 반복적 인 암페타민은 AMPA 수용체 표면 발현에 영향을 미치지 않는 반면, 코카인에 반복 노출 된 후 철수는 연장 된 철수 후 핵 축적에서 GluR1 및 AMPA 수용체 표면 발현 수준을 증가시킵니다 (처칠 (Churchill) 등, 1999; Boudreau and Wolf, 2005; Boudreau 등, 2007; Boudreau 등, 2009; 가셈 자데 (Ghasemzadeh) 등의 2009b; 넬슨 (Nelson) 등, 2009; 슈만과 야카, 2009). 한편, NMDA 수용체 서브 유닛은 감작 된 동물에서 증가 또는 감소하는 것으로보고되었으며, 표면 발현은 변경되지 않았다 (야마구치 외 2002; 넬슨 (Nelson) 등, 2009; 슈만과 야카, 2009). IV.A.3에서 논의 된 과민성 동물에서 코카인의 챌린지 주사에 의해 유발 된 장기 우울증은 핵 축적에서 AMPA 수용체의 표면 발현의 감소와 유사하다.토마스 (Thomas) 등, 2001; Boudreau 등, 2007; Kourrich et al., 2007), 철수 후 코카인으로 유도 된 강화 된 표면 발현으로 되돌아 감 (Ferrario et al., 2010). 종합하면, 이들 데이터는 행동 감작이 II 군 mGluR에 의해 감소 될 수있는 핵 축적 체에서 AMPA 수용체를 통한 강화 된 글루타메이트 전달과 관련됨을 시사한다. 후자의 점을 뒷받침하기 위해, 반복 된 코카인 투여는 핵 축적에있어서 그룹 II mGluR 기능 및 발현을 감소시키는 것으로보고되었으며, 이는이 영역에서 글루타메이트 방출을 증가시킨다 (Xi 등, 2002; 가셈 자데 (Ghasemzadeh) 등의 2009b). 또한 (1의 체계적인 관리R,4R,5S,6R) -4- 아미노 -2- 옥사 비 시클로 [3.1.0] 헥산 -4,6- 디카 르 복실 산 (LY379268), 그룹 II mGluR 작용제 인, 암페타민-민감성 동물에서의 암페타민 챌린지에 대한 반응에서 볼 수있는 강화 된 핵 축적 글루타메이트 오버 플로우를 방지 함 이 동물들에서 볼 수있는 강화 된 코카인자가 투여Kim et al., 2005).
mPFC 글루타메이트 수용체의 관여에 대한 연구는 II 족 mGluR 작용제 (2)의 능력이 밝혀졌다R,4R) -4-aminopyrrolidine-2,4-dicarboxylate는 코카인에서 장기간 철수 한 후이 부위에 주사했을 때 행동 감작의 발현이 감소합니다.2009a Xie and Steketee). 또한, 그룹 II mGluR 길항제 인 LY341495의 주입은 대조군에서 코코 인-감작 된 랫트에서는 메소 코르티코 이식성 글루타메이트 전달을 향상 시켰는데, 이는 반복 된 코카인 투여가 글루타메이트 전달의 강장제 억제를 감소 시킨다는 것을 제안한다 (2009b Xie and Steketee). 이를 지원하기 위해, 반복 된 코카인 투여는 그룹 II mGluR을 mPFC의 G 단백질에서 분리합니다 (Xi 등, 2002; Bowers et al., 2004). 또한, mPFC에서 반복 된 코카인 환원 그룹 II mGluR- 매개 장기 우울증 (황 등, 2007b). 종합하면, 이들 데이터는 장기 코카인 감작이 mPFC 그룹 II mGluR 기능의 감소와 관련이 있음을 시사한다. 마지막으로, 반복 된 코카인으로부터의 장기 철수는 GluR1 서브 유닛의 인산화 증가 및 AMPA 및 NMDA 수용체의 시냅스 국소화 증가와 관련이있다 (Zhang et al., 2007; 가셈 자데 (Ghasemzadeh) 등의 2009a). 함께, metabotropic 및 ionotropic 수용 체에서 이러한 변화 mPFC 프로젝션 뉴런의 흥분을 증가 기대할 것이다.
감작 회로를 형성하는 다른 뇌 영역에서 글루타메이트의 관여는 제한적인 관심을 받았다. 모르핀 감작은 해마에서 GluR2 수준의 변화없이 편도선과 등 해마 둘 다에서 감소 된 GluR1 발현과 관련이있다 (Grignaschi et al., 2004; Sepehrizadeh et al., 2008). 이것은 시냅스 가소성의 기초로 생각되는 칼슘-투과성 AMPA 수용체의 수준을 향상시킬 수있다. LDT에 AMPA를 주입하면 VTA에서 글루타메이트가 증가하여 암페타민에 민감한 동물에서 강화됩니다 (넬슨 (Nelson) 등, 2007). 따라서 III 장에 설명 된 다양한 수준의 신경 회로에서 글루타메이트는 감작의 발달에 관여하는 것으로 보인다.
5. 개요.
도시 된 바와 같이 Fig. 2B와 요약 표 1, 약물 남용 약물에 반복적으로 노출되면 VTA에서 somatodendritic dopamine 방출이 일시적으로 증가합니다.Kalivas와 Duffy, 1993)자가 수용기 민감도 감소 (화이트와 왕, 1984; Henry 외, 1989), D1 수용체에 작용하여 mPFC 프로젝션 뉴런으로부터 글루타메이트 방출을 향상시키고 도파민 뉴런에서 LTP를 유도 할 수 있음 (Kalivas와 Duffy, 1995; Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003). 방출 된 글루타메이트의 증가는 AMPA 수용체에 작용하여 핵 축적 체에서 도파민 방출을 촉진 할 수있다 (Karreman et al., 1996; Ungless et al., 2010). 장기, 강화 된 핵 어 큐벤 도파민 방출은 핵 어 큐벤 수준, 특히 칼슘 / 칼 모듈 린-의존성 단백질 키나제 II 활성의 증가를 통한 시냅스 가소성의 결과로서 발생합니다 (피어스와 칼리 바스, 1997b). 핵 축적에서 강화 된 도파민 방출은 D1 수용체에 작용하여 행동 감작을 촉진 할 수 있습니다.Giorgetti et al., 2001). VTA 로의 mPFC 투영은 LDT로부터의 글루타메이트 입력을 통해 직접 또는 간접입니다 (2005, 오멜 첸코와 세삭, 2007; 넬슨 (Nelson) 등, 2007). 또한, mPFC 내에서 D2 및 그룹 II mGluR 수용체 기능이 감소합니다 (바이어와 스테이크, 2002; Bowers et al., 2004), 프로젝션 뉴런의 흥분성을 증가시킵니다. 핵 축적에서, 기저 글루타메이트 수준이 감소되어, 감작 된 동물에서 mPFC 뉴런으로부터 강화 된 약물-유도 된 글루타메이트 방출을 촉진하는 방출의자가 수용체 조절을 약화시킨다 (피어스 (Pierce) 등, 1998; Baker et al., 2002; Xi 등, 2002). 감소 된 기저 글루타메이트 수준은 AMPA 수용체 기능을 향상시키는 것으로 여겨진다 (Boudreau and Wolf, 2005; Boudreau 등, 2007; Kourrich et al., 2007). 핵 축적에서 증가 된 글루타메이트 방출은 이러한 개선 된 AMPA 수용체에 작용하여 행동 감작을 촉진 할 수있다 (피어스 등, 1996a; Ghasemzadeh 등, 2003). 마지막으로, 반복 된 코카인이 해마 및 편도에서 칼슘-투과성 AMPA 수용체의 증가를 생성 할 가능성을 나타내는 연구는 해마 및 편도에서 각각 VTA 및 핵 축적에 대한 글루타메이트 입력에 의해 중생 골 순환 회로 내의 신경 전달이 추가로 향상 될 수 있음을 시사한다 (시노 나가 등 1994; 로지 앤 그레이스, 2008; Sepehrizadeh et al., 2008).
A, 민감성 회로와 복원 회로의 신경 화학 및 신경 약리학은 정상 회로와 비교됩니다. B, 감작은 감소 된 D2 자동 수용체 기능 및 개선 된 AMPA (A) 수용체 기능으로 인한 VTA에서 핵 축적으로의 도파민 전이와 관련이있다. mPFC에서 핵 축적 물 및 VTA 로의 향상된 글루타메이트 전달은 또한 민감한 동물에서 볼 수 있으며 D2 수용체 및 II 족 mGluR (mG2 / 3) 그룹에 의해 생성 된 억제 조절의 감소로 인한 것으로 생각된다. 또한, 시스틴 / 글루타메이트 항 포터 (X)의 감소 된 기능은 핵 축적에서 더 낮은 기저 수준의 글루타메이트를 생성하여이 영역에서 AMPA 수용체 기능을 증가시킨다. 마지막으로, 글루타메이트의 기저 수준 감소는이 영역에서 글루타메이트의 유발 방출을 증가시킬 수있는 핵 축적에 억제 그룹 II mGluR의 활성화를 감소시킬 것이다 (도시되지 않음). 감작 (C)과 마찬가지로, 복직은 또한 핵 축적에서 감소 된 기저 글루타메이트 수준 및 강화 된 약물 유발 글루타메이트 방출과 함께이 영역에서 향상된 AMPA 수용체 기능과 관련이있다. 감작에서 다른 약물-유도 된 변화가 또한 회복 중에 명백한 지 여부는 알려져 있지 않다.
B. 복직
1. 도파민.
약물 추구 행동의 회복에서 도파민의 역할에 대한 연구는 주로 핵 축적에 초점을 맞추고 혼합 된 결과를 만들어 냈다. 따라서 코카인 또는 암페타민 프라이밍 복직은 감소와 관련이 있습니다.Neisewander et al., 1996) 또는 향상된 (Ranaldi 등, 1999; 디 Ciano 외., 2001) 핵 축적에서 도파민 방출. 도파민 분비를 증가시킬 수있는 암페타민의 축내 주사는 에탄올을 찾는 행동을 회복시키는 것으로보고되었다 (샘슨 (Samson) 등, 1999). 암페타민 또는 에탄올을 찾는 행동의 큐에 의한 회복은 각각 도파민 방출의 변화가 없거나 감소 된 것과 관련이있다.Katner and Weiss, 1999; 디 Ciano 외., 2001). 핵 축적에있는 D1 및 D2 수용체는 모두 결과가 항상 일치하지는 않지만 복원 행동에 중요한 역할을하는 것으로 보입니다. 주사R)-(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H핵 축적으로의 -3- 벤 자제 핀 (SCH23390)은 코카인 탐색의 코카인-프라임 복원 또는 에탄올 탐색의 문맥-프라임 복원을 감소시킵니다 (앤더슨 (Anderson) 등, 2003; Bachtell et al., 2005; Chaudhri et al., 2009; Madayag 등, 2010). 대조적으로, 축내 SKSKNUMX는 코카인을 찾는 행동을 회복시킵니다 (Bachtell et al., 2005; 슈미트 (Schmidt) 등, 2006). D2 수용체에 대해서도 유사한 결과가보고되었다. 따라서, acclopbens quinpirole 또는 7-hydroxy-2-dipropylaminotetralin은 코카인을 찾는 행동을 회복시키는 반면, eticlopride 또는 sulpiride는 코카인 프라이밍 복원을 방지합니다 (Bachtell et al., 2005; 앤더슨 (Anderson) 등, 2006; 슈미트 (Schmidt) 등, 2006). 데이터가 복원에서 핵 아 쿰벤 도파민 수용체에 대한 일반적인 역할을 일관되게 보여주는 것으로 보이지만, 껍질의 특정 관여와 관련하여 불일치가 발생합니다.앤더슨 (Anderson) 등, 2003, 2006; 슈미트 (Schmidt) 등, 2006) 대 코어 (McFarland and Kalivas, 2001; Bachtell et al., 2005; Madayag 등, 2010). 따라서, 쉘로의 D1 길항제 미세 주입이 회복 된 코카인 탐색을 억제하지만, 코어로의 유사한 처리는 효과가 없다.
핵 축적에 더하여, 일부 보고서는 다른 도파민 시스템이 복직 행동과 관련이 있다고보고했다. 비 선택적 도파민 길항제 플루 페나 진을 등쪽 mPFC 내로의 주사는 코카인 또는 스트레스-프라임-복귀를 방지하는 반면, 도파민의 주사는 코카인 찾기를 회복시켰다 (McFarland and Kalivas, 2001; McFarland 외, 2004). 등쪽 mPFC의 SCH23390는 코카인 또는 헤로인 프라이밍 약물의 회복 및 코카인 및 스트레스 프라이밍 CPP의 회복을 차단합니다.Sanchez 등, 2003; 썬과 레베크, 2005; 참조, 2009). D1 작용제 SKF81297의 mPFC 미세 주입으로 코카인 탐색에 대한 복직 유도슈미트 (Schmidt) 등, 2009). 또한, D2 길항제 에티로 프라이드의 mPFC 미세 주입은 코카인-프라임 복원을 감소시켰다 (썬과 레베크, 2005). 코카인을 찾는 행동의 복직은 편도에서 향상된 코카인 매개 도파민 방출과 관련이있다.Tran-Nguyen et al., 1998). 기저 측 편도체에 암페타민의 주입은 큐-유도 된 복원을 향상시키는 반면, SCH23390는이 같은 지역에 전달되어 코카인 추구의 큐-및 코카인-유도 된 복원을 막았다 (그 외 여러분, 2001; Ledford 등, 2003; Alleweireldt 등, 2006). 종합하면, 데이터는 D1 수용체 (mPFC, 핵 축적 핵 및 편도체) 및 D2 수용체 (핵 축적)의 도파민 자극이 약물 추구 행동의 회복을 조절할 수 있음을 시사한다.
2. 글루타메이트.
도파민과 마찬가지로, 대부분의 연구는 핵 축적에 초점을 맞춘 약물의 회복에 글루타메이트의 관여에 대해 수행되었습니다. 코카인에 반복적으로 노출되면 핵 축적 코어의 기저 글루타메이트 수준이 감소하며, 이는 전처리에 의해 정상 수준으로 돌아올 때 N-아세틸 시스테인, 코카인 탐색의 회복을 방지Baker et al., 2003). 주사S) -4- 카르복시 페닐 글리신 (cystine / glutamate antiporter)을 핵 축적 핵으로 억제하여 N-아세틸 시스테인 (Kau et al., 2008). 코카인-프라임 복원은 등쪽 mPFC의 불 활성화에 의해 방지 될 수있는 핵 축적의 코어에서 증가 된 글루타메이트 방출과 관련이있다 (McFarland 외, 2003). 헤로인과 큐로 유도 된 헤로인 탐색 행동의 복원에 대해 비슷한 결과가보고되었습니다.LaLumiere 및 Kalivas, 2008). 핵 accumbens의 코어 또는 껍질에 AMPA를 주입하면 코카인 탐색을 회복시킬 수 있습니다.이 효과는 GluR1 서브 유닛에 대한 안티센스를 동일한 지역에 주입하여 차단할 수 있습니다.Cornish et al., 1999; Ping et al., 2008). 코카인자가 투여는 핵 축적 뉴런에서 GluR2 결여 AMPA 수용체의 표면 발현을 증가 시키며, 이는 생리 학적 연구에 의해 입증 된 바와 같이 LTP 상태를 생성 할 수있다 (콘래드 (Conrad) 등, 2008; Mameli 등, 2009; Moussawi 등, 2009). 코어 또는 셸의 6-Cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione (CNQX)은 코카인, 헤로인 또는 큐 유발 복원을 방지합니다 (콘월 어 및 칼리 바스, 2000; Park et al., 2002; 2007, Bäckström 및 Hyytiä; 유명한 외, 2008; LaLumiere 및 Kalivas, 2008). 코어 또는 쉘에서 막으로의 GluR2 서브 유닛의 트래 피킹 중단은 또한 코카인-프라임 복원을 방지합니다 (유명한 외, 2008). 증감과 마찬가지로 조절 된 신호는 이러한 신호에 노출 된 후 AMPA 수용체 표면 발현을 24 h 감소시킵니다.콘래드 (Conrad) 등, 2008). 핵 accumbens AMPA 수용체 및 복원에 관한 일관된 연구 결과와 대조적으로, NMDA 작용제 1- 아미노 사이클로 부탄의 주사-시스-1,3- 디카 르 복실 산은 코어로 코카인 탐색을 회복시키는 반면, NNUMX- 아미노 -2- 포스 포노 발레르 산 (NMDA 길항제)을 코어 또는 쉘로 주입하면 코카인 탐색에 영향을 미치지 않거나 복원되지 않습니다 (Cornish et al., 1999; 콘월 어 및 칼리 바스, 2000; 2007, Bäckström 및 Hyytiä; 유명한 외, 2007). 마지막으로, 그룹 II mGluR 작용제 LY379268를 핵 축적에 주사하면 1) 맥락 유도 헤로인 탐색 및 2) 코카인-프라임 약물 탐색 (Bossert et al., 2006; Peters and Kalivas, 2006). 함께, 이들 데이터는 코카인 자기-투여가 핵 축적에서 기저 글루타메이트 수준을 감소시키고 글루타메이트 방출의 그룹 II mGluR 조절을 감소 시킨다는 것을 시사한다 (Moran et al., 2005), 따라서 글루타메이트의 방출 증가 및 회복을 촉진시키는 AMPA 수용체의 후속 자극을 허용한다. 글루타메이트의 감소 된 기저 수준은 회복 동안 역전 될 수있는 AMPA 수용체의 증가 된 반응성에 의해 상쇄된다 (콘래드 (Conrad) 등, 2008; Mameli 등, 2009; Moussawi 등, 2009). 이러한 효과는 기본 글루타메이트를 정상화하거나 그룹 II mGluR을 자극하거나 AMPA 수용체를 차단함으로써 예방할 수 있습니다 (콘월 어 및 칼리 바스, 2000; Park et al., 2002; Bossert et al., 2006; Peters and Kalivas, 2006; 2007, Bäckström 및 Hyytiä; 유명한 외, 2008; Kau et al., 2008; LaLumiere 및 Kalivas, 2008).
핵 축적에 더하여, 연구에 따르면 VTA에서 kynurenic acid 또는 CNQX로 이오 노 트로픽 수용체를 차단하면 코카인으로 인한 복직이 차단되는 반면, LY379268의 주사는 맥락 유발 헤로인 탐색을 방지합니다.Bossert et al., 2004; Sun 등, 2005; 슈미트 (Schmidt) 등, 2009). LDT / PPT의 CNQX는 코카인을 찾는 행동을 억제하는 것으로보고되었습니다 (슈미트 (Schmidt) 등, 2009). mGluR1 작용제 (3,4- 디 하이드로 -2H-피 라노 [2,3-b] 등 해마의 퀴놀린 -7- 일)-(시스 -4- 메 톡시 사이클로 헥실)-메탄 온 (JNJ16259685)은 상황 의존적 코카인 복원 (Xie 등, 2010). 대조적으로, 기저 측 편도에서 CNQX 또는 2- 아미노 -5- 포스 포노 발레르 산은 큐-유도 코카인 탐색을 방해하지 않는다 (그 외 여러분, 2001). 따라서, 기저 측 편도는 아니지만 VTA 또는 등 해마에서 글루타메이트 전염의 억제는 회복 된 약물 탐색에 영향을 미칠 수있다. 마지막으로, infralimbic AMPA 투여는 소멸 동안 infralimbic-cortex-to-nucleus-accumbens 쉘 회로를 활성화하여 코카인 탐색을 억제합니다.Peters et al., 2008). 이것은 약물이 더 이상 이용 가능하지 않을 때이 회로의 활성화가 약물 추구 행동을 억제하는 학습에 역할을한다는 것을 시사한다.
3. 개요
에서 볼 수 있듯이 Fig. 2C로 요약 표 1, 복직은 주로 등쪽 mPFC에서 핵 축적의 핵으로의 글루타메이트 전이를 향상 시키는데, 이는 핵 축적에서 글루타메이트의 기저 수준의 감소로 인한 글루타메이트 방출의자가 수용체 제어를 감소시켜 AMPA를 활성화시키는 약물-유도 된 글루타메이트 방출을 증가시킨다. 수용체 (Cornish et al., 1999; 콘월 어 및 칼리 바스, 2000; Baker et al., 2003; McFarland 외, 2003; Moran et al., 2005; 2007, Bäckström 및 Hyytiä; 유명한 외, 2008; LaLumiere 및 Kalivas, 2008). 이 AMPA 수용체는 이전에 약물 짝을 이룬 단서에 노출되면 기능이 증가하는 것으로 나타났습니다 (콘래드 (Conrad) 등, 2008). mPFC는 또한 두 부위에서 AMPA 수용체에 작용하는 LDT / PPT 및 VTA에 대한 글루타메이트 성 투영법을 통한 복원에 영향을 미친다 (슈미트 (Schmidt) 등, 2009). VTA에서 핵 축적, mPFC 및 기저 측 편도까지의 도파민 투영도 복원에 관여하는 것으로 보인다. 구체적으로, D1 수용체에 작용하는 도파민은 편도 및 mPFC에서 글루타메이트 투영 뉴런을 자극 할 수있다 (그 외 여러분, 2001; 썬과 레베크, 2005; Alleweireldt 등, 2006; 슈미트 (Schmidt) 등, 2009; 참조, 2009), 핵 축적 쉘에서 D1 및 D2 수용체 둘 다에 작용하는 도파민 (앤더슨 (Anderson) 등, 2003; Bachtell et al., 2005; 앤더슨 (Anderson) 등, 2006; 슈미트 (Schmidt) 등, 2006)는 복부 pallidum으로의 GABAergic 전달을 줄이기 위해 AMPA 수용체와 함께 작용할 수 있으며, 이는 복직에서 중요한 것으로 나타났습니다 (오코너, 2001; Torregrossa 등, 2008).
C. 과민성과 재발의 신경 화학적 / 신경 약리학 적 관계
행동 민감성 및 재발의 신경 화학 및 신경 약리학의 비교에서 많은 유사성이 주목된다. 두 경우 모두 핵 축적에서 기저 글루타메이트 수준이 감소합니다 (Baker et al., 2002, 2003) 그러나 약물에 다시 노출되면이 지역에서 글루타메이트가 증가합니다피어스 등, 1996a; Moran et al., 2005), AMPA 수용체에 작용하여 행동 반응 (피어스 등, 1996a; Cornish et al., 1999). 우발적 및 비 우발적 약물 투여는 GluR2 결여 AMPA 수용체를 막에 삽입하는 것을 포함하는 핵 축적 뉴런에서 LTP를 유도하며, 이는 약물 또는 약물 쌍 큐에 재 노출함으로써 일시적으로 역전 될 수 있습니다.토마스 (Thomas) 등, 2001; Boudreau and Wolf, 2005; Boudreau 등, 2007; Kourrich et al., 2007; 콘래드 (Conrad) 등, 2008; Mameli 등, 2009; Moussawi 등, 2009; Ferrario et al., 2010). mPFC에서 핵 축적으로의 글루타메이트 입력의 손실 또는 감소는 감작 및 회복의 발현을 방지한다 (피어스 (Pierce) 등, 1998; McFarland 외, 2003). 또한, AMPA 수용체에 작용하는 LDT / PPT를 통한 VTA 로의 mPFC 글루타메이트 투영은 또한 두 행동 반응 모두에 중요한 것으로 나타났다 (넬슨 (Nelson) 등, 2007; 슈미트 (Schmidt) 등, 2009). 복원 및 감작에서 글루타메이트 시스템의 역할은 서로를 반영하는 것처럼 보이지만 도파민 시스템의 역할은 그렇지 않습니다. 예를 들어, 감작 (복원화는 아님)은 부분적으로 도파민 뉴런의 흥분성을 증가시킬 수있는 VTA에서자가 수용체 감도의 일시적 감소와 관련이 있습니다 (화이트와 왕, 1984; Henry 외, 1989). 그러나, 반복 된 코카인 노출에 대한 이들 VTA 도파민 반응은 전형적으로 감작의 발현보다는 개시의 기초가되는 것으로 생각된다. 또한, DXPFX 작용제를 mPFC에 주사하면 코카인을 찾는 행동이 회복되었지만 감작의 발현으로 이어지지는 않았습니다.바이어와 스테이크, 2002; 슈미트 (Schmidt) 등, 2009). 종합 해보면, 데이터는 글루타메이트 회로가 재발과 감작을 통합하는 데 중요한 역할을한다는 것을 암시합니다. 또한, 이들 데이터는 약물 탐색에 대한 재발에서 행동 감작 모델로부터의 발견의 중요성을 검증하기 위해 복원 모델을 사용할 필요성을 지적한다.
V. 약물을 찾는 행동에 대한 재발에서의 감작의 역할
행동 감작 및 약물 추구 행동으로의 재발의 기초가되는 신경 회로는 신경 화학 및 신경 약리학 적 메커니즘과 유사하다. 그러나 연구는 행동 감작이 복직에 중요한 역할을한다는 확신을 덜주고있다. 따라서 코카인 자체 투여에서 소멸 된 동물에서 약물을 구할 수있는 약물은 동일한 동물에서 과민 한 행동 반응을 나타내는 것으로 나타 났으며, 복원을 유도하지 않는 약물은 감작을 유발하지 않습니다.De Vries et al., 1998b, 2002). 다른 연구들은 혼합 된 결과를 가진 단기 접근과 장기 접근 약물자가 투여의 회복에 대한 영향을 비교했다 (Ferrario et al., 2005; 2006, Ahmed 및 Cador; Knackstedt 및 Kalivas, 2007; Lenoir와 Ahmed, 2007). 따라서, 장기 접근 동물은 코카인 섭취를 증가시키고 단기 접근 동물과 비교하여 더 강력한 복원 반응을 나타내지 만, 행동 감작의 차이가 항상 명백하지는 않습니다. 행동 감작의 차이가 부족하면 상한 효과로 인해 발생할 수 있습니다. 따라서, 감작 또는 복직 검사 전에 약물 노출량을 최소화하는 훈련 요법을 사용하면 감작이 복직에 중요한 역할을하는지 여부를 판단 할 수 있습니다. 이와 관련하여, 이전 연구는 행동 감작을 생성 한 이전 실험자 투여 암페타민이 코카인의 강화 효과를 향상시킬뿐만 아니라 AMPA의 축내 투여로 유도 된 복직을 향상 시켰다는 것을 보여주었습니다.Suto et al., 2004). 이 같은 연구에서, 암페타민-감수 화 된 동물과 대조군 사이의 코카인자가 투여 차이로부터 연장 된 철회와 함께 더 이상 명백하지 않은 것으로 나타났다. 종합 해보면,이 데이터는 사전 감작 된 개인들 [이러한 사전 감작은 유전 적 요인이나 환경 스트레스 요인에 노출되어 발생할 수 있음 (Altman et al., 1996) 또는 약물 사용 이력이 제한적인 경우]는 약물 검색에 대한 재발에 더 취약합니다. 따라서, 물질 남용의 초기 단계에서 감작이 복직에 중요한 역할을 할 것으로 보인다. 약물 접근이 더 길어지면 단거리 또는 패러다임 패러다임의 사용 여부와 상관없이 차별적 자극이되는 코카인의 피 수용성 자극과 같은 다른 요소가 감작에 의해 생성 된 것 이상으로 복직 행동을 촉진 할 수 있습니다.Keiflin et al., 2008).
VI. 치료 적 의미
현재의 검토는 적어도 설치류 모델에서, 행동 감작 및 약물 추구 행동의 복직의 기초가되는 신경 회로를 밝혀낸 연구 노력에 대해 논의한다. 또한, 최근에 인간 연구에서 영상 데이터를 검토했지만, 비록 제한적이기는하지만 동물 연구와 거의 일치하고 있습니다.Koob 및 Volkow, 2010). 따라서 단서가있는 코카인 남용자에서 발생하는 메틸 페니 데이트에 의한 갈망은 궤도 및 내측 전두엽 피질을 포함한 전두엽 피질 영역을 활성화합니다 (Volkow et al., 2005). 또한, 영상 연구에 따르면 경험이 풍부한 약물 사용자에서 단서가 해마와 편도를 활성화시키는 것으로 나타났습니다.Grant et al., 1996; Childress et al., 1999; 킬트 (Kilts) 등, 2001; Volkow et al., 2004). 감작 및 복직 행동에서 글루타메이트 시스템의 변경의 중요성을 고려할 때 (위 참조), 인간 약물 남용자에서 재발을 일으키는 신경 회로의 추가 탐사는 글루타메이트 시스템에 대한 적절한 리간드의 개발을 기다리고 있습니다 (Koob 및 Volkow, 2010).
비록 행동 연구가 약물 추구 행동으로의 재발에서 감작에 대한 역할을 확고하게 확립하지는 않았지만, 실험은 신경 회로에서 현저한 중복을 보여 주었다. 따라서,보다 효율적인 실험적 처리량을 제공함으로써, 감작은 반복되는 약물 노출이 뇌 기능을 변화시켜 남용 약물에 대한 행동 반응을 향상시키는 메커니즘을 결정하는 유용한 모델로서 작용할 수있다. 이러한 연구에 대한 긍정적 인 결과는 더 많은 시간이 소요되고 기술적으로 어려운 복직 연구에서 확인 될 것입니다. 예를 들어, 감작 연구는 코카인자가 투여 이력이있는 동물에서 확인 된 핵 축적에있어서 기저 글루타메이트 수준의 결핍을 보여 주었다. 이것은 핵 축적에서 기저 글루타메이트 수준을 회복시키는 것이 동물 모델과 인간에서 약물을 찾는 행동으로의 재발을 줄일 수 있음을 보여주는 실험으로 이어졌다.Baker et al., 2003; Mardikian 등, 2007; 저우와 칼리 바스, 2008; Knackstedt et al., 2009, 2010; 사리 (Sari) 등, 2009). 행동 감작 연구에서 회복 된 약물 추구 모델을 사용한 검증 및 임상 시험으로의 이러한 유형의 진행은 게놈 및 단백질체 스크린에서 확인 된 잠재적 인 약물 치료 표적을 고려하는 데 특히 유용합니다. 중독으로 인한 약물 유발 변화.
감사의
이 연구는 National Healths Institute of Drug Abuse [Grant DA023215] (JDS) [DA015369, DA012513, DA003906 Grants (PWK)]에 의해 지원되었습니다.
각주
이 기사는 온라인에서 구할 수 있습니다 http://pharmrev.aspetjournals.org.
doi : 10.1124 / pr.109.001933.
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- CNQX
- 6- 시아 노 -7- 니트로 퀴녹 살린 -2,3- 디온
- CPP
- 조건부 환경 설정
- CRF
- 코르티코 트로 핀 방출 인자
- 접착제
- 글루타메이트 수용체
- JNJ16259685
- (3,4- 디 하이드로 -2H-피 라노 [2,3-b] 퀴놀린 -7- 일)-(시스 -4- 메 톡시 사이클로 헥실)-메탄 온
- LDT
- 라테 도살 테그먼트
- LTP
- 장기 강화
- LY341495
- 2-[(1S,2S) -2- 카르복시 시클로 프로필] -3- (9H-크 산텐 -9- 일) -d- 알라닌
- LY379268
- (1R,4R,5S,6R) -4- 아미노 -2- 옥사 비 시클로 [3.1.0] 헥산 -4,6- 디카 르 복실 산
- mGluR
- 대사성 글루타메이트 수용체
- mPFC
- 내측 전두엽 피질
- NMDA
- N- 메틸 -d- 아스 파르 테이트
- PPT
- 페 덱큘로 폰틴 테그 멘텀
- PVN
- 방실 핵
- SCH23390
- (R)-(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- 벤 자제 핀
- SKF 81297
- (±)-6-chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- 벤 자제 핀 하이드로 브로마이드
- SKF38393
- 2,3,4,5- 테트라 하이드로 -7,8- 디 하이드 록시 -1- 페닐 -1H-3- 벤 자제 핀
- SKF82958
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