중독에서 mesocorticolimbic 시스템에서의 글루탐산 작용 성 시냅스 가소성 (2015)

복부 Tegmental Area (VTA)의 시냅스 가소성

중독성 약물에 처음 노출 된 후 시냅스 전염의 변화가 이미 발생합니다. 싱글 생체내에서 중독성 약물에의 노출은 VTA의 DA 뉴런에 대한 글루타메이트 성 시냅스에서 시냅스 강도의 증가를 유도한다. 코카인의 단일 비 병용 주사가 투여되었다 생체내에서 쥐와 쥐에게, 그리고 24 시간 후에, 흥분성 시냅스 후 시냅스 (EPSCs)는 시냅스 강도의 변화를 모니터링하기 위해 이들 동물의 중뇌 슬라이스에서 도파민 성 뉴런에 기록되었다 (Ungless et al., 2001). VTA DA 뉴런에서 AMPAR- 대 NMDAR- 매개 EPSC (AMPAR / NMDAR 비율)의 비는 상당히 증가되었다. 이 증가는 AMPAR 전류의 증가 또는 NMDAR 전류의 감소 또는이 둘의 조합을 반영 할 수 있습니다. 실제로, AMPAR 전류 증가 및 NMDAR 전류 감소는 모두 발생하며 중독성 약물에 노출 된 후 AMPAR / NMDAR 비율을 증가시킨다. Ungless et al. (2001) AMPAR 매개 소형 EPSC (mEPSCs)의 진폭과 빈도가 이후 크게 증가했기 때문에 AMPAR 전달이 VTA의 DA 뉴런으로의 글루타메이트 성 시냅스에서 향상되었음을 입증했다 생체내에서 코카인에 노출. 이것은 외인성으로 AMPA를 VTA DA 뉴런에 적용한 결과에 의해 식염수를 주사 한 마우스의 슬라이스보다 코카인 주사를받은 마우스의 슬라이스에서 더 큰 AMPA- 유도 전류를 초래한다는 발견에 의해 추가로지지되었다. 중요하게도, AMPAR- 매개 전류의 코카인-유도 된 장기 강화는 해마 또는 VTA의 GABA 뉴런에서 강화가 발견되지 않았기 때문에 VTA의 DA 뉴런에 특이적인 것으로 입증되었다. 코카인이 NMDAR 길항제와 공동 투여 될 때 AMPAR / NMDAR 비의 코카인-유도 증가는 발생하지 않았으며, 이는 AMPAR / NMDAR 비의 증가가 NMDAR 활성화에 의존한다는 것을 나타낸다. 따라서, 코카인에 대한 단일 노출은 NMDAR- 의존적 장기 강화 (LTP)와 유사한 VTA DA 뉴런상의 흥분성 시냅스에서 시냅스 가소성을 유도한다. 이에 따라, 약물-유도 된 시냅스 가소성 (synaptic plasticity)은 후속 LTP를 차단하여,이 두 가지 유형의 가소성이 기본 메커니즘을 공유 함을 시사한다 2001; Liu 등, 2005; Argilli et al., 2008; 루우와 말 렌카, 2008).

발견 후 생체내에서 코카인-유도 소성에 대해, 다른 약물 남용이 VTA에서 흥분성 전염의 동일한 변화를 유발하는지 여부가 조사되었다. 에서 체외에서 연구에 따르면 저용량의 니코틴을 적용해도 흥분성 시냅스에서 VTA DA 뉴런에 LTP를 유도한다는 사실이 이미 알려져 있습니다 (Mansvelder and McGehee, 2000),이 아이디어를 지원합니다. 실제로, 현재까지 시험 된 모든 중독성 약물 (모르핀, 니코틴, 벤조디아제핀 및 에탄올 중)은 이후 VTA DA 뉴런 24 h에서 AMPAR 전달의 증강을 유도한다 생체내에서 단일 용량의 투여 (Saal et al., 2003; Tan 등 2010). AMPAR / NMDAR 비율은 후에 증가하지 않았습니다 생체내에서 비 독성 정신 활성 약물 인 플루옥세틴 ​​및 카르 바 마제 핀의 투여 (Saal et al., 2003). 상이한 분자 작용 기전을 갖는 상이한 약물 부류가 VTA DA 뉴런에서 유사한 유형의 시냅스 가소성을 유도한다는 사실은 이러한 형태의 시냅스 가소성이 이들 약물의 중독성 특성과 관련 될 수 있다는 첫 징후이다.

AMPAR / NMDAR 비율 증가의 기본 메커니즘에 대한 추가 연구는 약물 유발 시냅스 가소성에 필요한 NMDAR 활성화가 DA D의 자극을 통해 발생 함을 보여주었습니다₅ D를 적용한 후 코카인으로 인한 효능이 발견되지 않았기 때문에 수용체₁/D₅ 수용체 길항제 또는 D₅ 수용체 녹아웃 마우스 (Argilli et al., 2008). 니코틴에 의한 시냅스 가소성 체외에서 또한 DA D에 의존₅ 수용체 (Mao et al., 2011). 강화 된 AMPAR 전송은 다음과 같은 시냅스에 GluA2 부족 AMPAR을 삽입함으로써 발생합니다. 생체내에서 중독성 약물 노출 (Bellone and Lüscher, 2006; Argilli et al., 2008). Fitzgerald 등의 초기 작업. (1996)는 VTA의 DA 뉴런에 대한 글루타메이트 성 시냅스에서의 약물-유도 가소성이 GluA2- 결핍 AMPAR 로의 전환을 수반한다는 것을 이미 제공 하였다. 코카인에 노출 된 후 GluA1 서브 유닛이 아닌 GluA2 서브 유닛의 발현은 VTA DA 뉴런에서 증가되었다 (Fitzgerald et al., 1996). GluA2가 부족한 AMPAR, Bellone 및 Lüscher 로의 전환에 대한 직접적인 증거를 찾으려면 (2006)는 GluA2 결여 AMPAR의 뚜렷한 생물 물리학 적 특성을 이용했다. GluA2 부족 AMPAR은 Ca²⁺-투과성, 전도성이 높고 내 향적으로 정류되어 있으며 폴리아민 (Washburn 및 Dingledine, 1996; 이삭 등 2007). AMPAR- 매개 EPSC의 정류는 코카인 투여 후 증가되었고, 폴리아민 독소 Joro spider toxin (JST)의 투여는 코카인-처리 된 마우스에서 AMPAR- 매개 EPSC를 부분적으로 차단하여 GluA2- 결핍 AMPAR (Bellone 및 Lüscher, 2006). 이러한 수용체는 기존 GluA2 함유 AMPAR 풀 위에 삽입되거나 GluA2 함유 수용체를 대체하여 시냅스에서 AMPAR의 총 수를 일정하게 유지할 수 있습니다. GluA2 서브 유닛의 면역 골드 라벨링은 코카인에 노출 된 후 GluA2 함유 AMPAR의 세포질 풀이 향상되었으며, 시냅스에서의 GluA2 라벨링은 감소 된 것으로 나타났습니다 (Mameli et al., 2007). 따라서 중독성 약물에 노출되면 GluA2가 포함 된 GluA2가 부족한 AMPAR로 교환되어 GluA2가 부족한 AMPAR의 단일 채널 전도도가 높아 AMPAR 전송이 강화됩니다.

원래, VTA DA 뉴런에서 AMPAR- 매개 전송의 약물-유도 효능을보고 한 연구는 약물 투여 후 24h 동안 수행되었지만, 약물 노출 후 시냅스 강화의 실제 시간 과정은 무엇입니까? Argilli et al. (2008)는 AMPAR 강화가 3 h 내에 존재하는 것으로 밝혀 졌기 때문에 투여 후 시냅스 가소성이 더 빠르게 일어난다는 것을 발견했다 (Argilli et al., 2008). 코카인으로 유발 된 시냅스 가소성은 일시적이다. 시냅스 강화는 5 일 이후에도 관찰되었지만 10 일 이후에는 관찰되지 않았기 때문이다 (Ungless et al., 2001). VTA DA 뉴런으로의 글루타메이트 성 시냅스에서의 전달이 대략 일주일 후에 정상화되기 때문에, 약물-유도 된 변화에 대응하는 과정이 수반되어야한다. 흥미롭게도, 코카인으로 유발 된 시냅스 가소성은 VTA에서 mGluR1 수용체의 활성화에 의해 역전된다. 보다 구체적으로, mGluR1의 양성 조절제의 복강 내 주사는 코카인-유도 AMPAR 서브 유닛 재분배 (Bellone 및 Lüscher, 2006). 한편, VTA의 뉴런에서 mGluR1 기능의 국소 파괴는 VTA에서 코카인 유발 강화를 연장시켰다 (Mameli et al., 2009). 따라서, 약물에 노출 된 후, 글루타메이트 성 시냅스 전달은 mGluR 의존적 LTD에 의해 정규화되는데, 이는 GluA2- 결핍 AMPAR을 낮은 전도도 GluA2- 함유 AMPAR로 대체하는 것으로 구성되어있다 (Mameli et al., 2007).

지금까지 향상된 AMPAR 전송은 AMPAR / NMDAR 비율이 증가한 원인으로 논의되었습니다. 생체내에서 약물 노출. 그러나, GluA2- 결핍 AMPAR의 삽입은 폴리아민 블록으로 인한 포지티브 막 전위에서 불량하게 전도하기 때문에 실제로 + 40 mV에서 AMPAR / NMDAR 비율을 감소시킬 것이다. 따라서 증가 된 AMPAR / NMDAR 비율은 부분적으로 NMDAR 전류의 감소로 인해 발생해야합니다. 실제로, 증가 된 AMPAR / NMDAR 비율은 또한 NMDAR 전송의 감소로 인한 것으로 밝혀졌다 (Mameli et al., 2011). 이 감소는 NMDAR 서브 유닛 구성 스위치에서 발생합니다. 코카인에 노출 된 후 GluN2B 대 GluN2A 비율이 증가합니다 (Yuan et al., 2013). 또한, Ca가 매우 낮은 GluN3A 함유 NMDAR²⁺ 코카인 노출 후 침투성이 시냅스에 삽입된다 (Yuan et al., 2013). 함께, 이러한 연구 결과 코카인 GluN1 / GluN2As 및 GluN3 / GluN1A / GluN2Bs를 대체하는 삼 이종 이량 체 GluN1 / GluN2B / GluN2A 포함 NMDAR의시 냅 스 삽입을 드라이브 것이 좋습니다. AMPAR 전이에서 코카인으로 인한 변화와 NMDAR 전이에서 코카인으로 인한 변화는 GluN3A가 포함 된 NMDAR의 삽입에 의존하는 것으로 밝혀졌다. 항 -GluN3A 단발 핀 RNA를 발현하는 벡터 (Yuan et al., 2013). 마지막으로, 코카인으로 유도 된 AMPAR 소단위 재분배를 역전시키는 mGluR1 활성화는 또한 NMDAR 소단위 재분배를 역전시켰다 (Yuan et al., 2013). 따라서, GluN3A- 함유 AMPAR의 시냅스 삽입은 코카인-유도 소성의 발현에 필수적인 것으로 보인다.

VTA DA 뉴런은 글루타메이트 성 입력에 더하여, 국소 뉴런 및 NAc 및 복부 pallidum (VP; Kalivas et al., 1993; Steffensen et al., 1998). VTA DA 뉴런에 대한 이러한 억제 시냅스는 또한 중독성 약물에 노출 된 후 시냅스 가소성을 겪는다. 모르핀, 코카인 및 니코틴은 모두 다른 시간 경과에도 불구하고 VTA DA 뉴런에 GABAergic 시냅스의 장기 강화를 손상시키는 것으로 나타났습니다 (Niehaus et al., 2010). 반면에, VTA에서 억제 성 뉴런에 대한 GABAergic 입력은 생체내에서 약물에 노출되어 DA 뉴런을 억제합니다 (Tan et al., 2010; Bocklisch et al., 2013). 함께, VTA DA 뉴런에 glutamatergic시 냅 스에서 증가 된 AMPAR / NMDAR 비율, VTA DA 뉴런에 GABAergic시 냅 스의 LTP의 손실 및 VTA 인터 뉴런에 GABAergic시 냅 스의 강화에 의해 VTA DA 뉴런의 억제는 VTA DA 뉴런. 니코틴의 경우, GABAergic 뉴런에있는 니코틴 아세틸 콜린 수용체 (nAChR)의 감 작화에 의해 VTA DA 뉴런으로의 GABAergic 입력이 추가로 감소된다 (Mansvelder et al., 2002). nAChR의 활성화가 GABAergic 뉴런을 탈분극시키기 때문에,이 탈감작은 GABAergic 전달의 우울증을 초래한다. 이 효과는 일반적으로 내인성 콜린성 전달에 의해 흥분되는 GABAergic 뉴런의 부분 집합에서 가장 크다. nAChR 탈감작으로 인한 GABAergic 입력의 우울증은 VBA DA 뉴런 흥분성 증가에 기여할 수 있지만 GABA와 DA 뉴런 활동 사이의 더 복잡한 상호 작용이 중요한 역할을하는 것으로 보입니다 (Tolu et al., 2013).

VTA의 약물 유발 시냅스 가소성은 전체적으로 발생하지 않아 모든 VTA DA 뉴런에 동일하게 영향을 미칩니다. 최근의 연구 결과에 따르면 약물은 VTA DA 뉴런의 다른 하위 집단에 다른 목표 영역으로의 투영에 차등 적으로 영향을 미치는 것으로 나타났습니다 (Lammel et al., 2013). 코카인의 단일 주사는 NAc 쉘에 투영되는 DA 뉴런상의 글루타메이트 성 시냅스를 선택적으로 수정하지만 mPFC에 투영하는 DA 뉴런에는 시냅스가 아니다 (Lammel et al., 2011). 그러나 mPFC에 투영하는 DA 뉴런에 대한 흥분성 시냅스는 혐오 자극에 의해 변경되었는데, 이는 보람과 혐오 자극이 VTA에서 다른 DA 뉴런 소집단에 영향을 미친다는 것을 시사한다. 약물에 의해 영향을받는 NAc 쉘에 투영되는 DA 뉴런은 후각 테그먼트 럼으로부터의 입력을 수신하고, 혐오 자극에 의해 영향을받는 mPFC에 투영되는 DA 뉴런은 측면 habenula로부터 그들의 입력을 수신한다 (Lammel et al ., 2012).

하나의 생체내에서 약물 남용에 노출되면 약물이 신체에서 제거 된 후 오랫동안 5 일 이상 지속되는 시냅스 변화를 유발합니다. 그러나 이것은 중독에서 나타나는 오래 지속되는 행동 효과를 설명하기에는 너무 짧습니다. 이자형반복 코카인 투여 (일일 7 회 주사) 후에도, VTA DA 뉴런에서 AMPAR / NMDAR 비율의 코카인 유발 증가는 일시적이며 코카인 투여 중단 후 10 일 후에 더 이상 시냅스 강화에 의해 유발되는 것처럼 관찰 될 수 없다 단일 주사 (Borgland et al., 2004). 그러나, 이들 모든 연구에서 비 우발적 약물 투여가 사용되었다. 중독성 약물의 자체 투여 효과는 비 병용 약물 투여 효과보다 오래 지속됩니다. 코카인 자체 투여로 금욕 3 개월 후, 코카인 유발 시냅스 강화는 쥐의 VTA DA 뉴런에 여전히 존재 (Chen et al., 2008). 약물 자체 투여 후 VTA 뉴런에서 약물-유발 시냅스 강화의 지속성은이 현상이 중독성 행동의 발달을 이끄는 근본적인 요인 일 수 있음을 시사한다.

VTA에서 약물 유발 시냅스 가소성에 의해 유도되는 직접적인 행동 변화는 무엇입니까? DA 뉴런에서 선택적으로 GluA1 서브 유닛 또는 GluN1 서브 유닛의 유전자 결실을 갖는 마우스는 VTA DA 뉴런에서 약물-유도 가소성이 결여되었지만, 코카인은 여전히 ​​정상 조건부 환경 설정 (CPP) 및 행동 감작을 유도 하였다 이들 마우스에서 (Engblom et al., 2008). 다른 연구에서, DA 뉴런에 독점적으로 GluN1 서브 유닛이없는 마우스도 정상적인 행동 감작을 보였지만, CPP는 이들 마우스에서 폐지되었다 (Zweifel et al., 2008Engblom et al. (2008). 연구들 간의 이러한 불일치는 CPP 프로토콜의 차이로 인해 발생할 수 있습니다. 대체로, VTA DA 뉴런에서의 약물-유발 시냅스 가소성은 약물 노출의 단기 행동 효과를 매개한다는 증거는 매우 제한적이다. 그러나, VTA DA 뉴런에서의 약물-유발 시냅스 가소성은 후기 중독성 행동의 중요한 첫 단계 일 수있다. DA 뉴런에서 GluN1가 결여 된 마우스에서, CPP에서 약물 추구 행동의 복원이 폐지되었다 (Engblom et al., 2008). 또한, 연장 된 코카인 철수 후 발생하는 행동 감작의 지연된 증강은 GluN1 녹아웃 마우스에서 발생하지 않았다 (Zweifel et al., 2008). 이러한 후기 단계의 행동 변화는 아마도 VTA에서 시냅스 가소성의 직접적인 결과는 아니지만 VTA의 시냅스 가소성에 의해 유발되는 다른 뇌 영역의 시냅스 변화에 기인했을 가능성이 높습니다. VTA에서의 약물-유발 시냅스 가소성은 다른 뇌 영역에서의 시냅스 가소성을 초래하는데, 이는 VTA 자체의 시냅스 가소성보다 중독에서 보이는 행동 변화에 더 중요하다 (아래 참조). VTA에서 남용 약물은 활동에 의존하는 가소성에 대한 규칙을 변경하여 중상 피질 변연계 (Creed and Lüscher, 2013). 티하류 뇌 영역, 특히 NAc 및 PFC에서의 헤세 변화는 중독에서 보이는 오래 지속되는 행동 이상과 관련이있는 것으로 생각된다.

활동-의존적 가소성에 대한 규칙을 반전시키기위한 VTA에서의 약물-유발 시냅스 가소성의 능력은 AMPAR 및 NMDAR 서브 유닛의 재분배에 의존한다 (Yuan et al., 2013). 일반적으로, LTP는 NMDAR- 의존적이며 시냅스 전 글루타메이트 방출이 시냅스 후 막의 탈분극과 일치 할 때 유도된다.²⁺NMDAR의 -block은 탈분극 화 된 막 전위에서 완화되어 Ca를 허용한다²⁺ 기입. 그러나 코카인은 NMDAR 서브 유닛 구성의 스위치를 유도하여 Ca가 매우 낮은 NMDAR을 생성합니다.²⁺ 투과성 (Yuan et al., 2013). 따라서 NMDAR의 활성화는 더 이상 LTP를 유도하지 않습니다. 반면에 코카인은 Ca 인 GluA2가없는 AMPAR의 시냅스 삽입을 유도합니다.²⁺투과성. 따라서, 코카인 노출 후, AMPAR을 통한 칼슘 유입에 의존하고 NMDAR과 무관 한 VTA 뉴런에서 LTP의 형태가 유도 될 수있다 (Mameli et al., 2011). 그러나, GluA2- 결핍 AMPAR은 포지티브 막 전위에서의 폴리아민 블록으로 인해 포지티브 막 전위에서 열악하게 전도된다. 과분극이 클수록 GluA2가 부족한 AMPAR은 칼슘을보다 쉽게 ​​전도합니다. 그러므로, 코카인은 LTP의 유도가 탈분극 대신 포스트 시냅스 세포의 과분극 화와 시냅스 전 활성의 쌍을 필요로하기 때문에 활동-의존적 시냅스 강화의 규칙을 변화시킨다 (Mameli et al., 2011). 이것이 모든 약물 남용에 해당되는지 여부는 테스트해야합니다.

위에서 언급 한 바와 같이, VTA에서의 글루타메이트 성 시냅스 가소성은 중간 코르티코 리빅 시스템의 다른 부분에서 후속 시냅스 가소성을 유발한다. 시냅스 변화는 mesocorticolimbic system의 다른 지역에서 시냅스 가소성 전에 VTA에서 처음 발생합니다. 또한, VTA의 변화는 단일 노출 후에 발생하는 반면, 다운 스트림 영역의 소성은 일반적으로 여러 약물 노출이 필요합니다 (Kourrich et al., 2007), Mato et al. (2004)는 마우스에서 단일 생체내에서 NAc에서의 THC 변형 시냅스 가소성의 투여 (Mato et al., 2004). 또한, NAc에서의 코카인 유발 시냅스 가소성은 VTA의 시냅스 가소성이 지속되는 경우에만 발생한다 (Mameli et al., 2009). mGluR1의 양성 조절제의 복강 내 주사에 의해 VTA에서 시냅스 가소성을 역전시켜 NAc에서 시냅스 가소성을 방지 하였다 (Mameli et al., 2009). 한편, VTA에서 약물 유발 효능을 연장시키는 VTA 뉴런에서 mGluR1 기능의 국소 파괴 후, 코카인의 단일 주사는 NAc에서 시냅스 가소성을 유도하기에 충분하지만, 일반적으로는 그렇지 않다. 이러한 발견은 소성의 첫 번째 스테이션으로서 VTA를 갖는 약물-유발 시냅스 가소성의 계층 적 구조를 제안하고,이어서 메소 코르티코 리빅 시스템의 하류 영역에서 글루타메이트 성 시냅스 가소성을 제안한다. 이러한 소성 단계의 기본이되는 메커니즘은 다음 섹션에서 설명합니다.

핵 축적에있어서의 약물 유발 시냅스 가소성

NAc의 주요 뉴런, GABAergic 중간 가시 뉴런 (MSN)은 PFC 및 편도를 포함하여 대뇌 피질 및 변연 뇌 영역으로부터 글루타메이트 성 입력을 받는다. (Groenewegen et al., 1999). 여러 연구 결과에 따르면 NAc의 글루타메이트 성 전염은 약물 탐색에 중요한 역할을합니다.. NAc에 AMPA의 미세 주입은 코카인을 찾는 행동의 상당한 회복을 유도하는 반면, NAPAR에 AMPAR 길항제의 미세 주입은 코카인 추구의 회복을 방지한다 (Cornish and Kalivas, 2000; Ping et al., 2008). 또한, NAc 내의 활동은 행동 감작을 매개하는 것으로 생각된다 (Koya et al., 2009, 2012). NAc의 글루타메이트 성 신호 전달은 중독성 행동에 중요한 역할을하기 때문에, NAc MSN에 대한 글루타메이트 성 시냅스에서의 시냅스 가소성은 중독에 관여 할 가능성이있다.

VTA와 대조적으로, 단일 코카인 주사로는 NAc에서 시냅스 가소성을 유도하기에 충분하지 않다 (Kourrich et al., 2007). 코카인으로 반복 치료 한 후에 만 ​​NAc MSN의 글루타메이트 성 시냅스에서 시냅스 강도의 변화가 발생합니다.. 이 시냅스 가소성의 방향은 약물 철수 기간에 달려 있습니다 (Kourrich et al., 2007). Kourrich et al. (2007)는 수컷 마우스에 매일 1 회 5 회의 코카인 주사를 투여하고 마지막 주사 후 24 h 및 10-14 일 모두 NAc 쉘 뉴런에서 AMPAR / NMDAR 비를 평가 하였다. 초기 주사 후 24 h의 초기 철수 동안, AMPAR / NMDAR 비의 현저한 감소가 코카인 처리 된 마우스의 NAc 쉘 뉴런에서 발견되었다. 그러나 약물이없는 10–14 일 기간 후에 NAc 쉘 뉴런에서 AMPAR / NMDAR 비율이 증가했습니다. 또한, 단일 약물 재 노출은 1 일 후 AMPAR / NMDAR 비율의 감소를 초래하여 시냅스 강화를 갑자기 역전시켰다. 약물이없는 기간 후 추가 코카인 노출 후 시냅스 우울증은 초기 연구에서도 설명되었습니다 (Thomas et al., 2001; Brebner et al., 2005). 토마스 등. (2001또한 AMPAR / NMDAR 비율의 감소는 AMPAR 전송의 감소를 반영 함을 보여 주었다.

장기간 철수 후 NAc 쉘 뉴런에서 증가 된 AMPAR / NMDAR 비의 원인을 결정하기 위해, Kourrich et al. (2007) 기록 된 AMPAR- 매개 mEPSC. AMPAR- 매개 된 mEPSC의 진폭 및 빈도는 코카인 처리 된 마우스에서 유의하게 증가되었다 (Kourrich et al., 2007), 연장 된 철회 후 AMPAR- 매개 시냅스 전달의 강화를 제안한다. 이 결과는 Boudreau와 Wolf (Boudreau와 Wolf, 2005), 21 철수 후 래트의 NAc에서 AMPAR 서브 유닛의 증가 된 세포 표면 발현을 발견 하였다. 연장 된 철수 후 NAc 쉘 에서이 약물 유발 시냅스 강화의 기본 메커니즘은 알려져 있지 않지만, 시냅스 강화는 ERK 인산화를 통해 세포 외 신호 조절 키나제 (ERK) 경로의 활성화에 의존하는 것으로 알려져있다 (Pascoli et al., 2012). AMPAR mEPSC의 증가 된 주파수와 짝을 이루는 펄스 비율 (시냅스 기능에 대한 측정 값)이 변하지 않았다는 발견과 함께 코카인에 반복적으로 노출되면 NAc MSN에 새로운 시냅스가 형성 될 수 있습니다. 이것은 코카인, 암페타민 및 니코틴에 반복적으로 노출 된 후 NAc MSN의 수지상 돌기 수가 증가한다는 사실에 의해 뒷받침됩니다 (Robinson 및 Kolb, 2004). 따라서, 반복 된 코카인 노출은 새로운 시냅스의 형성으로 인해 약물 철수 동안 발생하는 NAc 쉘에서 시냅스 강화를 생성하고,이어서 단일 재 노출시 갑작스러운 시냅스 우울증이 이어진다. 그러나 장기간 철수 후 및 단일 약물 재 노출 후, NMDAR 전염은 변경되지 않았다 (Kourrich et al., 2007). 또한, AMPAR- 매개 EPSC의 정류 지수는 연장 된 철회 후 및 추가 코카인 노출 후 코카인-처리 된 마우스에서 변하지 않았기 때문에, 시냅스에서 GluA2- 결핍 AMPAR의 존재의 변화에 ​​대한 증거는 발견되지 않았다.

이 연구는 시냅스 가소성을 이끌어 내기 위해 비 우발적 약물 투여를 사용했습니다. 코카인자가 투여 후, 코카인으로부터 초기 철수 동안 NAc 쉘에서 흥분성 전이의 시냅스 우울증이 발견되었다 (Schramm-Sapyta et al., 2006), 연장 된 철수 후 증가 된 AMPAR 전달 (Conrad et al., 2008). 그러나, Kourrich et al. (2007), 이러한 증가는 GluA2- 결핍 AMPAR의 시냅스 삽입으로 인한 것으로 밝혀졌다. 비1 철수 후 NAc에서 표면 및 세포 내 GluA45 수준이 유의하게 증가하였고, AMPAR- 매개 EPSC의 내향 정류는 코카인-처리 된 랫트의 NAc 코어에서 상당히 증가되었다 (Conrad et al., 2008). GluA2 수준은 변경되지 않았으며, GluA2가없는 AMPAR이 기존 GluA2가 포함 된 AMPAR 풀 위에 삽입되었음을 나타냅니다. Kourrich et al. 이후 10–14 일 철수 후 시냅스 변화를 평가 한 반면 Conrad et al. 42–47 일 철수 후 시냅스 변화를 확인한 경우 NAc에서 GluA2 결여 AMPAR의 시냅스 삽입은 지속적인 철수 기간 후에 만 ​​발생할 수 있습니다. 이는 NAc GluA1 수준이 21 철수 후 약간 증가한 것으로 나타 났으며, 이는 GluA1 수준이 철수 후 점차 증가 함을 나타냅니다 (Conrad et al., 2008). Mameli 등의 연구. (2009)는 반복 된 코카인 노출에서 장기간 철수 후 GluA2 부족 AMPARs가 시냅스에 삽입됩니다. 비정규 코카인 투여와 코카인 자체 투여 후 35 일 철수 후 NAc MSN에서 정류 지수가 증가했습니다 (Mameli et al., 2009). 따라서, NAc MSN의 시냅스 AMPAR 서브 유닛 수준은 코카인 노출 후 몇 주 동안 변화하고 있습니다.

토마스 등. (2001및 Kourrich et al. (2007)는 초기 인출 동안 코카인-처리 된 마우스의 NAc 쉘 뉴런에서 AMPAR / NMDAR 비율의 현저한 감소를 발견하였으며, 이는 AMPAR 전달의 감소에 기인 한 것이다 (Thomas et al., 2001). 그러나, 침묵 시냅스의 생성에 의해 감소 ​​된 AMPAR / NMDAR 비가 또한 발생할 수있다. 침묵 시냅스는 NMDAR를 포함하지만 기능적인 AMPAR은 포함하지 않는 글루타메이트 성 시냅스입니다 (Isaac et al., 1995). 토마스 등. (2001)는 NMDAR 전달에서 코카인으로 인한 변화를 찾지 못했지만 코카인 노출에 의해 침묵 시냅스 수가 증가 할 가능성을 배제하지는 않습니다. 실제로, 비 연속 코카인 노출이 반복 된 후 NAc 쉘 MSN에서 침묵 시냅스의 수가 증가 하였다 (Huang et al., 2009). 이 새로운 침묵 시냅스는 코카인 노출 동안 점차적으로 생성되어, 코카인 치료 3 일째부터 침묵 시냅스의 백분율이 상당히 증가되었다. 침묵 시냅스의 코카인-유도 된 생성은 새로운 GluN2B- 함유 NMDAR의 막 삽입에 의해 매개되었다 (Huang et al., 2009). 의무적 인 GluN2 서브 유닛의 증가 된 표면 수준과 결합하여 GluN2A가 아닌 GluN1B의 표면 및 총 수준이 증가되었다. 또한, GluN2B- 함유 NMDAR을 선택적으로 억제 한 후, 침묵 시냅스의 증가가 검출 될 수 없었다. 철수하는 동안 침묵 시냅스 수가 다시 감소했습니다 (Huang et al., 2009). 그러나 이것이 반드시 생성 된 시냅스가 다시 사라 졌다는 것을 의미하지는 않습니다. 또한 (GluA2-lacking) AMPAR의 시냅스 삽입으로 인해 새로 생성 된 자동 시냅스가 침묵하지 않았 음을 의미 할 수도 있습니다. 이것은 AMPAR 소단위의 증가 된 세포 표면 발현 및 연장 된 철수 후 NAc 쉘 뉴런에서 증가 된 AMPAR / NMDAR 비의 배후 메커니즘 중 하나 일 수있다. 따라서 AMPAR / NMDAR 비율의 관측 된 변화와 침묵 시냅스 수의 관측 된 변화는 서로 밀접한 관련이있을 수 있습니다. 또한, 침묵 시냅스의 생성은 후속 시냅스 가소성을 촉진 할 수있다.

조기 인출 중 AMPAR / NMDAR 비율 감소의 행동 관련성은 아직 명확하지 않습니다. 약물-유발 시냅스 우울증이 NAc 쉘 뉴런이 자연 보람 자극에 덜 민감하게 할 수 있으며, 이로 인해 무감각 및 기분 장애가 발생할 수있다 (Van den Oever et al., 2012). 이것은 약물 갈망을 증가시킬 수 있습니다. 단일 약물 재 노출 후 시냅스 우울증의 행동 결과는 행동 감작의 급성 발현 인 것으로 생각된다 (Brebner et al., 2005). GluA2의 세포 내 이입을 방해하는 막 투과성 펩티드의 NNA 주입에 의한 시냅스 억제의 유도를 차단함으로써 암페타민 재 노출에 의해 유도 된 증가 된 운동 활성이 방지되었다.

장기간의 철수 동안 AMPAR 전이의 점진적인 강화는 "약물 갈망의 배양"을 중재 할 수 있는데, 이는 약물에 의한 갈망 및 약물 탐색이 남용 약물로부터의 철수 후 첫 달에 걸쳐 점차 증가하는 현상이다 (Grimm et al., 2001). AMPAR 전이의 강화는 약물 관련 단서에 대한 NAc MSNS의 반응성을 향상 시켜서, 단서 유발 약물 갈망 및 약물 탐색을 유도한다. 코카인자가 투여로부터 장기간의 철수 후 큐-유도 된 코카인 추적은 NAc에 GluA2- 결핍 AMPAR의 선택적 차단제를 주입함으로써 감소되었다 (Conrad et al., 2008). 또한, 편도 대 NNA시 냅 스에 GluA2 부족 AMPAR의 내재화 생체내에서 장기간의 철수 후 옵토 제닉 자극은 코카인 갈망의 배양을 감소시켰다 (Lee et al., 2013). 이 내재화의 효과는 침묵하지 않은 시냅스의 일부를 다시 침묵시키는 것으로, 침묵 시냅스의 성숙이 코카인 갈망의 배양에도 기여한다는 것을 시사합니다.

NAc의 설명 된 약물 유발 시냅스 변화는 Bellone과 Lüscher (2012) 및 Dong and Nestler (2014) 코카인 중독 동안 시냅스 전달의 회춘에 대한 가설을 제안하여 일반적으로 초기 뇌 발달과 관련된 시냅스 유형을 만듭니다 (Bellone and Lüscher, 2012; 동과 네슬러, 2014). 자동 시냅스 생성 및 GluA2 부족 AMPAR의 시냅스 삽입이 그 예입니다. 코카인에 대한 노출은 중생 피질 계에서 중요한 시냅스 발달 기간을 다시 엽니 다. 젊은 시냅스는 오래 지속되는 경험에 의존하는 소성 변화를 겪을 수있는 능력이 더 높습니다. 이것은 약물이 어떻게 강력하고 비정상적으로 오래 지속되는 소성 변화를 이끌어 내고 동일하고 강건한 약물 관련 기억을 이끌어내는 방법을 설명하는 것으로 생각됩니다 (Dong and Nestler, 2014). 회춘 가설은 또한 GluN3A 함유 NMDAR의 재발과 같은 VTA의 시냅스 변화로 확장된다. 젊은 시냅스가 경험에 의존하는 소성 변화를 겪을 수있는 능력이 더 높다는 사실은 또한 젊은 이들이 중독에 더 취약한 이유를 설명 할 수 있습니다.

Glutamatergic 시냅스 가소성은 약물 노출 및 철수 중 발생하지 않습니다. 또한 신호 유도로 인한 큐 유도 재발 중에 발생합니다. 코카인이없는 상태에서 코카인 관련 단서의 제시는 코카인자가 투여 이력이있는 쥐의 NAc 코어에서 수지상 척추 크기와 AMPAR / NMDAR 비율 모두에서 급속한 증가를 유도하는 것으로 밝혀졌다 (Gipson et al. , 2013a). 이러한 증가는 코카인 관련 단서를 제시 한 후 15 분에 이미 존재했으며, AMPAR / NMDAR 비율의 증가와 15 분에서의 척추 머리 직경은 약물 탐색의 강도와 양의 상관 관계가있었습니다. 이것은 NAc 코어 MSN에서 빠른 큐-유도 시냅스 강화가 재발을 유발하는 메커니즘 일 수 있음을 시사한다. 신호 유발 복원을 시작한지 ​​2 시간 후에, 수지상 척추 크기와 AMPAR / NMDAR 비율은 재발 전 수준으로 돌아갔다. PL에 GABAR 작용제의 미세 주입이 큐-유도 된 시냅스 변화를 막았 기 때문에, NAc 코어에 글루타메이트 성 프로젝션을 전송하는 중간 PFC (mPFC)의 하위 영역 인 예비 피질 피질 (PL)에서의 활동이 결정적으로 관여하는 것으로 나타났다. 약물 추구 (Gipson et al., 2013a). 글루타메이트 성 PL-to-NAc 시냅스의 큐-유도 활성이 실제 재발을 유발하기에 충분한 지, 또는 큐-유발 시냅스 변화가 또한 재발에 필요한지 여부는 여전히 결정되어야한다. 그러나, 최근의 연구는 글루타메이트 성 mPFC-to-NAc 시냅스의 코카인-유도 가소성과 재발 사이의 인과 관계를 주장한다 (Pascoli et al., 2014).

글루타메이트 성 PL-to-NAc 시냅스에서 큐-유도 된 활성의 영향은 중독성 약물로부터의 금단과 관련된 NAc의 기저 세포 외 글루타메이트 수준의 감소에 의해 향상된다 (Gipson et al., 2014). NAc의 기저 세포 외 글루타메이트 수준은 글루타메이트를 세포 외 공간으로 수송하는 신경교 시스틴-글루타메이트 교환기의 하향 조절 된 활성으로 인해 우발적 및 비 우발적 코카인 및 니코틴 노출 후에 감소된다 (Kalivas, 2009). 이는 시냅스 전 억제 mGluR2 및 mGluR3 수용체에서 글루타메이트 톤을 감소 시키며, 이는 시냅스 전 글루타메이트 방출의 억제를 감소시킨다 (Gipson et al., 2014). 이로 인해 약물 관련 단서에 대한 반응으로 글루타메이트의 시냅스 방출이 증가합니다. 또한, 글루타메이트 흡수를 매개하는 신경교 글루타메이트 수송 체 1 (GLT-1)의 발현이 약물에 노출 된 후에 감소되기 때문에, 방출 된 글루타메이트는 시냅스로부터 효과적으로 제거되지 않는다 (Knackstedt et al., 2010; Shen et al., 2014). 따라서, 약물 관련 단서는 NAc 글루타메이트 성 시냅스에서 과도한 양의 글루타메이트를 야기하는데, 이는 왜 이러한 단서가 이러한 강한 행동 효과를 가질 수 있는지 설명 할 수있다.

NAc에서 시냅스 강도를 직접 변형시키는 것 외에도, 남용 약물은 또한 후속 시냅스 가소성을 겪는 NAc 시냅스의 용량을 변경시키는 것으로 생각된다. 코카인 중독은 NAc 코어의 글루타메이트 성 시냅스에서 NMDAR- 의존적 LTP 및 LTD의 손상과 관련이있다 (Martin et al., 2006; Moussawi et al., 2009; 카사 네츠 등 2010). 자체 투여 코카인이있는 쥐에서 21 일의 금욕 후에 NAc 코어에서는 LTD가 손상되었지만 NAc 쉘에서는 손상되지 않았습니다 (Martin et al., 2006). 시냅스 가소성의 약물로 인한 장애는 중독의 특징 인 유연하고 강박적인 행동에 기여할 수 있으며 인간의 건강에 부정적인 영향을 미치더라도 약물 소비를 설명 할 수 있습니다. 코카인 중독과 관련하여 손상된 NMDAR 의존적 LTD의 관련성은 중독과 같은 행동을 보이는 코카인자가 투여 쥐만이 지속적으로 LTD를 손상 시켰으며 LTD는 통제 된 약물 섭취를 유지 한 동물에서 회복되었다는 사실에 의해 강조되었다 (Kasanetz et al., 2010). 에탄올의 자체 투여 후 유사한 결과가 발견되었다. NMDAR 의존적 LTD는 에탄올 감작 생쥐에서 장기 철수 후 유의하게 손상 되었으나, 이러한 행동 적응을 발달시키지 못한 에탄올 처리 생쥐에서는 그렇지 않았다 (Abrahao et al., 2013). NMDAR의 공동 작용제 인 D- 세린은 NMDAR- 의존성 시냅스 가소성에서 약물-유도 손상에 역할을 할 수있다 (D' Ascenzo et al., 2014). D- 세린은 NAc 코어에서 NMDAR- 의존적 LTP 및 LTD에 필수적이며, 코카인 처리 된 랫트의 NAc 코어에서 D- 세린 수준이 감소된다 (Curcio et al., 2013). 코카인으로 처리 된 쥐의 조각에서 D- 세린과의 관류는 LTP와 LTD 유도를 완전히 회복시켰다. 따라서, NAc에서 NMDAR- 의존성 시냅스 가소성의 코카인-유도 결핍은 적어도 부분적으로 감소 된 D- 세린 수준에 기인한다.

VTA에서와 같이 약물이 NAc의 전체 시냅스 변화를 유발할뿐만 아니라 MSN의 다른 하위 집단 (Wolf 및 Ferrario, 2010; 크리드와 뤼셔, 2013). 약물 철수 동안 발생하는 NAc 쉘에서의 시냅스 강화는 D1- 수용체-발현 MSN에 대한 시냅스에서 선택적으로 발생하고 D2- 수용체-발현 MSN에 대한 시냅스에서는 선택적으로 발생하는 것으로 생각되지 않는다 (Pascoli et al., 2012). 최근에, D1- 수용체-발현 MSN에 대한 시냅스에서의 시냅스 강화는 D1R / GluN1 복합체의 형성에 의존하는 것으로 밝혀졌다 (Cahill et al., 2014). D1R / GluN1 연관을 차단하면서 개별 D1R 및 NMDAR 종속 신호를 보존하면서 시냅스 강화에 필요한 ERK 활성화를 방지했습니다.

내측 전전두엽 피질에서의 시냅스 가소성

VTA에서 발생하는 DA 투영의 또 다른 주요 목표는 중간 전두엽 피질 (mPFC)입니다. mPFC의 피라미드 뉴런은 편도체 (BLA)의 기저 측 핵을 포함하여 많은 다른 뇌 영역으로부터 글루타메이트 성 프로젝션을 수신하고, VTA, NAc로 그리고 글 루타 마테 릭 프로젝션을 BLA로 보낸다 (Gabbott et al., 2005; 후버 및 Vertes, 2007; 반 덴버 (Van den Oever) 등, 2010). 중독은 감소 된 기저 PFC 뉴런 활성 또는 "저면 성"(Volkow et al., 2003), 반복 코카인자가 투여 후 쥐에서도 볼 수 있음 (Sun and Rebec, 2006). mPFC는 해부학 적 및 기능적 특성이 다른 등쪽 (PL 포함)과 복부 부분 (infralimbic cortex 포함)으로 나눌 수 있습니다 (Van den Oever et al., 2012). 해부학 적으로, 등쪽 mPFC는 주로 NAc 코어를 자극하는 것으로 생각되는 반면, 배쪽 mPFC는 NAc 쉘 (Heidbreder and Groenewegen, 2003). 등 및 복부 mPFC는 또한 중독에서 다른 역할을하는 것으로 생각된다. 등쪽 mPFC에서의 활성은 약물 탐색을 개시하는 것으로 생각되며 약물 유도에 대한 큐-유발 재발에 중요하다 (Gipson et al., 2013b). 한편, 복부 mPFC에서의 활성은 약물 추구 반응을 억제 할 수있다 (Peters et al., 2008; LaLumiere 등, 2012). 전체적으로, mPFC는 재발 행동의 제어에 중요한 역할을하는 것으로 생각된다.

mPFC에서 약물 유발 시냅스 가소성을 조사하는 연구는 거의 없었다. 따라서, 우리는 mPFC에서 약물 유발 시냅스 가소성의 역할에 대한 지식이 제한적이다. 체외 연구에 따르면 니코틴은 이러한 뉴런에 대한 GABAergic 입력을 향상시켜 마우스 mPFC 레이어 V 피라미드 뉴런에 대한 글루타메이트 성 시냅스에서의 스파이크 타이밍 의존적 강화의 역치를 증가시킬 수 있음을 보여 주었다 (Couey et al., 2007). 대조적으로, 반복적 인 비-병행 성 코카인 노출 (일일 주사 7 회)에서 철수 후 5 일에, GATP 입력 감소로 인해 래트 mPFC 층 V 피라미드 뉴런으로의 흥분성 시냅스에서 LTP의 유도가 촉진되었다 (Lu et al., 2010). 이것은 GABA의 표면 발현의 뇌 유래 신경 영양 인자 (BDNF)-유도 감소에 의해 매개되었다_A GABAergic 억제를 억제하는 mPFC의 수용체. 이 강화 된 소성의 행동 관련성은 광범위하게 조사되지 않았지만, mPFC에서 LTP 유도의 촉진이 코카인 철수 후 행동 감작에 기여할 수 있다는 간접적 인 증거가있다 (Lu et al., 2010).

니코틴의 급성 적용에 의한 mPFC LTP의 감소에도 불구하고, mPFC에서의 시냅스 강화의 유도는 코카인과 유사한 니코틴 철수에 의해 촉진된다. 중과 직후 생체내에서 니코틴 치료, glutamatergic synaptic potentiation은 청소년 쥐의 mPFC에서 감소한 반면,이 LTP는 청소년기 동안 니코틴 치료를받은 후 5 주에 성인 쥐의 mPFC에서 유의하게 증가했습니다 (Goriounova and Mansvelder, 2012). 시냅스 강화에 청소년기 동안 니코틴 노출의 양방향 효과는 억제 대사성 글루타메이트 수용체 2 (mGluR2)의 시냅스 수준의 양방향 변화에 의해 매개 될 수있다. 청소년기 동안 니코틴 노출 후, 랫트 mPFC 시냅스 막에서 mGluR2의 단백질 수준은 철수 첫날에 증가했지만, 니코틴 노출 후 5 주가 감소 하였다 (Counotte et al., 2011). mGluR2 작용제를 사용하여 시냅스 강화의 니코틴 유발 향상을 차단할 수있는 반면, mGluR2 길항제는 시냅스 강화를 촉진했습니다 (Goriounova and Mansvelder, 2012).

LTP 유도의 단기적 차단은 또한 청소년기 동안 니코틴 노출 후 mPFC에서 α4 및 β2 서브 유닛을 함유하는 nAChR의 발현이 일시적으로 증가함에 따라 발생할 가능성이 높으며, 이는이를 유발하는 향상된 GABAergic 억제의 배후에있는 메커니즘이다 LTP 블록 (Counotte et al., 2012). 흥미롭게도, 랫트 mPFC에서 α4 및 β2 서브 유닛을 함유하는 nAChR의 발현 증가는 청소년기 동안 니코틴 노출 후에 만 ​​발견되었고 성인기 동안 니코틴 노출 후에는 발견되지 않았다 (Counotte et al., 2012). 마찬가지로 Goriounova와 Mansvelder의 연구 (2012)은 청소년기 및 성인기 동안 니코틴 노출의 영향 사이의 차이를 입증했습니다. 성인기의 니코틴 노출은 LTP의 지속적인 변화로 이어지지 않았습니다. 이에 따라, 사춘기 니코틴 노출은 사춘기 후 니코틴 노출이 아니라, 래트에서의 치료 후 5 주에 주의력 저하 및 충동 작용 증가를 초래한다 (Counotte et al., 2009, 2011). 청소년기 동안 니코틴 노출은 시냅스 mGluR2 수준의 지속적인 감소와 성인기 동안인지 적자를 유발할 수있는 쥐 mPFC에서 타이밍 의존적 장기 강화의 향상을 이끌어냅니다. 전체적으로, 이들 연구는 청소년기가 PFC에 대한 니코틴의 장기 영향에 대한 중요한 취약성 기간임을 나타냅니다.

장기간 철수 후, 여러 연구에서 글루타메이트 수용체 소단위 분포의 변화가 관찰되었다. 예를 들어, mPFC에서 GluA2 / 3, GluA4 및 GluN2B의 증가 된 발현은 폭식 코카인자가 투여로부터 2주의 금주 후에보고되었다 (Tang et al., 2004). 그러나, mPFC에서 글루타메이트 수용체 서브 유닛의 시냅스 막 발현에 대한 장기 효과는 헤로인자가 투여 후 발견되지 않았다 (Van den Oever et al., 2008). 연장 된 철수 후 글루타메이트 수용체 서브 유닛 분포의 변화는 약물에 대한 연장 된 접근 후에 만 ​​발생할 수있다. 이것은 Ben-Shahar 등의 연구에 의해 뒷받침됩니다. (2009), 2주의 금주 후 GluN2B 발현이 다시 증가하지만 코카인에 매일 접근이 연장 된 쥐에서만 증가 함을 발견했습니다 (Ben-Shahar et al., 2009).

mPFC는 약물-탐색에 대한 큐-유발 재발에서 중요한 역할을하는 것으로 생각되기 때문에, 약물-탐색에 대한 큐-유발 재발의 순간에 mPFC에서 시냅스 가소성이 발생하는지 여부도 조사되었다. 헤로인자가 투여로 인한 3 주 금주 후 헤로인 관련 단서에 재 노출하면 쥐의 mPFC에서 빠른 시냅스 우울증이 유발되었다 (Van den Oever et al., 2008). mPFC에서 AMPAR 서브 유닛 GluA2 및 GluA3의 시냅스 막 발현이 감소하였고, 클라 트린-의존성 세포 내 이입에 관여하는 클라 트린-코트 어셈블리 단백질 AP2m1의 발현이 증가되었다. 이것은 헤로인 관련 단서에 대한 재 노출이 GluA2 / GluA3 AMPAR의 클라 트린-매개 세포 내 이입을 유도함을 시사한다. 또한, mPFC 피라미드 뉴런에서 AMPAR / NMDAR 비율 감소 및 정류 지수 증가가 발견되어 GluA2 함유 AMPAR의 세포 내 이입이 확인되었다. 이러한 평가에서, 등쪽 및 배쪽 mPFC 사이의 분리는 이루어지지 않았다. 따라서, 큐-유발 시냅스 우울증이 전체 mPFC에서 발생하는지 또는 서브 영역 중 하나에서만 발생하는지는 알려져 있지 않다. 그러나, GluA2- 함유 AMPAR의 큐-유도 된 세포 내 이입을 차단하는 행동 효과는 mPFC 소 영역 둘 다에 대해 별도로 평가되었다. 흥미롭게도, 복부 mPFC에서 구체적으로 GluA2 엔도 사이토 시스를 차단하는 것은 헤로인 탐색에 대한 큐-유도 된 재발을 약화 시켰고, 등쪽 mPFC에서 글루 쿠악 X ​​엔도 사이토 시스를 차단하지는 않았다 (Van den Oever et al., 2008). 이것은 GluA2 오염 AMPAR의 빠른 endocytosis와 복부 mPFC에서 결과시 냅 스 우울증 헤로인 추구에 큐 유발 재발에 대 한 중요 한 것이 좋습니다. 이것은 복부 mPFC가 약물 탐색에 대한 억제 제어를 발휘한다는 생각에 부합합니다. 대체로, 복부 mPFC에서 큐-유발 시냅스 우울증이 약물 탐색에 대한 억제 제어를 손상시켜 헤로인 탐색으로의 재발을 매개한다는 가설을 세울 수있다.

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