약물 중독 (2013)에서 핵의 역할은 글루탐산 동성 가소성

추상

글루타메이트 및 마약 중독

마약 복 원 과정에서 글루타메이트의 역할에 대한 이해는 글루탐산 작용기를 목표로 한 약물이 왜 사용되고 있는지 이해하는 데 유용합니다. 중추 측위 (NAc) 수준에서 도파민 계통의 활성이 약물의 강박적인 사용을 중재한다는 것은 받아 들여진다; 반면에 글루탐산 계의 활성은 NAc 수준에서 주로 약물 소멸 이후의 재발을 조절한다.1,2 사전 전두엽 피질 (PFC)에서 NAc로 회로의 글루타메이트 관련 소성 변화가 약물 재발에 필수적이라는 사실은 이미 알려져있다.2 glial 세포는 이러한 회로 형성 glutamatergic 플라스틱 변경을 변조.2 또한, 성상 교세포는 주로 시스테인 글루 탐 산염 교환기 (xCT) 및 글루타메이트 수송 체 1 (GLT-1)의 촉매 서브 유닛의 활성에 의해 중독에서 글루타메이트 역학에 영향을 미치는 글 리알 세포이다.3-5 그러나, 마약 중독의 과정에서 다른 교세포의 역할, 미 글로리아 및 희소 돌기 아교 세포의 추가 탐색이 여전히 필요합니다.

다른 한편, 코카인 자체 투여 및 철회는 알파 - 아미노 -1- 하이드 록시 -1- 메틸 -3- 아이 속 사졸 프로피온산 (AMPA) 수용체의 글루타메이트 수용체 서브 유닛 5 (GluA4)의 표면 발현을 증가 시킨다는 것도 또한 인식된다 Ca가 결핍 된 GluA2 서브 유닛의 형성을 촉진한다²⁺NAc 내 투약 성 AMPA 수용체 (CP-AMPAR); CP-AMPAR를 차단하면 갈망의 표현이 감소합니다.6-8 그러나 NAc의 글루타메라 진성 플라스틱 변화에 대한 더 나은 이해를 얻기 위해 AMPA 수용체의 아 단위 (subunit) 조성 및 다른 단계 (약물 순응도, 약물 섭취, 약물 금단 및 재발)에 따른 변형을 조사하는 것이 유용합니다.

또한, 코카인 자체 투여가 NAc에서 뇌 - 유도 신경영 인자 (BDNF) 수준을 증가시키고, BDNF의 이러한 상승은 NAc에서의 GluA1 표면 발현의 일시적인 증가로 이어진다는 것이 입증되었다.9 더욱이, BDNF는 해마에 대한 배양 연구에 기초하여 돌기 및 척추 형태를 변경할 수있다.10,11 그러나, 형태 학적 변화에서 BDNF의 중재가 NAc의 수준에서 일어나는지 여부는 아직 조사되지 않았다.

최근 연구는 NAc의 시냅스 막 (synaptic versus extrasynaptic membrane)에서 AMPA 수용체 서브 유닛의 분포를 대조했다.12 연장 된 코카인 철수는 NAc 외란에서 인산화 된 S845 GluA1의 수준을 증가시키는 것으로 알려져있다.13 NAc 내 대사되지 않은 대사성 글루타메이트 수용체 2 (GRM2) 및 대사성 글루타메이트 수용체 3 (GRM3)도 약물 재발에 영향을 미친다는 사실 또한 인정되었다.14 그러나, 코카인 철수 및 재발시 신 세포 외 AMPA 수용체 (인산화 된 S845 GluA1), GRM2 및 GRM3 사이의 상호 작용을 결정하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.

NAc에서 도파민 작용제가 글루타메이트와 독립적으로 복직을 유도한다는 것이 인정된다.15 NAc에서 글루탐산 작용기와 도파민 성 시스템 사이의 상호 작용 지점은 Ca²⁺/ 칼 모둘 린 - 의존성 단백질 키나아제 2 (CaMKII).15 향후 연구는 NAc에서 글루타메이트와 도파민 역학을 목표로하는 약물 재발에 대한 병용 치료법을 모색 할 수 있습니다. CaMKII는 향후 연구의 초점 대상이 될 수 있습니다.

NAc는 뇌하수체의 뇌 영역으로 뇌하수체 전두엽에 위치하고 있습니다. NAc는 설치류와 같은 다른 척추 동물에서도 발견됩니다.16 NAc는 중독성 약물 (예 : 니코틴, 코카인 및 암페타민)의 주된 표적입니다. 이것은 NAc 쉘 (NAcs)과 NAc 코어 (NAcc)의 두 가지 주요 기능 영역으로 나뉩니다.16 NAcs는 변연계와 시상 하부에 광범위한 연결을 포함합니다.16 중독 외에도 NAc는 보상, 두려움, 위약 효과, 충동 성, 학습 및 침해와 관련된 역할을합니다.17,18

미세 투석을 이용한 설치류 연구에 따르면 쥐의 헤로인, 코카인, 니코틴 또는 알코올과 같은 중독성 약물을 주입 한 후 NAc의 세포 외 영역에 도파민 수치가 증가하는 것으로 나타났습니다.1 이 도파민의 증가는 약물 복용 행동을 후행시키는 보강 효과와 관련이 있습니다.1 다른 한편, 인간의 기능적 이미징 연구는 중독성 약물과 관련된 환경 신호가 NAc에서 도파민을 방출 함을 보여주었습니다.1 현재의 리뷰는 NAc 레벨에서의 글루탐산 계와 약물 재발 사이의 관계에 중점을두고있다. 그러나 NAc의 도파민 역학이 약물의 강박적인 사용과 관련된 뇌의 변화를 지배한다는 것을 구별하는 것이 중요합니다. 대안으로, NAc의 글루타메이트 동력학은 주로 멸종 후 마약 탐색 행동을 중재한다.

이에 따르면 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼, 4th Edition, 텍스트 개정판 (DSM-IV-TR)에서 마약 섭취와 관련된 증상 중 일부는인지 또는 기분, 불안, 환각, 망상 및 발작의 장애입니다.19 반면에 물질 의존의 본질적인 특성은 생리 학적, 전도 적 및인지 적 증상의 그룹으로 물질 관련 문제에도 불구하고 물질의 사용을 계속한다는 것을 나타냅니다. 더욱이, 물질 의존은 반복되는자가 투여의 패턴을 특징으로한다. 이것은 관용, 금단 및 강박적인 약물 복용 행동을 유도 할 수 있습니다.19 DSM-IV-TR에 따르면 물질 의존성은 7 가지 주요 기준으로 특징 지어집니다.19 기준 1는 공차입니다. 그것은 물질의 원하는 효과를 얻기 위해 물질의 양을 증가시키기위한 필요성으로 정의된다.19 허용차는 물질에 따라 다릅니다.

기준 2a가 인출됩니다. 그것은인지 적 또는 생리 학적 부작용에 의한 기능 장애의 행동 변화로 구성되며, 이는 피험자가 끊임없이 섭취 한 물질의 신체 수준이 감소한 후에 유발됩니다.19 혐오적인 금단 증상 때문에 피험자는 증상 완화 또는 감소를위한 물질을 섭취하게됩니다 (기준 2b).19 금단 증상은 물질에 따라 다릅니다.

기준 3은 강박 물질 사용 패턴입니다. 피험자는 원래 계획했던 것보다 더 많은 양 또는 장기간에 걸쳐 물질을 섭취 할 수 있습니다.19 기준 4은 마약 사용이 감소하거나 중단되는 경우 피험자 실패와 관련이 있습니다.19 또한, 피험자는 물질을 얻거나, 섭취하거나, 물질의 영향을 줄이기 위해 상당한 시간을 할애 할 수 있습니다 (기준 5).19 기준 6은 물질이 피험자의 삶의 중심이 되었기 때문에 사회, 친숙 및 업무 관련 활동에 대한 피험자의 무시로 설명 될 수 있습니다.19 마지막으로, 7 기준은 불리한 결과 (심리적 또는 물리적)에도 불구하고 사람이 물질의 사용을 계속한다는 것입니다.19

Kalivas와 O'Brien에 따르면,20 약물 중독은 약물 보강에 대한 반응 패턴에 대한 통제의 변경으로 정의 될 수있다.20 지속적인 약물 탐색과 가장 관련이있는 뇌 회로는 주로 PFC에서 NAc까지의 돌출부로 이루어져 있지만 편도체 및 해마에서 NAc까지의 상보적인 돌출부로 구성되어 있습니다.20 특히, 편도체가 코카인 추구의 신호 유발 된 재발과 관련이 있다는 연구 결과가 있습니다. 저자들은 또한 해마의 전기적 자극이 코카인 추구 행동을 회복 시킨다는 것을 보여 주었다.21,22

글루타메이트는 뇌에서 주요하고 가장 풍부한 흥분성 신경 전달 물질입니다. 그것은 유기체가 환경에서 반응하고 생존 할 수있게하는 시냅스 소성 과정의 실행에 기본적입니다.23,24 이러한 시냅스 가소성 과정은 Kalivas et al.24 glutamatergic 수용체에 의해 매개되는 시냅스 소성은 마약 중독 및 levodopa 유발 성 운동 이상증, 신경 병증 성 통증, 정신 분열병 및 치매와 같은 다른 질환에서 역할을합니다.23 글루타메이트 항상성과 두뇌에서의 규제 완화는 각각 환경에 대한 정상적이고 비정상적인 행동 적응과 관련이 있습니다.24 글루타메이트와 도파민 외에도 노르 에피네프린 (norepinephrine)과 세로토닌 (serotonin)과 같은 다른 신경 전달 물질 (neurotransmitters)은 코카인 추구 행동의 회복을 조절할 수있다.25,26

더 세포 수준에서, 중독의 글루타메이트 효과는 신경 세포 및 신경 교접 작용의 결과이며, 주로 NAc 수준이다.5 만성 약물 섭취 패턴은 PFC에서 NAc 로의 글루타메이트 방출을 방해하여 결국 NAc에서 글루타메이트 항상성에 영향을 미치고 중독성 행동의 증가, 주로 재발로 이어진다.5,27 특히, 글루타메이트 항상성의 이러한 혼란은 시냅스 전 GRM2 및 GRM3에서 시냅스 이전 톤의 톤 감소로 이어지는 잔여 글루타메이트 농도의 감소로 구성된다.28 presynaptic GRM2과 GRM3은 glutamate presynaptic release에 대한 억제 효과가 있기 때문에 낮은 glutamate perisynaptic level로 인해 GRM2와 GRM3에 비해 tone이 감소하면 GRM2과 GRM3의 억제 효과가 없어집니다. 결과적으로 PFC-NAc 투약이 약물 탐색 행동 중에 활성화 될 때 글루타메이트 방출이 증가합니다.14

약물의 반복 사용의 결과로, 시냅스 전 말단의 글루타메이트 수준의 변화는 시냅스 후 말단 AMPA 수용체의 활성화를 증가시킨다; 구체적으로, 코카인 자체 투여 및 회수 후 AMPA 수용체의 GluA1의 표면 발현을 증가시키고, 결과적으로 NAc에서 시냅스 말단 강화를 나타내는 것으로 밝혀졌다.6,7 또한, 다른 관련 연구15 GluA1 함유 AMPA 수용체 수송이 아데노 관련 바이러스 10-GluA1-C99 벡터의 주입에 의해 손상되었을 때 코카인 복 원이 감소됨을 발견했다. 코카인 복원은 NAcs에서 GluA1 함유 AMPA 수용체의 세포 표면 발현 증가와 관련되어 있기 때문에 코카인 복구에 대한 아데노 관련 바이러스 10-GluA1-C99 벡터의 길항 작용은 장애로 설명 할 수있다 GluA1를 함유 한 AMPA 수용체의 전달15

코카인 복강경은 도파민 유형 1 수용체와 관련이 있습니다 (D₁) 의존성 증가, Thr286에서 인산화 된 CaMKII, 그리고 Ser1 (알려진 CaMKII 인산화 부위)에서 인산화 된 GluA831의 증가와 함께 외피에서 GluA1 함유 AMPA 수용체의 세포 표면 발현이 증가했다.

또 다른 유사한 연구는 NAc에서 글루타메이트 수용체 작용제 AMPA를 주입하면 코카인을 복 원하게 유도한다는 것을 발견했다. AMPA 수용체 길항제 6- 시아 노 -7- 니트로 퀴녹 살린 -2,3- 디온의 주입은 상호 복강으로 차단되었다.29

약물 - 유도 된 AMPA 수용체 가소성은 NAc에서 광범위하게 연구되어왔다.30,31 NAc의 주요 기능성 AMPA 수용체 집단은 글루타메이트 수용체 1 및 2 (GluA1A2) 서브 유닛으로 구성된다; 아 단위 글루타메이트 수용체 2 및 3 (GluA2A3)의 집단도 존재한다.32 반면에, 글루타메이트 수용체 인 4 (GluA4) 서브 유닛의 개체군은 매우 드뭅니다.32 NAc에서의 AMPA 수용체 전달의 대부분은 GluA1A2의 개체군에 의해 매개되는 것으로 생각되지만, GluA2A3 및 GluA1A3 또한 수용체 전달에 중요한 역할을하며, 코카인 자체 투여조차도 GluA3 표면 발현을 변경할 수있다.6,33 일부 저자는 NAc와 정상 뇌의 중독과 관련된 다른 뇌 영역에서 AMPA 수용체 아 단위 구성을 밝혀야이 영역에서 후속 비정상적인 기능을 이해할 수있는 필요성을 지적했다.32

성숙한 쥐에서, 장기적인 코카인 자체 투여로부터 철수 한 후, NAc에 서브 유닛 GluA2- 부족한 CP-AMPAR가 형성된다는 것이 입증되었다; 이들 CP-AMPAR의 차단은 래트에서 큐 - 유도 된 큐잉 (cue-induced craving)의 발병을 감소시킨다.6,8 NAcc와 NAcs 모두에서 관찰 된 CP-AMPAR의 증가는 코카인 투여의 비상 사태의 패턴에 달려있다. 코카인을 비 선택적 치료로 래트에 투여하면 CP-AMPAR는 증가하지 않는다.8 CP-AMPA 수용체 형성은 약물 노출과 약물 방출의 두 가지 패턴에 의해 조절 될 수있다.

또 다른 연구에서 BDNF에 의해 유도 된 NAc AMPA 수용체의 증가가 나타났다.9 구체적으로, NAcc에서 BDNF 주입 - 쥐의 NAcs에서 - 단백질 합성 및 세포 외 수용체 키나아제 의존적 메카니즘에 의해 GluA30 표면 발현을 빠르게 증가시킨다 (1 분).9 그러나이 효과는 일시적이며 이후에는 더 이상 변경 사항이 관찰되지 않습니다.9 이것은 코카인 섭취, 내인성 BDNF에서의 상승, NAc에서의 AMPA 수용체 전달 증대, BDNF가 쥐에서 코카인 섭취를 조절할 수있는 가능성있는 메커니즘을 제시한다.

또한, 만성 자극제 소비는 수상 돌기 분지 및 척추 밀도의 변화를 가져오고, 또한 보상과 관련된 뇌 영역에서 BDNF의 수준을 증가시킵니다.34,35 BDNF와 그 수용체 인 tyrosine kinase B (TrkB)의 조건 적 결실 모델을 이용한 여러 연구를 검토 한 결과 개발 및 성인기의 척추 밀도와 척추 유지의 변화에 ​​대한 관련성이 뒷받침되었다.10 더욱이, 해마 배양 연구는 단백질 합성 의존성 돌기 발의 확대에 BDNF의 역할을지지한다.11 이것은 BDNF 경로가 각성제의 소비와 관련된 척추 밀도 및 수상 돌기 분지의 변화에 ​​기여할 수 있음을 시사한다. 그러나 약물 섭취 후 NAc의 형태 학적 변화에 대한 BDNF 경로의 직접적인 중재를 탐구하는 추가 연구가 추진되어야한다. 중독과 관련된 두뇌 영역에서의 BDNF 투여 (복부 피 진단 영역 또는 NAC)는 운동, 코카인 추구, 코카인 자기 투여 및 재발과 같은 중독과 관련된 행동의 빈도를 증가시킨다. 상호 적으로, BDNF의 감소는 반대의 행동과 관련이있다.36-39

또 다른 흥미로운 연구12 는 NAc의 수준에서 시냅스 대 시냅스 밖의 막에서 AMPA 수용체 서브 유닛의 분포를 밝혀냈다. 구체적으로, 단백질 키나아제 A (PKA) 부위 (S) 1에서 인산화 된 GluA845은 외부의 시냅스 맴브레인에서 고도로 발현된다. 또한, 시험 관내 연구에 따르면, GluA1 함유 AMPA 수용체가 시냅스에 동적으로 결합되는 것은 2 상 과정을 따른다. 첫 단계는 PKA에 의한 Serine 1에서 주로 GluA1의 인산화에 의해 촉진되는, 시냅스 밖 표면에 GluA845 함유 AMPA 수용체의 삽입으로 구성됩니다. 두 번째 단계는 이후 GluA1 함유 AMPA 수용체가 시냅스 막 표면으로 재배치되며, N- 메틸 -D- 아스파 테이트 (NMDA) 수용체에 의해 매개됩니다.31,40 외계 뇌에서 시냅스로의 삽입 메커니즘은 PKA와 NMDA에 의해 매개되며 다른 뇌 영역에서도 잘 관찰된다.31,41-44 예를 들어, 외 시냅스에서 CP-AMPAR의 안정화가 Ser845 GluA1상의 PKA 인산화에 의해 매개되는 것이 해마에서 발견되었다; 그런 다음, 육성 된 코카인 자체 투여로부터의 연장 된 회수 후 NAc에서의 CP-AMPAR의 증가는 PKA 인산화의 동일한 메카니즘에 의해 매개 될 가능성이있다.6,45-47 결과적으로 연구는 코카인의 장기간 철수 후 NAc 외란에서 인산화 된 S845 GluA1 수치의 증가를보고했으며이 아이디어를 뒷받침합니다.13

막 횡단 형 AMPA 수용체 조절 단백질 (TARP)은 글루타메이트 친 화성, 채널 특성 및 AMPA 수용체 트래 피킹을 조절하는 또 다른 단백질 군입니다.48 NAc 수준에서, TARPs의 역할은 Ferrario et al의 연구에 의해 밝혀졌다.12 구체적으로이 연구는 시냅스 막에 TARPs γ-2가 풍부하게 존재하는 반면, TARPs γ-4는 주로 시냅스 외부 막에 위치한다는 것을 보여 주었다.12 이것은 시냅스 밖의 AMPA 수용체를 통한 비교적 큰 이온 유동을 제안한다.12 TARPs γ-4가 TARPs γ-2와 비교할 때 AMPA 수용체 전달의 더 튼튼한 증강을하기 때문에 시냅스 성 AMPA 수용체 (TARPs γ-4)와 비교되는 엑시 사이 클릭 AMPA 수용체 (TARPs γ-2)를 통한 더 큰 이온 유동이 설명된다. .48

또 다른 연구는 쥐의 단일 및 다중 코카인 주사 사이의 AMPA 수용체의 표면 발현 차이를 발견했다. 코카인을 한번 주사하면 24 시간에는 AMPA 수용체 표면 발현이 증가하지만 2 시간에는 증가하지 않습니다.49 반면에, 표면 AMPA 수용체는 코카인 과민성에서 철수 한 후에 증가했지만, 나중에 감작 된 쥐 24 시간 후에 감소 하였다.49 또한,이 연구는 quinpirole intraperitoneal (ip)에 의한 D2 수용체 선택성 작용이 NAc에서 AMPA 수용체의 표면 발현을 감소 시킨다는 것을 발견했다. 그러나 D₁ 피하 SKF-81297 및 혼합 된 D를 이용한 수용체 선택적 작용제₁+D₂ 피하 아포 모르핀에 의한 항진 작용은 GluA1 및 GluA2의 표면에서 NAc의 세포 내 풀로의 동원을 유도하지 않았다.49

AMPA 수용체와 NAC에 대한 주요 검토는 코카인 투여 후 NAc에서의 AMPA 수용체 전달의 변화가 노출의 우연성, 회수 기간, 멸종 훈련의 존재 또는 심지어 존재 유무와 같은 다른 요인에 의존한다고 지적했다 신호는 코카인과 쌍을 이룬다.31 NAc에서의 AMPA 수용체 전달의 변화는 이전의 코카인 노출과 금단 노출의 우연성에 달려 있음이 분명하다. 더욱이,이 검토는 코카인과 메탐페타민이 NAc의 수준에서 AMPA 수용체 가소성에 동일한 영향을 미친다 고 가정 할 필요성을 결론 지었다.31

NAc의 핵심 또는 껍질에있는 GluA2 AMPA 수용체는 또한 코카인 추구 행동의 코카인에 의한 복직을 중재합니다.50 특히, Famous et al의 연구50 NAcc 또는 NAcs 용량에서 6- 시아 노 -7- 니트로 퀴녹 살린 -2,3- 디온에 의한 AMPA / 카이네이트 수용체의 길항 작용이 쥐의 코카인 - 유도 복강경을 의존적으로 감소시키는 것으로보고되었다. 또한 동일한 연구에서 펩타이드 Pep2-EVKI에 의한 GluA2 인신 매매가 NAcc 또는 NAcs로 약화 됨으로써 코카인이 약화 됨으로써 약물 탐색 행동의 복직이 유도된다는 것을 발견했다.50

게다가, 한 연구51 시냅스 말단의 대사 수준의 글루타메이트 수용체 5 (GRM5)이 코카인 강화 및 복강경에 참여한다고보고했다.51 구체적으로, NAX에 GRM5 길항제 인 2- 메틸 -6- (페닐에 티닐) 피리딘 (MPEP) (1 μg / 0.5 μL)을 주입하면 코카인 프라이밍 - 유도 된 약물 탐색 복 원을 감소시킨다.51 이 연구는 MPEP와 3 - ((2- 메틸 -1,3- 티아 졸 -4- 일)에 티닐) 피리딘 (MTEP)이 복강 내 투여되어 코카인 뇌척수 주사에 의해 유도 된 코카인의 복직을 용량 의존적으로 약화시켰다.51

글루타메이트 이외에도, NAc의 도파민 수치의 증가는 동물 모델의 재발에 기초한 코카인 추구와 관련이 있다는 것이 인정된다. 신경 전달 물질 인 글루타메이트와 도파민은 재발을 독립적으로 유도 할 수 있습니다.15 또한, 앤더슨 외 (Anderson et al.)의 우아한 연구15 NAc에서 두 신경 전달 물질 사이의 상호 작용이 CaMKII에 의해 매개됨을 설명했다. 특히이 연구는 코카인 복구가 D₁NAc에서 도파민 수용체 자극과 유사하고, Thr286에서 인산화 된 CaMKII의 NAcs 및 L 형 Ca²⁺ 채널 활성화; 연속적으로, CaMKII 및 L 형 Ca²⁺ Ser1 (CaMKII 인산화 표적 부위)에서 GluA1 인산화에 의해 껍질에서 GluA831 AMPA 수용체의 세포 표면 발현을 증가시켰다.15

다른 연구에 따르면 경쟁적 길항제 AP5을 NAcc 나 NAcs에 주입하여 NMDA 길항 작용이 코카인 추구 행동의 회복을 유도 할 수 있다는 것을 보여 주었다. 그러나 AP5 길항 작용은 핵에 비해 껍질에 더 큰 영향을 미친다.52 추가 연구29 NAc 복용량에서 NMDA 수용체의 길항 작용이 코카인 찾는 것을 의존적으로 회복 시킨다는 유사한 결과를 발견했다. 그러나 다른 연구53 NAc에 NMDA 수용체 길항제 인 CPP의 미세 주입이 코카인 유도 약물 탐색 행동에 영향을 미치지 않는다고보고했다.29,53

인식 할 수 있듯이, 코카인 복 복에서 NAc의 AMPA, GRM 및 NMDA 수용체의 역할은 복잡합니다. 일부 연구자들은 AMPA와 NMDA 수용체가 코카인 복직에 반대하는 효과까지보고했다.53

합성 과정에서 반복적 인 코카인 추구 행동과자가 투여의 결과로 NAc의 외란에 대한 글루타메이트 수준의 항상성이 계속적으로 변하게되고 결과적으로 복직 기간 동안 글루타메이트의 과도한 방출과 시냅스 오버 플로우가 발생합니다.5 Glial 세포는 또한 설명 된 회복 현상에서 적절한 역할을하며 글루타메이트 가소성에서의 역할은 다음 절에서 더 논의 될 것이다.

glutamatergic 소성에 glial 역할

중독에서 glial 세포의 역할은 다른 저자에 의해 인정되었습니다.14,54,55 성상 교세포는 중독의 행동에 영향을 미치는 글루타메이트의 세포 흡수 및 방출을 주로 조절하는 신경교 세포입니다. 그러나 약물 중독에서의 미세 아교 세포 및 희소 돌기 아교 세포의 역할에 대해서는 알려진 바가 적습니다. 성상 교세포는 에탄올 및 기타 약물 남용에 상당히 노출됩니다.

연구에 따르면 xCT와 고친 화성 GLT-1은 NAc의 글루타메이트 수준 유지에 기본적인 역할을합니다.28,56,57 xCT는 주로 신경아 교세포에서 발현됩니다.4,5 GLT-1은 대부분 뇌내에서 글루타메이트 섭취를 담당하며, 대부분 신경교 세포에서 발현됩니다.3

NAc 수준에서, 약물자가 투여 및 멸종 후에 관찰 된 글루타메이트 레벨 변화는 글 리알 xCT의 기능 장애 또는 손상된 발현에 의해 설명된다.24,28,56 xCT는 시스테인 섭취와 교환하여 글루타메이트의 1 : 1 화학량 론적 방출을 촉매한다.58 코카인 또는 니코틴 자체 투여의 2에서 3 주까지의 xCT 단백질 수준이 감소한다는 연구 결과가 있습니다.56 정상적인 조건에서, xCT는 꾸준한 생리 식염수 수준의 글루타메이트를지지합니다. glutamate는 glutamate presynaptic release에 대한 억제 효과가있는 GRM2 및 GRM3에 의해 검출됩니다.14 그러나, 약물 재발 동안, xCT 수준은 낮고, 글루타메이트 perisynaptic 수준은 감소합니다.14 이러한 글루타메이트 수준의 감소는 GRM2 및 GRM3에 비해 글루탐산 계 색소의 감소를 유도하고,이어서 GRM2 및 GRM3의 억제 효과를 방출한다; 결과적으로, 약물 탐색 행동 동안 글루타메이트의 시냅스 전 방출을 증가시킬 수 있습니다.14

NAC는 글루타티온의 합성을 촉진하는 아미노산 시스테인 전구 약물입니다. 설치류에서 NAC의 전신 투여는 글루타메이트 수준을 복원하여 코카인 및 헤로인이 뿌리깊은 복권을 예방합니다.59,60 xCT 억제제 인 (S) -4-carboxyphenylglycine은 약물 복원에 NAC의 영향이 xCT에 의해 매개됨을 증명하면서 NAc에 미세 주입 된 후 약물 복원에있어 NAC의 효과를 차단합니다.61 glutamatergic 시냅스 전송에 대한 NAC의 효과는 또한 extrasynaptic GRMs을 자극하기 위해 전신 xCT를 통해 글루타메이트를 방출함으로써 간접적 일 수 있습니다.5 GRM2과 GRM3의 억제제는 NAC가 코카인에 의한 복직을 억제 할 수있는 능력을 차단함으로써 복직에 NAC가 미치는 영향이 시냅스 전 II 군 수용체에 미치는 영향에 의한 것이라고 제안했다.62 회복에 NAC의 효과는 postsynaptic 터미널 수용체 또는 glial 수용체보다는 presynaptic GRM2 및 GRM3에 있습니다.5

Glial GLT-1는 또한 신경 세포의 흥분 독성 및 수용체 활성화의 동역학을 제한하여 세포 외 공간에서 글루타메이트 수준의 조절을 유지하는 데 도움을줍니다.5,63 GLT-1은 글루타메이트 수준에 영향을 미치며 xCT에서 글루탐산 작용을 일으키지 않는 신수 운동 방출을 조절합니다. 또한 GLT-1은 시냅스 공간에서 글루탐산 염을 제거합니다. 이런 식으로, 그것은 preextrasynaptic 및 postextrasynaptic GRMs의 활성화 이상의 이중 제어를 보유하고 있습니다. 프리 트라 시냅스 GRM은 글루타메이트의 시냅스 전 방출을 조절하고, 사후 연계 GRM은 시냅스 가소성을 조절한다.5 마약 중독에서 GLT-1의 관련성은 니코틴 또는 코카인 자체 투여 후 NACC에서 GLT-1 하향 조절을보고 한 연구에 의해 입증되었습니다.57,58,64 또한, 세프 트리 악손 치료는 코카인 자체 투여에 대한 훈련을받은 쥐의 NAcc에서 GLT-1 수치를 회복 시켰으며, 이는 코카인 추적의 큐 및 코카인 유도 복 원을 중단시켰다.58

글 리아는 마약 복 원 기간 동안 NAc에서 시냅스 글루타메이트의 상승 된 수준에서 중요한 역할을하는 것을 볼 수 있습니다. 복강 내 glial 영향은 glia에서 xCT와 GLT-1 수준의 감소가 있기 때문에 pre-synaptic terminal에서 glutamate의 방대한 방출을 촉진시키는 것으로 구성됩니다. 복직시 glia의 또 다른 영향은 glia에서 GLT-1 수치의 감소로 인해 postsynaptic extracellular space에서 glutamate의 제거가 감소했기 때문입니다.

약물 중독 과정에서 세포 사멸과 신경 발생과 관련된 변화의 기여

인간 및 동물 연구는 코카인 남용이 세포 사멸, 세포 사멸 및 미토콘드리아 기능과 관련된 과정 및 유전자 발현의 변화를 유도 함을 시사한다.65,66 코카인은 또한 배양 세포와 뇌 연구를 기초로하여 뇌에서 아폽토시스를 유도한다. 그러나, 코카인이 성인 뇌에서 세포 사멸과 관련된 현저한 변화를 유도한다는 증거는 발견되지 않았다.67 특히, 최근 연구67 인간 및 쥐 코카인 중독자의 대뇌 피질에서 외인성 및 내인성 세포 사멸 경로가 활성화되지 않았다. 코카인 남용자의 뇌에서 FS7 관련 세포 표면 항원 (Fas) 수용체, Fas 관련 사망 영역 (FADD) 아답터 및 미토콘드리아 시토크롬 C의 감소가 발견되었습니다. 이러한 변화는 비 아폽토시스 (neuroplastic change)의 징후입니다. 그러나, 핵 폴리 (ADP- 리보오스) 중합 효소 1의 분해의 증가 - 세포 자멸 관련 세포 사멸의 잠재적 증거67 - 발견. 코카인 중독자 인 쥐의 뇌 피질에서 유사한 발견이 발견되었다. 특히, Fas-FADD 수용체 복합체, 미토콘드리아 시토크롬 c, 카스파 제 -3 / 단편, 아폽토시스 유도 인자 및 폴리 (ADP- 리보스) 중합 효소 1 절단의 변화가 관찰되지 않았다. 그러나 만성 코카인 및 금욕에 노출 된 쥐에서, 대뇌 피질에서 도파민 및 사이 클릭 아데노신 모노 포스페이트 (cAMP) 조절 인 단백질 (t-DARPP)의 절단 형태의 증가가 발견되었다.67

또 다른 쥐 연구는 신경 발생이 코카인에 의해 유도 된 조절 된 장소 선호의 발현에 필요하지 않음을 제시한다.68 이 연구는 뇌 X 선 조사 후 측부 뇌실 및 치아 이랑에서 전구 세포 증식을 감소시킨 결과, 코카인에 의한 조건화 된 장소 선호의 발현 차이는 발견되지 않았다.68

중년의 가시 뉴런 (MSN), 척추 형태 및 글루탐산 수용체의 소성 변화와의 관계

수지상 돌기의 형태는 근본적으로 구형 액틴의 순환을 촉진 또는 정지시키는 요인들 사이의 상호 작용에 따라 달라집니다. 코카인과 모르핀은 액틴 순환에 영향을줌으로써 만성 비합 마성 코카인 (또는 모르핀) 투여를 중단 한 후 수상 돌기의 형태학 변화를 유도 할 수 있음이 증명되었다.67,69 만성 코카인 노출 후 철회 및 급성 코카인 투여가 시작되면 척추 머리 직경의 초기 증가 (주사 후 45 분), 크기에 따른 척추 수축의 두 번째 단계 (120 의사록). 초기 단계에서는 척수에서 F-actin 분지가 증가하고 AMPA 수용체가 더 높습니다. 다른 한편으로, 두 번째 단계에서, F- 액틴 필라멘트의 증가 된 분해 및 등뼈에서의 AMPA 수용체 발현의 감소가있다.15,33,70 또한, 코카인 투여 (만성적 인 비 선택적 패러다임)의 24 시간 후에 - 표면 AMPA 수용체의 초기 빠른 증가와 대조적으로, GluA1 서브 유니트의 표면 발현이 감소된다는 것을 추가하는 것이 중요합니다.15,33

보다 분자 수준에서, 액틴은 필라멘트의 액틴이 필라멘트의 한쪽 말단에서 개별적인 구형 액틴으로 해중합되고, 필라멘트의 다른 말단에 액틴 모노머를 삽입함으로써 길어지는 순환 과정을 견딘다.71 연구에 따르면 코카인과 모르핀 철수가 액틴 순환 동태를 조절하는 기전이 밝혀졌습니다.69 특히, 코카인 제거 후, 액틴 필라멘트의 분해를 제어하는 ​​액틴 - 결합 단백질 인 코피 틴을 불 활성화시키는 키나제 인 LIM 키나아제가 감소된다.69,72 만성 코카인 투여 후, 코핀은 LIM 키나아제의 억제 조절로부터 방출되며, 개개의 단량체에서 액틴 필라멘트의 분해를 촉진 할 수있다. 이제 액틴 단량체가 액틴 분지를 응집시키고 형성하기 위해서는 코카인에 의한 Ena와 혈관 확장제 - 자극 된 인산 단백질 (VASP) 단백질의 이전의 인산화가 필요하다.73 Ena 및 VASP 단백질은 섬유 아세포 이동 및 축색 유도와 같은 액틴 기반 과정에 연루된 액틴 조절 단백질의 그룹입니다. 특히 Ena와 VASP 단백질은 액틴 필라멘트의 가시적 인 끝 부분과 연결되어 필라멘트 캡핑 과정에 길항 작용을합니다.73 코카인은 또한 액틴 관련 단백질 3 (ARP 3)의 감소와 피질 액틴 결합 단백질의 인산화의 증가에 의해 매개되는 반대 효과 (분지의 억제)를 갖는다는 것을 지적 할 필요가있다 cortactin) - 두 가지 모두 코필 린의 분지를 유도하는 능력을 방해한다.74 그런 다음, 코카인은 분지 화에 반대 효과가 있기 때문에, Ena 및 VASP의 인산화에 의해 유도 된 분지 화 촉진제 효과는 ARP 3의 억제 및 코르 탁틴의 인산화에 의해 유도 된 분지 화의 억제 효과를 능가하는 것으로 추정된다.73

다른 접근 방식의 통합

다른 저자7,75-77 코카인 투여에 의해 유발 된 NAc의 수준에서 글루탐산 작용 성의 신경 이식에 관한 주요 이론을 통합하려고 시도했다. 여기에는 시냅스 AMPA 수용체 수준의 변화, 세포 외 비대 화성 글루타메이트 수준의 변화 및 MSN 고유 멤브레인 흥분성의 변화가 포함됩니다.7,75-77 더욱이, 앞으로의 연구가 NAc에 대한 시냅스 전 입력의 변화를 탐구 할 수 있다고 제안되어왔다.75

코카인 섭취가 많으면 시냅스에 삽입되는 것뿐만 아니라 CP-AMPAR가 형성 될 수 있으며, 글루타메이트 수치가 정상화 되더라도 CP-AMPAR의 증가는 지속될 수있다. 이 조건은 presynaptic 글루 탐 산염 방출과는 무관하게 후속 코카인 섭취에 대한 postsynaptic terminal response를 향상시킬 수있다.75 그런 다음, NAc MSNs에서 postsynaptic 터미널 응답 synynesic 글루 탐 산염 수준 (Kalivas의 가설) 및 AMPA 수용체 (CP - AMPARs, 늑대 그룹 연구 결과)의 수준 증가에서 presynaptic 릴리스의 통합입니다.6,14 이 외에도 MSN 응답에서 세 번째 트리거 요인은 코카인 퇴치의 결과로 내재 멤브레인 흥분성이 감소한다는 것입니다. 이 감소는 Na의 감소로 인한 것이다.⁺ 및 Ca²⁺ 전도도와 K 증가⁺ 컨덕턴스.76,78-80 중요한 요인은 내인성 흥분성의 이러한 감소가 항상성 시냅스 - 구동 멤브레인 가소성 및 단백질 키나아제 및 포스파타제 케스케이드의 변경에 이차적 인 것이다.79,81 항상성 시냅스에 의한 멤브레인 가소성은 항상성 소성의 새로운 형태이며 NMDA 수용체 전달의 지속적인 변화에 이어 내재 흥분성의 보상 적 변화로 구성됩니다. 구체적으로는 SK 형 Ca²⁺활성화 된 K⁺ 채널. MSN에 대한 흥분성 입력이 상승 할 때, 항상성 시냅스에 기반한 막 소성은 과분극 전위 후에 매개 된 SK 채널의 증가를 유도한다.

내인성 흥분성 감소와 코카인 행동 상관 관계 간의 관계는 K를 과발현하는 쥐에 대한 연구에 의해 뒷받침되었다⁺ 채널 서브 유닛 Kir2.1은 코카인 챌린지 (민감화)에 대한 증가 된 운동 반응을 나타낸다.82 Kir2.1은 내부적으로 정류하는 K⁺ 실험적으로 과다 발현 될 때 여러 가지 신경 세포 유형의 흥분성을 확실하게 억제하는 N- 채널 서브 유닛이다.82 또한, 다른 연구77 랫드 계통을 MSN- 내인성 흥분성의 높은 수준과 낮은 수준으로 비교 한 결과, 낮은 흥분성 균주를 가진 랫트는 고수준 그룹과 비교하여 코카인 자체 투여 및 운동 반응이 향상되었음을 나타냈다. 다른 한편, 만성 약물 노출은 cAMP 경로의 증가와 NAc의 PKA 신호 전달과 관련이있다.83,84 NAc에서 이러한 신경 적응증은 MSN의 전기 생리 학적 특성에 영향을 미친다. 특히, 이들 모두는 cAMP 경로에서 증가하고, PKA 시그널링은 이온 채널에 대한 PKA의 직접 효과에 의해 MSN 흥분성을 감소시킨다.82 그러나, cAMP 및 PKA는 또한 cAMP 반응 요소 결합 단백질 (CREB) NAc를 활성화 시키며,이 후 흥분성의 감소 정도를 감쇠시킨다.82

이것은 MSN 흥분성의 감소가 코카인 추구와 과민 반응의 증가를 가져 왔으며 이는 모순 된 것처럼 보일 수 있음을 시사합니다. 이것에 대한 통합적인 설명은 MSN 고유의 흥분성의 감소가 코카인 관련 자극에 대한 신호 대 잡음비를 향상 시킨다는 것을 설명 할 수 있습니다.85 그런 다음, 코카인 섭취에 의해 생성 된 MSN 고유의 흥분성의 이러한 감소는 정상적인 보상 자극 (코카인과 관련이없는 자극)에 대한 낮은 행동 반응을 설명 할 수 있으며,이 자극은 적당한 흥분성 입력을 유도합니다.85 또한, 코카인 섭취에 의해 생성 된 MSN 고유의 흥분성의 감소는 코카인 및 관련 자극 (강한 흥분성 입력과 관련된)에 대한 행동 반응의 향상을 설명 할 수있다.85 다른 저자들의 또 다른 가능한 설명은 코카인 철수 중 흥분성의 감소가 코카인 및 코카인 관련 자극에 대한 반응을 증가시키는 시냅스 AMPA 수용체 수준의 균형 잡힌 증진을 유도한다는 것이다.82

인간 시련에서 글루타메이트 가소성에 기반한 약물의 현재 상태

일부 저자들은 최근 약물 중독 치료를위한 글루타메이트 기반 요법의 관련성을 지적했다.86,87 글루타메이트의 가소성은 재발 전 임상 시험 모델 및 시험 적 임상 시험에서 탐구되었다. 칼리바스와 볼코프2 시냅스 말단, 시냅스 후 말단 및 신경교 기전을 통합하는 코카인 중독 치료법을 제안했다. 예를 들어, 이전에 설명한 바와 같이, 만성 약물 사용 후 xCT가 변경되고 약물 치료를 위해이 단백질을 탐색하려는 시도가 처음에는 성공적인 결과를 얻었습니다. NAC는 xCT 및 GLT-1의 수준을 증가시키고 글루타티온의 합성을 촉진시키는 아미노산 시스테인 프로 드러그이다.5,61 NAC는 전임상 및 임상 연구에서 약물 재발을 경감시키기 위해 조사되었습니다. 재발의 설치류자가 투여 모델에서, NAC 전신 투여는 글루타메이트 수준을 복원함으로써 코카인 및 헤로인 - 자극 복직을 예방했다.59,60 또한, 헤로인 자체 투여 이후 만성 NAC 투여는 6 주 치료 중단 후 복직을 예방할 수있다.59,60

그러나 NAC의 임상 시험 결과는 반대의 결과를 나타 냈습니다. 미국 국립 위생 연구소 (National Institute of Drug Abuse) 온라인 보고서www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficacy)은 NAC가 약물 재발을 예방하는 데 만 효능이 있다고 말합니다. 다른 연구에서는 약물 재발에 대한 NAC의 조절 효과가 유리하다고합니다. 특히 NAC는 코카인 주사 후 약물 복용 욕구를 줄인다는 연구 결과가 나왔다.88 이중 맹검 연구는 피험자가 치료 전 주간 금욕을한다면 코카인 재발을 줄이기 위해 NAC (1,200 mg 또는 2,400 mg)가 플라시보를 능가한다는 것을 확인했다.89 또한, 인간 영상 연구에 따르면 NAC가 코카인 중독자의 뇌에서 글루타메이트 수치를 수정할 수 있음이 확인되었습니다.90,91 이것은 NAC가 글루타메이트 수준을 수정하여 코카인 재발을 줄일 수있는 가능성을 열어줍니다. 특히, 네덜란드 연구90 NAC는 코카인 의존성 환자에서 글루타메이트 수치를 정상화한다고보고했다. 더 많은 연구가 약물 재발 치료를위한 NAC 사용을 강화하는 데 유용 할 것입니다.90 또 다른 이미징 조사 (자기 공명 분광법)는 코카인 중독자가 NAC의 독특한 투여 후에 전 대장 피질의 글루타메이트 수치를 감소 시킨다는 것을 알려줍니다.91

알파 - 아드레날린 작용제 / 글루타메이트 작용제 인 모다 피닐 (Modafinil)은 글루타메이트 조절에 기초한 코카인 의존에 대한 또 다른 유망한 치료법이다. 그것은 임상 시험에서 약간의 성공을 보였다.92,93 그럼에도 불구하고, 그 하부 메커니즘은 글루타메이트에 완전히 의존하지 않고 오히려 다양한 신경 전달 물질 (도파민, 글루타메이트, 감마 아미노 부티르산 [GABA], 노르 아드레날린 및 hypocretin / orexin 시스템)의 상승 작용으로 설명 할 수 있습니다. 그 작용 기전을 해명 할 필요가있다.93 Modafinil은 NAC와 유사한 메커니즘을 가지고 있습니다. GLM2과 GRM3에서 glutamatergic tone의 증가를 유도하여 glutamate의 세포 외 수준을 높입니다.94 이미 설명한 바와 같이, GRM2 및 GRM3은 시냅스 성 글루타메이트 방출에 대한 억제 효과를 가지므로 PFC-NAc 예측이 약물 탐색 행동 중에 활성화 될 때 글루타메이트 방출이 감소 할 수 있습니다.14 모다 피닐을 줄이는 코카인 복권의 효과는 여러 연구에 의해 뒷받침되었다.94-96

토피라 메이트는 GABA 및 글루타메이트 신경 전달 물질에 대한 조절 작용에 기초하여 재발 방지를위한 또 다른 탁월한 약물입니다.97 특히, NAc의 수준에서, 토피라 메이트는 AMPA / 카인 네이트 수용체를 차단하고 쥐의 코카인 재발을 방지한다는 것이 밝혀졌다.29 코카인이나 글루타메이트 수용체 작용제 인 AMPA를 NAc에 주입하면 복직이 유도되기 때문에 이것은 설명된다. NAc의 topiramate에 의한 AMPA 수용체의 길항 작용은 복직을 막는다.29 임상 시험에서도 토피라 메이트 치료 후 코카인 의존성 감소가 뒷받침되었다.98

Acamprosate는 미국 식품의 약국 (FDA)에서 알코올 의존도를 치료하도록 승인 한 약품입니다. 아캄프로세 작용 기전은 NMDA 수용체 또는 GRM5에 길항 작용하여 글루탐산 작용을 감소시키는 것으로 추측된다.99 그럼에도 불구하고, 글루타메이트 수용체에 대한 아캄 프로 세이트의 효과는 휴식 NMDA 수용체 활성에 의존 할 수있다; 그러므로, 아캄 프로 세이트는 NMDA 부분 작용제로서 더 잘 고려 될 수있다.99 인간 알코올 중독의 재발에 미치는 아캄 프로 세이트의 효과는 일치하지 않습니다. 일부 연구자는 감소를보고하고 다른 연구자는 알코올 재발을 막는 데 약간의 효과가 있음을보고합니다.100-102

반면 남성과 여성의 코카인 의존 환자에서 수행 한 연구에 따르면, 아캄프로세이트는 코카인 갈망을 줄이고 코카인 퇴치 증상을 감소 시키는데있어서 위약보다 우수하지 않다고보고되었다.99 약물 재발을 경감시키기위한 NAc의 수준에서 치료 약물의 주된 표적을 나타내는 도표는 그림 1.

 

그림 1

마약 재발을 완화하기위한 NAc 수준의 치료 약물의 주요 표적.

재발 및 약물 의존 현상은 도파민과 글루타메이트 외에도 다양한 신경 전달 물질 시스템을 필요로합니다. 앞으로 시너지 효과에 기반한 더 많은 전략을 탐색하는 것이 유용 할 수 있습니다. 낮은 용량의 다른 신경 전달 물질 시스템 (예 : 글루타메이트 + GABA, hypocretin + GABA)을 목표로하면 원하지 않는 부작용 위험을 줄일 수 있습니다. 동시에, 다른 신경 전달 물질 시스템이 약물 의존과 재발을 감소시키는 다른 메커니즘을 목표로 삼을 수 있다고 생각하십시오. NAC는 유망한 전임상 결과에도 불구하고 인간 임상 시험에서 일치하지 않는 결과를 얻었다 (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficacy).59,60,88,89

또한 인간 중독자가 폴리 드립 사용자 (둘 이상의 다른 약물을 사용하는 개인)가 될 수 있다고 생각하는 것이 중요합니다. 마지막 질문은 전임상 모델이 약물 남용에 초점을 맞추기 때문에 치료 약물 (글루탐산 또는 기타 시스템을 대상으로 함)을 탐구하는 전임상 시험과 인간 시험의 결과 간 차이가 설명 될 수 있지만 인체 약물 문제는 약물 사용 패턴을 의미합니다. 전임상 다당류 모델을 고려하면서 다른 치료 약물을 수정하는 것이 적절할 수 있습니다.

다른 neuropsychiatric 무질서에있는 글루 탐 산염의 역할

glutamatergic 시스템의 변경은 마약 중독 문제 외에 다른 neuropsychiatric 질환의 하위 프로세스와 관련이 있습니다. 이러한 질병 중 일부는 기분 장애, 정신 분열증, 우울증, 알츠하이머 병, 자폐증 스펙트럼 장애, 루푸스의 신경 정신병 성분, 취약성 X 증후군 (FXS)의 신경 정신병 학 요소, 파킨슨 병, 강박 장애 및 간질을 포함합니다.103-117

특히, 정신 분열증에서 글루타메타닉 계통의 관련은 펜시 클리 딘 및 케타민 약물에 의한 NMDA 수용체의 길항 작용 후에 정신 분열증 유사 증상의 출현을 기술 한 발견에 의해 뒷받침되었다; 또한 glutamatergic 시스템과 정신 분열증 사이의 연관성에 대한 추가적인 증거는 정신 분열증 환자에서 NMDA 수용체와 관련된 유전자 발현 및 대사 경로의 변화를 설명하는 보고서에서 나온 것입니다.103,118,119

일부 돌연변이 마우스 모델은 NMDA 수용체와 정신 분열병 사이의 관계를 제안했습니다. 예를 들어, NMDA 수용체의 90 % 감소와 NMDA 수용체의 글리신 부위에 점 돌연변이를 갖는 다른 돌연변이 마우스를 갖는 마우스 돌연변이가있을 수있다.120,121

루푸스의 신경 정신병 증상은 글루탐산 작용에 변화가 생겼습니다. 루푸스 환자의 약 절반이 신경 정신병 증상을 나타냅니다. 루퍼스 환자들은 NMDA 수용체의 NR2A 및 NR2B 서브 유닛을 표적으로하는 병원성자가 항체를 나타낸다. 사실상 신경계 환자의 50 %는 뇌척수액에 이러한 항체를 가지고 있습니다.104

FXS는 허약 X 정신 지체 단백질 (FMRP)의 기능 장애를 일으키는 신경 발달 질환입니다. FMRP의 결핍은 대사 향성 글루타메이트 수용체 (group 1) 기능에 영향을 미친다. 이것은 FXS의 신경 정신적 특징의 신경 생물학적 기질 일 수있다.106 또한 글루타메이트와 FXS의 연관성에 대한 증거는 변이 형 마우스 모델에 대한 연구와 대사성 글루타메이트 수용체의 알로 스테 릭 조절제로 치료 한 후 상태의 개선을보고하는 FXS 환자에 대한 임상 연구에서 비롯된다.106

반면에, 파킨슨 병 변이는 도파민 성 시스템의 변화뿐만 아니라 글루탐산 작용 성 시스템의 변형에 의해서도 설명됩니다. 6- 하이드 록시 도파민 (6-OHDA) 손상된 쥐에서 양전자 방출 단층 촬영 연구는 폐색 된 선조체, 해마 및 대뇌 피질에서 GRM5 리간드 ([11C] -MPEP)와 관련된 추적자의 섭취 증가를 나타냈다.122 이것은 파킨슨 병 병리학에서 기초 신경절과 대뇌 피질에서 도파민과 글루타메이트 사이의 상호 관계의 기여를지지한다.123 GRAM5 (MPEP)의 길항 작용은 6-OHDA 병소가있는 쥐의 운동 부족을 감소 시킨다는 추가적인 증거가있다.124 또한, GRM5 수용체 (knockouts)가 결여 된 돌연변이 마우스는 6-OHDA 병변에 이은 운동 장애 및 신경 화학적 변화를 경험하지 않았다.125

간질은 글루타메이트 계의 변화, 특히 카인 네이트 수용체와 관련이 있습니다.114-116 GluR6 유형의 수용체 수준의 감소로 구성된 간질의 설치류 모델이 연구되었다. 이 설치류 모델은 카이 네이트로 유발 된 발작에 대한 감수성이 감소 함을 보여 주었다.114 또한, 다른 설치류 연구는 GluK1 수용체의 길항 작용이 카로인 수용체와 간질 간 연관성을지지하는 필로 카르 핀 (pilocarpine)에 의한 발작을 방해한다고보고했다.116 그럼에도 불구하고 인간 간질에서 카인 네이트 수용체의 관련성은 분명하지 않습니다.105

강박 장애는 또한 글루탐산 계의 변화, 특히 카인 네이트 유형의 수용체에 관련되어있다.111,112 특히 글루타메이트 수용체 인 ionotropic kainate 2 (GRIK2)은 단일 염기 다형성을 이용한 연구에서 강박 장애와 관련이있다.111

감사의

각주

참고자료