프론트 신경 과학. 2015 Mar 18; 9 : 86. doi : 10.3389 / fnins.2015.00086. eCollection 2015.
테르 벡 S1, 악 쿠스 F2, 체스터 먼 LP3, 하 슬러 G2.
추상
현재 리뷰에서 우리는 병리 적 불안, 기분 장애 및 중독에서 대사성 글루타메이트 수용체 5 (mGluR5) 활성 및 밀도의 관여에 대한 개요를 제공합니다. 구체적으로, 우리는 양전자 방출 단층 촬영 (PET)을 사용하고 그 결과를 전임상 동물 연구와 결합한 인간을 대상으로 한 mGluR5 연구를 설명 할 것입니다. 인간 연구에 대한 기본적인 신경 생물학적 접근 방식에서 다양한 방법 론적 접근 방식을 결합한이 관점은 전임상 데이터 만 보는 것보다 정신 건강에서 mGluR5 기능에 대한 더 포괄적이고 임상 적으로 관련있는 관점을 제공 할 수 있습니다. 또한 연구 도메인 기준 (RDoC)에 따라 mGluR5에 대한 현재 연구 데이터를 검토 할 것입니다. 첫째, 우리는 양성 및 음성 원자가 시스템과 관련된 비정상적인 글루타메이트 활성의 증거를 발견했으며, 이는 길항 적 mGluR5 개입이 현저한 항 중독, 항 우울 및 불안 완화 효과를 가지고 있음을 시사합니다. 둘째, mGluR5가 사회적 기능 및 사회적 스트레스에 대한 반응 시스템에서 중요한 역할을한다는 증거가 있습니다. 마지막으로, 수면 항상성에서 mGluR5의 중요한 역할은이 글루타메이트 수용체가 RDoC의 각성 및 조절 시스템 영역에서 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 글루타메이트는 이전에는 대부분 비인간 연구에서 조사되었지만, 초기 인간 임상 PET 연구는 이제 뇌 흥분성, 신경 가소성 및 사회적인지를 매개함으로써 비정상적인 대사성 글루타메이트 활동이 개인을 광범위한 정신 질환에 걸리게 할 수 있다는 가설을 뒷받침합니다.
개요
글루타메이트는 뇌의 주요 흥분성 신경 전달 물질이며, 많은 연구자들은 그것이 다양한 정신 건강 및 의료 상태에서 중요한 역할을한다고 제안했습니다. 실제로, 연구자들은 종종 작용제 또는 길항제의 형태로 수많은 정신 장애에 대한 이오 트로픽 또는 대사성 글루타메이트 기반 약리학 적 치료법의 개발 가능성을 언급합니다. glutamatergic 시스템에 대한 지식은 지난 10 년 동안 크게 발전했으며, 이는 인간의 수용체 및 트랜스미터 이미징 기술이 발전한 결과입니다. 다양한 정신 질환에서 글루타메이트 중재에 대한 많은 실험 연구가 있지만, 전임상 동물 연구 결과와 인간의 양전자 방출 단층 촬영 (PET)과 같은 다른 신경 과학 방법을 결합하는 데 중점을 둔 체계적인 검토가 부족합니다. . 따라서 이전 리뷰와 비교하여 (스완슨 (Swanson) 등, 2005; Pittenger et al., 2006; Kalivas, 2009; Brennan 등, 2012; Luykx 등, 2012; Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012),이 검토는 인간 연구, 주로 PET 연구를 조사하고 그 결과를 전임상 결과와 결합합니다.
양전자 방출 단층 촬영 (PET)
PET는 수용체 분포, 농도 및 기능을 이미지화하는 데 사용되는 핵, 민감성 및 비 침습적 의료 이미징 기술입니다. 인간 뇌 수용체를 식별하기 위해, 라디오 표지 된 수용체 리간드 (추적자)가 개발 될 필요가있다. 스캐너 장치는 추적자가 방출 한 감마선을 감지하여 몸에 유입됩니다. 인간 연구에 적합한 mGluR5 PET 추적기는 스위스 빌리 겐의 Paul Scherrer Institute (PSI)와 스위스 취리히의 Swiss Federal Institute of Technology (ETH)에서 성공적으로 개발되었습니다. ABP688는 mGluR5의 알로 스테 릭 부위에 결합하는 비경쟁적이고 고도로 선택적인 길항제이다. 11C-ABP688는 mGluR5에 대한 높은 선택 성과 수용체가 풍부한 뇌 영역에서 높은 흡수를 보여 주었다. 동물에서 11C-ABP688의 이러한 특성에 대한 첫 번째 설명은 이전에 출판되었습니다 (Ametamey et al., 2006). 베타 프로브를 사용하여이 추적 프로그램의 동역학을 평가하는 쥐에서 수행 된 연구에서 유망한 결과를 보았습니다. 또한, 인간의 동역학을 추정하기 위해 인간에서 최초의 PET 연구를 수행했을 때 (Ametamey et al., 2006) 우리는 쥐 연구에서 발견 된 것과 비슷한 결과를 발견했습니다.고통과 법, 2009). 우리는 건강한 자원 봉사자와 정신과 환자의 mGluR5 연구를 위해 개발 된 추적기를 성공적으로 사용했습니다. PET 기술은 검사 된 뇌 영역 내에서 수용체의 상대 밀도에 대한 정보를 제공합니다. 신경 전달 물질의 농도에 관한 정보는 없다 (즉, 높은 수용체 밀도가 신경 전달 물질 작용의 증가 또는 감소로 이어질 수 있는지의 여부). PET 연구는 살아있는 인간 환자의 수용체 수준 이상에 대한 정보를 제공하므로 제약 치료를 위해 어떤 수용체를 표적으로해야 하는지를 평가하는 데 도움이됩니다. 반대로 자기 공명 분광법 (MRS)은 생체내에서 검사 한 조직에 대한 생화학 적 정보 (Hasler et al., 2009) 따라서 환자 그룹에서 글루타메이트 대사 산물의 상대적인 양에 관한 정보를 제공합니다. PET 및 MRS 연구 결과는 전임상 동물 연구에 추가 증거를 제공 할 수 있습니다. 동물 연구는 최첨단 전임상 연구 방법입니다. 정신 상태의 다양한 동물 모델이 확립되었습니다. 동물 연구를 통해 기계 모델을 테스트하고 이러한 모델에서 새로운 의약품을 테스트하여 인체에 대한 잠재적 인 피해를 줄일 수 있습니다. 그러나 정신 의학에서 동물 연구에 대한 한 가지 단점은 다른 정신 의학적 조건, 특히 내부 또는 고유 한 인간인지 적 측면을 포함하는 조건에 적합한 동물 모델을 개발하는 데 문제가 될 수 있습니다. 따라서, 동물 행동의 개선을 나타내는 새로운 약제는 정신 상태의 인간 내부 심리적 측면에 도움이되지 않을 수 있습니다.
따라서 본 논문은 동물에 대한 전임상 연구 및 인간 정신 의학 PET 연구 결과가 정신 장애에 대한 mGluR5 참여에 대한 일관된 견해를 형성하는지 조사 할 것이다. 이 검토는이 수용체 유형에 대해 광범위한 PET 인간 데이터가 이용 가능하기 때문에 mGluR5 활성에 대해서만 논의 할 것입니다. PET 추적기가 인간에서 mGluR5 결합을 측정하여 인간의 기능에 대한 추가 통찰력을 제공 할 수 있기 때문에 mGluR5는 약물 개발을위한 유망한 목표를 제공합니다. 실제로, 연구에 따르면 대사성 글루타메이트 그룹 I 수용체를 표적으로하는 약물은 현재 정신 질환 치료를 위해 개발중인 가장 유망한 제제 중 하나입니다 (Krystal 등, 2010).
이 검토에서 우리는 글루타메이트 시스템 및 mGluR5에 대한 간단한 소개로 시작한 다음 불안과 기분 장애에 대한 mGluR5의 관여 및 이전의 전임상 시험과 최근 PET 연구를 비교하여 중독을 평가합니다. 그런 다음 학습 및 사회적 기능의 변화에 기여하고 다양한 뇌 영역 내에서 흥분성을 줄임으로써 mGluR5 기반 중재가 어떻게 효율적일 수 있는지에 대한 접근법을 설명 할 것입니다.
Glutamatergic 시스템 및 mGluR5
글루타메이트는 이오 노 트로픽 및 대사성 수용체의 작용을 통해 중추 신경계 기능을 조절합니다. 다양한 정신과 및 의학적 상태에서 글루타메이트의 관여가 집중적으로 조사되었다. 그러나, 초기 연구는 주로 이오 노 트로픽 글루타메이트 수용체에 초점을 맞추었다. 이오 노 트로픽 수용체의 빠르고 직접적인 작용과 대조적으로, 3 가지 그룹의 대사성 (mGlu) 수용체는 G- 단백질 결합 된 신호 전달을 통해 뉴런 활성을 변형시킨다. mGluR의 그룹은 약리학 적 및 세포 내 신호 전달 특성에 의해 구별된다. 5에서 동물에서 처음 복제되었고 몇 년 후 인간에서 mGluR1992는 그룹 I 대사 수용체에 속합니다 (올리브, 2005). 그 행동은 주로 흥분입니다멜럼, 2000). 클레 바와 올리브 (2011) mGluR5가 학습 및 기억 과정뿐만 아니라 신경 가소성 매개에 광범위하게 관련 될 수 있음을 시사하는 mGluR5와 NMDA 수용체 사이의 강한 연결 및 수용체 상호 작용을 설명 하였다. 또한 mGluR5 활성화가 특히 핵 축적에서 GABA를 향상 시킨다는 증거가 있습니다 (호프 푸 아르와 글리슨, 2002). 따라서, 대사성 글루타메이트 수용체 활성이 흥분성 및 억제 성 (GABA) 신호 전달 경로를 조절할 수 있다고 제안된다. 높은 mGluR5 수용체 밀도는 편도 및 해마를 포함한 전뇌 영역, 선조체 및 변연부 영역에서 주로 확인되었습니다 (스완슨 (Swanson) 등, 2005). 설치류 뇌에서 mGluR5 mRNA 발현을 결정하기 위해 고급 분자 생물학적 기술을 사용하여, 연구는 후각 구근, 등쪽 선조, 핵 축적, 측면 중격 및 해마의 영역이 최고 수준의 mGluR5 발현을 나타내는 것으로 결정했다 (아베 등, 1992) (그림 참조 1).
그림 1
그림 1. 성인과 5 일령 쥐 뇌에서 mGluR6 mRNA의 국소화 현장 이종 교잡. 성인 쥐 뇌의 시상면의 네거티브 필름 이미지 (A) 6 일 된 쥐 뇌 (B) 표시됩니다. OB주요 후각 핵; Ac, 아 쿰벤 핵; Tu후각 결절; St, 선조체; Hi해마; S쇄골 하; Cx, 대뇌 피질; LS측면 중격 핵; IC, 열등한 콜리 큘 러스; Cb소뇌 피질; Sp, 척추 삼차 핵; T시상; VMH, 심실 시상 하부 핵. 스케일 바, 4 mm. 에서 Abe et al. (1992). 참고 : 그림과 범례는 허가를 받아 복제되었습니다.
시냅스 전 (pre-synaptic) mGluR5 수용체는 항상성 유지를 위해 시냅스 가소성 및 뉴런 흥분성의 변화에 관여하는 것으로 밝혀졌다 (쇼프, 2001). 중요하게도, 중요한 mGluR5 발현은 9 임신 주 (GW) 태아에서 이미 결정될 수 있습니다 (Boer et al., 2010). 또한, mGluR5 발현은 성인보다 젊은 동물에서 훨씬 더 높은 것으로 밝혀졌습니다 (Romano et al., 1996), mGluR5를 표적으로하는 조기 개입이 신경 발달 장애에 예방 효과를 줄 수 있음을 시사합니다.
다른 뉴런 과정에서의 기능으로 인해, 글루타메이트 시스템의 심한 이상은 심각한 신경 손상 (예 : 발작 장애)을 초래하는 반면, 작은 변화는 다양한 정신 상태에 기여할 수 있습니다 (2010, Yüksel and Öngür). mGluR5를 선택적으로 표적화하는 약물을 개발하려는 노력은 90 후반에 시작되었습니다. 현재까지 다양한 mGluR5 작용제 및 길항제가 개발되었습니다 (참조 Lea and Faden, 2006 특정 약물 개발에 관한 추가 정보는). 예를 들어, 3- [2- 메틸 -1,3- 티아 졸 -4yl]에 티닐] 피리딘 (MTEP)은 5의 용량으로 랫트에 주사 후 완전 수용체 점유 1h를 달성하는 매우 선택적이고 강력한 비 경쟁적 mGluR10 수용체 길항제이다. mg / kg (앤더슨 (Anderson) 등, 2003). 표 1 동물에 사용 된 일부 mGluR5 약물과 초기 임상 인간 시험에 사용 된 약물에 대한 개요를 제공합니다.
표 1
표 1. mGluR5 작용 의약품의 선택.
인간의 정신 장애 및 글루타메이트 기반 중재
정신 장애는 매우 이질적이며 공동 이환이 일반적입니다. 그러나, 일반적인 정신 약리학 적 치료는 비교적 적은 병리 생리 학적 기제, 예를 들어 불안 및 우울증에서 모노 아민 이용 가능성을 증가시키는 것에 기초한다. 따라서, 정신 치료를 개선하고 발전시켜야 할 시급한 필요성이 있으며, 대사성 글루타메이트 기반 약리학 적 개입은 이와 관련하여 유망한 발전이다 (Agid et al., 2007).
대부분의 인간 실험은 Fragile X Syndrome (FXS) 사례에서 시행되었습니다. FXS의 mGluR5 이론은 깨지기 쉬운 X 정신 지체 단백질 (FMRP)의 결여가 mGluR5를 통해 과도한 글루타메이트 신호를 초래한다고 주장합니다.베어 외, 2004). FMRP가 공정을 조절하기 위해 존재하지 않기 때문에 시냅스에서 국소 mRNA 번역이 증가된다. 결국, 이것은 시냅스를 약화시키고 더 긴 미성숙 수지상 척추의 수를 증가시켜 FXS 환자에서 발견되는 지적 장애를 설명 할 수 있습니다. 이 장애는 기분 및 불안 증상과 관련이 있으며 일반적으로 언어 및 언어 발달 지연, 마음의 이론 손상, 사회적 및 정서적 처리 장애 및 반복적 행동 (Garber et al., 2008). mGluR5 길항제가 FXS의 사교성을 향상시킬 수 있다는 예비 및 간접 증거버켓 외, 2014)는 mGluR5를 표적으로하는 약물이 자폐증, 정신 분열증 및 우울증과 같은 사회적 과정을위한 장애 시스템과 관련된 일반적인 정신 상태에서 임상 적으로 사용될 수 있다는 희망을 제기합니다. 또한, FXS에서 관찰 가능한 반복적 행동 표현형은 강박 장애 (OCD) 및 중독과 같은 다른 정신 장애와의 병리 생리학을 공유 할 수있다.
mGluR5에 대한 과학적 지식과 연구가 증가했지만 약물 개발 노력은 상대적으로 실패했습니다 (Agid et al., 2007). 이오 노 트로픽 수용체를 표적으로하는 약물은 일반적으로 많은 부작용을 일으키고, 현재의 약물 개발 전략은 아직 잠재적 부작용을 줄일 수있는 이오 노 트로픽 수용체에 대한 선택적 표적을 생성하지 않았다. 예를 들어, 이오 노 트로픽 수용체 길항제는 기억 장애, 정신병 적 에피소드 및 뇌졸중을 포함하여 인간에게 부작용을 일으 킵니다 (스완슨 (Swanson) 등, 2005). 이방성 글루타메이트 수용체는 편재 분포를 갖는 반면, 대사성 수용체는보다 불균일하고 선택적으로 분포되기 때문에 바람직하지 않은 부작용이 발생할 수 있습니다 (Krystal 등, 2010). 결과적으로, 최근의 약물 개발은 대사 약물을 표적화하는 화합물에 초점을 두 었으며, 그러한 약물은 빠르게 작용하는 이오 노 트로픽 수용체에 결합하는 것보다 부작용이 더 적을 것이라고 가정한다.
다음 섹션에서는 기분 장애 및 중독에 대한 mGluR5 관련에 관한 인간 PET 연구의 증거를 검토하고 그 결과를 동물 연구와 비교합니다. 또한, 우리는 인간의 mGluR5 활동에 대한 일부 뇌 위치를 설명하고 마지막으로 직접 및 간접 mGluR5 활동이 인간 정신과 증후군에 어떻게 관여 할 수 있는지에 대한 접근법을 제안 할 것입니다.
mGluR5, 병리학 적 불안 및 기분 장애
병리학 적 불안
병리학 적 불안은 일반화 된 불안 장애, 공황 장애 (전 세계적으로 가장 보편적 인 정신 질환, 첫 번째 및 긴팔 원숭이, 1997)뿐만 아니라 우울증 및 강박 장애 (OCD)와 같은 다른 일반적인 정신과 질환에서도. 이러한 정신 상태는 사회 및 직업 기능 모두에 심각한 손상을 일으켜 건강 비용 부담과 환자 고통을 초래합니다.첫 번째 및 긴팔 원숭이, 1997). 일반적으로 불안은 과도한 뇌 흥분과 관련이있을 수 있습니다 (하비와 샤이 드, 2012).
전임상 신경 생물학적 연구
다수의 전임상 동물 시험으로부터의 발견은 불안에서 mGluR5 길항제 치료의 효과를 결정 하였다. 스완슨 (Swanson) 등. (2005) 불안과 유사한 행동에 대한 mGluR5를 표적으로하는 약물에 대한 동물 연구를 검토했습니다. 그들은 mGluR5 길항제 처리가 주로 실험 동물에서 불안 완화 반응을 초래한다고 결론 지었다. 특히, 두려움 조절 상태의 동결 감소, 충격 및 처벌 수용 증가, 사회적 상호 작용 증가와 같은 효과가 관찰되었습니다. 예를 들어, 단일 용량의 2- 메틸 -6- (페닐에 티닐) 피리딘 (MPEP)은 쥐가 실험 미로의 열린 팔에서 보내는 시간을 계획이나 운동 행동에 영향을 미치지 않으면 서 증가 시켰습니다 (Tatarczyńska 등, 2001). Krystal et al. (2010) 불안 마우스 모델에서 mGluR5 길항제 (MTEP, MPEP, fenobam)를 검사하는 전임상 동물 연구를 검토했습니다. 이들 연구는 약물 치료의 효과를 평가하기 위해 두려움 조절의 소멸 및 상승 및 미로에서의 반응과 같은 상이한 결과 측정치를 사용 하였다. 조사 된 연구 중 88.45 %는 mGluR5 길항제에 의한 불안 완화 효과를보고했습니다 (Krystal 등, 2010). 보다 최근에, 이오 트로픽 및 대사성 글루타메이트 수용체 길항제 중재의 효과를 조사한 동물 모델의 불안 연구에 대한 또 다른 검토가 발표되었다 (Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012). mGluR5와 관련하여 저자는 불안에 대한 43 동물 연구를 나열했으며 두 가지를 제외한 모든 불안 완화 효과를 보여주었습니다.
인간 연구
불안 장애에서 글루타메이트 기능이 비정상이라는 가설에 대한 초기 증거는 MRS 연구에서 나왔습니다. 예를 들어, 단일 복셀 하이 필드 1H 자기 공명 분광법을 사용하여 연구원들은 건강한 통제와 비교할 때 사회 불안 장애가있는 환자는 전방 피질 피질 (ACC)에서 글루타메이트 수준이 상당히 높았다는 것을 발견했습니다.Phan 등, 2005). 또한 연구에 따르면 사회 공포증 환자 10 환자의 전 세계 글루타메이트 농도가 증가한 것으로 나타났습니다.Pollack et al., 2008). 그러나, 앞서 언급 한 바와 같이, 이들 연구는 어떤 글루타메이트 수용체가 과도한 글루타메이트 활성과 관련되어 있는지 결정할 수 없었다.
PET 연구 방법론을 채택한 우리는 최근 MDD (Major Depressive Disorder)와 OCD에서 mGluR5와 불안 사이의 관계를 최초로 보여주었습니다. 한 연구에서, [5C] ABP10 PET를 사용하여 OCD 및 10 건강한 대조군을 가진 11 환자에서 mGluR688 분포 부피 비율 (DVR)을 연구했습니다.Akkus et al., 2014). 우리는 OCD 증상 중증도의 임상 적 척도로 Y-BOCS (Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale)를 사용했습니다. 우리는 편도, ACC, 및 내측 orbitofrontal 피질의 지역에서 Y-BOCS 강박 점수와 mGluR5 DVR 사이에 중요한 긍정적 인 상관 관계를 관찰Akkus et al., 2014). 이들 뇌 영역은 이전에 OCD 병태 생리학에 관련되어있다. 실제로 편도, ACC 및 안와 전두엽 피질의 구조적 뇌 이상은 지속적으로 OCD와 관련이 있습니다.로젠버그와 케샤 반, 1998; Szeszko et al., 2008; Van den Heuvel et al., 2009). 구조적 영상 연구가 강박 장애의 심각도와 회백질의 양 사이의 양의 상관 관계에 대한 증거를 제공 한 것으로 가정Zarei et al., 2011), OCD에서 증가 된 mGluR5 결합은 증가 된 밀도의 뉴런을 반영 할 수있다. DSM-5에서 OCD는 더 이상 불안 장애로 간주되지 않지만 대부분의 OCD 환자는 불안 증상을 경험합니다. 상대적으로 큰 임상 샘플에서, 우리는 집착을 가진 강박 장애 환자가 특히 불안 증상 및 장애의 유병률이 높은 것으로 나타났습니다.Hasler et al., 2005). 이 논문에서 우리는 스트레스, 불안, 또는 갈등을 수반하는 강박 관념이 편도체, ACC 및 궤도 전두엽 피질에서의 증가 된 글루타메이트 성 신경 전달과 관련 될 수 있다고 제안했다.
종합하면, 다른 연구 방법론을 사용한 최근의 연구 결과는 글루타메이트 기능이 불안과 관련된 기분 장애에서 변연계의 핵심 영역에서 비정상이라는 가설을 뒷받침합니다. 비정상적인 기능은 mGluR5 수용체와 관련이있을 수 있습니다. 전임상 및 PET 연구는 일관된 결과 패턴을 보여 주었으므로, 길항 적 mGluR5 치료는 병리학 적 불안으로 고통받는 환자에서 상당한 불안 완화 효과를 생성 할 것을 제안한다.
주요 우울 장애 (MDD)
전임상 신경 생물학적 연구
그들의 리뷰에서 Krystal et al. (2010) 우울증의 동물 모델에서 mGluR5 길항제 MTEP 및 MPEP를 조사한 8 개의 연구 결과를 설명 하였다. 저자들은 불안 장애에 대한 치료 성공률과 비교하여 XNOMX62.5 %만이 항우울제 효과를 발견했다고보고했다.Pittenger et al., 2006).
인간 연구
최근의 검토는 기분 장애에 대한 13 MRS 연구를 검토했습니다. 저자들은 이러한 연구들이 MDD에서 글루타메이트가 감소했다는 증거를 지속적으로 발견했다고보고했다.Hasler et al., 2007; 2010, Yüksel and Öngür). 특히, ACC, 좌측 전두엽 전두엽 피질, 배 측두엽 전두엽 피질, 심실 전두엽 피질, 편도 및 해마에서 감소 된 글루타메이트 수준이 발견되었다. MDD에서 글루타메이트를 검사하기 위해 MRS를 사용한 연구에 대한 나중의 검토는 ACC의 글루타메이트 농도가 지속적으로 감소되었음을 확인했다 (Luykx 등, 2012). 후두 피질에서는 일부 연구자들에 의해 증가 된 글루타메이트가 발견되었으며, 이는 MDD 환자의 우울병 하위 군에서 가장 높았습니다 (Sanacora et al., 2008).
이전 연구에서, 우리는 MDD 및 5 건강한 대조군을 갖는 11 비 의료 대상체에서 mGluR11 수용체 결합의 PET 이미지를 얻었다 (Deschwanden et al., 2011). 우리는 우울증으로 고통받는 환자의 전전두엽 피질, 피질, 피질, 절연, 시상 및 해마에서 감소 된 국소 mGluR5 결합을 발견 하였다. 또한, 우울증의 중증도는 해마에서의 mGluR5 결합과 음의 상관 관계가 있었다. 우리는 이러한 연구 결과 글루타메이트 시스템 활동의 기본 또는 보상 변화의 결과로 우울증에서 mGluR5 신경 전달 감소를 나타냅니다. 또한, 우리는 5 우울 대상과 15 일치 컨트롤의 사후 뇌 샘플에서 mGluR15 발현의 양을 검사했습니다 (Deschwanden et al., 2011). 우울한 개인으로부터 얻은 샘플에서 전전두엽 피질에서 감소 된 mGluR5 발현을 관찰 하였다. 우울한 환자의 사후 뇌에서 감소 된 NMDA 수용체 발현도보고되었다 (Feyissa et al., 2009). 실제로, mGluR5 길항제의 항우울제 특성은 NMDA 수용체의 억제를 포함 할 수 있다는 것이 이전에 제안되었다. 이것은 해마에서 신경 유래 신경 전달 인자 유전자 발현의 신경 전달 및 / 또는 유도를 매개 할 수있다 (Legutko 등, 2006). 또한 최근 연구에 따르면 수면 부족은 건강한 사람의 mGluR5 가용성을 증가시킵니다.Hefti 등, 2013). 앞쪽 대상 피질, 인 슐라, 내 측두엽, 해마 이랑, 선조체 및 편도체에서 이러한 증가는 주관적 졸음 증가에 의해 반영된 수면 부족의 효능과 유의 한 상관 관계가 있습니다. 이 연구는 mGluR5의 증가가 수면 부족의 높은 항우울제 효능을 설명하는 신경 생물학적 메커니즘 일 수 있음을 시사합니다. 전임상 연구는 mGluR5, 수면 및 우울증 간의 가설 연관성을 확인합니다. 특히, mGluR5 녹아웃 마우스에 대한 연구는 mGluR5가 NREM 수면 -REM 수면 상태 전이, NREM 느린 파 활동 및 수면 손실에 대한 항상성 반응의 안정성을 형성하는 데 관여한다는 중요한 증거를 제공합니다 (Ahnaou et al., 2015).
요약하면, 동물, 사후, MRS 및 PET 연구에서 중심 글루타메이트 시스템이 MDD의 병리 생리학에 중요하게 관여한다는 수렴 증거가있다. 그러나, 증거는 mGluR5 길항 작용이 MDD로 고통받는 환자를 직접적으로 도울 수는 없음을 시사한다. 이것은 MDD 환자에서 감소 된 mGluR5 발현의 발견에 따른 것이다. mGluR5 시스템을 표적으로하는 약물은 동반 불안, 중독 장애 및 / 또는 일주기 리듬이 손상된 우울 환자에서 특히 유용 할 수 있다고 추측 할 수있다. 또한 사회 프로세스 시스템의 장애는 일반적으로 MDD와 관련이 있습니다. 불쌍한 사회적 기술은 우울증의 중요한 위험 요소 인 것으로 보입니다 (세 그린, 2000). FXS 및 자폐 스펙트럼 장애에서 관찰되는 것과 비교할 수있는 패럴 링 언어 적 및 언어 적 행동, 얼굴 표정, 시선, 자세 및 제스처의 장애를 포함한 그러한 결손. 또한 사회적 기술과 관련하여 만성적 인 사회적 스트레스에 노출 된 마우스 실험에서 Homer1 / mGluR5 커플 링이 중단 된 것으로 나타 났으며 이는 mGluR5 밤이 사회적 스트레스에 대한 우울한 취약성을 완화 시킨다는 것을 나타냅니다 (와그너 (Wagner) 등). 또한 사회적 결손의 마우스 모델에서 mGluR5 억제는 사회적 상호 작용의 정상화로 이어졌습니다.정 외 2015). 함께, 이러한 연구는 mGluR5가 우울증의 사회적 원인과 우울한 환자에서 자주 관찰되는 사회적 결손에 중요한 역할을한다는 전임상 증거를 제공합니다. 결과적으로, mGluR5를 표적으로하는 약물은 사회적 결손이있는 청소년의 우울증 발병을 예방하고 MDD 환자의 사회적 결손 및 낮은 심리 사회적 기능을 치료하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다.
mGluR5 및 중독
중독은 부정적인 결과에도 불구하고 지속적인 약물 섭취, 약물 사용 중지 또는 감소 시도가 반복적으로 실패 함, 내성 및 금단 증상을 나타냅니다. 도파민 시스템은 급성 보상 처리에 중요한 역할을하지만 (Kalivas와 Volkow, 2005), 중독에서 글루타메이트 성 신경 전달을 암시하는 증거가 증가하고있다 (Krystal 등, 2010).
전임상 신경 생물학적 연구
2001에서 mGluR5 및 중독에 대한 중요한 연구가 발표되었습니다 (Chiamulera et al., 2001). 저자들은 mGluR5 수용체가 결여 된 마우스가 급성 주사 후 핵 축적에 증가 된 세포 외 도파민 수준을 보여 주었음에도 불구하고 정맥 코카인자가 투여를 얻지 못했다는 것을 보여 주었다. 다수의 후속 동물 연구에 따르면 mGluR5 수용체 길항제 MPEP 및 MTEP는 코카인 및 니코틴과 같은 중독성 약물의자가 투여를 감소시킵니다.Kalivas, 2009). 올리브 (2005) 약물 중독과 관련된 동물 연구를 검토하고 mGluR5가 코카인, 모르핀, 니코틴 및 에탄올과 같은 약물 사용의 개발, 보상 인식 및 재발에 관여 할 수 있다는 증거가 있다고 제안했습니다. 저자들은 동물 연구에서 mGluR5 길항제가 약물의자가 투여와 그 이후의 약물 탐색 행동을 감소 시켰다는 증거를 설명했다. 예를 들어 최근에 폭식 장애의 개코 원숭이 모델에서 MTEP가 사탕을 찾는 행동을 바꾸지 않고 사탕 소비를 줄였다는 사실이 밝혀졌습니다.Bisaga et al., 2008). 연구에 따르면 mGluR5 수용체 길항제 사용과 관련된 음식 섭취 감소는 강화 자극의 보람 가치 감소와 관련이있을 수 있다고 제안했습니다.Bisaga et al., 2008). 또한, 연구는 실험 쥐에서 코카인 투여를 반복 한 후 핵 accumbens 및 dorsolateral striatum에서 mGluR5 mRNA 수준의 유의 한 증가를보고했습니다.Bisaga et al., 2008).
인간 연구
알코올 장애 및 건강한 대조군으로 고통받는 환자로부터 얻은 사후 뇌 조직 샘플에서 자동 방사선 사진을 사용하여, 연구는 알코올 장애로 고통받는 환자의 해마 및 선조에서 30-40 % 더 높은 mGluR1 / 5 결합 밀도를 발견했다 (쿠 필라 (Kupila) 등의 2012). 이 발견은 mGluR5 수용체 밀도가 알코올 중독 환자의 일부 뇌 영역에서 증가 할 수 있음을 시사합니다. 최근에, 우리는 니코틴 중독 환자의 뇌에서 mGluR5 수용체 결합을 측정하기 위해 PET를 사용했습니다.Akkus et al., 2013). 우리는 비 흡연자와 비교하여 5 흡연자의 회백질에서 mGluR14 DVR의 전 세계 감소를 발견했습니다 (그림 참조). 2). 가장 눈에 띄는 감소는 오른쪽 및 왼쪽 내측 안와 정면 피질에서 발견되었습니다. 우리 mGluR5 수용 체 바인딩이 감소 만성 니코틴 관리에 의해 유도 된 글루타메이트의 만성 증가에 오래 지속 될 수 있습니다 제안했다. 이 적응은 만성 금연 금연 코카인 사용자들에게서 발견되지 않았기 때문에 니코틴 의존성에 특정한 것으로 보인다 (훌카 (Hulka) 등의 2014).
그림 2
그림 2. 3 가지 진단 그룹에서 mGluR5 DVR의 평균 뇌 흡수율을 이미지로 표시. 흡연자와 전 흡연자 그룹에서 뇌 흡수가 눈에 띄게 감소합니다. 이미지는 PMOD 소프트웨어 버전 3 (PMOD Technologies)로 계산됩니다. 에서 Akkus et al. (2013). 참고 : 그림과 범례는 허가를 받아 복제되었습니다.
실제로, mGluR5 하향 조절은 보상 적 신경 적응을 나타내는 것으로 제안되었다 (Kalivas, 2009), 약물 유발 보상 강화제 (Rutten et al., 2011) 또는 조건부 행동 반응에서 상황 신호의 영향을 매개하는 요인 (Tronci et al., 2010). 그림 3 중독에서 mGluR5 기능 장애의 접근법을 제시한다.
그림 3
그림 3. 중독에 대한 mGluR5 관련.
그림에서 볼 수 있듯이 3이전 연구는 mGluR5가 중독의 재발뿐만 아니라 약물의 강화 가치, 개발 및 획득, 중독의 세 가지 주요 단계에 관여한다는 아이디어를 뒷받침합니다. 각 기능은 다른 뇌 영역에 의해 주로 묘사되며, 이는 mGluR5 수용체 밀도가 높으며 PET 연구에서 mGluR5 밀도가 감소한 것으로 나타났습니다.Deschwanden et al., 2011). 칼리 바스 (2009) 중독의 광범위한 글루타메이트 모델을 개발했습니다. 저자는 편도, 핵 축적 (NA), 전전두엽 피질 및 운동 피질을 포함하여, 코르티코 스테 리아 뇌 회로의 주요 영역들 사이의 글루타메이트 항상성에서의 중독이 중독과 관련이 있다고 제안했다. 우리가 그림에서 제안한 것처럼 3첫째로 ( "동기 부여 성분"), 전전두엽 피질은 약물 중독 개발의 초기 단계 동안 동기 부여 및인지 조절을 매개 할 수있다. 전임상 연구 Chiamulera et al. (2001) mGluR5는 남용 약물의 보람있는 특성을 매개하여 중독 개발의이 단계에서 필요하다고 제안합니다. 두 번째로 ( "보상 성분"), Nucleus Accumbens (NA)는 도파민뿐만 아니라 mGluR5 활성을 통해 약물의 보람 가치에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다 (Bisaga et al., 2008). 특히, 예비 피질 피질과 NA 사이의 글루타메이트 전달 장애가 제안되어 NMDA / mGluR5 수용체 시스템과 관련된 학습 된 행동에 더 크게 의존하여 약물 탐색이 시작되었다 (Kalivas, 2009). 셋째 (“약물 구제 성분”), 일부 연구에 따르면 mGluR5는 선조체를 통해 운동 과정에 대한 의존도가 높아지고 (인지 제어 감소)쿠 필라 (Kupila) 등의 2012). 우리 자신의 출판 및 미공개 연구에 따르면 mGluR5 하향 조절은 전 흡연자 (Akkus, PNAS)의 재발 위험 증가와 관련이 있다고합니다. 이러한 하향 조절은 병원성이거나 불충분 한 보상 변화 일 수 있습니다. 종합하면, 현재의 연구는 mGluR5를 표적으로하는 약물이 발달의 다양한 단계에서 중독 장애의 치료를 개선 할 수 있다고 제안합니다.
토론
검토 된 증거는 불안 장애, OCD, MDD 및 중독 내에서 mGluR5의 높은 관여 및 중독을 mGluR5로 치료하는 것이 인간에게도 유리할 수 있음을 시사한다. 그러나 강박 장애와 관련된 기분 및 불안 증상의 병인은 강박 장애와 관련이없는 기분 및 불안 증상과 다를 수 있습니다. 결과적으로, 강박 증상 증상의 존재는 mGluR5를 표적으로하는 약물에 대한 항우울제 및 불안 완화 반응의 중요한 예측 자일 수있다. 또한, 우리는 mGluR5 시스템을 표적으로하는 약물이 사회적 스트레스에 대한 저항력을 높이고 우울증의 사회적 결핍을 개선하는 데 도움이 될 수 있다고 제안했습니다. 사회적 스트레스가 우울증의 가장 중요한 비유 전적 위험 요소이며 사회적 결손은 사회적 기능과 삶의 질 감소와 밀접한 관련이 있기 때문에 동물 연구에서 얻은 이러한 결과는 과학적 및 임상 적 관련성이 높다.
최근 NIMH (National Institute of Mental Health)는 새로운 최첨단 프로젝트 인 Research Domain Criteria (RDoC)를 시작했습니다. 이것은 NIMH 전략 1.4의 구현을 반영합니다.“연구 목적으로, 관찰 가능한 행동의 차원과 신경 생물학적 척도에 기초하여 정신 장애를 분류하는 새로운 방법을 개발하십시오.”(http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). 이 이니셔티브는 엄격한 DSM 범주를 재구성 한 결과였으며 대부분은 신경 과학 연구 이전에 개발되었습니다 (Morris와 Cuthbert, 2012). RDoC는 5 개의 도메인 또는 구성을 설명합니다. 음성 원자가 시스템, 양성 원자가 시스템,인지 시스템, 사회 프로세스 시스템, 각성 / 규제 시스템. MDD 및 OCD에서 mGluR5의 관여에 대한 검토 된 증거에 따라, mGluR5 활동은 음의 원자가 시스템과 직접 연관 될 수 있으며, 여기에는 관찰 가능한 두려움, 위협, 지속적인 위협, 손실 및 좌절 된 보상. 따라서, 검토 된 연구에서 알 수 있듯이, mGluR5를 사용한 길항 적 치료는 관찰 가능한 증상을 줄여야합니다. 또한, 우리는 mGluR5 치료가 뇌 구조에 대한 비정상적인 mGluR5 활동과 mGluR5와 기능적으로 연결되어 있으며 보상 학습에 중요하게 관여하는 글루타메이트 성 NMDA 수용체와 관련된 기능을 통해 중독 및 우울증과 같은 "양성 원자가 장애"에 유익 할 수 있다고 제안합니다 . 예를 들어 Simonyi et al. (2010) 학습 및 기억에서 mGluR5의 역할을 결정하기 위해 녹아웃 마우스에서 mGluR5 수용체 길항제를 사용한 수많은 동물 연구를 검토 하였다. 수동적 회피 학습과 같은 억제 학습은 해마 학습 과정을 연구하는 데 사용되는 동물 모델에서 잘 확립 된 과제이며, 많은 연구에서 mGluR5 수용체에 의존하는 것으로 나타났습니다 (Simonyi et al., 2010). 예를 들어, 연구는 쥐에서 단기 및 CA5 장기 강화 동안 CA3에서 mGluR1 단백질의 과발현을 입증했습니다 (Riedel et al., 2000). 하이 먼 (2005) 중독의 기본 요소를 형성하는 비정상적인 신경 학습 과정과 기억을 통합하는 중독의 생물학적 모델을 제시했습니다. 저자들은 약물 중독과 관련된 비정상 회로에서 발견되는 약물 유발 변형에 대한 잠재적으로 중요한 메커니즘으로 글루타메이트 수용체의 이용 가능성의 변화 및 유전자 발현의 조절을 포함하는 장기 강화를 제안했다. 마지막으로, mGluR5 및 수면 항상성에 관한 연구Hefti 등, 2013; Ahnaou et al., 2015)는 RDoC의 각성 및 조절 시스템 영역에서 mGluR5의 중요한 역할을 제안합니다.
그림 4 기분 장애 및 중독에서 mGluR5의 작용을 매개하기 위해 제안 된 과정을 요약한다. 그림의 상단 4 고밀도 mGluR5 뇌 영역을 묘사하고; 편도, 해마, 선조, NA 및 전전두엽 피질. 정신과 증후군은 해당 지역과 일치합니다. 편도에서 제안 된 mGluR5 활동은 불안과 우울증과 같은 일차적 인 감정적 각성을 중재 할 수 있습니다. 우리는 두 가지 가능한 경로를 설명했습니다. 사회적 기능과 학습은 다른 과정을 중재 할 수있다. 따라서, mGluR5 활동은 학습에 관여하는 것으로 나타 났으며, 따라서 해마, NA 및 striatum에서의 활동을 통해 중독과 관련하여 기억과 보상,인지 제어 및 동기 부여에 관여 할 수 있습니다 (그림 참조). 3). 마지막으로, 우리는 mGluR5가 사회적 스트레스 반응 및 사회적 결손과 어떻게 관련 될 수 있는지 제안했으며, 이는 광범위한 정신 상태와 관련이있을 수 있습니다. 표 2 RDoC 장애 영역, 관련 임상 사진 및 mGluR5 관련 개요를 제공합니다.
그림 4
그림 4. mGluR5 메커니즘 요약.
표 2
표 2. RDoC 및 mGluR5.
끝 맺는 말
이 검토 기분 장애, 강박 장애 및 중독에 mGluR5의 참여를 설명 하 고 인간 연구, 특히 애완 동물 연구 전 임상 비교. 따라서 동물 연구, MRS 및 PET 연구와 같은 다양한 방법론 접근 방식을 비교했습니다. 인간 임상 시험 (RDoC)에서 mGluR5 길항제 치료가 시작된 경우 강한 직접 불안 완화 효과가있을 것을 제안한다. FXS에서도 mGluR5 과잉 행동이보고되었으며, 이는 중요한 사회적 결함이 특징입니다. 결과적으로, mGluR5 활동은 음성 원자가 시스템 및 각성 시스템의 활동을 정상화 할뿐만 아니라 사회 과정 시스템 (RDoC)의 손상을 약화시킬 수 있습니다. 이것은 사회적 기능이 열악하면 강박 장애, 우울증 및 중독과 같은 일반적인 정신과 질환의 중요한 결과물이므로 사회에 막대한 개인적 고통과 중요한 간접 비용을 초래하기 때문에 임상 적으로 중요합니다. 마지막으로, mGluR5는 또한 약물 중독에 크게 관여하는 것으로 나타 났는데, 이는 주로 약물의 보상 가치를 증가시킴으로써 야기되는 것으로 제안됩니다. 따라서, mGluR5 길항 작용은 병리학 적 불안 및 중독의 치료 및 사회적 스트레스 회복력 및 사회적 기능을 향상시키는 데 가장 효과적 일 것이다.
이해 상충의 진술
Terbeck 박사, Chesterman 박사 및 Akkus 박사는 이해 상충이 없습니다. Hasler 박사는 Novartis로부터 mGluR5를 표적으로하는 약물을 생산하고 테스트하는 보조금을 받았습니다.
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키워드 : mGluR5, PET, 기분 장애, 중독, 불안
인용 : Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP 및 Hasler G (2015) 기분 장애 및 중독의 병인에서 대사성 글루타메이트 수용체 5의 역할 : 전임상 증거와 인간 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 연구의 결합. 앞. 신경 과학. 9: 86. doi : 10.3389 / fnins.2015.00086
수령 : 07 1 월 2015; 허용됨 : 27 2 월 2015;
게시 날짜 : 18 March 2015.
편집자 :
아 쇼크 쿠마르, 미국 플로리다 대학교
에 의해 검토 :
카르 틱 보드 히나 단, 미국 샌포드 번햄 의료 연구소
앰버 엠 뮬만, 미국 플로리다 대학교
저작권 © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman and Hasler. 이 문서는 크리에이티브 커먼즈 저작자 표시 라이선스 (CC BY). 원저자 또는 라이센서가 인정되고 본 학술지의 원본이 인용 된 학술적 관행에 따라 인용 된 경우 다른 포럼에서의 사용, 배포 또는 복제가 허용됩니다. 이 조건을 준수하지 않는 사용, 배포 또는 복제는 허용되지 않습니다.
* 대응 : Sylvia Terbeck, 심리학 부, Plymouth 대학교 건강 및 인간 과학부, PL4 8AA, Plymouth, 영국 [이메일 보호]
인간의 정신 장애 및 글루타메이트 기반 중재
정신 장애는 매우 이질적이며 공동 이환이 일반적입니다. 그러나, 일반적인 정신 약리학 적 치료는 비교적 적은 병리 생리 학적 기제, 예를 들어 불안 및 우울증에서 모노 아민 이용 가능성을 증가시키는 것에 기초한다. 따라서, 정신 치료를 개선하고 발전시켜야 할 시급한 필요성이 있으며, 대사성 글루타메이트 기반 약리학 적 개입은 이와 관련하여 유망한 발전이다 (Agid et al., 2007).
대부분의 인간 실험은 Fragile X Syndrome (FXS) 사례에서 시행되었습니다. FXS의 mGluR5 이론은 깨지기 쉬운 X 정신 지체 단백질 (FMRP)의 결여가 mGluR5를 통해 과도한 글루타메이트 신호를 초래한다고 주장합니다.베어 외, 2004). FMRP가 공정을 조절하기 위해 존재하지 않기 때문에 시냅스에서 국소 mRNA 번역이 증가된다. 결국, 이것은 시냅스를 약화시키고 더 긴 미성숙 수지상 척추의 수를 증가시켜 FXS 환자에서 발견되는 지적 장애를 설명 할 수 있습니다. 이 장애는 기분 및 불안 증상과 관련이 있으며 일반적으로 언어 및 언어 발달 지연, 마음의 이론 손상, 사회적 및 정서적 처리 장애 및 반복적 행동 (Garber et al., 2008). mGluR5 길항제가 FXS의 사교성을 향상시킬 수 있다는 예비 및 간접 증거버켓 외, 2014)는 mGluR5를 표적으로하는 약물이 자폐증, 정신 분열증 및 우울증과 같은 사회적 과정을위한 장애 시스템과 관련된 일반적인 정신 상태에서 임상 적으로 사용될 수 있다는 희망을 제기합니다. 또한, FXS에서 관찰 가능한 반복적 행동 표현형은 강박 장애 (OCD) 및 중독과 같은 다른 정신 장애와의 병리 생리학을 공유 할 수있다.
mGluR5에 대한 과학적 지식과 연구가 증가했지만 약물 개발 노력은 상대적으로 실패했습니다 (Agid et al., 2007). 이오 노 트로픽 수용체를 표적으로하는 약물은 일반적으로 많은 부작용을 일으키고, 현재의 약물 개발 전략은 아직 잠재적 부작용을 줄일 수있는 이오 노 트로픽 수용체에 대한 선택적 표적을 생성하지 않았다. 예를 들어, 이오 노 트로픽 수용체 길항제는 기억 장애, 정신병 적 에피소드 및 뇌졸중을 포함하여 인간에게 부작용을 일으 킵니다 (스완슨 (Swanson) 등, 2005). 이방성 글루타메이트 수용체는 편재 분포를 갖는 반면, 대사성 수용체는보다 불균일하고 선택적으로 분포되기 때문에 바람직하지 않은 부작용이 발생할 수 있습니다 (Krystal 등, 2010). 결과적으로, 최근의 약물 개발은 대사 약물을 표적화하는 화합물에 초점을 두 었으며, 그러한 약물은 빠르게 작용하는 이오 노 트로픽 수용체에 결합하는 것보다 부작용이 더 적을 것이라고 가정한다.
다음 섹션에서는 기분 장애 및 중독에 대한 mGluR5 관련에 관한 인간 PET 연구의 증거를 검토하고 그 결과를 동물 연구와 비교합니다. 또한, 우리는 인간의 mGluR5 활동에 대한 일부 뇌 위치를 설명하고 마지막으로 직접 및 간접 mGluR5 활동이 인간 정신과 증후군에 어떻게 관여 할 수 있는지에 대한 접근법을 제안 할 것입니다.
mGluR5, 병리학 적 불안 및 기분 장애
병리학 적 불안
병리학 적 불안은 일반화 된 불안 장애, 공황 장애 (전 세계적으로 가장 보편적 인 정신 질환, 첫 번째 및 긴팔 원숭이, 1997)뿐만 아니라 우울증 및 강박 장애 (OCD)와 같은 다른 일반적인 정신과 질환에서도. 이러한 정신 상태는 사회 및 직업 기능 모두에 심각한 손상을 일으켜 건강 비용 부담과 환자 고통을 초래합니다.첫 번째 및 긴팔 원숭이, 1997). 일반적으로 불안은 과도한 뇌 흥분과 관련이있을 수 있습니다 (하비와 샤이 드, 2012).
전임상 신경 생물학적 연구
다수의 전임상 동물 시험으로부터의 발견은 불안에서 mGluR5 길항제 치료의 효과를 결정 하였다. 스완슨 (Swanson) 등. (2005) 불안과 유사한 행동에 대한 mGluR5를 표적으로하는 약물에 대한 동물 연구를 검토했습니다. 그들은 mGluR5 길항제 처리가 주로 실험 동물에서 불안 완화 반응을 초래한다고 결론 지었다. 특히, 두려움 조절 상태의 동결 감소, 충격 및 처벌 수용 증가, 사회적 상호 작용 증가와 같은 효과가 관찰되었습니다. 예를 들어, 단일 용량의 2- 메틸 -6- (페닐에 티닐) 피리딘 (MPEP)은 쥐가 실험 미로의 열린 팔에서 보내는 시간을 계획이나 운동 행동에 영향을 미치지 않으면 서 증가 시켰습니다 (Tatarczyńska 등, 2001). Krystal et al. (2010) 불안 마우스 모델에서 mGluR5 길항제 (MTEP, MPEP, fenobam)를 검사하는 전임상 동물 연구를 검토했습니다. 이들 연구는 약물 치료의 효과를 평가하기 위해 두려움 조절의 소멸 및 상승 및 미로에서의 반응과 같은 상이한 결과 측정치를 사용 하였다. 조사 된 연구 중 88.45 %는 mGluR5 길항제에 의한 불안 완화 효과를보고했습니다 (Krystal 등, 2010). 보다 최근에, 이오 트로픽 및 대사성 글루타메이트 수용체 길항제 중재의 효과를 조사한 동물 모델의 불안 연구에 대한 또 다른 검토가 발표되었다 (Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012). mGluR5와 관련하여 저자는 불안에 대한 43 동물 연구를 나열했으며 두 가지를 제외한 모든 불안 완화 효과를 보여주었습니다.
인간 연구
불안 장애에서 글루타메이트 기능이 비정상이라는 가설에 대한 초기 증거는 MRS 연구에서 나왔습니다. 예를 들어, 단일 복셀 하이 필드 1H 자기 공명 분광법을 사용하여 연구원들은 건강한 통제와 비교할 때 사회 불안 장애가있는 환자는 전방 피질 피질 (ACC)에서 글루타메이트 수준이 상당히 높았다는 것을 발견했습니다.Phan 등, 2005). 또한 연구에 따르면 사회 공포증 환자 10 환자의 전 세계 글루타메이트 농도가 증가한 것으로 나타났습니다.Pollack et al., 2008). 그러나, 앞서 언급 한 바와 같이, 이들 연구는 어떤 글루타메이트 수용체가 과도한 글루타메이트 활성과 관련되어 있는지 결정할 수 없었다.
PET 연구 방법론을 채택한 우리는 최근 MDD (Major Depressive Disorder)와 OCD에서 mGluR5와 불안 사이의 관계를 최초로 보여주었습니다. 한 연구에서, [5C] ABP10 PET를 사용하여 OCD 및 10 건강한 대조군을 가진 11 환자에서 mGluR688 분포 부피 비율 (DVR)을 연구했습니다.Akkus et al., 2014). 우리는 OCD 증상 중증도의 임상 적 척도로 Y-BOCS (Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale)를 사용했습니다. 우리는 편도, ACC, 및 내측 orbitofrontal 피질의 지역에서 Y-BOCS 강박 점수와 mGluR5 DVR 사이에 중요한 긍정적 인 상관 관계를 관찰Akkus et al., 2014). 이들 뇌 영역은 이전에 OCD 병태 생리학에 관련되어있다. 실제로 편도, ACC 및 안와 전두엽 피질의 구조적 뇌 이상은 지속적으로 OCD와 관련이 있습니다.로젠버그와 케샤 반, 1998; Szeszko et al., 2008; Van den Heuvel et al., 2009). 구조적 영상 연구가 강박 장애의 심각도와 회백질의 양 사이의 양의 상관 관계에 대한 증거를 제공 한 것으로 가정Zarei et al., 2011), OCD에서 증가 된 mGluR5 결합은 증가 된 밀도의 뉴런을 반영 할 수있다. DSM-5에서 OCD는 더 이상 불안 장애로 간주되지 않지만 대부분의 OCD 환자는 불안 증상을 경험합니다. 상대적으로 큰 임상 샘플에서, 우리는 집착을 가진 강박 장애 환자가 특히 불안 증상 및 장애의 유병률이 높은 것으로 나타났습니다.Hasler et al., 2005). 이 논문에서 우리는 스트레스, 불안, 또는 갈등을 수반하는 강박 관념이 편도체, ACC 및 궤도 전두엽 피질에서의 증가 된 글루타메이트 성 신경 전달과 관련 될 수 있다고 제안했다.
종합하면, 다른 연구 방법론을 사용한 최근의 연구 결과는 글루타메이트 기능이 불안과 관련된 기분 장애에서 변연계의 핵심 영역에서 비정상이라는 가설을 뒷받침합니다. 비정상적인 기능은 mGluR5 수용체와 관련이있을 수 있습니다. 전임상 및 PET 연구는 일관된 결과 패턴을 보여 주었으므로, 길항 적 mGluR5 치료는 병리학 적 불안으로 고통받는 환자에서 상당한 불안 완화 효과를 생성 할 것을 제안한다.
주요 우울 장애 (MDD)
전임상 신경 생물학적 연구
그들의 리뷰에서 Krystal et al. (2010) 우울증의 동물 모델에서 mGluR5 길항제 MTEP 및 MPEP를 조사한 8 개의 연구 결과를 설명 하였다. 저자들은 불안 장애에 대한 치료 성공률과 비교하여 XNOMX62.5 %만이 항우울제 효과를 발견했다고보고했다.Pittenger et al., 2006).
인간 연구
최근의 검토는 기분 장애에 대한 13 MRS 연구를 검토했습니다. 저자들은 이러한 연구들이 MDD에서 글루타메이트가 감소했다는 증거를 지속적으로 발견했다고보고했다.Hasler et al., 2007; 2010, Yüksel and Öngür). 특히, ACC, 좌측 전두엽 전두엽 피질, 배 측두엽 전두엽 피질, 심실 전두엽 피질, 편도 및 해마에서 감소 된 글루타메이트 수준이 발견되었다. MDD에서 글루타메이트를 검사하기 위해 MRS를 사용한 연구에 대한 나중의 검토는 ACC의 글루타메이트 농도가 지속적으로 감소되었음을 확인했다 (Luykx 등, 2012). 후두 피질에서는 일부 연구자들에 의해 증가 된 글루타메이트가 발견되었으며, 이는 MDD 환자의 우울병 하위 군에서 가장 높았습니다 (Sanacora et al., 2008).
이전 연구에서, 우리는 MDD 및 5 건강한 대조군을 갖는 11 비 의료 대상체에서 mGluR11 수용체 결합의 PET 이미지를 얻었다 (Deschwanden et al., 2011). 우리는 우울증으로 고통받는 환자의 전전두엽 피질, 피질, 피질, 절연, 시상 및 해마에서 감소 된 국소 mGluR5 결합을 발견 하였다. 또한, 우울증의 중증도는 해마에서의 mGluR5 결합과 음의 상관 관계가 있었다. 우리는 이러한 연구 결과 글루타메이트 시스템 활동의 기본 또는 보상 변화의 결과로 우울증에서 mGluR5 신경 전달 감소를 나타냅니다. 또한, 우리는 5 우울 대상과 15 일치 컨트롤의 사후 뇌 샘플에서 mGluR15 발현의 양을 검사했습니다 (Deschwanden et al., 2011). 우울한 개인으로부터 얻은 샘플에서 전전두엽 피질에서 감소 된 mGluR5 발현을 관찰 하였다. 우울한 환자의 사후 뇌에서 감소 된 NMDA 수용체 발현도보고되었다 (Feyissa et al., 2009). 실제로, mGluR5 길항제의 항우울제 특성은 NMDA 수용체의 억제를 포함 할 수 있다는 것이 이전에 제안되었다. 이것은 해마에서 신경 유래 신경 전달 인자 유전자 발현의 신경 전달 및 / 또는 유도를 매개 할 수있다 (Legutko 등, 2006). 또한 최근 연구에 따르면 수면 부족은 건강한 사람의 mGluR5 가용성을 증가시킵니다.Hefti 등, 2013). 앞쪽 대상 피질, 인 슐라, 내 측두엽, 해마 이랑, 선조체 및 편도체에서 이러한 증가는 주관적 졸음 증가에 의해 반영된 수면 부족의 효능과 유의 한 상관 관계가 있습니다. 이 연구는 mGluR5의 증가가 수면 부족의 높은 항우울제 효능을 설명하는 신경 생물학적 메커니즘 일 수 있음을 시사합니다. 전임상 연구는 mGluR5, 수면 및 우울증 간의 가설 연관성을 확인합니다. 특히, mGluR5 녹아웃 마우스에 대한 연구는 mGluR5가 NREM 수면 -REM 수면 상태 전이, NREM 느린 파 활동 및 수면 손실에 대한 항상성 반응의 안정성을 형성하는 데 관여한다는 중요한 증거를 제공합니다 (Ahnaou et al., 2015).
요약하면, 동물, 사후, MRS 및 PET 연구에서 중심 글루타메이트 시스템이 MDD의 병리 생리학에 중요하게 관여한다는 수렴 증거가있다. 그러나, 증거는 mGluR5 길항 작용이 MDD로 고통받는 환자를 직접적으로 도울 수는 없음을 시사한다. 이것은 MDD 환자에서 감소 된 mGluR5 발현의 발견에 따른 것이다. mGluR5 시스템을 표적으로하는 약물은 동반 불안, 중독 장애 및 / 또는 일주기 리듬이 손상된 우울 환자에서 특히 유용 할 수 있다고 추측 할 수있다. 또한 사회 프로세스 시스템의 장애는 일반적으로 MDD와 관련이 있습니다. 불쌍한 사회적 기술은 우울증의 중요한 위험 요소 인 것으로 보입니다 (세 그린, 2000). FXS 및 자폐 스펙트럼 장애에서 관찰되는 것과 비교할 수있는 패럴 링 언어 적 및 언어 적 행동, 얼굴 표정, 시선, 자세 및 제스처의 장애를 포함한 그러한 결손. 또한 사회적 기술과 관련하여 만성적 인 사회적 스트레스에 노출 된 마우스 실험에서 Homer1 / mGluR5 커플 링이 중단 된 것으로 나타 났으며 이는 mGluR5 밤이 사회적 스트레스에 대한 우울한 취약성을 완화 시킨다는 것을 나타냅니다 (와그너 (Wagner) 등). 또한 사회적 결손의 마우스 모델에서 mGluR5 억제는 사회적 상호 작용의 정상화로 이어졌습니다.정 외 2015). 함께, 이러한 연구는 mGluR5가 우울증의 사회적 원인과 우울한 환자에서 자주 관찰되는 사회적 결손에 중요한 역할을한다는 전임상 증거를 제공합니다. 결과적으로, mGluR5를 표적으로하는 약물은 사회적 결손이있는 청소년의 우울증 발병을 예방하고 MDD 환자의 사회적 결손 및 낮은 심리 사회적 기능을 치료하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다.
mGluR5 및 중독
중독은 부정적인 결과에도 불구하고 지속적인 약물 섭취, 약물 사용 중지 또는 감소 시도가 반복적으로 실패 함, 내성 및 금단 증상을 나타냅니다. 도파민 시스템은 급성 보상 처리에 중요한 역할을하지만 (Kalivas와 Volkow, 2005), 중독에서 글루타메이트 성 신경 전달을 암시하는 증거가 증가하고있다 (Krystal 등, 2010).
전임상 신경 생물학적 연구
2001에서 mGluR5 및 중독에 대한 중요한 연구가 발표되었습니다 (Chiamulera et al., 2001). 저자들은 mGluR5 수용체가 결여 된 마우스가 급성 주사 후 핵 축적에 증가 된 세포 외 도파민 수준을 보여 주었음에도 불구하고 정맥 코카인자가 투여를 얻지 못했다는 것을 보여 주었다. 다수의 후속 동물 연구에 따르면 mGluR5 수용체 길항제 MPEP 및 MTEP는 코카인 및 니코틴과 같은 중독성 약물의자가 투여를 감소시킵니다.Kalivas, 2009). 올리브 (2005) 약물 중독과 관련된 동물 연구를 검토하고 mGluR5가 코카인, 모르핀, 니코틴 및 에탄올과 같은 약물 사용의 개발, 보상 인식 및 재발에 관여 할 수 있다는 증거가 있다고 제안했습니다. 저자들은 동물 연구에서 mGluR5 길항제가 약물의자가 투여와 그 이후의 약물 탐색 행동을 감소 시켰다는 증거를 설명했다. 예를 들어 최근에 폭식 장애의 개코 원숭이 모델에서 MTEP가 사탕을 찾는 행동을 바꾸지 않고 사탕 소비를 줄였다는 사실이 밝혀졌습니다.Bisaga et al., 2008). 연구에 따르면 mGluR5 수용체 길항제 사용과 관련된 음식 섭취 감소는 강화 자극의 보람 가치 감소와 관련이있을 수 있다고 제안했습니다.Bisaga et al., 2008). 또한, 연구는 실험 쥐에서 코카인 투여를 반복 한 후 핵 accumbens 및 dorsolateral striatum에서 mGluR5 mRNA 수준의 유의 한 증가를보고했습니다.Bisaga et al., 2008).
인간 연구
알코올 장애 및 건강한 대조군으로 고통받는 환자로부터 얻은 사후 뇌 조직 샘플에서 자동 방사선 사진을 사용하여, 연구는 알코올 장애로 고통받는 환자의 해마 및 선조에서 30-40 % 더 높은 mGluR1 / 5 결합 밀도를 발견했다 (쿠 필라 (Kupila) 등의 2012). 이 발견은 mGluR5 수용체 밀도가 알코올 중독 환자의 일부 뇌 영역에서 증가 할 수 있음을 시사합니다. 최근에, 우리는 니코틴 중독 환자의 뇌에서 mGluR5 수용체 결합을 측정하기 위해 PET를 사용했습니다.Akkus et al., 2013). 우리는 비 흡연자와 비교하여 5 흡연자의 회백질에서 mGluR14 DVR의 전 세계 감소를 발견했습니다 (그림 참조). 2). 가장 눈에 띄는 감소는 오른쪽 및 왼쪽 내측 안와 정면 피질에서 발견되었습니다. 우리 mGluR5 수용 체 바인딩이 감소 만성 니코틴 관리에 의해 유도 된 글루타메이트의 만성 증가에 오래 지속 될 수 있습니다 제안했다. 이 적응은 만성 금연 금연 코카인 사용자들에게서 발견되지 않았기 때문에 니코틴 의존성에 특정한 것으로 보인다 (훌카 (Hulka) 등의 2014).
그림 2
그림 2. 3 가지 진단 그룹에서 mGluR5 DVR의 평균 뇌 흡수율을 이미지로 표시. 흡연자와 전 흡연자 그룹에서 뇌 흡수가 눈에 띄게 감소합니다. 이미지는 PMOD 소프트웨어 버전 3 (PMOD Technologies)로 계산됩니다. 에서 Akkus et al. (2013). 참고 : 그림과 범례는 허가를 받아 복제되었습니다.
실제로, mGluR5 하향 조절은 보상 적 신경 적응을 나타내는 것으로 제안되었다 (Kalivas, 2009), 약물 유발 보상 강화제 (Rutten et al., 2011) 또는 조건부 행동 반응에서 상황 신호의 영향을 매개하는 요인 (Tronci et al., 2010). 그림 3 중독에서 mGluR5 기능 장애의 접근법을 제시한다.
그림 3
그림 3. 중독에 대한 mGluR5 관련.
그림에서 볼 수 있듯이 3이전 연구는 mGluR5가 중독의 재발뿐만 아니라 약물의 강화 가치, 개발 및 획득, 중독의 세 가지 주요 단계에 관여한다는 아이디어를 뒷받침합니다. 각 기능은 다른 뇌 영역에 의해 주로 묘사되며, 이는 mGluR5 수용체 밀도가 높으며 PET 연구에서 mGluR5 밀도가 감소한 것으로 나타났습니다.Deschwanden et al., 2011). 칼리 바스 (2009) 중독의 광범위한 글루타메이트 모델을 개발했습니다. 저자는 편도, 핵 축적 (NA), 전전두엽 피질 및 운동 피질을 포함하여, 코르티코 스테 리아 뇌 회로의 주요 영역들 사이의 글루타메이트 항상성에서의 중독이 중독과 관련이 있다고 제안했다. 우리가 그림에서 제안한 것처럼 3첫째로 ( "동기 부여 성분"), 전전두엽 피질은 약물 중독 개발의 초기 단계 동안 동기 부여 및인지 조절을 매개 할 수있다. 전임상 연구 Chiamulera et al. (2001) mGluR5는 남용 약물의 보람있는 특성을 매개하여 중독 개발의이 단계에서 필요하다고 제안합니다. 두 번째로 ( "보상 성분"), Nucleus Accumbens (NA)는 도파민뿐만 아니라 mGluR5 활성을 통해 약물의 보람 가치에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다 (Bisaga et al., 2008). 특히, 예비 피질 피질과 NA 사이의 글루타메이트 전달 장애가 제안되어 NMDA / mGluR5 수용체 시스템과 관련된 학습 된 행동에 더 크게 의존하여 약물 탐색이 시작되었다 (Kalivas, 2009). 셋째 (“약물 구제 성분”), 일부 연구에 따르면 mGluR5는 선조체를 통해 운동 과정에 대한 의존도가 높아지고 (인지 제어 감소)쿠 필라 (Kupila) 등의 2012). 우리 자신의 출판 및 미공개 연구에 따르면 mGluR5 하향 조절은 전 흡연자 (Akkus, PNAS)의 재발 위험 증가와 관련이 있다고합니다. 이러한 하향 조절은 병원성이거나 불충분 한 보상 변화 일 수 있습니다. 종합하면, 현재의 연구는 mGluR5를 표적으로하는 약물이 발달의 다양한 단계에서 중독 장애의 치료를 개선 할 수 있다고 제안합니다.
토론
검토 된 증거는 불안 장애, OCD, MDD 및 중독 내에서 mGluR5의 높은 관여 및 중독을 mGluR5로 치료하는 것이 인간에게도 유리할 수 있음을 시사한다. 그러나 강박 장애와 관련된 기분 및 불안 증상의 병인은 강박 장애와 관련이없는 기분 및 불안 증상과 다를 수 있습니다. 결과적으로, 강박 증상 증상의 존재는 mGluR5를 표적으로하는 약물에 대한 항우울제 및 불안 완화 반응의 중요한 예측 자일 수있다. 또한, 우리는 mGluR5 시스템을 표적으로하는 약물이 사회적 스트레스에 대한 저항력을 높이고 우울증의 사회적 결핍을 개선하는 데 도움이 될 수 있다고 제안했습니다. 사회적 스트레스가 우울증의 가장 중요한 비유 전적 위험 요소이며 사회적 결손은 사회적 기능과 삶의 질 감소와 밀접한 관련이 있기 때문에 동물 연구에서 얻은 이러한 결과는 과학적 및 임상 적 관련성이 높다.
최근 NIMH (National Institute of Mental Health)는 새로운 최첨단 프로젝트 인 Research Domain Criteria (RDoC)를 시작했습니다. 이것은 NIMH 전략 1.4의 구현을 반영합니다.“연구 목적으로, 관찰 가능한 행동의 차원과 신경 생물학적 척도에 기초하여 정신 장애를 분류하는 새로운 방법을 개발하십시오.”(http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). 이 이니셔티브는 엄격한 DSM 범주를 재구성 한 결과였으며 대부분은 신경 과학 연구 이전에 개발되었습니다 (Morris와 Cuthbert, 2012). RDoC는 5 개의 도메인 또는 구성을 설명합니다. 음성 원자가 시스템, 양성 원자가 시스템,인지 시스템, 사회 프로세스 시스템, 각성 / 규제 시스템. MDD 및 OCD에서 mGluR5의 관여에 대한 검토 된 증거에 따라, mGluR5 활동은 음의 원자가 시스템과 직접 연관 될 수 있으며, 여기에는 관찰 가능한 두려움, 위협, 지속적인 위협, 손실 및 좌절 된 보상. 따라서, 검토 된 연구에서 알 수 있듯이, mGluR5를 사용한 길항 적 치료는 관찰 가능한 증상을 줄여야합니다. 또한, 우리는 mGluR5 치료가 뇌 구조에 대한 비정상적인 mGluR5 활동과 mGluR5와 기능적으로 연결되어 있으며 보상 학습에 중요하게 관여하는 글루타메이트 성 NMDA 수용체와 관련된 기능을 통해 중독 및 우울증과 같은 "양성 원자가 장애"에 유익 할 수 있다고 제안합니다 . 예를 들어 Simonyi et al. (2010) 학습 및 기억에서 mGluR5의 역할을 결정하기 위해 녹아웃 마우스에서 mGluR5 수용체 길항제를 사용한 수많은 동물 연구를 검토 하였다. 수동적 회피 학습과 같은 억제 학습은 해마 학습 과정을 연구하는 데 사용되는 동물 모델에서 잘 확립 된 과제이며, 많은 연구에서 mGluR5 수용체에 의존하는 것으로 나타났습니다 (Simonyi et al., 2010). 예를 들어, 연구는 쥐에서 단기 및 CA5 장기 강화 동안 CA3에서 mGluR1 단백질의 과발현을 입증했습니다 (Riedel et al., 2000). 하이 먼 (2005) 중독의 기본 요소를 형성하는 비정상적인 신경 학습 과정과 기억을 통합하는 중독의 생물학적 모델을 제시했습니다. 저자들은 약물 중독과 관련된 비정상 회로에서 발견되는 약물 유발 변형에 대한 잠재적으로 중요한 메커니즘으로 글루타메이트 수용체의 이용 가능성의 변화 및 유전자 발현의 조절을 포함하는 장기 강화를 제안했다. 마지막으로, mGluR5 및 수면 항상성에 관한 연구Hefti 등, 2013; Ahnaou et al., 2015)는 RDoC의 각성 및 조절 시스템 영역에서 mGluR5의 중요한 역할을 제안합니다.
그림 4 기분 장애 및 중독에서 mGluR5의 작용을 매개하기 위해 제안 된 과정을 요약한다. 그림의 상단 4 고밀도 mGluR5 뇌 영역을 묘사하고; 편도, 해마, 선조, NA 및 전전두엽 피질. 정신과 증후군은 해당 지역과 일치합니다. 편도에서 제안 된 mGluR5 활동은 불안과 우울증과 같은 일차적 인 감정적 각성을 중재 할 수 있습니다. 우리는 두 가지 가능한 경로를 설명했습니다. 사회적 기능과 학습은 다른 과정을 중재 할 수있다. 따라서, mGluR5 활동은 학습에 관여하는 것으로 나타 났으며, 따라서 해마, NA 및 striatum에서의 활동을 통해 중독과 관련하여 기억과 보상,인지 제어 및 동기 부여에 관여 할 수 있습니다 (그림 참조). 3). 마지막으로, 우리는 mGluR5가 사회적 스트레스 반응 및 사회적 결손과 어떻게 관련 될 수 있는지 제안했으며, 이는 광범위한 정신 상태와 관련이있을 수 있습니다. 표 2 RDoC 장애 영역, 관련 임상 사진 및 mGluR5 관련 개요를 제공합니다.
그림 4
그림 4. mGluR5 메커니즘 요약.
표 2
표 2. RDoC 및 mGluR5.
끝 맺는 말
이 검토 기분 장애, 강박 장애 및 중독에 mGluR5의 참여를 설명 하 고 인간 연구, 특히 애완 동물 연구 전 임상 비교. 따라서 동물 연구, MRS 및 PET 연구와 같은 다양한 방법론 접근 방식을 비교했습니다. 인간 임상 시험 (RDoC)에서 mGluR5 길항제 치료가 시작된 경우 강한 직접 불안 완화 효과가있을 것을 제안한다. FXS에서도 mGluR5 과잉 행동이보고되었으며, 이는 중요한 사회적 결함이 특징입니다. 결과적으로, mGluR5 활동은 음성 원자가 시스템 및 각성 시스템의 활동을 정상화 할뿐만 아니라 사회 과정 시스템 (RDoC)의 손상을 약화시킬 수 있습니다. 이것은 사회적 기능이 열악하면 강박 장애, 우울증 및 중독과 같은 일반적인 정신과 질환의 중요한 결과물이므로 사회에 막대한 개인적 고통과 중요한 간접 비용을 초래하기 때문에 임상 적으로 중요합니다. 마지막으로, mGluR5는 또한 약물 중독에 크게 관여하는 것으로 나타 났는데, 이는 주로 약물의 보상 가치를 증가시킴으로써 야기되는 것으로 제안됩니다. 따라서, mGluR5 길항 작용은 병리학 적 불안 및 중독의 치료 및 사회적 스트레스 회복력 및 사회적 기능을 향상시키는 데 가장 효과적 일 것이다.
이해 상충의 진술
Terbeck 박사, Chesterman 박사 및 Akkus 박사는 이해 상충이 없습니다. Hasler 박사는 Novartis로부터 mGluR5를 표적으로하는 약물을 생산하고 테스트하는 보조금을 받았습니다.
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키워드 : mGluR5, PET, 기분 장애, 중독, 불안
인용 : Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP 및 Hasler G (2015) 기분 장애 및 중독의 병인에서 대사성 글루타메이트 수용체 5의 역할 : 전임상 증거와 인간 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 연구의 결합. 앞. 신경 과학. 9: 86. doi : 10.3389 / fnins.2015.00086
수령 : 07 1 월 2015; 허용됨 : 27 2 월 2015;
게시 날짜 : 18 March 2015.
편집자 :
아 쇼크 쿠마르, 미국 플로리다 대학교
에 의해 검토 :
카르 틱 보드 히나 단, 미국 샌포드 번햄 의료 연구소
앰버 엠 뮬만, 미국 플로리다 대학교
저작권 © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman and Hasler. 이 문서는 크리에이티브 커먼즈 저작자 표시 라이선스 (CC BY). 원저자 또는 라이센서가 인정되고 본 학술지의 원본이 인용 된 학술적 관행에 따라 인용 된 경우 다른 포럼에서의 사용, 배포 또는 복제가 허용됩니다. 이 조건을 준수하지 않는 사용, 배포 또는 복제는 허용되지 않습니다.
* 대응 : Sylvia Terbeck, 심리학 부, Plymouth 대학교 건강 및 인간 과학부, PL4 8AA, Plymouth, 영국 [이메일 보호]
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