ຂໍ້ຄິດເຫັນ: ຫຼັກຖານວ່າ deltafosb ເຮັດໃຫ້ຮອຍແຕກຫຼັງຈາກການຟື້ນຕົວຈາກການຕິດຢາເສບຕິດ. ການຕິດຢາເສບຕິດໂດຍສະເພາະແມ່ນການປ່ຽນແປງຂອງໂປຣແກຣມ, ເຊິ່ງເຮັດໃຫ້ເກີດການຊຶມເຊື້ອ deltafosb ຫຼາຍຂຶ້ນເມື່ອເກີດຂື້ນ. ນີ້ອະທິບາຍວິທີການຊ້າ, ເຖິງແມ່ນວ່າຫຼັງຈາກປີສາມາດ escalate ຢ່າງໄວວາກັບລັດຕິດຂັດຢ່າງເຕັມທີ່.
J Neurosci ຜູ້ຂຽນຫນັງສືໃບລານ; ມີຢູ່ໃນ PMC 2013 ມັງກອນ 25.
ບົດຄັດຫຍໍ້
FosB, a Fosb ຜະລິດຕະພັນຂອງເຊື້ອຊະນິດນີ້ແມ່ນຜະລິດໃນນິວຄລີໂນ accumbens (NAc) ແລະ caudate putamen (CPu) ໂດຍການຊູນກັບຢາເສບຕິດເຊັ່ນຢາກາກບອນ. ການສະຫນັບສະຫນູນນີ້ປະກອບສ່ວນໃຫ້ແກ່ຮູບແບບການສະແດງອອກຂອງເຊື້ອສາຍແລະຄວາມຜິດປົກກະຕິກ່ຽວກັບພຶດຕິກໍາທີ່ພົບເຫັນດ້ວຍການສີດຢາຊ້ໍາຊ້ໍາ.
ໃນທີ່ນີ້, ພວກເຮົາໄດ້ປະເມີນວ່າປະຫວັດການຫ່າງໄກສອກຫລີກຂອງການຕິດຕໍ່ຢາເສບຕິດຢູ່ໃນຫນູອາດຈະປ່ຽນແປງໃນຄວາມເປັນຫມັນຂອງ Fosb gene ທີ່ໄດ້ຮັບການສະແດງໂດຍການຕິດຕໍ່ cocaine ຕໍ່ມາ. ພວກເຮົາສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າການບໍລິຫານ cocaine ຊໍາເຮື້ອກ່ອນຫນ້ານີ້, ໂດຍການຂະຫຍາຍການຂະຫຍາຍ, ເພີ່ມຄວາມສາມາດຂອງ Fosb ໃນ NAc ເປັນການຢັ້ງຢືນໂດຍການນໍາໃຊ້ລະອຽດອ່ອນຫຼາຍຂອງ mosquito ºFosBແລະການເພີ່ມຂື້ນໄວຂອງທາດໂປຼຕີນ FosB ຫຼັງຈາກຊ້ໍາຊ້ໍາ cocaine re-exposureທີ່ຢູ່ ບໍ່ມີຈຸດເດັ່ນດັ່ງກ່າວ Fosb ໃນລັກສະນະຕົ້ນຕໍແມ່ນການສັງເກດເຫັນໃນ CPu, ໃນຄວາມເປັນຈິງແລ້ວ, ການສືບພັນຂອງໂຣກ FosB mRNA ຕໍ່ໆມາໄດ້ຖືກສະກັດກັ້ນໃນ CPu.
ເຫຼົ່ານີ້ຮູບແບບຜິດປົກກະຕິຂອງ Fosb ການສະແດງອອກມີຄວາມກ່ຽວຂ້ອງກັບການດັດແປງໂຄເມທີທີ່ຢູ່ Fosb gene promoter ການບໍລິຫານ cocaine ຊໍາເຮື້ອກ່ອນການນໍາໃຊ້ການເພີ່ມຂື້ນໃນໄລຍະຍາວຂອງ RNA polymerase II (Pol II) ຜູກມັດຢູ່ໃນ Fosb ສົ່ງເສີມໃນ NAc ເທົ່ານັ້ນ, ແນະນໍາວ່າ Pol II "stalling" ຄ່າຈ້າງ Fosb ສໍາລັບການແຊກແຊງຢູ່ໃນຂົງເຂດນີ້ເມື່ອໄດ້ຮັບການສໍາພາດກັບ cocaineທີ່ຢູ່ ສິ່ງທ້າທາຍ cocaine ຫຼັງຈາກນັ້ນເຮັດໃຫ້ການປ່ອຍ Pol II ຈາກ promoter ເຊື້ອ gene, ໃຫ້ສໍາລັບການຢ່າງໄວວາ Fosb transcription ສິ່ງທ້າທາຍ cocaine ຍັງຫຼຸດລົງແກ້ໄຂ histone repressive ຢູ່ໃນ Fosb promoter ໃນ NAc, ແຕ່ເພີ່ມທະວີການ repressive ເຄື່ອງຫມາຍດັ່ງກ່າວແລະຫຼຸດລົງການເຮັດວຽກເຄື່ອງຫມາຍໃນ CPu.
ຜົນໄດ້ຮັບເຫຼົ່ານີ້ສະຫນອງຄວາມເຂົ້າໃຈໃຫມ່ໃນການປ່ຽນແປງທາງດ້ານຊິລິໂຄນຢູ່ Fosb ສົ່ງເສີມແລະເປີດເຜີຍກົນໄກນະວະນິຍາຍສໍາລັບການນໍາໃຊ້ Fosb induction ໃນ NAc ເມື່ອໄດ້ຮັບສານກັບ cocaine.
ການນໍາສະເຫນີ
ການຕິດຢາເສບຕິດແມ່ນສະແດງໂດຍກໍາລັງຊອກຫາຢາເສບຕິດແລະກິນເຖິງວ່າຈະມີຜົນກະທົບທາງລົບທີ່ຮ້າຍແຮງ (Kalivas et al, 2005; Hyman et al, 2006). ການຜ່າຕັດຢາເສບຕິດເຮື້ອຮັງເຮັດໃຫ້ມີການປ່ຽນແປງໃນການສະແດງອອກຂອງເຊື້ອໂຣກໃນກຸ່ມທ້ອງທຽມ (ຫຼື Nucleus accumbens, NAc) ແລະທາງດ້ານຫຼັງ (ຫຼື caudate putamen, CPu), ໂຄງສ້າງ striatal ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບລາງວັນຢາແລະສິ່ງເສບຕິດ (Freeman et al, 2001; Robinson ແລະ Kolb, 2004; Shaham and Hope, 2005; Maze ແລະ Nestler, 2011). FosB, ທາດໂປຼຕີນທີ່ຖືກຕັດແລະຖືກຕ້ອງຖືກກໍານົດໂດຍເຊື້ອໄວລັດທັນທີທັນໃດ, Fosb, ແມ່ນປັດໃຈສໍາຄັນທີ່ຖືກກໍານົດໃນ NAc ແລະ CPu ໂດຍການຕິດເຊື້ອອັນສໍາຄັນຕໍ່ຢາເສບຕິດທັງຫມົດຂອງການລ່ວງລະເມີດ, ເຊິ່ງມັນມີການກະຕຸ້ນໃຫ້ມີການຕອບໂຕ້ຕໍ່ກັບພຶດຕິກໍາທີ່ຖືກບີບບັງຄັບໃຫ້ກັບການບໍລິຫານຢາຊ້ໍາຊ້ໍາ (Nestler, 2008) ເຖິງຢ່າງໃດກໍ່ຕາມ, ເຖິງວ່າມີການຕິດຕໍ່ກັບຢາເສບຕິດກ່ອນຈະມີອາການຂົ່ມເຫັງໃດກໍ່ຕາມ, ການປ່ຽນແປງຂອງການຕິດເຊື້ອຂອງ FosB ຍັງບໍ່ທັນຮູ້ເທື່ອ.
ພວກເຮົາໄດ້ຮັບການສະຫຼຸບວ່າການປ່ຽນແປງ chromatin ໃນການຕອບສະຫນອງຕໍ່ການຕິດຕໍ່ຢານີ້ຊໍາເຮື້ອອາດຈະປ່ຽນແປງການ inducibility ຂອງ genes ສະເພາະໃນເຂດຈຸດສຸມຂອງສະຫມອງ (Robison ແລະ Nestler, 2011) ການເພີ່ມຫຼັກຖານໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າຢາເສບຕິດພາຍຫຼັງການບໍລິຫານຊໍາເຮື້ອປ່ຽນແປງໂຄງສ້າງແລະການເຂົ້າເຖິງຂໍ້ມູນຂອງ chromatin ຜ່ານການແກ້ໄຂຫລາຍປະເພດ, ລວມທັງ phosphorylation, acetylation ແລະ methylation ຂອງຫາງ histone. ການເຮັດວຽກທີ່ຜ່ານມາໃນລະບົບວັດທະນະທໍາຂອງເຊນໄດ້ສຸມໃສ່ການເລືອກເອົາ RNA polymerase II (Pol II) ເພື່ອສົ່ງເສີມຂອງ genes "inducible" ກ່ອນທີ່ຈະສະແດງອອກຂອງເຂົາເຈົ້າ, ດ້ວຍ Pol II ຜູກພັນຢ່າງຕໍ່ເນື່ອງກັບພາກພື້ນການສົ່ງເສີມການໃກ້ຄຽງແລະຮອບສະຖານທີ່ເລີ່ມຕົ້ນ transcription (TSS ) ໃນລັດ "stalled" (Core ແລະ Lis, 2008; Nechaev and Adelman, 2008) ຫຼັງຈາກນັ້ນ, ການກະຕຸ້ນຂອງ Pol II stalled ແມ່ນຮັບຜິດຊອບສໍາລັບການຫລົບຫນີຈາກພາກພື້ນສົ່ງເສີມແລະ TSS ແລະຂໍ້ມູນຂອງເຊື້ອໄວຣັສເຫຼົ່ານີ້ "primed" (Zeitlinger et al, 2007; Saha et al, 2011; Bataille et al, 2012).
ໃນທີ່ນີ້, ພວກເຮົາສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າການສໍາຜັດກັບໂຣກມະເຮັງກ່ອນທີ່ຈະມີອາການຄັນຄາຍກ່ອນ, ໂດຍປະຕິບັດຕາມໄລຍະເວລາຖອນເງິນທີ່ຍາວນານ, ປ່ຽນແປງຄວາມບໍ່ເຂົ້າໃຈຂອງ Fosb gene ກັບການບໍລິຫານ cocaine ຕໍ່ມາ, ດ້ວຍ NAc ຖືກນໍາໃຊ້ສໍາລັບການ induction ໃນຂະນະທີ່ CPu ບໍ່ແມ່ນ. ຫຼັງຈາກນັ້ນພວກເຮົາກໍານົດລາຍເຊັນ chromatin ທີ່ແຕກຕ່າງກັນຢູ່ໃນ Fosb ການສົ່ງເສີມເຊື້ອໂຣກໃນ NAc ແລະ CPu ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບການ inductibility aberrant ດັ່ງກ່າວ Fosb gene, ລວມທັງການຈ້າງງານຂອງ Pol II stalled ຢູ່ໃນ Fosb ການສົ່ງເສີມການໃກ້ຄຽງໃນ NAc ເທົ່ານັ້ນເຊັ່ນດຽວກັນກັບການປ່ຽນແປງໃນຫຼາຍໆປະຕິກິລິຍາຫຼື repressive histone ດັດແປງຢູ່ໃນທັງສອງພາກສະຫມອງ. ຜົນໄດ້ຮັບເຫຼົ່ານີ້ສະຫນອງຄວາມເຂົ້າໃຈໃຫມ່ກ່ຽວກັບຄວາມສາມາດຂອງ chromatin ຢູ່ໃນ Fosb ການສົ່ງເສີມເຊື້ອໂຣກແລະຊີ້ໃຫ້ເຫັນວ່າເປັນຄັ້ງທໍາອິດກົນໄກທີ່ເຮັດໃຫ້ການສູນເສຍຂອງເງິນ Pol II Fosb ສໍາລັບການກະຕຸ້ນຫຼາຍຂຶ້ນໃນ NAc ເມື່ອ re-exposure ກັບ cocaine.
ວັດສະດຸແລະວິທີການ
ສັດ
ເດັກຊາຍ Sprague Dawley (250-275, Charles River Laboratories), ນໍາໃຊ້ໃນການທົດລອງທັງຫມົດ, ຖືກຕັ້ງຢູ່ໃນຫ້ອງຄວບຄຸມສະພາບອາກາດຢູ່ໃນວົງຈອນທີ່ມີແສງສະຫວ່າງ / ຊົ່ວໂມງ 12 ຊົ່ວໂມງ (ໄຟຢູ່ທີ່ 7 AM) ທີ່ມີການເຂົ້າເຖິງອາຫານແລະ ນ້ໍາ ad libitumທີ່ຢູ່ ສັດທັງຫມົດໄດ້ຖືກສັກສອງຄັ້ງຕໍ່ມື້ສໍາລັບສິບວັນດ້ວຍ cocaine (15 mg / kg, ip) ຫຼື saline (ip) ໃນເຮືອນຂອງເຂົາເຈົ້າ. ການທົດລອງສັດໄດ້ຖືກອະນຸມັດໂດຍຄະນະກໍາມະການການດູແລແລະການລ້ຽງສັດສະຖາບັນ (IACUC) ຢູ່ Mount Sinai.
ການວັດແທກເຄື່ອງຈັກ
ສັດໄດ້ຖືກໃຊ້ຢູ່ໃນຫ້ອງການ locomotor ໃນມື້ທໍາອິດສໍາລັບ 1 ຊົ່ວໂມງ, ແລະຫຼັງຈາກນັ້ນຕິດຕາມສໍາລັບການເຄື່ອນໄຫວຂອງ locomotor ຫຼັງຈາກການສີດນ້ໍາເກືອໂດຍໃຊ້ລະບົບກິດຈະກໍາ Photobeam (San Diego Instruments). ຫຼັງຈາກທີ່ຢູ່ອາໄສຂອງ 1 ຊົ່ວໂມງໃນຫ້ອງຫົວຫນ່ວຍໃນແຕ່ລະມື້, cocaine (15 mg / kg, ip) ໄດ້ຖືກປະຕິບັດປະຈໍາວັນສໍາລັບມື້ 2 ແລະສັດໄດ້ຖືກກວດສອບອີກເທື່ອຫນຶ່ງສໍາລັບກິດຈະກໍາຂອງເຄື່ອງຈັກສໍາລັບ 1 hr.
Immunohistochemistry
ສັດໄດ້ຮັບການຍົກເວັ້ນ 24 ຊົ່ວໂມງຫຼັງຈາກທີ່ມີຢາເສບຕິດຄັ້ງສຸດທ້າຍຂອງພວກເຂົາ. FosB / FosB immunoreactivity ໄດ້ຖືກກວດພົບດັ່ງທີ່ໄດ້ອະທິບາຍ (Perrotti et al, 2004) Western blotting ໄດ້ຢືນຢັນວ່າທັງຫມົດຂອງ immunoreactivity ຄ້າຍຄື FosB / FosB ໄດ້ສັງເກດເຫັນວ່າ 24 hr ຫຼືຍາວກວ່າຫຼັງຈາກການສັກຢາ cocaine ສະທ້ອນເຖິງΔFosB, ທີ່ FosB ບໍ່ສາມາດກວດພົບ (ບໍ່ໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນ).
RNA isolation, transcription ແລະ PCR
ເພັດຄູ່ 12 ທີ່ມີຈຸດປະສົງຂອງ NAc ແລະ dorsolateral / dorsomedial CPu ໄດ້ຮັບຕາມທີ່ໄດ້ອະທິບາຍ (Perrotti et al, 2004), frozen ກ່ຽວກັບນ້ໍາແຫ້ງແລ້ງແລະການປຸງແຕ່ງອີງຕາມການໂຕ້ວາທີທີ່ໄດ້ຈັດພີມມາ (Covington et al, 2011) ºFosBແລະ FosB mRNA ໄດ້ຖືກວັດແທກໂດຍໃຊ້ PCR ປະລິມານ (qPCR) ທີ່ມີ Isoform specific FosB ແລະ FosB primers (Alibhai et al, 2007) ລະດັບ FosB ແລະ FosB mRNA ໄດ້ຖືກປົກກະຕິກັບລະດັບ GAPDH mRNA, ເຊິ່ງບໍ່ໄດ້ຮັບຜົນກະທົບຈາກການຕິດຕໍ່ cocaine (ບໍ່ໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນ).
Western blotting
ຈຸດເດັ່ນຂອງ NAc ແລະ CPu ໄດ້ຖືກເກັບໄວ້ຂ້າງເທິງແລະໄດ້ຮັບການປຸງແຕ່ງສໍາລັບການດູດຊຶມໃນຕາເວັນຕົກຕາມທີ່ໄດ້ອະທິບາຍ (Covington et al, 2011), ການໃຊ້ antibodies ຕໍ່ ERK44 / 42 [ໂປຣແກຼມ extracellular ຄວບຄຸມ kinase-44 / 42] ແລະ phosphoERK44 / 42 (pERK), AKT [thymoma virus proto-oncogene] ແລະ p-AKT, SRF (ປັດໄຈຕອບສະຫນອງຂອງເຊື້ອ) ແລະ pSRF, CREB [ທາດໂປຼຕີນເຊື່ອມຕໍ່ອົງປະກອບການຕອບສະຫນອງ cAMP], ແລະ pCREB. ປະລິມານຂອງທາດໂປຼຕີນທີ່ຖືກດູດຊືມໃນເສັ້ນແຕ່ລະແມ່ນປົກກະຕິກັບລະດັບຂອງ actin ຫຼື tubulin, ເຊິ່ງບໍ່ໄດ້ຮັບຜົນກະທົບຈາກການສ່ອງແສງຂອງ cocaine.
ການປະສົມປະສານກັນຂອງ Chromatin (ChIP)
ການສັ່ນສະເທືອນ NAc ແລະ CPu ໄດ້ຖືກກະກຽມຢ່າງໄວວາສໍາລັບ ChIP ດັ່ງທີ່ໄດ້ອະທິບາຍ (Maze et al, 2010) ສະພາບການທົດລອງແຕ່ລະຄົນໄດ້ຖືກວິເຄາະໃນສາມເທື່ອຈາກກຸ່ມສັດທີ່ເປັນເອກະລາດ. ສໍາລັບແຕ່ລະຕົວຢ່າງ ChIP, ການລົງທຶນຂອງ NAc ແລະ CPu ສອງຝ່າຍໄດ້ຖືກສະສົມຈາກຫ້າຫນູ (10 punches). ຢາຕ້ານເຊື້ອທີ່ນໍາໃຊ້ສໍາລັບການດັດແປງ histone ສະເພາະແມ່ນຄືກັນກັບການພິມເຜີຍແຜ່ (Maze et al, 2010) Antibodies ກັບ Pol II phosphorylated ຢູ່ Ser5 ຂອງພາກພື້ນທີ່ຢູ່ປາຍຍອດຂອງ carboxyl (CTD) ພາກ (Pol II-pSer5) ໄດ້ມາຈາກ abcam 5131. ສີ່ຊຸດຂອງ primers ChIP ໄດ້ຖືກອອກແບບມາສໍາລັບ Fosb (Lazo et al, 1992; Mandelzys et al, 1997): 1F: GTACAGCGGAGGTCTGAAGG, 1R: GAGTGGGATGAGATGCGAGT 2F: CATCCCACTCGGCCATAG, 2R: CCACCGAAGACAGGTACTGAG 3F: GCTGCCTTTAGCCAATCAAC, 3R: CCAGGTCCAAAGAAAGTCCTC 4F: GGGTGTTTGTGTGTGAGTGG, 4R: AGAGGAGGCTGGACAGAACC ລະດັບຂອງການປ່ຽນແປງ chromatin ແມ່ນໄດ້ຖືກປຽບທຽບກັບສໍາລັບ DNA ນໍາເຂົ້າດັ່ງທີ່ໄດ້ອະທິບາຍ (Maze et al, 2010).
ການວິເຄາະທາງສະຖິຕິ
ຄຸນຄ່າທັງ ໝົດ ທີ່ລາຍງານແມ່ນ ໝາຍ ຄວາມວ່າ± sem ຂໍ້ມູນ ສຳ ລັບການເຄື່ອນໄຫວຂອງຕົວເຄື່ອງແລະນັບມືຖືໄດ້ຖືກວິເຄາະໂດຍ ANOVA ສອງທາງດ້ວຍການຮັກສາແລະສີດເປັນປັດໃຈ. ການທົດລອງ qPCR ໄດ້ຖືກວິເຄາະໃນແຕ່ລະຈຸດໂດຍ ANOVAs ໜຶ່ງ ທາງດ້ວຍການຮັກສາເປັນປັດໃຈ. ເມື່ອມີການສັງເກດເຫັນຜົນກະທົບທີ່ ສຳ ຄັນ (p <0.05), ການທົດສອບຫຼັງຈາກ Bonferroni ໄດ້ຖືກ ດຳ ເນີນການ ສຳ ລັບການປຽບທຽບກັບສັດທີ່ຮັກສາການເຄັມດ້ວຍຢາເຄັມ (^ ໃນຕົວເລກ) ແລະສັດທີ່ຕິດຢາໂຄເຄນ (* ໃນຕົວເລກ). ການທົດສອບການສອບເສັງນັກຮຽນສອງຫາງທີ່ບໍ່ມີປະສິດຕິພາບໄດ້ຖືກ ນຳ ໃຊ້ ສຳ ລັບຂໍ້ມູນຂອງ blotting Western ແລະ ChIP, ໂດຍມີການແກ້ໄຂ ສຳ ລັບການປຽບທຽບທີ່ຫຼາກຫຼາຍ.
ຜົນການຄົ້ນຫາ
ຫລາຍກວ່າ Fosb inducibility in NAc, ແຕ່ບໍ່ CPu, ຂອງຫນູ cocaine ມີປະສົບການ
ເພື່ອກວດກາເບິ່ງອິດທິພົນຂອງຫຼັກສູດການລະບາດຂອງໂຣກລະຄາຍເຄືອງກ່ອນຫນ້ານີ້, ໂດຍມີໄລຍະເວລາການຖອນໄລຍະເວລາທີ່ຍາວນານ, Fosb gene ໃນການຕອບສະຫນອງຕໍ່ການທ້າທາຍຂອງ cocaine ຕໍ່ມາ, ຫນູທີ່ໄດ້ຮັບການສີດ ip ສອງຄັ້ງປະຈໍາວັນດ້ວຍນ້ໍາເກືອຫຼື cocaine (15 mg / kg) ສໍາລັບ 10 ມື້ໄດ້ຮັບການສັກຢາທີ່ໃຊ້ໃນການທົດລອງຫຼັງຈາກການຖອນເງິນ 28 ມື້Fig 1A) ພວກເຮົາທໍາອິດທີ່ໄດ້ວັດແທກການຕອບສະຫນອງຂອງ locomotor ໃນກຸ່ມຂອງສັດເພື່ອຢືນຢັນການເລີ້ມ sensitization locomotor ໂດຍການເປີດຕົວຂອງ cocaine ກ່ອນ, ເປັນຜົນສະທ້ອນທີ່ເປັນໄປໄດ້ຂອງການບໍລິຫານຢາ. ຫນູທີ່ມີປະສົບການແລະມີນ້ໍາຫນັກທີ່ມີປະໂຫຍດຕໍ່າກ່ວາ cocaine ໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນການເຄື່ອນໄຫວຂອງໂຄໂມໂທນທີ່ມີລັກສະນະທຽບເທົ່າກັບ cocaine ກັບສັດທີ່ບໍ່ເຄີຍໃຊ້ຢາເສບຕິດ.Fig 1Bທີ່ຢູ່ ມາດຕະການຊ້ໍາສອງທາງ ANOVA, ການປິ່ນປົວ: F1,66 = 30.42, p <0.0001; ສິ່ງທີ່ທ້າທາຍ cocaine: F2,66= 58.39, p <0.0001; ການປິ່ນປົວ x ທ້າທາຍ cocaine: F2,66= 8.56, p = 0.0005, Bonferroni post-tests ^p <0.001). ສິ່ງທ້າທາຍຂອງ cocaine ນີ້ໄດ້ກະຕຸ້ນໃຫ້ມີການເຄື່ອນໄຫວຂອງ locomotor ຫຼາຍຂື້ນຢ່າງຫຼວງຫຼາຍ, ເຊັ່ນ, ຄວາມອ່ອນໄຫວ, ໃນ ໜູ ທີ່ມີປະສົບການໃນ cocaine (Bonferroni ຫຼັງການທົດສອບ * p <0.001).
ໃນການປະເມີນຜົນກະທົບຂອງການປິ່ນປົວ cocaine-pretreatment ກ່ຽວກັບການສະແດງ FosB ໃນ NAc ແລະ CPu, ພວກເຮົາໄດ້ວັດແທກໂປຣຕີນ FosB ກັບວິທີການ immunohistochemical 24 hr ຫຼັງຈາກສັດທີ່ມີປະສົບການ cocaine-naïveແລະ cocaine- ໄດ້ຮັບການປິ່ນປົວດ້ວຍ 0, 1, 3, ຫຼື 6 ການສັກຢາ (15 mg / kg; Fig 1A) ເປັນການສ້າງຕັ້ງຂຶ້ນກ່ອນຫນ້ານີ້ (Nye et al, 1995), 3 ການສັກຢາຄຸມກໍາເນີດແມ່ນພຽງພໍທີ່ຈະສົ່ງຜົນກະທົບຕໍ່ໂປຕີນ FosB ໃນ NAc ແລະ CPu ຂອງສັດທີ່ບໍ່ມີທາດຢາແລະການເພີ່ມຂື້ນຂອງມັນຍັງຄົງມີຄວາມສໍາຄັນຫຼັງຈາກສັກຢາ cocaine ໃນມື້ 6 ມື້ (Fig 1Cທີ່ຢູ່ ມາດຕະການຊ້ໍາອີກສອງ ANOVA, ຫຼັກ NAc, ການປິ່ນປົວ: F1,28= 23.5, p <0.0001; ສິ່ງທີ່ທ້າທາຍ cocaine: F3,28= 49.16, p <0.0001; ການປິ່ນປົວ x ທ້າທາຍ cocaine: F3,28= 6.83, p = 0.0014 ການເຊາະເຈື່ອນ, ການປິ່ນປົວ: F1,28= 18.69, p <0.0001; ສິ່ງທີ່ທ້າທາຍ cocaine: F3,28= 31.52, p <0.0001; ການປິ່ນປົວ x ທ້າທາຍ cocaine: F3,28= 3.21, p <0.05; CPu, ການຮັກສາ: F1,28= 9.47, p <0.001; ສິ່ງທີ່ທ້າທາຍ cocaine: F3,28= 19.74, p <0.0001; ການປິ່ນປົວ x ທ້າທາຍ cocaine: F3,28= 0.94, p> 0.05. ໃນຫຼັກ NAc, ຫອຍ, ແລະ CPu, Bonferroni ຫຼັງການທົດສອບ ^p <0.05). ໃນສັດທີ່ມີປະສົບການກ່ຽວກັບໂຄເຄນ, ບໍ່ມີຫຼັກຖານສະແດງວ່າມີການສືບຕໍ່ΔFosB in NAc ຫຼື CPu ຫຼັງຈາກການຖອນຕົວ 28 ວັນ, ສອດຄ່ອງກັບລາຍງານກ່ອນ ໜ້າ ນີ້ວ່າສັນຍານΔFosBຈະສູນຫາຍຢ່າງເຕັມທີ່ໂດຍຈຸດເວລານີ້ (Nye et al, 1995), ເຫດຜົນທີ່ຈຸດເວລານີ້ຖືກນໍາໃຊ້ໃນການສຶກສານີ້. ຢ່າງໃດກໍຕາມ, ຢ່າງໃດກໍຕາມ, ຫນູ cocaine ມີປະສົບການທີ່ໄດ້ຮັບການສັກຢາສີດຢາເສບຕິດ 3 ຫຼື 6 ໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນຢ່າງຫຼວງຫຼາຍຫຼາຍΔFosBທາດໂປຼຕີນໃນ induction ໃນ NAc, ຜົນກະທົບທີ່ປາກົດຢູ່ໃນສະຫະພັນພື້ນແລະແກະທັງຫມົດ (Fig 1C. Bonferroni ຫລັງການທົດສອບ * p <0.05). ໃນທາງກົງກັນຂ້າມ, ບໍ່ມີການໃຫ້ທາດໂປຼຕີນ proteinFosB ທີ່ຍິ່ງໃຫຍ່ກວ່ານີ້ໃນ CPu; ແທນທີ່ຈະ, ການທຽບເທົ່າກັບ ductionFosB ໄດ້ຖືກພົບເຫັນຢູ່ໃນພາກພື້ນນີ້ຫຼັງຈາກການສັກຢາ cocaine ທີ່ທ້າທາຍເປັນເວລາ 3 ຫຼື 6 ມື້ (ໃນ ຈຳ ພວກຫນູ cocaine-naïveແລະມີປະສົບການ) (Fig 1C).
ເພື່ອໃຫ້ໄດ້ຄວາມເຂົ້າໃຈກ່ຽວກັບການປ່ຽນແປງການປ່ຽນແປງທີ່ເກີດຂື້ນໃນ NAc ແລະ CPu ເພື່ອຕອບສະຫນອງຕໍ່ການທ້າທາຍຂອງ cocaine, ພວກເຮົາໄດ້ສຶກສາຫຼັກສູດເວລາ (45, 90, ແລະ 180 min) ຂອງຄວາມສາມາດໃນການສະຫຼຸບຂອງ FosB ແລະ FosB mRNA ຕາມຢາສັກຢາເສບຕິດແຕ່ລະຄົນ ກັບຫນູ cocaine-naïveແລະມີປະສົບການຫຼັງຈາກການຈ່າຍເງິນ 28 ມື້ (ເບິ່ງ Fig 1A) ເມື່ອທຽບກັບຄວາມທ້າທາຍທາງເຄມີ, ສິ່ງທ້າທາຍຂອງ cocaine ເຮັດໃຫ້ມີການເພີ່ມຂຶ້ນຢ່າງໄວວາໃນລະດັບ FosB ແລະ FosB mRNA ຢູ່ທັງສາມຈຸດໃນທັງສອງ NAc ແລະ CPu ຂອງສັດທີ່ບໍ່ຮູ້ຫນັງສື cocaine-naïve (Fig 1Dທີ່ຢູ່ ມາດຕະການຊ້ໍາອີກຫນຶ່ງວິທີ ANOVA ຕໍ່ຈຸດເວລາ; Bonferroni ການທົດສອບໃຫມ່ ^p <0.05). ໃນ NAc, ພວກເຮົາໄດ້ສັງເກດເຫັນການກະຕຸ້ນທີ່ດີກວ່າΔFosBແລະ FosB mRNA ໃນສັດທີ່ມີປະສົບການກ່ຽວກັບ cocaine ເມື່ອທຽບກັບສັດ cocaine-naïveຫຼັງຈາກການທ້າທາຍ cocaine, ຜົນກະທົບແມ່ນມີຄວາມ ສຳ ຄັນໃນເວລາ 90 ນາທີໃນຂະນະທີ່ກົງກັນຂ້າມຄວາມສາມາດໃນການຜະລິດຂອງΔFosBແລະ FosB mRNA ໃນ CPu ແມ່ນມີຢ່າງຫຼວງຫຼາຍ ຫຼຸດລົງໃນສັດທີ່ມີປະສົບການ cocaine (Fig 1Dທີ່ຢູ່ Bonferroni ການທົດສອບໃຫມ່ %p = 0.08, * p <0.05).
ລັກສະນະຂອງເສັ້ນທາງສັນຍານໃນທາງລຸ່ມໃນ NAc ແລະ CPu ຂອງຫນູ cocaine ມີປະສົບການ
ຫນຶ່ງໃນຄໍາອະທິບາຍທີ່ເປັນໄປໄດ້ສໍາລັບການປ່ຽນແປງຂອງ inductibility ຂອງ Fosb gene ໃນ NAc ແລະ CPu ຫຼັງຈາກທີ່ແນ່ນອນຂອງໂຣກ cocaine ກ່ອນຫນ້ານີ້ແມ່ນວ່າປະຫວັດສາດຫ່າງໄກສອກຫຼີກຂອງການໄດ້ຮັບສານເຄມີຈະເຮັດໃຫ້ມີການປ່ຽນແປງທີ່ຍາວນານໃນເສັ້ນທາງສັນຍານທີ່ຢູ່ທາງຫນ້າ Fosb ການຊຸກຍູ້ຂອງເຊື້ອໂຣກດັ່ງກ່າວທີ່ເປັນສິ່ງທ້າທາຍ cocaine ຫຼັງຈາກນັ້ນເຮັດໃຫ້ເຊື້ອໂຣກກັບລະດັບຄວາມລຶກລັບ. ເພື່ອສຶກສາຄວາມຄິດນີ້, ພວກເຮົາໄດ້ວິເຄາະສອງປັດໄຈສໍາຄັນ, SRF ແລະ CREB, ທີ່ໄດ້ຖືກສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າບໍ່ດົນມານີ້ທີ່ຕ້ອງການສໍາລັບການປອມ cocaine ຂອງ FosB ໃນສະຫມອງເຫຼົ່ານີ້ (Vialou et al, 2012) ພ້ອມກັບທາດໂປຕີນ kinases, ERK ແລະ AKT, ຍັງພົວພັນກັບການກະທໍາ cocaine (Valjent et al, 2000; Lu et al, 2006; Boudreau et al, 2009) ພວກເຮົາບໍ່ສາມາດກວດພົບການປ່ຽນແປງໃນລະດັບທັງຫມົດຫຼື phosphorylated ຂອງທາດໂປຼຕີນຕ່າງໆເຫຼົ່ານີ້ທີ່ສາມາດອະທິບາຍການປ່ຽນແປງທີ່ບໍ່ສາມາດປ່ຽນແປງໄດ້ Fosb ໄດ້ສັງເກດເຫັນ, ລວມທັງບໍ່ມີການປ່ຽນແປງໃນ SRF, CREB, ຫຼື AKT (Fig 2B, C) ການຂາດການປ່ຽນແປງໃນ pSRF ແລະ pCREB ໃນ NAc ໃນການຕອບສະຫນອງຕໍ່ການທ້າທາຍ cocaine ແມ່ນສອດຄ່ອງກັບບົດລາຍງານທີ່ຜ່ານມາ, ເຊິ່ງພົບວ່າທັງສອງໄດ້ຮັບຜົນກະທົບຢ່າງຫຼວງຫຼາຍໂດຍການ cocaine ຊໍາເຮື້ອເທົ່ານັ້ນ (Vialou et al, 2012).
ໃນ NAc ແລະ CPu ຂອງສັດທີ່ບໍ່ແມ່ນຢາ, ປະມານ 20 ນາທີຫຼັງຈາກທີ່ໄດ້ຮັບການສໍ້ໂກງຄັ້ງທໍາອິດ (Fig 2A), ສິ່ງທ້າທາຍຂອງ cocaine ດຽວຫຼຸດລົງລະດັບຂອງ pERK42 / 44 (Fig 2B, C. ການທົດສອບ t-test ຂອງນັກສຶກສາທີ່ມີປະສິດຕິພາບສອງຢ່າງ: * p <0.05). ມີບົດລາຍງານກ່ອນ ໜ້າ ນີ້ກ່ຽວກັບລະດັບ PERK ທີ່ເພີ່ມຂື້ນໃນພາກພື້ນນີ້ຫຼັງຈາກການບໍລິຫານໂຄເຄນຢ່າງຮຸນແຮງ (Valjent et al, 2000) ນີ້ແມ່ນມີຄວາມຫຍຸ້ງຍາກທີ່ຈະປຽບທຽບກັບເອກະສານອື່ນໆທີ່ກວດກາ ERP phosphorylation ໃນ NAc ໃນໄລຍະການຖອນຢາຈາກການສັກຢາກາກບອນBoudreau et al, 2007; Shen et al, 2009), ໃນລະດັບການສຶກສາຂອງພວກເຮົາໄດ້ຖືກກໍານົດພາຍຫຼັງທີ່ຈໍານວນ 28 ມື້ຂອງການຖອນເງິນແລະຫຼັງຈາກການທ້າທາຍ cocaine ຫຼື saline. ເມື່ອທຽບກັບສັດທີ່ບໍ່ເຄີຍພົບຢາ cocaine ສໍາລັບຄັ້ງທໍາອິດ, ການສໍາພັດກັບ cocaine ໃນກຸ່ມຫນູທີ່ມີປະສົບການ cocaine, ຫຼັງຈາກການຖອນຕົວຂອງ 28 ມື້, ເຮັດໃຫ້ເກີດການເພີ່ມຂື້ນລະດັບ PERK42 / 44 ໃນ CPu (Fig 2B, C. ການທົດສອບການສອບເສັງນັກຮຽນຫາງສອງຄັ້ງ: * p <0.05).
ພູມສັນຖານ Chromatin ຢູ່ໃນ ການສົ່ງເສີມເຊື້ອ gene Fosb ໃນ NAc ແລະ CPu ຂອງຫນູ cocaine ມີປະສົບການ
ພວກເຮົາສືບຕໍ່ກວດສອບວ່າການປ່ຽນແປງໃນ Fosb inductibility gene ແມ່ນກ່ຽວຂ້ອງກັບການປ່ຽນແປງໃນໂຄງປະກອບການ chromatin ຂອງມັນ. Chip ໄດ້ຖືກປະຕິບັດໃນ NAc ແລະ CPu ໂດຍນໍາໃຊ້ປະຕິກິລິຍາຕໍ່ຕ້ານສາມຮູບແບບທີ່ມີລັກສະນະຂອງການດັດແກ້ histone: trimethylation ຂອງ Lys4 ຂອງ histone H3 (H3K4me3) ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບການກະຕຸ້ນ gene ແລະ H3K27me3 ແລະ H3K9me2 ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບການປະຕິບັດ gene. ພວກເຮົາໄດ້ວິເຄາະຫນູ cocaine-naïveແລະມີປະສົບການຫຼັງຈາກທີ່ 28 ມື້ຂອງການຖອນໂດຍບໍ່ມີຫຼືມີການສີດຢາ challenge ຂອງ cocaine, ສັດທີ່ມີການກວດສອບ 1 ຊົ່ວໂມງຕໍ່ມາ (Fig 3A) ໃນ NAc, ພວກເຮົາພົບເຫັນບໍ່ມີການປ່ຽນແປງທີ່ສໍາຄັນໃນການຜູກພັນຂອງການປ່ຽນແປງຂອງ histone ເຫຼົ່ານີ້ທັງສາມ Fosb ຜູ້ສົ່ງເສີມເຊື້ອໂຣກໃນເວລາທີ່ບໍ່ມີການທ້າທາຍຂອງ cocaine, ເຖິງແມ່ນວ່າມີແນວໂນ້ມທີ່ຈະຫຼຸດລົງລະດັບ H3K9me2 (Fig 3B-Dທີ່ຢູ່ ສອງ tailed Student t-test. #p = 0.2 ເມື່ອປຽບທຽບກັບການຄວບຄຸມຢາ Neve ຄວບຄຸມ). ຜົນກະທົບນີ້ໄດ້ກາຍເປັນສິ່ງສໍາຄັນຫຼັງຈາກການທ້າທາຍຂອງ cocaine ແລະເປັນພາກສ່ວນຫນຶ່ງສໍາລັບພາກສ່ວນສົ່ງເສີມຂອງເຊື້ອໂຣກທີ່ໃກ້ຄຽງ (Fig 3C. * p <0.05). ໃນຂະນະທີ່ລະດັບ H3K9me2 ແມ່ນຕໍ່າຫຼາຍຢູ່ໃນບາງເຊື້ອ, the Fosb ການສົ່ງເສີມເຊື້ອໂຣກສະແດງໃຫ້ເຫັນລະດັບທີ່ເຫັນໄດ້ຊັດເຈນຂອງເຄື່ອງຫມາຍນີ້ໃນ NAc ພາຍໃຕ້ເງື່ອນໄຂການຄວບຄຸມ (Maze et al, 2010, ຂໍ້ມູນບໍ່ສະແດງ). ໃນທາງກົງກັນຂ້າມ, ໃນ CPu, ພວກເຮົາໄດ້ພົບເຫັນການຫຼຸດລົງຂະຫນາດນ້ອຍແຕ່ມີຄວາມສໍາຄັນໃນການຜູກມັດ H3K4me3, ແລະການເພີ່ມຂຶ້ນໃນ H3K27me3 ຜູກມັດ, ຢູ່ Fosb ການໂຄສະນາໃນເວລາທີ່ບໍ່ມີການທ້າທາຍ cocaine, ຜົນກະທົບທີ່ສູນເສຍຫຼັງຈາກສິ່ງທ້າທາຍ (Fig 3D. * p <0.05).
ພວກເຮົາສືບຕໍ່ກວດສອບການຜູກມັດ Pol II ກັບ Fosb gene, ອີງຕາມການຄົ້ນພົບທີ່ຜ່ານມາໃນວັດທະນະທໍາຂອງເຊນທີ່ stalling ຂອງ Pol II ຢູ່ TSSs, ເຊິ່ງໄດ້ຖືກກໍານົດໂດຍ phosphorylation ຂອງຕົນຢູ່ Ser 5 ໃນພາກພື້ນ repeat CTD, ແມ່ນກ່ຽວຂ້ອງກັບ priming ຂອງ genes (ເບິ່ງການນໍາສະເຫນີ). ດັ່ງນັ້ນພວກເຮົາໄດ້ວິເຄາະ Pol II-pSer5 ຜູກມັດກັບ Fosb ຢູ່ສີ່ຂົງເຂດທີ່ແຕກຕ່າງກັນຂອງເຊື້ອໂຣກ (Fig 3B) ການວິເຄາະນີ້ໄດ້ເປີດເຜີຍການເພີ່ມຂື້ນຢ່າງຫຼວງຫຼາຍຂອງ Pol II-pSer5 ຢູ່ທີ່ Fosb gene ຢູ່ໃນພາກພື້ນສົ່ງເສີມຂອງຕົນໃກ້ຄຽງແລະປະມານ TSS ຂອງຕົນໃນ NAc ຂອງສັດທີ່ມີປະສົບການ cocaine, ຫຼັງຈາກການຖອນຕົວຢ່າງຕໍ່ເນື່ອງ, ໃນເວລາທີ່ບໍ່ມີການທ້າທາຍ cocaine ເມື່ອທຽບໃສ່ກັບການຄວບຄຸມ (Fig 3E. * p <0.05). ການເພີ່ມຂື້ນນີ້ບໍ່ໄດ້ປາກົດຂື້ນຢູ່ສອງພາກພື້ນຂອງຮ່າງກາຍຂອງເຊື້ອສາຍພັນທຸ ກຳ Fosb, ສອດຄ່ອງກັບ stalling Pol II ທີ່ໄດ້ອະທິບາຍໃນລະບົບທົດລອງທີ່ງ່າຍດາຍ. ຫນ້າສົນໃຈ, ຫຼັງຈາກການທ້າທາຍ cocaine, ການຜູກມັດ Pol II-pSer5 ຍັງສະແດງໃຫ້ເຫັນອາການຂອງການເສີມ, ເຖິງແມ່ນວ່າບໍ່ມີຄວາມສໍາຄັນ, Fosb ພູມສັນຖານທີ່ໃກ້ຄຽງ (Fig 3E. %p = 0.1), ແຕ່ກັບຄືນສູ່ລະດັບຄວບຄຸມຢູ່ TSS. ການຄົ້ນພົບໃນ CPu ມີຄວາມແຕກຕ່າງຫຼາຍ, ບໍ່ມີຮູບແບບທີ່ຊັດເຈນຂອງການຜູກມັດ Pol II-pSer5.
ການສົນທະນາ
ການສຶກສາໃນປັດຈຸບັນສະຫນອງຄວາມເຂົ້າໃຈໃຫມ່ໃນລະບຽບການທີ່ຍືນຍົງ Fosb ອາທິດຫຼັງຈາກການຢຸດການຊູນຊ້ໍາກັບ cocaine. ພວກເຮົາສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າການບໍລິຫານ cocaine ຊໍາເຮື້ອກ່ອນທີ່ຈະເຮັດໃຫ້ Fosb gene ຍັງບໍ່ສາມາດນໍາໃຊ້ໃນ NAc ໄດ້, ເຊິ່ງເຮັດໃຫ້ການເພີ່ມຂື້ນຂອງΔFosBໄວຂຶ້ນເມື່ອພົບກັບຢາເສບຕິດ. ເນື່ອງຈາກຄວາມເປັນ preponderance ຂອງຫຼັກຖານທີ່ວ່າ FosB induction ໃນ NAc mediates ການຕອບໂຕ້ກັບພຶດຕິກໍາທີ່ຖືກ sensitized ກັບ cocaine (Nestler, 2008), ການຄົ້ນພົບຂອງພວກເຮົາສະແດງໃຫ້ເຫັນກົນໄກໃຫມ່ສໍາລັບການປະຕິຮູບຢ່າງໄວວາຂອງການຕອບສະຫນອງຄວາມຮູ້ສຶກດັ່ງກ່າວຫຼັງຈາກການຖອນການຊັກຊ້າ.
ພວກເຮົາສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າການເລັ່ງການພັດທະນາຂອງ FosB ໃນ NAc ມີຄວາມກ່ຽວພັນກັບການປ່ຽນແປງຂອງໂຄຣມິນຢູ່ Fosb gene ທີ່ຄາດວ່າຈະສໍາຄັນສໍາລັບການຜະລິດຫຼາຍກວ່າເກົ່າ. ດັ່ງນັ້ນ, ພວກເຮົາສະແດງໃຫ້ເຫັນການເພີ່ມຂື້ນ Pol II ກັບພູມສັນຖານໃກ້ຄຽງແລະ TSS ຂອງເຊື້ອທີ່ປະຈຸບັນພາຍຫຼັງການໃຊ້ຈ່າຍຂອງການໃຊ້ cocaine ຊໍາເຮື້ອກ່ອນຫນ້າ 4 ອາທິດ. ການເສີມທາດ Pol II ຢູ່ໃນ TSS ໄດ້ສູນເສຍຢ່າງໄວວາຕໍ່ການທ້າທາຍ cocaine ແລະ Fosb induction, ສອດຄ່ອງກັບຮູບແບບຂອງວັດທະນະທໍາຂອງຈຸລັງທີ່ stalled Pol II ຖືກປ່ອຍອອກມາຈາກ TSSs ເມື່ອ activation gene (ເບິ່ງການນໍາສະເຫນີ). ສິ່ງທ້າທາຍ cocaine ຍັງເຮັດໃຫ້ມີການຫຼຸດລົງຢ່າງໄວວາໃນການຜູກມັດຂອງ H3K9me2- ເຄື່ອງຫມາຍການຍັບຍັ້ງຂອງເຊື້ອໂຣກ - ກັບ Fosb promoter ໃນທາງກົງກັນຂ້າມ, ພວກເຮົາພົບວ່າບໍ່ມີການປ່ຽນແປງປັດໄຈສໍາຄັນຈໍານວນຫນຶ່ງ, ຫຼືຂອງ kinases ຂອງເຂົາເຈົ້າ, ຊຶ່ງເປັນທີ່ຮູ້ຈັກກັນດີ Fosb induction by cocaine ຜົນໄດ້ຮັບເຫຼົ່ານີ້ສະຫນັບສະຫນູນສົມມຸດຕິຖານຂອງພວກເຮົາວ່າການພັດທະນາຂອງ FosB ໃນ NAc ໄດ້ຖືກສົ່ງເສີມໂດຍຜ່ານການເລີ້ມຕົ້ນຂອງ Epigenetics ຂອງ Fosb ແລະບໍ່ໄດ້ຜ່ານການປັບປຸງຂອງກິດຈະກໍາທາງເທີງ.
ຜົນໄດ້ຮັບທີ່ແຕກຕ່າງກັນຫຼາຍໄດ້ຮັບສໍາລັບ CPu. ບໍ່ມີຫຼັກຖານສໍາລັບ Pol II stalling ຢູ່ Fosb ໃນຫນູ cocaine, ມີປະສົບການກ່ອນທີ່ຈະມີການທ້າທາຍ cocaine, ເຖິງແມ່ນວ່າມີການແກ້ໄຂ histone ຂະຫນາດນ້ອຍແຕ່ມີຄວາມສໍາຄັນທີ່ສອດຄ່ອງກັບການປະຕິບັດ gene: ການເພີ່ມຂຶ້ນ H3K27me3 ແລະຫຼຸດລົງ H3K4me3. ນອກນັ້ນຍັງບໍ່ມີການປ່ຽນແປງໃນປັດໄຈສໍາຫຼັບຂື້ນຂື້ນຫຼື kinases ສອດຄ່ອງກັບການຫຼຸດລົງ Fosb induction ຜົນການຄົ້ນພົບເຫຼົ່ານີ້ຊີ້ໃຫ້ເຫັນວ່າຫຼັງຈາກການບໍລິຫານຢາໂຄເຄນເຮື້ອຮັງ, ການແກ້ໄຂ epigenetic ເຮັດໃຫ້ອ່ອນເພຍ Fosb gene inducibility in CPu, ກົງກັນຂ້າມກັບການສໍາຄັນທີ່ເຫັນໃນ NAc. ຢ່າງໃດກໍຕາມ, ໃນຂະນະທີ່ຜົນກະທົບເຫຼົ່ານີ້ສະກັດກັ້ນການນໍາໃຊ້ FosB mRNA ເມື່ອພົບກັບ cocaine, ບໍ່ມີການສູນເສຍການສະສົມຂອງທາດໂປຼຕີນ FosB. ກົນໄກທີ່ຢູ່ພາຍໃຕ້ຄວາມແຕກຕ່າງນີ້ຕ້ອງມີການສືບສວນຕື່ມອີກ.
ໂດຍທົ່ວໄປແລ້ວ, ຜົນໄດ້ຮັບຂອງພວກເຮົາສະຫນັບສະຫນູນຮູບແບບທີ່ມີການປ່ຽນແປງໃນພູມສັນຖານ chromatin ຢູ່ໃນແກນສະເພາະໃນການຕອບສະຫນອງຕໍ່ການບໍລິໂພກ cocaine ຊໍາເຮື້ອ, ເພື່ອເຮັດໃຫ້ເກີດການປ່ຽນແປງໃຫມ່ຕໍ່ຢາ. ການປ່ຽນແປງ chromatin ດັ່ງກ່າວ, ຊຶ່ງສາມາດຖືກເບິ່ງວ່າເປັນ "ອັກເສບ epigenetic," ຈະຖືກພາດໃນການວິເຄາະຂອງລະດັບ mRNA ສະຫມໍ່າສະເຫມີຂອງເຊື້ອ. ໃນລັກສະນະນີ້, ລັກສະນະຂອງ epigenome ຂອງການຕິດຢາເສບຕິດທີ່ຈະເປີດເຜີຍຂໍ້ມູນໃຫມ່ກ່ຽວກັບການເກີດ pathogenesis ໂມເລກຸນຂອງຄວາມຜິດປົກກະຕິ, ທີ່ສາມາດຂຸດຄົ້ນສໍາລັບການພັດທະນາການປິ່ນປົວໃຫມ່.
ເອກະສານ
- Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ. ການຄວບຄຸມການສະແດງອອກຂອງ fosB ແລະ DeltafosB mRNA: ການສຶກສາໃນ vivo ແລະ in vitro. Brain Res 20071143: 22-33. [PMC free article] [PubMed]
- Bataille AR, Jeronimo C, Jacques PE, Laramee L, Fortin ME, ປ່າ A, Bergeron M, Hanes SD, Robert F. ວົງຈອນ RTD Polymerase II CTD ແມ່ນສະເຫນີໂດຍ Interplays ສະລັບສັບຊ້ອນລະຫວ່າງ Kinase, Phosphatase ແລະ Isomerase Enzymes ຕາມ Genes. Mol Cell 201245: 158-170. [PubMed]
- Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME ຊັ້ນຫນ້າຂອງຈຸລັງ AMPA ໃນແກນຫນູ accumbens ເພີ່ມຂຶ້ນໃນລະຫວ່າງການຖອນ cocaine ແຕ່ internalize ຫຼັງຈາກການທ້າທາຍ cocaine ໃນການເຊື່ອມໂຍງກັບກິດຈະກໍາທີ່ມີການປ່ຽນແປງຂອງ mitogen-activated protein kinases. J Neurosci 200727: 10621-10635. [PMC free article] [PubMed]
- Boudreau AC, Ferrario CR, Glucksman MJ, Wolf ME ການປ່ຽນແປງທາງເດີນອາກາດແລະເຕັກໂນໂລຊີ kinase ໃຫມ່. ສິ່ງທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບການຮັບຮູ້ກ່ຽວກັບພຶດຕິກໍາກັບ cocaine. J Neurochem 2009110: 363-377. [PMC free article] [PubMed]
- Core LJ, Lis JT ລະບຽບການສໍາເນົາຜ່ານການຢຸດເຊົາການສົ່ງເສີມຂອງ RNA polymerase II. ວິທະຍາສາດ. 2008319: 1791-1792. [PMC free article] [PubMed]
- Covington HE, 3rd, Maze I, Sun H, Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, Dietz DM, Lobo MK, Ghose S, Mouzon E, Neve RL, Tamminga CA, Nestler EJ ພາລະບົດບາດສໍາລັບຢາເມັດໄຮໂດຼລິກປະກົດການກົດຂີ້ເຫຍື້ອໃນສານເຄມີທີ່ເຮັດໃຫ້ເກີດຄວາມອ່ອນແອຕໍ່ຄວາມຄຽດ. Neuron 201171: 656-670. [PMC free article] [PubMed]
- Freeman WM, Nader MA, Nader SH, Robertson DJ, Gioia L, Mitchell SM, Daunais JB, Porrino LJ, Friedman DP, Vrana KE. ການປ່ຽນແປງຂອງ cocaine-mediated ເຮື້ອຮັງໃນຍຸກປະກົດຕົວຂອງມະນຸດທີ່ບໍ່ແມ່ນມະນຸດສະແດງອອກເຖິງການສະແດງອອກຂອງເຊື້ອໂຣກ. J Neurochem 200177: 542-549. [PubMed]
- Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ ກົນໄກຂອງການຕິດຢາເສບຕິດ: ບົດບາດຂອງການຮຽນຮູ້ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບລາງວັນແລະຄວາມຈໍາ. Annu Rev Neurosci 200629: 565-598. [PubMed]
- Kalivas PW, Volkow N, Seamans J ແຮງຈູງໃຈທີ່ບໍ່ສາມາດຈັດການໄດ້ໃນການຕິດຢາ: ການຕິດເຊື້ອ glutamate prefrontal-accumbens. Neuron 200545: 647-650. [PubMed]
- Lazo PS, Dorfman K, Noguchi T, Mattei MG, Bravo R ໂຄງສ້າງແລະການສ້າງແຜນທີ່ຂອງເຊື້ອໂຣກ fosB. FosB downregulates ກິດຈະກໍາຂອງ promoter fosB. Nucleic Acids Res 199220: 343-350. [PMC free article] [PubMed]
- Lu L, Koya E, Zhai H, ຫວັງ BT, Shaham Y. ບົດບາດຂອງ ERK ໃນການຕິດຢາເສບຕິດ cocaine. Trends Neurosci 200629: 695-703. [PubMed]
- Mandelzys A, Gruda MA, Bravo R, Morgan JI. ບໍ່ມີເສັ້ນປະສາດ Antigen ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັນກັບ 37 kDa fos ທີ່ສູງຂຶ້ນແລະ AP-1 ຄ້າຍຄື DNA ທີ່ພົວພັນກັບສະຫມອງຂອງໂຣກໄນໂຕຣເຈນທີ່ຖືກປະຕິບັດໂດຍອາຊິດ kainic acid. J Neurosci 199717: 5407-5415. [PubMed]
- Maze I, Nestler EJ ພູມສັນຖານ epigenetic ຂອງສິ່ງເສບຕິດ. Ann NY Acad Sci 20111216: 99-113. [PMC free article] [PubMed]
- Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mechanic M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ ບົດບາດສໍາຄັນຂອງ histone methyltransferase G9a ໃນຢາສະກັດກັ້ນ cocaine. ວິທະຍາສາດ. 2010327: 213-216. [PMC free article] [PubMed]
- Nechaev S, Adelman K Promoter-proximal Pol II: ເມື່ອ stalling ຄວາມໄວຂຶ້ນ. Cell Cycle 20087: 1539-1544. [PubMed]
- Nestler EJ ການທົບທວນຄືນ. ກົນໄກ transcriptional ຂອງສິ່ງເສບຕິດ: ພາລະບົດບາດຂອງ DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2008363: 3245-3255. [PMC free article] [PubMed]
- Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. ການສຶກສາທາງດ້ານ pharmacological ກ່ຽວກັບກົດລະບຽບຂອງການນໍາໃຊ້ antigen FOS ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບ Chronic ໂດຍ cocaine ໃນ striatum ແລະ nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 1995275: 1671-1680. [PubMed]
- Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. ການເຫນັງຕີງຂອງ deltaFosB ໃນໂຄງສ້າງສະຫມອງທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບລາງວັນຫຼັງຈາກຄວາມກົດດັນຊໍາເຮື້ອ. J Neurosci 200424: 10594-10602. [PubMed]
- Robinson TE, Kolb B. Plasticity ໂຄງສ້າງທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບການສ່ຽງຕໍ່ການໃຊ້ຢາເສບຕິດ. Neuropharmacology 47 Suppl 20041: 33-46. [PubMed]
- Robison AJ, Nestler EJ ກົນໄກ transcriptional ແລະ epigenetic ຂອງສິ່ງເສບຕິດ. Nat Rev Neurosci 201112: 623-637. [PMC free article] [PubMed]
- Saha RN, Wissink EM, Bailey ER, Zhao M, Fargo DC, Hwang JY, Daigle KR, Fenn JD, Adelman K, Dudek SM. ການປະສານງານຢ່າງໄວວາຂອງ Arc ແລະ IEGs ອື່ນໆແມ່ນອີງໃສ່ RNA polymerase II ທີ່ຖືກຕ້ອງ. Nat Neurosci 201114: 848-856. [PMC free article] [PubMed]
- Shaham Y, Hope BT ພາລະບົດບາດຂອງ neuroadaptations ໃນ relapse ກັບການຊອກຫາຢາເສບຕິດ. Nat Neurosci 20058: 1437-1439. [PubMed]
- Shen HW, Toda S, Moussawi K, Bouknight A, Zahm DS, Kalivas PW. ການແກ້ໄຂທໍ່ກະດູກສັນຫຼັງຂອງ dendritic ໃນກຸ່ມຫນູທີ່ຖືກຖີ້ມ cocaine. J Neurosci 200929: 2876-2884. [PMC free article] [PubMed]
- Valjent E, Corvol JC, ຫນ້າ C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J ການມີສ່ວນຮ່ວມຂອງລູກປືນ kinase ທີ່ຖືກຄວບຄຸມໂດຍສັນຍານອອກນອກ extracellular ສໍາລັບຄຸນສົມບັດ cocaine-rewarding. J Neurosci 200020: 8701-8709. [PubMed]
- Zeitlinger J, Stark A, Kellis M, Hong JW, Nechaev S, Adelman K, Levine M, Young RA. RNA polymerase stalling ຢູ່ໃນການຄວບຄຸມການພັດທະນາຂອງເຊື້ອໃນ Drosophila melanogaster embryo. Nat Genet 200739: 1512-1516. [PMC free article] [PubMed]
- Vialou VF, Feng J, Robison AJ, Ferguson D, Scobie KN, Mazei-Robison M, Mouzon E, Nestler EJ. ປັດໄຈການຕອບສະຫນອງ Serum ແລະທາດໂປຼຕີນເຊື່ອມຕໍ່ອົງປະກອບການຕອບສະຫນອງ CAMP ແມ່ນມີຄວາມຈໍາເປັນສໍາລັບການປອມ cocaine ຂອງ FosB. J Neurosci 2012 ຍອມຮັບ. [PMC free article] [PubMed]
;