ທ່າແຮງທີ່ເຮັດໃຫ້ເກີດຢາເສບຕິດຢູ່ໃນ synapses ທີ່ຕື່ນເຕັ້ນໃນ VTA

ການສຶກສາບຸກເບີກໂດຍ Ungless ແລະເພື່ອນຮ່ວມງານໃນ 2001 ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າການເປີດເຜີຍດຽວກັບ cocaine ເຮັດໃຫ້ເກີດການເພີ່ມປະສິດທິພາບຂອງ synaptic ໃນ synapses excitatory ກ່ຽວກັບ neurons VTA DA ເມື່ອວັດແທກ 24 ຊົ່ວໂມງຕໍ່ມາໃນຕ່ອນສະຫມອງ (Ungless et al., 2001). ນີ້ໄດ້ຖືກວັດແທກເປັນການເພີ່ມຂຶ້ນຂອງອັດຕາສ່ວນຂອງ AMPA-mediated excitatory postsynaptic currents (EPSCs) ຫຼາຍກວ່າ NMDA-mediated EPSCs (ເອີ້ນວ່າອັດຕາສ່ວນ AMPA/NMDA). ຕໍ່ມາ LTP ທີ່ຖືກກະຕຸ້ນດ້ວຍໄຟຟ້າໄດ້ຖືກສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າຖືກຕິດຢູ່ໃນ synapses VTA excitatory ໃນຫນູທີ່ໄດ້ຮັບການປິ່ນປົວດ້ວຍຢາໂຄເຄນໃນຂະນະທີ່ LTD ໄດ້ຮັບການປັບປຸງ. ການສັງເກດເຫຼົ່ານີ້ເຊັ່ນດຽວກັນກັບຈໍານວນຂອງມາດຕະການ electrophysiological ອື່ນໆຊີ້ໃຫ້ເຫັນວ່າການປ່ຽນແປງຂອງ plasticity ໄດ້ສັງເກດເຫັນກົນໄກທີ່ຄ້າຍຄືກັນທີ່ມີທ່າແຮງຮ່ວມກັນກັບ synaptically-evoked LTP (Ungless et al., 2001). ຕັ້ງແຕ່ນັ້ນມາ, ມັນໄດ້ຖືກສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າການໃຊ້ຢາອື່ນໆຂອງການລ່ວງລະເມີດລວມທັງ amphetamine, morphine, ethanol, nicotine, ແລະ benzodiazepines ຍັງສາມາດເຮັດໃຫ້ເກີດການເພີ່ມຂື້ນຂອງຄວາມເຂັ້ມແຂງ synaptic ໃນ VTA, ຜົນກະທົບທີ່ບໍ່ເຫັນກັບຢາ psychoactive ທີ່ບໍ່ມີທ່າແຮງໃນການລ່ວງລະເມີດ. (Saal et al., 2003; Gao et al., 2010; Tan et al., 2010). ການສັງເກດການນີ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນເຖິງການລວມຕົວຂອງການຕອບສະຫນອງຂອງເຊນໃນ VTA ໂດຍຢາເສບຕິດທີ່ຖືກທາລຸນທັງຫມົດແລະສະຫນອງກົນໄກທາງ neural ທີ່ເປັນໄປໄດ້ໂດຍການຕິດ neuroadaptations ເບື້ອງຕົ້ນສາມາດກະຕຸ້ນ.

ຜົນກະທົບຂອງການບໍລິຫານຢາທີ່ບໍ່ຕໍ່ເນື່ອງກັບ VTA synaptic plasticity ແມ່ນສະແດງອອກໂດຍຊົ່ວຄາວ, ແກ່ຍາວເຖິງຢ່າງຫນ້ອຍ 5 ແຕ່ຫນ້ອຍກວ່າ 10 ມື້ແລະໄດ້ຖືກສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າມີຄວາມສໍາພັນທາງບວກກັບການພັດທະນາເບື້ອງຕົ້ນຂອງຄວາມຮູ້ສຶກທາງດ້ານພຶດຕິກໍາແຕ່ບໍ່ແມ່ນການສະແດງອອກຂອງມັນ. (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004). ຖ້າຢາໂຄເຄນຖືກຄຸ້ມຄອງດ້ວຍຕົນເອງ, ຜົນໄດ້ຮັບແມ່ນແຕກຕ່າງກັນຫຼາຍຍ້ອນວ່າການໃສ່ຖົງຢາງໃນ VTA ກາຍເປັນຄົງທີ່ແລະສາມາດກວດພົບໄດ້ເຖິງແມ່ນວ່າ 90 ມື້ໃນການຖອນ. (Chen et al., 2008).

ທ່າແຮງຂອງ glutamatergic synapses ໃນຈຸລັງ VTA DA ແມ່ນສົມມຸດວ່າເຊື່ອມໂຍງກັບຄວາມສາມາດຂອງຢາເສບຕິດເພື່ອເສີມສ້າງ DA extracellular ໃນ NAc. (Di Chiara ແລະ Imperato, 1988) and ອາດເປັນຕົວແທນຂອງການລິເລີ່ມຂອງການຮຽນຮູ້ "pathological" ລາງວັນທີ່ "ການປະທັບຕາ" ຂອງສະມາຄົມຢາເສບຕິດ - cue ເກີດຂຶ້ນ. ແທ້ຈິງແລ້ວ, ການເພີ່ມຂຶ້ນຂອງ NMDA ທີ່ຂຶ້ນກັບ receptors ໃນຄວາມເຂັ້ມແຂງ synaptic glutamatergic ໄດ້ຖືກລາຍງານຢູ່ໃນ neurons VTA DA ໃນລະຫວ່າງການໄດ້ມາຂອງສະມາຄົມລາງວັນ cue (Stuber et al., 2008) ແລະບໍ່ດົນມານີ້ມັນໄດ້ຖືກຢືນຢັນວ່າ cocaine ເລືອກເພີ່ມອັດຕາສ່ວນ AMPA / NMDA ຂອງ neurons VTA ເຊິ່ງໂຄງການກັບ NAc ກົງກັນຂ້າມກັບ PFC (Lammel et al., 2011); ມັນໄດ້ຖືກສ້າງຕັ້ງຂຶ້ນຢ່າງດີວ່າການຖ່າຍທອດ dopamine ພາຍໃນ NAc ແມ່ນສໍາຄັນສໍາລັບການໄດ້ມາຂອງສະມາຄົມ Pavlovian. (Kelley, 2004). ດັ່ງນັ້ນ, ມັນອາດຈະເປັນວ່າທ່າແຮງຂອງ neurons VTA DA ອາດຈະເປັນຕົວແທນຂອງລະຫັດ neural ທີ່ຄ້າຍຄືກັນກັບ LTP, ອາດຈະເປັນຂະບວນການການຮຽນຮູ້ຂອງສະມາຄົມ, ເຊິ່ງອາດຈະເປັນສິ່ງຈໍາເປັນສໍາລັບການຕອບສະຫນອງທາງດ້ານພຶດຕິກໍາທີ່ເກີດຈາກ cocaine ໃນຕົ້ນປີແລະມີຄວາມສາມາດທີ່ຈະເຮັດໃຫ້ເກີດການປັບຕົວໃນໄລຍະຍາວທີ່ເຮັດໃຫ້ເກີດການຕິດ,. ເຖິງແມ່ນວ່າບໍ່ໄດ້ເປັນຕົວແທນຂອງລັດຕິດຕົວມັນເອງ. ດັ່ງທີ່ສະເໜີໂດຍຜູ້ອື່ນ, ມັນອາດຈະວ່າຢາເສບຕິດໄດ້ຮ່ວມກັນເລືອກວົງຈອນລາງວັນຂອງສະໝອງເພື່ອ “ຮຽນຮູ້” ຄຸນຄ່າຂອງຢາຕໍ່ຮ່າງກາຍ. (Kauer ແລະ Malenka, 2007).

ຕົ້ນກໍາເນີດຂອງການຄາດຄະເນ glutamatergic ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບ VTA ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບຢາງພາລາສະຕິກຍ້ອນຢາເສບຕິດຍັງຄົງໄດ້ຮັບການອະທິບາຍຢ່າງເຕັມສ່ວນ. ການສຶກສາຫນຶ່ງໄດ້ເປີດເຜີຍວ່າ VTA glutamatergic synapses ທີ່ຖືກເປົ້າຫມາຍໂດຍການຄາດຄະເນຈາກທັງ VTA ຕົວຂອງມັນເອງແລະ pedunculopontine nucleus (PPN) ສະແດງໃຫ້ເຫັນເຖິງການເພີ່ມປະສິດທິພາບຂອງ cocaine ແຕ່ພຽງແຕ່ synapses ທີ່ໄດ້ຮັບຂໍ້ມູນຈາກ PPN afferents ແມ່ນມີທ່າແຮງທີ່ມີ Δ.⁹-tetrahydrocannabinol (THC) (ດີ ແລະ Lupica, 2010). ດັ່ງນັ້ນ, ມັນປະກົດວ່າ afferents glutamatergic ໂດຍສະເພາະທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບ potentiation ຢາເສບຕິດສາມາດແຕກຕ່າງກັນໄປຕາມຢາເສບຕິດໃນຄໍາຖາມແລະມັນອາດຈະເປັນກໍລະນີທີ່ການຄາດຄະເນສະເພາະໃດຫນຶ່ງແມ່ນທົ່ວໄປກັບ plasticity excitatory ຢາເສບຕິດທັງຫມົດ evoked ໃນ VTA; ສຸດທ້າຍແມ່ນຍັງບໍ່ທັນໄດ້ຖືກກໍານົດ. Tລາວ VTA ໄດ້ຮັບການຄາດຄະເນຢ່າງກວ້າງຂວາງຈາກຫຼາຍຂົງເຂດສະຫມອງລວມທັງ PFC, amygdala ແລະ nucleus subthalamic (Geisler ແລະ Wise, 2008), ຈໍານວນຫຼາຍທີ່ໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າມີອິດທິພົນຕໍ່ການລະເບີດຂອງ neurons VTA DA (Grillner ແລະ Mercuri, 2002). ການທົດລອງໃນອະນາຄົດທີ່ນໍາໃຊ້ເຕັກນິກ optogenetic ສາມາດຊ່ວຍໃນການກໍານົດການຄາດຄະເນສະເພາະທີ່ຮັບຜິດຊອບຂອງ potentiation ຂອງຢາເສບຕິດທີ່ VTA synapses ສັງເກດເຫັນໃນການຕອບສະຫນອງຕໍ່ຢາເສບຕິດຕ່າງໆ, ດັ່ງນັ້ນການສ່ອງແສງກ່ຽວກັບລັກສະນະທີ່ແນ່ນອນຂອງ neuroadaptation ນີ້.

ກົນໄກທີ່ຕິດພັນກັບຄວາມເປັນຢາງ synaptic ທີ່ກະຕຸ້ນໃຫ້ເກີດຢາເສບຕິດຢູ່ synapse excitatory ໃນ VTA

ເຊັ່ນດຽວກັນກັບ LTP ທີ່ກະຕຸ້ນດ້ວຍໄຟຟ້າໃນ midbrain DA neurons, ການເພີ່ມຂື້ນຂອງຄວາມເຂັ້ມແຂງ synaptic ໃນ VTA ທີ່ຖືກກະຕຸ້ນໂດຍທັງ cocaine ແລະ nicotine ໄດ້ຖືກສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າເປັນ. ຂຶ້ນກັບການເປີດໃຊ້ NMDA receptor (Bonci ແລະ Malenka, 1999; Ungless et al., 2001; Mao et al., 2011). ໃນທາງກົງກັນຂ້າມ, ການຮັກສາປະສິດທິພາບຂອງ cocaine-evoked ໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນບໍ່ດົນມານີ້ເພື່ອຮຽກຮ້ອງໃຫ້ມີກິດຈະກໍາຂອງທາດໂປຼຕີນຈາກ kinase Mζ (Ho et al., 2012), ເປັນ isoform ທາດໂປຼຕີນຈາກ kinase C (PKC), autonomously active protein kinase, ໃນຂະນະທີ່ spike timeing-dependent LTP ໃນ VTA DA neurons ຂອງຫນູທີ່ມີຢາເສບຕິດແມ່ນຂຶ້ນກັບ isoforms PKC ທໍາມະດາ (Luu ແລະ Malenka, 2008). ໃນກໍລະນີຂອງ nicotine, VTA synaptic potentiation ຮຽກຮ້ອງໃຫ້ມີຄວາມຕື່ນເຕັ້ນຂອງ neurons DA mediated ໂດຍ somatodendritic α4β2 nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) (Mao et al., 2011). ການເພີ່ມຂື້ນຂອງ nicotine-induced ຂອງການປ່ອຍ glutamate presynaptic ຍັງປະກອບສ່ວນເຂົ້າໃນການກະຕຸ້ນຂອງພາດສະຕິກ synaptic ໂດຍສະເພາະ, ອາດຈະຜ່ານການກະຕຸ້ນຂອງ NMDA receptors ເພີ່ມຂຶ້ນ (Mao et al., 2011).

ຂ້ອນຂ້າງຫຼາຍແມ່ນເປັນທີ່ຮູ້ຈັກກ່ຽວກັບກົນໄກພື້ນຖານຂອງ cocaine-evoked synaptic plasticity ກ່ວາວ່າພລາສຕິກທີ່ຕິດພັນ induced ໂດຍຢາເສບຕິດອື່ນໆຂອງການລ່ວງລະເມີດ. ການໃຊ້ໂຄເຄນກັບຊິ້ນສ່ວນກາງຂອງສະຫມອງເຮັດໃຫ້ປະສິດທິພາບຂອງການສົ່ງຕໍ່ NMDA receptor ພາຍໃນນາທີແລະໄດ້ຖືກສະເຫນີໃຫ້ຜ່ານການໃສ່ NMDAR ທີ່ມີ NR2B ເຂົ້າໄປໃນ synapses ຜ່ານກົນໄກທີ່ຮຽກຮ້ອງໃຫ້ມີການກະຕຸ້ນຂອງ D.₅ receptors ແລະການສັງເຄາະທາດໂປຼຕີນໃຫມ່ (Schilstrom et al., 2006; Argilli et al., 2008). Orexin A ຍັງໄດ້ຮັບການສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າຕ້ອງການສໍາລັບທັງສອງ induced cocaine-induced ຢ່າງໄວວາຂອງ NR2B-contains receptors ແລະການເພີ່ມຂຶ້ນຂອງອັດຕາສ່ວນ AMPA / NMDA; ອີງຕາມການ orexin₁ receptor antagonist SB334867 ໄດ້ຖືກສະແດງໃຫ້ເຫັນເພື່ອປ້ອງກັນການພັດທະນາຂອງ sensitization ກັບ cocaine (Borgland et al., 2006). ນອກເຫນືອຈາກການປ່ຽນແປງໃນການສະແດງອອກຂອງ NMDA receptor subunit, ລະດັບການເພີ່ມຂື້ນຂອງ GluR1-containing (GluR2-lacing) AMPA receptors at synapses ໄດ້ຖືກສັງເກດເຫັນທັນທີທີ່ 3 ຊົ່ວໂມງຫຼັງຈາກການເປີດເຜີຍ cocaine.e (Argilli et al., 2008). ການສັງເກດການນີ້ລວມກັບຫຼັກຖານອື່ນໆທີ່ຜ່ານມາໄດ້ນໍາໄປສູ່ການສົມມຸດຕິຖານວ່າການແຊກ synaptic ຂອງ receptors ຂາດ GluR2 ທີ່ມີປະສິດຕິຜົນສູງປະກອບສ່ວນເຂົ້າໃນການສະແດງອອກຂອງ cocaine-induced synaptic potentiation ໃນ VTA (Dong et al., 2004; Bellone ແລະ Luscher, 2006; Mameli et al., 20071 Brown et al, 2010; Mameli et al., 2011), ສໍາລັບການທົບທວນຄືນເບິ່ງ (Kauer ແລະ Malenka, 2007; Wolf ແລະ Tseng, 2012). ການໃສ່ຕົວຮັບ AMPA ທີ່ຂາດ GluR2 ນີ້ແມ່ນຂຶ້ນກັບ NMDA receptor transmission ໃນ VTA DA neurons ນັບຕັ້ງແຕ່ມັນບໍ່ມີຢູ່ໃນຫນູທີ່ຂາດ receptors NMDA ທີ່ເປັນປະໂຫຍດໃນ neurons DA (Engblom et al., 2008; Mameli et al., 2009) ຂ້ອຍການສະແດງອອກຂອງ receptors AMPA ທີ່ຂາດ GluR2 ແມ່ນມີຄວາມສໍາຄັນເພາະວ່າພວກເຂົາມີຄຸນສົມບັດທີ່ເປັນເອກະລັກ; ພວກມັນເປັນທາດການຊຽມທີ່ດູດຊຶມໄດ້, ມີການປະພຶດຂອງຊ່ອງທາງດຽວຫຼາຍກ່ວາ receptors ທີ່ມີ GluR2, ແລະດັ່ງນັ້ນຈຶ່ງມີຄວາມສາມາດອັນໃຫຍ່ຫຼວງທີ່ຈະປ່ຽນແປງການສົ່ງຜ່ານ synaptic. (ອີຊາກ et al., 2007). ດັ່ງນັ້ນ, ການໃສ່ຕົວຮັບ AMPA ທີ່ຂາດ GluR2 ໃນ VTA ເປັນຕົວແທນຂອງກົນໄກທີ່ເປັນໄປໄດ້ທີ່ຢາຂອງການໃຊ້ຢາສາມາດເຮັດໃຫ້ການປັບຕົວຂອງພລາສຕິກໃນຂັ້ນຕອນເບື້ອງຕົ້ນຂອງການໃຊ້ຢາ..

ການໃສ່ຕົວຮັບ AMPA ທີ່ຂາດ GluR2 ເຂົ້າໄປໃນ synapses excitatory VTA ໄດ້ຖືກສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າເກີດຂຶ້ນເພື່ອຕອບສະຫນອງຕໍ່ການບໍລິຫານຂອງຢາຈາກຫຼາຍປະເພດເຊັ່ນ nicotine ແລະ morphine ເຊັ່ນດຽວກັນກັບການກະຕຸ້ນ optogenetic ຂອງ neurons DA VTA. (ສີນ້ໍາຕານ et al., 2010) Tລາວໄດ້ ນຳ ໄປສູ່ຂໍ້ສະ ເໜີ ທີ່ວ່າການໃສ່ຕົວຮັບ AMPA ທີ່ຂາດແຄນດ້ວຍທາດການຊຽມ-permeable GluR2 ເປັນຕົວແທນຂອງກົນໄກທົ່ວໄປເຊິ່ງອາດຈະເຮັດໃຫ້ທ່າແຮງຂອງຢາຂອງ VTA synapses (ສີນ້ໍາຕານ et al., 2010), ເຖິງແມ່ນວ່າຂໍ້ມູນສໍາລັບ amphetamine ບໍ່ຈໍາເປັນຕ້ອງສອດຄ່ອງກັບສົມມຸດຕິຖານນີ້ (Faleiro et al., 2004). ຍິ່ງໄປກວ່ານັ້ນ, ຍ້ອນວ່າ GluR2-ຂາດ AMPA receptors ກໍາລັງແກ້ໄຂພາຍໃນແລະດັ່ງນັ້ນຈຶ່ງດໍາເນີນການໃນປະຈຸບັນຫນ້ອຍທີ່ສຸດຢູ່ທີ່ +40 mV, ການແຊກຊຶມຂອງພວກມັນຢ່າງດຽວບໍ່ສາມາດອະທິບາຍເຖິງການເພີ່ມຂື້ນຂອງຢາໃນອັດຕາສ່ວນ AMPA / NMDA. ການສຶກສາທີ່ຜ່ານມາທີ່ວັດແທກການຕອບສະຫນອງ synaptic unitary ທີ່ເກີດຂື້ນໂດຍແຫຼ່ງ glutamate ທ້ອງຖິ່ນສູງ (photon photolysis ສອງຂອງ caged glutamate) ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າ, ນອກເຫນືອຈາກຜົນກະທົບຕໍ່ AMPA receptor-mediated EPSCs, cocaine exposure ຍັງຫຼຸດລົງ unitary NMDA receptor-mediated EPSCs (Mameli et al., 2011), ດັ່ງນັ້ນຈຶ່ງສະຫນອງກົນໄກທີ່ເປັນໄປໄດ້ທີ່ອັດຕາສ່ວນ AMPA/NMDA ສາມາດເພີ່ມຂຶ້ນໃນສະຖານະການນີ້ (ໂດຍການຫຼຸດຕົວຫານຂອງອັດຕາສ່ວນ). ນີ້ຍັງບໍ່ທັນໄດ້ສືບສວນກັບຢາເສບຕິດອື່ນໆຂອງການລ່ວງລະເມີດ.

ການແລກປ່ຽນທີ່ເກີດຈາກຢາຂອງ GluR2-contains ກັບ GluR2-ຂາດ AMPA receptors ສາມາດຖືກຖອນຄືນໂດຍການກະຕຸ້ນຂອງ mGluR1 receptors ໃນ VTA. (Bellone ແລະ Luscher, 2006; Mameli et al., 2007). ດັ່ງນັ້ນ, ການແລກປ່ຽນ mGluR1-mediated ຂອງ AMPA receptors ສະຫນອງກົນໄກທີ່ສາມາດອະທິບາຍວ່າເປັນຫຍັງ potentiation ຢາຂອງ VTA synapses ແມ່ນຊົ່ວຄາວໃນທໍາມະຊາດ, ແກ່ຍາວເຖິງ 5 ແຕ່ບໍ່ແມ່ນ 10 ມື້ (Ungless et al., 2001; Mameli et al., 2007). ແທ້ຈິງແລ້ວ, ຖ້າການທໍາງານຂອງ mGluR1 ໃນ VTA ຖືກຫຼຸດລົງ 24 ຊົ່ວໂມງກ່ອນການບໍລິຫານ cocaine ຫຼັງຈາກນັ້ນການແກ້ໄຂພາຍໃນທີ່ເກີດຈາກ cocaine ຍັງຄົງຢູ່ເກີນ 7 ມື້ (Mameli et al., 2007, 2009). ດັ່ງນັ້ນ, ຄໍາອະທິບາຍທີ່ເປັນໄປໄດ້ຫນຶ່ງສໍາລັບວ່າເປັນຫຍັງການເສີມສ້າງ synaptic cocaine-evoked ຍັງຄົງຢູ່ໃນ VTA ຫຼັງຈາກການຄຸ້ມຄອງຕົນເອງຂອງ cocaine (ບໍ່ເຫມືອນກັບການບໍລິຫານແບບບໍ່ຕໍ່ເນື່ອງ) ອາດຈະເປັນວ່າການຄຸ້ມຄອງຕົນເອງ cocaine ນໍາໄປສູ່ການຊຶມເສົ້າຂອງສັນຍານ mGluR1 ໃນ VTA.

ຢາງ synaptic ທີ່ກະຕຸ້ນຢາຢູ່ໃນ synapses inhibitory ໃນ VTA

Excitatory synapses ບໍ່ແມ່ນປະເພດດຽວຂອງ synapse ໃນ neurons VTA DA ທີ່ໄດ້ຮັບຜົນກະທົບຈາກການຄຸ້ມຄອງຢາເສບຕິດທີ່ບໍ່ມີການລ່ວງລະເມີດ. ການຍັບຍັ້ງ synapses ໃນ VTA ຍັງມີບົດບາດສໍາຄັນໃນການຄວບຄຸມອັດຕາການຍິງຂອງ neurons DA, ດັ່ງນັ້ນ plasticity ຢູ່ GABAergic synapses ມີຄວາມສາມາດທີ່ຈະສົ່ງຜົນກະທົບຕໍ່ການສົ່ງຕໍ່ DA ຢ່າງຫຼວງຫຼາຍ. ແທ້ຈິງແລ້ວ, cocaine, morphine ແລະ ethanol ທັງຫມົດສາມາດມີອິດທິພົນ inhibitory synaptic plasticity ໃນ VTA (Melis et al., 20021 Liu et al, 2005; Nugent et al., 2007). ການສຳຜັດໂຄເຄນຊ້ຳໆ in vivo ເປັນເວລາ 5-7 ມື້ເຮັດໃຫ້ການຫຼຸດລົງຂອງຄວາມກວ້າງໃຫຍ່ຂອງກະແສ synaptic ທີ່ເປັນກາງຂອງ GABA, ດັ່ງນັ້ນການອໍານວຍຄວາມສະດວກ LTP induction ໃນຈຸລັງ VTA ໂດຍການຫຼຸດຜ່ອນຄວາມເຂັ້ມແຂງຂອງ GABAergic inhibition (Liu et al., 2005). ການສຶກສາຕໍ່ມາເປີດເຜີຍໃຫ້ເຫັນກົນໄກການ inhibition ນີ້ຈະເປັນ endocannabinoid-dependent LTD ຢູ່ GABAergic synapses ກ່ຽວຂ້ອງກັບການເປີດໃຊ້ ERK1/2 (Pan et al., 2008, 2011) GABA_A synapses receptor ໃນ VTA dopamine neurons ຍັງສະແດງໃຫ້ເຫັນທີ່ເຂັ້ມແຂງ NMDA-dependent LTP (ເອີ້ນວ່າ LTP._GABA) ໃນການຕອບສະຫນອງຕໍ່ການກະຕຸ້ນຄວາມຖີ່ສູງ (Nugent et al., 2007). LTP ນີ້_GABA ບໍ່ມີຢູ່ໃນແຖບ VTA 2 ແລະ/ຫຼື 24 ຊົ່ວໂມງຫຼັງຈາກ in vivo ການບໍລິຫານຂອງ morphine, nicotine, cocaine ຫຼື ethanol (Nugent et al., 2007; Guan ແລະ Ye, 2010; Niehaus et al., 2010). ໃນກໍລະນີຂອງເອທານອນ, ການປ້ອງກັນ LTP_GABA ແມ່ນໄກ່ເກ່ຍໂດຍ μ-opioid receptor (Guan ແລະ Ye, 2010) ຮ່ວມກັນກັບ potentiation synaptic ຢູ່ synapses excitatory, ການສູນເສຍ LTP ນີ້_GABA ຄວນ​ເພີ່ມ​ການ​ຍິງ​ອອກ​ຂອງ​ neurons VTA DA ຫຼັງ​ຈາກ​ການ​ສໍາ​ຜັດ​ກັບ​ຢາ​ເສບ​ຕິດ​.

ການສົ່ງຕໍ່ GABA ຊ້າຍັງໄດ້ຮັບການສະແດງໃຫ້ເຫັນບໍ່ດົນມານີ້ວ່າໄດ້ຮັບຜົນກະທົບຈາກຢາເສບຕິດຂອງການລ່ວງລະເມີດ. ດັ່ງນັ້ນ, ຢາເມັດດຽວຂອງຢາ methamphetamine ຫຼື cocaine ແມ່ນພຽງພໍທີ່ຈະເຮັດໃຫ້ຄວາມສາມາດຂອງ GABA ອ່ອນແອລົງຢ່າງຫຼວງຫຼາຍ._B receptors ເພື່ອຄວບຄຸມ VTA GABA neuron firing ເມື່ອວັດແທກ ex vivo 24 ຊົ່ວໂມງຕໍ່ມາ (Padgett et al., 2012). ການສູນເສຍທີ່ເກີດຈາກ methamphetamine ຂອງທ່າແຮງ postsynaptic inhibitory ຊ້າ (IPSC) ເກີດຂື້ນຈາກການຫຼຸດລົງຂອງ GABA._B receptor-G protein-coupled inwardly-rectifying potassium channel (GIRK) ໃນປະຈຸບັນ, ເນື່ອງຈາກການປ່ຽນແປງໃນການຄ້າທາດໂປຼຕີນ, ແລະປະກອບດ້ວຍການຫຼຸດລົງຢ່າງຫຼວງຫຼາຍໃນຄວາມອ່ອນໄຫວຂອງ GABA presynaptic._B receptors ໃນ neurons GABA ຂອງ VTA ໄດ້. ບໍ່ຄືກັບອິດທິພົນຂອງຢາເສບຕິດໃນ GABA_A synapses ການຊຶມເສົ້າຂອງ GABA ນີ້_Bສັນຍານ R-GIRK ຍັງຄົງຢູ່ເປັນເວລາຫຼາຍມື້ຫຼັງຈາກການສັກຢາ (Padgett et al., 2012).

ການພົວພັນດ້ານພຶດຕິກຳຂອງທ່າແຮງທີ່ເຮັດໃຫ້ເກີດຢາເສບຕິດໃນຈຸລັງ VTA DA

ດັ່ງທີ່ໄດ້ກ່າວມາກ່ອນ, ຜົນກະທົບຂອງການບໍລິຫານຢາທີ່ບໍ່ຕິດຂັດຕໍ່ຄວາມຍືດຫຍຸ່ນຂອງ synaptic ໃນ neurons VTA DA ແມ່ນສະແດງອອກຊົ່ວຄາວ, ແກ່ຍາວເຖິງຢ່າງຫນ້ອຍ 5 ແຕ່ຫນ້ອຍກວ່າ 10 ມື້ແລະໄດ້ຖືກສະແດງໃຫ້ເຫັນເຖິງຄວາມສໍາພັນໃນທາງບວກກັບການພັດທະນາເບື້ອງຕົ້ນຂອງຄວາມຮູ້ສຶກທາງດ້ານພຶດຕິກໍາແຕ່ບໍ່ແມ່ນການສະແດງອອກຂອງມັນ. (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004). ເພື່ອສະຫນັບສະຫນູນການສົມມຸດຕິຖານວ່າທ່າແຮງຂອງຢາຂອງ VTA synapses ສະແດງໃຫ້ເຫັນເຖິງການກະຕຸ້ນຂອງຄວາມຮູ້ສຶກທາງດ້ານພຶດຕິກໍາ, ການບໍລິຫານ intra-VTA ຂອງ antagonists glutamate ຫຼຸດລົງ, ແລະກົດລະບຽບການຂຶ້ນ GluR1 ທີ່ມີເຊື້ອໄວຣັດຊ່ວຍເພີ່ມຄຸນສົມບັດການຮັບຮູ້ຂອງຢາ (Carlezon et al., 1997; Carlezon ແລະ Nestler, 2002). ຫຼັກຖານທີ່ເຂັ້ມແຂງຂອງການມີສ່ວນຮ່ວມຂອງ NR2A- ແລະ B-containing NMDA receptor ໄດ້ຖືກສະຫນອງໃຫ້ໂດຍການສັງເກດເຫັນວ່າການຍັບຍັ້ງທາງຢາຂອງທັງສອງປ້ອງກັນການພັດທະນາຂອງຄວາມຮູ້ສຶກແລະການເພີ່ມຂື້ນຂອງ cocaine ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງໃນອັດຕາສ່ວນ AMPA / NMDA (Schumann et al., 2009). ຢ່າງໃດກໍຕາມ, ຫນູທີ່ມີການລຶບເປົ້າຫມາຍຂອງ NR1 ຫຼື GluR1 (ເລືອກກັບ midbrain DA neurons) ຫຼືການລຶບ GluR1 ທົ່ວໂລກສະແດງໃຫ້ເຫັນເຖິງຄວາມຮູ້ສຶກທາງດ້ານພຶດຕິກໍາແລະຍັງສະແດງໃຫ້ເຫັນເຖິງຄວາມບົກຜ່ອງຂອງ AMPA receptor ໃນປັດຈຸບັນຫຼັງຈາກການປິ່ນປົວ cocaine (Dong et al., 2004; Engblom et al., 2008). ການບິດເພີ່ມເຕີມແມ່ນສະຫນອງໃຫ້ໂດຍການສັງເກດເຫັນວ່າ CPP ແລະພຶດຕິກໍາຂອງ locomotor conditioned ແມ່ນບໍ່ມີຢູ່ໃນຫນູ knockout GluR1 (Dong et al., 2004) ແລະການສູນພັນຂອງ cocaine CPP ແມ່ນບໍ່ມີຢູ່ໃນຫນູທີ່ມີການລຶບ GluR1 ແນໃສ່ midbrain DA neurons (Engblom et al., 2008), ໃນຂະນະທີ່ຢູ່ໃນ NR1 knockout ຫນູ reinstatement ຂອງ cocaine CPP ແລະການສະແດງອອກຂອງຄວາມຮູ້ສຶກທາງດ້ານພຶດຕິກໍາແມ່ນຫຼຸດລົງ (Engblom et al., 2008; Zweifel et al., 2008). ດັ່ງນັ້ນ, ເຖິງແມ່ນວ່າມີຄໍາເຕືອນກ່ຽວກັບການຊົດເຊີຍການພັດທະນາທີ່ມີທ່າແຮງໃນຫນູ mutant ແລະ / ຫຼືການລຶບລ້າງທີ່ບໍ່ຄົບຖ້ວນທີ່ເປັນໄປໄດ້, ມັນກໍ່ເປັນໄປໄດ້ວ່າຂະບວນການທາງ neural ຄວບຄຸມ potentiation ຢາເສບຕິດຂອງ DA neurons ແລະຄວາມອ່ອນໄຫວທາງດ້ານພຶດຕິກໍາແມ່ນ dissociated. ແທນທີ່ຈະ, ມັນອາດຈະເປັນວ່າທ່າແຮງຂອງ VTA synapses ອາດຈະປະກອບສ່ວນເຂົ້າໃນການໃຫ້ເຫດຜົນຂອງແຮງຈູງໃຈທີ່ມີແຮງຈູງໃຈຕໍ່ຕົວຊີ້ບອກທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບຢາເສບຕິດ.

ການວັດແທກການປ່ຽນແປງຂອງ synaptic ປະຕິບັດຕາມການບໍລິຫານຢາທີ່ບໍ່ມີການຕິດພັນແມ່ນຈໍາກັດກ່ຽວກັບການແຈ້ງໃຫ້ຊາບກ່ຽວກັບສະພາບຕົວຈິງຂອງພະຍາດຕິດແປດ. ກ່ຽວຂ້ອງກັບສະພາບຂອງມະນຸດຫຼາຍຂື້ນແມ່ນການສຶກສາທີ່ການປ່ຽນແປງຂອງ plasticity synaptic ໄດ້ຖືກວັດແທກຫຼັງຈາກການບໍລິຫານຢາທີ່ເກີດຂື້ນ, ເຊັ່ນ: ການບໍລິຫານດ້ວຍຕົນເອງ. ໃນເລື່ອງນີ້, ການສ້າງຄວາມເຂັ້ມແຂງ synaptic ຂອງຈຸລັງ VTA DA ທີ່ຖືກກະຕຸ້ນໂດຍການຄຸ້ມຄອງຕົນເອງຂອງ cocaine ແມ່ນຄົງທີ່ເປັນເອກະລັກ, ແກ່ຍາວເຖິງ 3 ເດືອນໃນການລະເວັ້ນແລະສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າມີຄວາມທົນທານຕໍ່ການຝຶກອົບຮົມການສູນພັນ (Chen et al., 2008). ດັ່ງນັ້ນ, ເຖິງແມ່ນວ່າໃນເບື້ອງຕົ້ນໄດ້ສະເຫນີໃຫ້ເປັນເຫດການຊົ່ວຄາວ, ປະກົດວ່າຢາຢາງພາລາສະຕິກ evoked ໃນ VTA ມີຄວາມສາມາດທີ່ຈະມີອາຍຸຍືນ, ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າວິທີການບໍລິຫານ (ຕໍ່ເນື່ອງທຽບກັບບໍ່ຕໍ່ເນື່ອງ) ແມ່ນການກໍານົດທີ່ສໍາຄັນຂອງອາຍຸຍືນ. . ນີ້ແມ່ນສະຫນັບສະຫນູນໂດຍການສັງເກດເຫັນວ່າການຄວບຄຸມ yoked ໃນການສຶກສານີ້ບໍ່ໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນການເພີ່ມຂຶ້ນທີ່ຄ້າຍຄືກັນໃນອັດຕາສ່ວນ AMPA / NMDA; ແນະ​ນໍາ​ວ່າ​ມັນ​ແມ່ນ​ການ​ຮຽນ​ຮູ້​ຂອງ cue​-reward ຫຼື​ສະ​ມາ​ຄົມ​ການ​ປະ​ຕິ​ບັດ​ຜົນ​ໄດ້​ຮັບ​ທີ່​ເປັນ​ການ​ຂັບ​ລົດ plasticity​. ໃນທາງກົງກັນຂ້າມ, ການບໍລິຫານຕົນເອງຂອງອາຫານຫຼື sucrose ພາຍໃຕ້ພາລາມິເຕີທີ່ຄ້າຍຄືກັນເຮັດໃຫ້ອັດຕາສ່ວນ AMPA / NMDA ເພີ່ມຂຶ້ນຢ່າງຕໍ່ເນື່ອງເປັນເວລາ 7 ແຕ່ບໍ່ແມ່ນ 21 ມື້ເຂົ້າໄປໃນການລະເວັ້ນ, ສະແດງໃຫ້ເຫັນຊົ່ວຄາວເມື່ອທຽບກັບທີ່ induced ໂດຍ cocaine (Chen et al., 2008). ການຂາດຄວາມຄົງທົນຂອງພາດສະຕິກທີ່ເກີດຈາກອາຫານສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າການປ່ຽນແປງຂອງຄວາມເຂັ້ມແຂງ synaptic ທີ່ກະຕຸ້ນໂດຍ cocaine ບໍ່ພຽງແຕ່ເປັນຕົວແທນທາງ neural ຂອງຂະບວນການການຮຽນຮູ້ເຄື່ອງມືຫຼືລາງວັນ cue ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບການປະຕິບັດຕາມແບບແຜນການບໍລິຫານຕົນເອງຂອງຜູ້ປະຕິບັດ. ຕໍ່ se, ແທນທີ່ຈະເປັນຜົນກະທົບສະເພາະຂອງຢາເສບຕິດທີ່ອາດເປັນຕົວແທນຂອງການສ້າງຄວາມເຂັ້ມແຂງທາງດ້ານ pathological ຂອງສະມາຄົມ cue ຢາເສບຕິດ. ດັ່ງທີ່ໄດ້ກ່າວມາກ່ອນຫນ້ານີ້, ຄໍາແນະນໍາທີ່ຄາດຄະເນລາງວັນຍັງໄດ້ຖືກພົບເຫັນວ່າເຮັດໃຫ້ເກີດການເພີ່ມຂຶ້ນຂອງອັດຕາສ່ວນ AMPA / NMDA ໃນ VTA, ເຖິງແມ່ນວ່າບໍ່ຄົງທີ່, ສະຫນັບສະຫນູນບົດບາດສໍາລັບການດັດແກ້ຂອງ synaptic ທີ່ຫນ້າຕື່ນເຕັ້ນນີ້ໃນການຮຽນຮູ້ລາງວັນ (Stuber et al., 2008).

ຫນ້າສົນໃຈ, ຂະຫນາດຂອງການເພີ່ມຂຶ້ນຂອງອັດຕາສ່ວນ AMPA/NMDA ແມ່ນຄ້າຍຄືກັນໂດຍບໍ່ຄໍານຶງເຖິງຈໍານວນຂອງການສັກຢາ (ດຽວທຽບກັບຫຼາຍ)., ອະນຸສັນຍາການບໍລິຫານ (contingent vs. non-contingent), ແລະຄວາມຍາວຂອງການເຂົ້າເຖິງ (ການເຂົ້າເຖິງຈໍາກັດທຽບກັບການເຂົ້າເຖິງຂະຫຍາຍ) (Borgland et al., 20041 Chen et al, 2008; Mameli et al., 2009). ນີ້ຊີ້ໃຫ້ເຫັນວ່າການເພີ່ມຂື້ນຂອງອັດຕາສ່ວນ AMPA / NMDA ທີ່ສັງເກດເຫັນຢູ່ໃນຈຸລັງ VTA DA ອາດຈະເປັນເຫດການທີ່ອະນຸຍາດໃຫ້, ບາງທີສັນຍານວ່າ "salience" ກົງກັນຂ້າມກັບການເລີ່ມຕົ້ນຂອງ neuropathology ພື້ນຖານທີ່ຄາດວ່າຈະເພີ່ມຂຶ້ນດ້ວຍການເປີດເຜີຍຢ່າງຕໍ່ເນື່ອງ.

ຢາງທີ່ເຮັດໃຫ້ເກີດຢາເສບຕິດຢູ່ໃນ synapses excitatory ໃນ NAc

ບໍ່ເຫມືອນກັບ VTA ການສັກຢາ cocaine ດຽວບໍ່ເຮັດໃຫ້ເກີດການເພີ່ມຂື້ນຂອງຄວາມເຂັ້ມແຂງ synaptic ໃນ NAc ເມື່ອວັດແທກ 24 ຊົ່ວໂມງຕໍ່ມາ. (Thomas et al., 2001; Kourrich et al., 2007). ການສັງເກດການນີ້ແລະໄລຍະເວລາສອງທິດທາງທີ່ປະຕິບັດຕາມການບໍລິຫານແລະການຖອນຄືນ dສະ​ແດງ​ໃຫ້​ເຫັນ​ວ່າ​ຄວາມ​ເປັນ​ຢາງ​ທີ່​ເກີດ​ຈາກ​ຢາ​ເສບ​ຕິດ​ໃນ NAc ແມ່ນ​ແຕກ​ຕ່າງ​ກັນ​ຢ່າງ​ຫຼວງ​ຫຼາຍ​ຈາກ​ທີ່​ສັງ​ເກດ​ເຫັນ​ໃນ VTA.ທີ່ຢູ່ ຢ່າງ​ແທ້​ຈິງ, ເມື່ອການສັກຢາ cocaine ຊໍ້າຄືນໄດ້ຖືກປະຕິບັດ (ເພື່ອເຮັດໃຫ້ເກີດຄວາມຮູ້ສຶກທາງດ້ານພຶດຕິກໍາ), ການຫຼຸດລົງຂອງອັດຕາສ່ວນ AMPA / NMDA ແມ່ນສັງເກດເຫັນຢູ່ທີ່ NAc shell synapses ເມື່ອວັດແທກ 24 ຊົ່ວໂມງຫຼັງຈາກການບໍລິຫານຄັ້ງສຸດທ້າຍ.n (Kourrich et al., 2007). ການຊຶມເສົ້າ synaptic ນີ້ຈາກ cocaine ຊ້ໍາຊ້ອນປະກົດວ່າມີການເຊື່ອມຕໍ່ກັບ plasticity ໃນ VTA; ເມື່ອການຂັດຂວາງການເລືອກຂອງຟັງຊັນ mGluR1 ໃນ VTA ພຽງແຕ່ການສັກຢາ cocaine ພຽງຄັ້ງດຽວແມ່ນຈໍາເປັນເພື່ອເຮັດໃຫ້ການຊຶມເສົ້າດຽວກັນຂອງ NAc synapses (Mameli et al., 2009) Tລາວເປັນຜູ້ຂຽນຂອງການສຶກສານີ້ postulate ວ່າການປັບປຸງຄວາມຕື່ນເຕັ້ນຂອງການຄາດຄະເນ VTA ອາດຈະສ້າງຄວາມສະດວກໃນການປ່ອຍຕົວຂອງ DA ແລະ glutamate ໃນ NAc ໂດຍຜ່ານການປັບປຸງການປ່ອຍ DA.. ນີ້ອາດຈະປ່ຽນຂອບເຂດສໍາລັບການ induction ຂອງ plasticity ທ້ອງຖິ່ນໃນ NAc ໂດຍຜົນກະທົບຕໍ່ການກະຕຸ້ນຂອງວົງຈອນຫຼືໂດຍການລວມຂະບວນການສັນຍານ intracellular (Mameli et al., 2009).

ຄວາມສໍາຄັນທີ່ເປັນປະໂຫຍດຂອງການຊຶມເສົ້າຂອງ NAc synapses ໃນລະຫວ່າງການຖອນຕົວແບບສ້ວຍແຫຼມແມ່ນບໍ່ຊັດເຈນໃນຂັ້ນຕອນນີ້. ຄໍາອະທິບາຍທີ່ເປັນໄປໄດ້ຫນຶ່ງອາດຈະເປັນວ່າການຊຶມເສົ້າຂອງ NAc medium spiny neurons (MSNs) ຫຼຸດຜ່ອນການຕອບສະຫນອງຂອງພວກເຂົາຕໍ່ກັບການກະຕຸ້ນທີ່ໄດ້ຮັບຄ່າຕອບແທນຈາກທໍາມະຊາດ, ດັ່ງນັ້ນການປະກອບສ່ວນກັບ anhedonia ປະສົບການໃນລະຫວ່າງການຖອນຕົວສ້ວຍແຫຼມ. ມັນອາດຈະເປັນວ່າການຫຼຸດລົງທີ່ສັງເກດເຫັນໃນອັດຕາສ່ວນ AMPA / NMDA ອາດຈະເປັນຜົນມາຈາກການໃສ່ເຍື່ອຂອງ NR2B ທີ່ມີ NMDA receptors (ດັ່ງນັ້ນການເພີ່ມຕົວຫານຂອງອັດຕາສ່ວນ) ຍ້ອນວ່າ synapses ງຽບໃຫມ່ຖືກພົບເຫັນວ່າເກີດຂື້ນໃນແກະ NAc ເມື່ອໄດ້ຮັບສານໂຄເຄນ. (Huang et al., 2009). Silent glutamatergic synapses, ເຊິ່ງສະແດງເຖິງກະແສ NMDA receptor-mediated ທີ່ເປັນປະໂຫຍດໃນກໍລະນີທີ່ບໍ່ມີ AMPA receptor-mediated currents, ຄິດວ່າມີຄວາມສາມາດເພີ່ມຂຶ້ນເພື່ອດໍາເນີນການສ້າງຄວາມເຂັ້ມແຂງຂອງສາຍສົ່ງ synaptic (Isaac et al., 1995). ເມື່ອຖືກສ້າງຂື້ນ, synapses ງຽບເຫຼົ່ານີ້ອາດຈະສ້າງຄວາມສະດວກໃນການບັນຈຸ AMPA receptors, ປັບປຸງການສົ່ງ synaptic ທີ່ຫນ້າຕື່ນເຕັ້ນ. ນີ້ສະຫນອງກົນໄກທີ່ເປັນໄປໄດ້ເພື່ອອະທິບາຍການເພີ່ມຂຶ້ນໃນລະດັບຫນ້າດິນຂອງ AMPA receptors ແລະອັດຕາສ່ວນ AMPAR / NMDAR ຕໍ່ມາທີ່ສັງເກດເຫັນໃນ NAc ໃນລະຫວ່າງການຖອນຕົວທີ່ຍາວນານ. (Boudreau ແລະ Wolf, 2005; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 20071 Conrad et al, 2008). ຕົວຮັບ NMDA ທີ່ມີ NR2B ໃນ NAc ຍັງສາມາດມີສ່ວນຮ່ວມໃນການສ້າງຕັ້ງສະມາຄົມສະພາບການຢາເສບຕິດຍ້ອນວ່າ siRNA ຫຼຸດລົງຂອງ subunit ນີ້ປ້ອງກັນບໍ່ໃຫ້ morphine CPP ໃນຫນູແຕ່ບໍ່ແມ່ນຄວາມຮູ້ສຶກທາງດ້ານພຶດຕິກໍາ (Kao et al., 2011).

ບໍ່ເຫມືອນກັບ cocaine, ລະບອບການສໍາຜັດ ethanol ຊ້ໍາຊ້ອນເຮັດໃຫ້ມີທ່າແຮງຂອງ synapses ໃນການຕອບສະຫນອງຕໍ່ໂປໂຕຄອນກະຕຸ້ນ LTD ກ່ອນຫນ້ານີ້ເມື່ອວັດແທກ 24 ຊົ່ວໂມງຫຼັງຈາກການສໍາຜັດຄັ້ງສຸດທ້າຍ (Jeanes et al., 2011). ທ່າແຮງທີ່ຂຶ້ນກັບ NMDA ນີ້ແມ່ນຊົ່ວຄາວຍ້ອນວ່າຫຼັງຈາກ 48 ຊົ່ວໂມງຂອງການຖອນຕົວຂອງມັນໄດ້ຫາຍໄປແລະທັງ LTP ຫຼື LTD ບໍ່ສາມາດຖືກກະຕຸ້ນ (Jeanes et al., 2011). ຜູ້ຂຽນຕີຄວາມຫມາຍການປ່ຽນແປງທີ່ເຂັ້ມແຂງດັ່ງກ່າວໃນ NAc plasticity ເປັນຕົວຊີ້ວັດຂອງຄວາມສໍາຄັນທີ່ເປັນໄປໄດ້ຂອງຂະບວນການນີ້ໃນ neuroadaptations ethanol-induced. ຍິ່ງໄປກວ່ານັ້ນ, ບໍ່ເຫມືອນກັບ psychostimulants, ເອທານອນສາມາດປະຕິບັດຢູ່ໃນ receptors NMDA ດັ່ງນັ້ນຈຶ່ງມີຄວາມສາມາດທີ່ຈະສົ່ງຜົນກະທົບໂດຍກົງຕໍ່ສັນຍານ glutamatergic.

ທ່າແຮງຂອງ synaptic ສັງເກດເຫັນຢູ່ໃນ NAc ຫຼັງຈາກໄລຍະເວລາຂອງການຖອນຕົວ

ກົງກັນຂ້າມກັບອາການຊຶມເສົ້າທີ່ສັງເກດເຫັນໃນລະຫວ່າງການຖອນຕົວແບບສ້ວຍແຫຼມ, ທ່າແຮງຂອງ NAc shell synapses ແມ່ນສັງເກດເຫັນຫຼັງຈາກ 10-14 ມື້ຂອງການຖອນຕົວຈາກການບໍລິຫານ cocaine ຫຼື morphine ຊ້ໍາຊ້ອນ (Kourrich et al., 2007; Wu et al., 2012). ຍິ່ງໄປກວ່ານັ້ນ, ຫຼັງຈາກ 7 ມື້ຖອນຕົວຈາກການບໍລິຫານດຽວຂອງ cocaine, ການເພີ່ມຂຶ້ນຂອງຄວາມກວ້າງຂອງ mEPSCs ເຊັ່ນດຽວກັນກັບການສູນເສຍ LTP ທີ່ຖືກກະຕຸ້ນໂດຍການກະຕຸ້ນຄວາມຖີ່ສູງ (HFS) ແມ່ນພົບເຫັນຢູ່ໃນທັງສອງແກນ NAc neurons ທີ່ສະແດງອອກ dopamine D.₁ receptor (Pascoli et al., 2012) Tການປ່ຽນແປງຂອງລາວໃນຄວາມສາມາດໃນການກະຕຸ້ນ plasticity synaptic ແມ່ນເອີ້ນວ່າ metaplasticity. ການແຜ່ກະຈາຍທີ່ເກີດຈາກໂຄເຄນແມ່ນຍັງຖືກສັງເກດເຫັນຫຼັງຈາກການຖອນຕົວອອກຈາກການບໍລິຫານໂຄເຄນດ້ວຍຕົນເອງ. ດັ່ງນັ້ນ, ໜູທີ່ມີຢາໂຄເຄນທີ່ປົກຄອງຕົນເອງຕາມມາດ້ວຍ 3 ອາທິດຂອງການສູນພັນ ຫຼື ການລະເວັ້ນຈະສະແດງເຄື່ອງໝາຍ. in vivo ການຂາດດຸນຄວາມສາມາດໃນການພັດທະນາ LTP ໃນຫຼັກ NAc ຫຼັງຈາກການກະຕຸ້ນຂອງ PFC. ການສັງເກດການນີ້ແມ່ນປະກອບດ້ວຍການປ່ຽນໄປທາງຊ້າຍຂອງເສັ້ນໂຄ້ງຂາເຂົ້າ - ຜົນຜະລິດທີ່ຊີ້ໃຫ້ເຫັນທ່າແຮງຂອງຄວາມກວ້າງຂອງ fEPSP (Moussawi et al., 2009). ທ່າແຮງຂອງ NAc synapses ຍັງຖືກສັງເກດເຫັນໃນຮູບແບບຂອງການເພີ່ມຂຶ້ນຂອງ AMPA-mediated ໃນປະຈຸບັນຫຼັງຈາກໄລຍະເວລາຂອງການຢຸດເຊົາຫຼັງຈາກການບໍລິຫານຕົນເອງ (Conrad et al., 2008). ໂດຍລວມແລ້ວ, ຂໍ້ມູນເຫຼົ່ານີ້ແນະນໍາວ່າ synaptic potentiation ໃນ NAc ພັດທະນາບໍ່ວ່າຈະເປັນຫນ້າທີ່ຂອງໄລຍະເວລາຂອງການຖອນຕົວ, ຫຼືເປັນຫນ້າທີ່ຂອງເວລານັບຕັ້ງແຕ່ການບໍລິຫານ cocaine ຄັ້ງທໍາອິດ. ການສຶກສາທີ່ຜ່ານມາສະຫນັບສະຫນູນການຕີຄວາມຫມາຍສຸດທ້າຍຍ້ອນວ່າການເພີ່ມຂຶ້ນທີ່ຄ້າຍຄືກັນໃນຄວາມຖີ່ຂອງ mEPSCs ໄດ້ຖືກສັງເກດເຫັນໃນ D.₁ receptor-expressing MSNs ໃນຫນູເຖິງແມ່ນວ່າຈະບໍ່ມີຫຼືມີໄລຍະເວລາການຖອນຕົວທີ່ຍາວນານຫຼັງຈາກການບໍລິຫານ cocaine ຊ້ໍາຊ້ອນ (Dobi et al., 2011). ດັ່ງນັ້ນ, ມັນເບິ່ງຄືວ່າເຫດການທີ່ນໍາໄປສູ່ການປ່ຽນແປງການສົ່ງຕໍ່ glutamatergic ໃນ NAc ໃຊ້ເວລາບາງເວລາເພື່ອພັດທະນາ.

ການປະກອບສ່ວນຂອງ subunits receptor AMPA ສະເພາະຕໍ່ການປ່ຽນແປງນີ້ແຕກຕ່າງກັນໄປຕາມຂັ້ນຕອນຂອງການຖອນຕົວແລະວິທີການບໍລິຫານ; 10-21 ມື້ໃນການຖອນຕົວອອກຈາກທັງຕົວຮັບ AMPA ທີ່ມີ GluR2 ທີ່ມີຕົວຕັ້ງຕົວຕີແລະການບໍລິຫານດ້ວຍຕົນເອງເບິ່ງຄືວ່າມີຄວາມຮັບຜິດຊອບຕໍ່ການປ່ຽນແປງໃນລະບົບສາຍສົ່ງ AMPA. (Boudreau ແລະ Wolf, 2005; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Ferrario et al., 2010) ໃນຂະນະທີ່ເກີນ 21 ມື້ GluR2-ຂາດ AMPA receptors ຖືກເພີ່ມເຂົ້າໃນ synapses. ການຄົ້ນພົບອັນສຸດທ້າຍປະກົດວ່າເປັນກໍລະນີພຽງແຕ່ເມື່ອ cocaine ຄຸ້ມຄອງຕົນເອງ (Conrad et al., 2008; McCutcheon et al., 2011), ເຖິງແມ່ນວ່າເບິ່ງ (Mameli et al., 2009). ເນື່ອງຈາກການເພີ່ມຂື້ນຂອງຕົວຮັບ AMPA ທີ່ຂາດ GluR2, ມັນອາດຈະເປັນການແຊກຊຶມຂອງພວກມັນເກີດຂື້ນໃນການຕອບໂຕ້ການຊຶມເສົ້າຂອງ NAc synapses ທີ່ເກີດຈາກການຄຸ້ມຄອງຕົນເອງຂອງໂຄເຄນ, ດັ່ງນັ້ນຈຶ່ງເຮັດໃຫ້ການຕອບສະຫນອງ MSN ເພີ່ມຂຶ້ນຕໍ່ກັບວັດສະດຸປ້ອນທີ່ຫນ້າຕື່ນເຕັ້ນທີ່ເຮັດໃຫ້ເກີດການສະແຫວງຫາ cocaine ໃນອະນາຄົດ. ແທ້ຈິງແລ້ວ, ການຂັດຂວາງຕົວຮັບ AMPA ທີ່ຂາດ GluR2 ໃນ NAc ປ້ອງກັນການສະແດງອອກຂອງການຊອກຫາ cocaine incubated cue (Conrad et al., 2008), ແລະການສະແຫວງຫາ cocaine ກະຕຸ້ນໂດຍ AMPA ຫຼື cocaine ຍັງຖືກສະກັດໂດຍການສີດ antisense oligonucleotides ຂອງ GluR1 mRNA ເຂົ້າໄປໃນ NAc (Ping et al., 2008).

ສິ່ງທ້າທາຍດ້ານຢາເສບຕິດຫຼັງຈາກການຖອນຄືນຈະປ່ຽນທ່າແຮງ synaptic ໄປສູ່ການຊຶມເສົ້າ

ການເພີ່ມຂຶ້ນຂອງຄວາມເຂັ້ມແຂງຂອງ synaptic ແລະການສະແດງອອກດ້ານຫນ້າຂອງ AMPA receptor subunits induced ໂດຍ cocaine ໃນ NAc ຫຼັງຈາກການຖອນຕົວຈາກການບໍລິຫານທີ່ບໍ່ຕໍ່ເນື່ອງແມ່ນໄດ້ກັບຄືນຕາມການບໍລິຫານຂອງການສັກຢາ cocaine ຕື່ມອີກ (ການທ້າທາຍໃຫມ່) (Thomas et al., 2001; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Ferrario et al., 2010). ດັ່ງນັ້ນ, ການຊຶມເສົ້າ synaptic ໄດ້ຖືກສັງເກດເຫັນອີກເທື່ອຫນຶ່ງໃນແກະ NAc ເມື່ອວັດແທກ 24 ຊົ່ວໂມງຫຼັງຈາກການສັກຢາ cocaine ນີ້ (Thomas et al., 2001), ເຖິງແມ່ນວ່າເບິ່ງ (Pascoli et al., 2012). ພຶດຕິກໍານີ້ປະກົດວ່າກ່ຽວຂ້ອງກັບການສະແດງອອກຂອງ sensitization, ແລະໃນກໍລະນີຂອງ amphetamine ຢ່າງຫນ້ອຍ, ໄດ້ຖືກສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າເປັນ clathrin-mediated ແລະອີງໃສ່ GluR2-dependent endocytosis ຂອງ postsynaptic AMPA receptors (Brebner et al., 2005). ການຫຼຸດລົງຂອງການສະແດງອອກດ້ານຫນ້າຂອງ AMPA receptors ປະຕິບັດຕາມສິ່ງທ້າທາຍຂອງ cocaine ແມ່ນຊົ່ວຄາວຍ້ອນວ່າພາຍໃນ 7 ມື້ການສະແດງອອກຂອງຫນ້າດິນຟື້ນຕົວໃນລະດັບທີ່ທຽບເທົ່າກັບຫນູທີ່ມີ cocaine pretreated (Ferrario et al., 2010). ດັ່ງນັ້ນ, ມັນປະກົດວ່າປະຫວັດສາດຂອງການເປີດເຜີຍແລະການຖອນໂຄເຄນສາມາດປ່ຽນທິດທາງຂອງ plasticity synaptic ໃນ NAc ໄດ້.

ບໍ່ດົນມານີ້, ການເຊື່ອມຕໍ່ໂດຍກົງໄດ້ຖືກສ້າງຂື້ນລະຫວ່າງທ່າແຮງຂອງ cortico-accumbal synapses ໃນ D.₁ ຈຸລັງ receptor-positive ຫຼັງຈາກການຖອນຕົວ 7 ມື້ແລະການສະແດງອອກຂອງ sensitization. ດັ່ງທີ່ໄດ້ກ່າວມາກ່ອນຫນ້ານີ້, ຫຼັງຈາກ 7 ມື້ຖອນຕົວຈາກການບໍລິຫານດຽວຂອງ cocaine, synapses ເຫຼົ່ານີ້ໄດ້ຖືກພົບເຫັນວ່າມີທ່າແຮງໃນທັງແກນແລະແກະ (ຕາມການວັດແທກໂດຍການເພີ່ມຂຶ້ນຂອງ mEPSC ຄວາມກວ້າງໃຫຍ່) ແລະ LTP induced ໂດຍ HFS ແມ່ນຫຼຸດລົງ. ບໍ່ພົບສິ່ງດຽວກັນສໍາລັບ synapses ໃນ D₂ ຈຸລັງ receptor-positive (Pascoli et al., 2012). ເມື່ອປີ້ນກັບກັນ optogenetically in vivo ຜ່ານໂປຣໂຕຄອນທີ່ຮູ້ຈັກເພື່ອກະຕຸ້ນ LTD, cortico-accumbal synapses ໃນ D₁-receptor ຈຸລັງໃນທາງບວກສະແດງ mEPSCs ຫຼຸດລົງແລະການສະແດງອອກຂອງຄວາມຮູ້ສຶກຂອງ locomotor ໄດ້ຖືກປ້ອງກັນ. ສິ່ງສໍາຄັນ, ຄວາມສາມາດຂອງ HFS ໃນການກະຕຸ້ນ LTP ໄດ້ຖືກຟື້ນຟູຄືນໃຫມ່ກັບ neurons ເຫຼົ່ານີ້ (Pascoli et al., 2012), ດັ່ງນັ້ນຈຶ່ງສະແດງໃຫ້ເຫັນເຖິງການເຊື່ອມຕໍ່ໂດຍກົງລະຫວ່າງການປັບຕົວ synaptic ສະເພາະນີ້ຢູ່ທີ່ cortico-accumbal synapses ແລະການສະແດງອອກຂອງ sensitization ກັບ cocaine.

ປັດໄຈການຖອດຂໍ້ຄວາມ

ປັດໄຈການຖ່າຍທອດແມ່ນທາດໂປຼຕີນທີ່ຜູກມັດກັບລໍາດັບ DNA ສະເພາະເພື່ອຄວບຄຸມການຖ່າຍທອດພັນທຸກໍາໂດຍການພົວພັນກັບສະລັບສັບຊ້ອນ RNA polymerase II (Mitchell ແລະ Tjian, 1989). ປັດໄຈການຖ່າຍທອດສາມາດ induced ຫຼື repressed ໃນການຕອບສະຫນອງຕໍ່ stimuli ສິ່ງແວດລ້ອມ, ສົ່ງຜົນໃຫ້ມີການປ່ຽນແປງໃນການສະແດງອອກຂອງ gene ແລະສຸດທ້າຍການເຮັດວຽກຂອງ neuronal. ປັດໃຈການຖອດຂໍ້ຄວາມຈໍານວນຫນຶ່ງໄດ້ຖືກກໍານົດສໍາລັບບົດບາດທີ່ມີທ່າແຮງຂອງພວກເຂົາໃນການຕິດຢາເສບຕິດເພາະວ່າການສະແດງອອກແລະການກະຕຸ້ນຂອງພວກມັນຖືກຄວບຄຸມຢູ່ໃນເສັ້ນທາງ mesocorticolimbic ເມື່ອໄດ້ຮັບຢາເສບຕິດທີ່ຖືກລ່ວງລະເມີດ. ΔFosB ແມ່ນຫນຶ່ງໃນປັດໃຈການຖ່າຍທອດທີ່ໄດ້ຮັບຄວາມສົນໃຈໂດຍສະເພາະເນື່ອງຈາກຄວາມຫມັ້ນຄົງທີ່ຜິດປົກກະຕິຂອງມັນ. ΔFosB ແມ່ນຕົວແປທີ່ຕັດອອກຂອງ gene FosB, ແລະມັນແບ່ງປັນຄວາມຄ້າຍຄືກັນກັບສະມາຊິກຄອບຄົວ Fos ອື່ນໆລວມທັງ c-Fos, FosB, Fra1, ແລະ Fra2 ເຊິ່ງທັງຫມົດ heterodimerise ກັບໂປຣຕີນຄອບຄົວ Jun (c-Jun, JunB, ຫຼື JunD) ເພື່ອສ້າງເປັນ. ປັດໃຈການຖອດຂໍ້ຄວາມຈາກ activator protein-1 (AP-1) (Morgan ແລະ Curran, 1995). ສະມາຊິກຄອບຄົວ Fos ອື່ນໆເຫຼົ່ານີ້ຖືກກະຕຸ້ນຢ່າງໄວວາໃນ striatum ໃນການຕອບສະຫນອງຕໍ່ການບໍລິຫານຢ່າງສ້ວຍແຫຼມຂອງ psychostimulants, ຢ່າງໃດກໍຕາມ, ເນື່ອງຈາກຄວາມບໍ່ສະຖຽນລະພາບຂອງພວກມັນ, ການສະແດງອອກນີ້ແມ່ນຊົ່ວຄາວແລະກັບຄືນສູ່ລະດັບພື້ນຖານພາຍໃນຊົ່ວໂມງ (Graybiel et al., 19901 Young et al, 1991; ຄວາມຫວັງ et al., 1992). ໃນທາງກົງກັນຂ້າມ, ΔFosB ສະສົມຢູ່ໃນ striatum ປະຕິບັດຕາມການບໍລິຫານຢາຊໍາເຮື້ອ, ແລະການສະແດງອອກຂອງມັນຍັງຄົງຢູ່ເປັນເວລາຫລາຍອາທິດຫຼັງຈາກການເປີດເຜີຍຢາສຸດທ້າຍ (Hope et al., 1994; Nye et al., 1995; Nye ແລະ Nestler, 1996; Pich et al., 1997; Muller ແລະ Unterwald, 2005; McDaid et al., 2006). ຂໍ້ມູນຈາກການທົດລອງທາງດ້ານພຶດຕິກໍາສະຫນັບສະຫນູນບົດບາດສໍາລັບ ΔFosB ໃນບາງຜົນກະທົບທີ່ຍືນຍົງທີ່ມາຈາກຢາເສບຕິດຂອງການລ່ວງລະເມີດ. ການສະແດງເກີນຂອງ ΔFosB ໃນ striatum ເຮັດໃຫ້ມີການຕອບສະຫນອງຂອງ locomotor ເພີ່ມຂຶ້ນຕໍ່ cocaine ແຫຼມແລະຊໍາເຮື້ອ, ແລະເພີ່ມຄຸນສົມບັດເສີມຂອງທັງ cocaine ແລະ morphine (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006), ໃນຂະນະທີ່ການຍັບຍັ້ງ ΔFosB ເຮັດໃຫ້ເກີດຜົນກະທົບທາງດ້ານພຶດຕິກໍາທີ່ກົງກັນຂ້າມ (Peakman et al., 2003). ເນື່ອງຈາກຄວາມສາມາດຂອງຕົນໃນການເພີ່ມຄຸນສົມບັດແຮງຈູງໃຈຂອງຢາເສບຕິດຂອງການລ່ວງລະເມີດ, ປັດໄຈການຖອດຂໍ້ຄວາມນີ້ໄດ້ຖືກສະເຫນີໃຫ້ເປັນຕົວແທນຂອງ "ສະຫຼັບໂມເລກຸນ" ທີ່ອໍານວຍຄວາມສະດວກໃນການປ່ຽນແປງໄປສູ່ສິ່ງເສບຕິດ (Nestler, 2008).

cAMP response element-binding protein (CREB) ແມ່ນປັດໃຈການຖອດຂໍ້ຄວາມອີກອັນໜຶ່ງທີ່ໄດ້ເປັນຈຸດສຸມຂອງການຄົ້ນຄວ້າຈຳນວນຫຼວງຫຼາຍອັນເນື່ອງມາຈາກບົດບາດທີ່ສະເໜີໃຫ້ຢູ່ໃນຢາງທີ່ເກີດຈາກຢາ (McPherson ແລະ Lawrence, 2007). CREB ສະແດງອອກຢູ່ທົ່ວໆໄປໃນສະຫມອງ, ແລະສາມາດຖືກກະຕຸ້ນໂດຍເສັ້ນທາງສັນຍານ intracellular ຈໍານວນຫລາຍທີ່ສິ້ນສຸດລົງໃນ phosphorylation ຂອງມັນຢູ່ທີ່ serine 133 (Mayr ແລະ Montminy, 2001). phosphorylated CREB (pCREB) ກະຕຸ້ນການທົດແທນທາດໂປຼຕີນຈາກ CREB-binding (CBP) ເຊິ່ງອໍານວຍຄວາມສະດວກໃນການຖ່າຍທອດພັນທຸກໍາລົງລຸ່ມ (Arias et al., 1994). pCREB ຖືກກະຕຸ້ນຢ່າງໄວວາໃນ striatum ເມື່ອໄດ້ຮັບສານກະຕຸ້ນຈິດຕະສາດ (Konradi et al., 1994; Kano et al., 1995; Walters ແລະ Blendy, 2001; Choe et al., 2002) ແລະນີ້ແມ່ນສົມມຸດຕິຖານເພື່ອເປັນຕົວແທນຂອງກົນໄກ homeostatic ທີ່ຕ້ານການຕອບສະຫນອງທາງດ້ານພຶດຕິກໍາຕໍ່ກັບຢາເສບຕິດຂອງການລ່ວງລະເມີດ (McClung ແລະ Nestler, 2003; ດົງ et al., 2006). ອີງຕາມການນີ້, ການສະແດງຫຼາຍເກີນໄປຂອງ CREB ໃນແກະ NAc ຫຼຸດລົງຄຸນສົມບັດທີ່ໄດ້ຮັບລາງວັນຂອງ cocaine ໃນເງື່ອນໄຂທີ່ມັກ (CPP) paradigm, ໃນຂະນະທີ່ກົງກັນຂ້າມແມ່ນສັງເກດເຫັນໂດຍການຍັບຍັ້ງ CREB ໃນພາກພື້ນນີ້ (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001). ເຊັ່ນດຽວກັນ, ການຫຼຸດລົງທາງພັນທຸກໍາຫຼື inhibition ຂອງ CREB ໃນ dorsal striatum confers ຄວາມອ່ອນໄຫວເພີ່ມຂຶ້ນຕໍ່ກັບ locomotor activating ຄຸນສົມບັດຂອງ psychostimulants, ເພີ່ມການສະຫນັບສະຫນູນເພີ່ມເຕີມຕໍ່ກັບສົມມຸດຕິຖານນີ້ (Fasano et al., 2009; Madsen et al., 2012).

ໃນຂະນະທີ່ຂໍ້ມູນຈາກການທົດລອງ CPP ສະຫນັບສະຫນູນແນວຄວາມຄິດຂອງ CREB ເຮັດຫນ້າທີ່ເປັນຕົວປ່ຽນແປງທາງລົບຂອງລາງວັນຢາເສບຕິດ, ຢ່າງຫນ້ອຍກ່ຽວກັບ cocaine, ນີ້ອາດຈະເປັນ oversimplification. ການສຶກສາຈໍານວນຫນຶ່ງທີ່ໃຊ້ເຕັກນິກຕ່າງໆເພື່ອປ່ຽນແປງການເຮັດວຽກຂອງ CREB ໃນແກະ NAc ໄດ້ເປີດເຜີຍວ່າການຍັບຍັ້ງ CREB ຫຼຸດຜ່ອນການເສີມຂອງ cocaine ໃນແບບແຜນການຄຸ້ມຄອງຕົນເອງ (Choi et al., 2006; ສີຂຽວ et al., 2010; Larson et al., 2011), ໃນຂະນະທີ່ການເສີມ cocaine ໄດ້ຖືກປັບປຸງໂດຍ CREB overexpression ໃນພາກພື້ນນີ້ (Larson et al., 2011). ການຄົ້ນພົບທີ່ແຕກຕ່າງເຫຼົ່ານີ້ແມ່ນອາດຈະເປັນຍ້ອນຄວາມແຕກຕ່າງພື້ນຖານລະຫວ່າງຂັ້ນຕອນການປັບສະພາບເຄື່ອງມືແລະ Pavlovian ເຊັ່ນດຽວກັນກັບຄວາມສະຫມັກໃຈ. vs. ການ​ບໍ​ລິ​ຫານ​ຢາ​ເສບ​ຕິດ​ໂດຍ​ບໍ່​ສະ​ຫມັກ​ໃຈ​. CPP ກ່ຽວຂ້ອງກັບຂະບວນການການຮຽນຮູ້ຂອງສະມາຄົມ, ແລະຖືກຄິດວ່າເປັນການວັດແທກທາງອ້ອມຂອງຄຸນສົມບັດ hedonic ຂອງຢາເສບຕິດແທນທີ່ຈະເປັນຢາເສີມ. ຕໍ່ se (Bardo ແລະ Bevins, 2000). ການໃຊ້ຢາດ້ວຍຕົນເອງແບບສະຫມັກໃຈສາມາດໄດ້ຮັບອິດທິພົນຈາກປັດໃຈທາງດ້ານຈິດໃຈ, ແລະຄວາມສາມາດຂອງກິດຈະກໍາ CREB ໃນ NAc ເພື່ອຫຼຸດຜ່ອນການຕອບສະຫນອງຕໍ່ການກະຕຸ້ນ anxiogenic (Barrot et al., 2002) ແລະຫຼຸດຜ່ອນພຶດຕິກໍາຊຶມເສົ້າ (Pliakas et al., 2001) ສາມາດມີອິດທິພົນຕໍ່ຄວາມມັກໃນການໃຊ້ຢາດ້ວຍຕົນເອງ. ຫນ້າສົນໃຈ, ການລຶບ CREB ອອກຈາກ PFC ເຮັດໃຫ້ເກີດຄວາມກະຕຸ້ນໃນການຄຸ້ມຄອງຕົນເອງຂອງ cocaine (McPherson et al., 2010), ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າຜົນກະທົບຂອງການຫມູນໃຊ້ CREB ຕາມພຶດຕິກໍາຍັງແຕກຕ່າງກັນສໍາລັບພາກພື້ນສະຫມອງທີ່ແຕກຕ່າງກັນ. ນີ້ອາດຈະບໍ່ແປກໃຈເພາະວ່າ CREB transcriptome ມີຄວາມແຕກຕ່າງກັນຢ່າງຫຼວງຫຼາຍຕາມປະເພດຂອງເຊນ (Cha-Molstad et al., 2004) ແລະເພາະສະນັ້ນຈຶ່ງມີຄວາມສໍາຄັນທີ່ຈະກໍານົດການປ່ຽນແປງຂອງການສະແດງອອກຂອງ gene ທີ່ເກີດຂຶ້ນລົງນ້ໍາຂອງ CREB ທີ່ປະກອບສ່ວນກັບ phenotypes ເຫຼົ່ານີ້. ສິ່ງທີ່ສັບສົນຕື່ມອີກແມ່ນການສັງເກດເຫັນວ່າ CREB ໃນແກະ NAc ເປັນສິ່ງຈໍາເປັນສໍາລັບ nicotine CPP (Brunzell et al., 2009), ແນະນໍາວ່າກົນໄກການໃຫ້ລາງວັນ nicotine ທີ່ຢູ່ເບື້ອງຕົ້ນແຕກຕ່າງຈາກ cocaine ແລະ morphine ທີ່ຢູ່ເບື້ອງຕົ້ນ, ເຊິ່ງທັງສອງໄດ້ຮັບການປັບປຸງໂດຍການຍັບຍັ້ງ CREB ໃນແກະ NAc (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001; Barrot et al., 2002).

ກົນໄກ Epigenetic

Epigenetics ມີຫຼາຍຄໍານິຍາມ, ແຕ່ໃນ neuroscience ມັນຖືກກໍານົດທົ່ວໄປເປັນການປ່ຽນແປງຂອງການສະແດງອອກຂອງ gene ທີ່ເກີດຂຶ້ນໂດຍຜ່ານການ modulation ຂອງ chromatin ທີ່ບໍ່ໄດ້ຖືກນໍາມາໂດຍການປ່ຽນແປງໃນລໍາດັບ DNA ທີ່ຕິດພັນ (McQuown ແລະ Wood, 2010). Chromatin ອະທິບາຍສະຖານະຂອງ DNA ເມື່ອມັນຖືກຫຸ້ມຫໍ່ພາຍໃນເຊນ. ຫົວໜ່ວຍການຊໍ້າຄືນພື້ນຖານຂອງ chromatin ແມ່ນ nucleosome, ເຊິ່ງປະກອບດ້ວຍ 147 ຄູ່ຂອງ DNA ຫໍ່ຮອບ octamer ທີ່ປະກອບດ້ວຍຄູ່ຂອງສີ່ແກນ histones (H2A, H2B, H3, ແລະ H4) (Luger et al., 1997). ຫາງປາຍອະມິໂນຂອງ histones ຫຼັກເຫຼົ່ານີ້ສາມາດຜ່ານການດັດແກ້ຫຼັງການແປຈໍານວນຫນຶ່ງລວມທັງ acetylation, methylation, phosphorylation, ubiquitination, ແລະ sumoylation (Berger, 2007). ການເພີ່ມແລະການໂຍກຍ້າຍຂອງກຸ່ມທີ່ມີປະໂຫຍດເຫຼົ່ານີ້ອອກຈາກຫາງ histone ແມ່ນດໍາເນີນໂດຍ enzymes ແກ້ໄຂ histone ຈໍານວນຫລາຍ, ລວມທັງ acetyltransferases, deacetylases, methyltransferases, demethylases, ແລະ kinases (Kouzarides, 2007). ການປ່ຽນແປງຂອງ histone ເຫຼົ່ານີ້ເຮັດຫນ້າທີ່ເປັນສັນຍານການທົດແທນຂອງປັດໃຈການຖອດຂໍ້ຄວາມແລະທາດໂປຼຕີນອື່ນໆທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບກົດລະບຽບການຖອດຂໍ້ຄວາມ, ແລະປ່ຽນແປງຄວາມສອດຄ່ອງຂອງ chromatin ເພື່ອເຮັດໃຫ້ DNA ເຂົ້າເຖິງເຄື່ອງຈັກ transcriptional ຫຼາຍຫຼືຫນ້ອຍ (Strahl ແລະ Allis, 2000; Kouzarides, 2007; Taverna et al., 2007). ດັ່ງນັ້ນກົນໄກ Epigenetic ເປັນຕົວແທນຂອງວິທີການທີ່ສໍາຄັນໂດຍການກະຕຸ້ນສິ່ງແວດລ້ອມສາມາດຄວບຄຸມການສະແດງອອກຂອງ gene ແລະສຸດທ້າຍພຶດຕິກໍາ.

ບໍ່ດົນມານີ້, ການປ່ຽນແປງຂອງ chromatin ໄດ້ຖືກຮັບຮູ້ວ່າເປັນກົນໄກທີ່ສໍາຄັນທີ່ຕິດພັນກັບການປ່ຽນແປງຂອງຢາງແລະພຶດຕິກໍາ (Renthal ແລະ Nestler, 2008; Bredy et al., 2010; McQuown ແລະ Wood, 2010; Maze ແລະ Nestler, 2011; Robison ແລະ Nestler, 2011). ຫຼັກຖານທໍາອິດສໍາລັບການນີ້ແມ່ນມາຈາກການທົດລອງໂດຍ Kumar ແລະເພື່ອນຮ່ວມງານທີ່ນໍາໃຊ້ chromatin immunoprecipitation (ChIP) ການວິເຄາະເພື່ອສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າ cocaine induces ການປ່ຽນແປງ histone ຢູ່ໃນ gene promotors ສະເພາະໃນ striatum (Kumar et al., 2005). ໂດຍສະເພາະ, ການບໍລິຫານ cocaine ຢ່າງຮຸນແຮງເຮັດໃຫ້ H4 hyperacetylation ຂອງ cFos ຜູ້ສົ່ງເສີມ, ໃນຂະນະທີ່ການບໍລິຫານຊໍາເຮື້ອເຮັດໃຫ້ H3 hyperacetylation ຂອງ BDNF ແລະ Cdk5 ຜູ້ສົ່ງເສີມ. acetylation Histone ກ່ຽວຂ້ອງກັບການໂອນ enzymatic ຂອງກຸ່ມ acetyl ໄປຫາຫາງ N-terminal ພື້ນຖານຂອງ histone, ເຊິ່ງເຮັດໃຫ້ປະຕິສໍາພັນ electrostatic ລະຫວ່າງ histone ແລະ DNA ທີ່ຖືກຄິດຄ່າທໍານຽມທາງລົບ, ເຮັດໃຫ້ມັນສາມາດເຂົ້າເຖິງອຸປະກອນການຖອດຂໍ້ຄວາມໄດ້ຫຼາຍຂຶ້ນ (Loidl, 1994). ນີ້ແມ່ນສອດຄ່ອງກັບຄວາມສາມາດຂອງ cocaine ເພື່ອເພີ່ມການສະແດງອອກຂອງປັດໃຈການຖ່າຍທອດຄອບຄົວ Fos ຢ່າງຮຸນແຮງ (Graybiel et al., 19901 Young et al, 1991), ໃນຂະນະທີ່ BDNF ແລະ Cdk5 ຖືກກະຕຸ້ນພຽງແຕ່ເມື່ອມີການເປີດເຜີຍແບບຊໍາເຮື້ອ (Bibb et al., 2001; Grimm et al., 2003).

ສະຖານະ hyperacetylated ຂອງ histone ຍັງສາມາດບັນລຸໄດ້ໃນການທົດລອງໂດຍການບໍລິຫານຂອງສານຍັບຍັ້ງ histone deacetylase (HDAC), ແລະຢາເຫຼົ່ານີ້ໄດ້ຖືກນໍາໃຊ້ເພື່ອກວດເບິ່ງຜົນກະທົບຂອງການເພີ່ມຂື້ນທົ່ວໂລກຂອງ histone acetylation ຕໍ່ກັບການຕອບສະຫນອງທາງດ້ານພຶດຕິກໍາຕໍ່ຢາເສບຕິດຂອງການລ່ວງລະເມີດ. ການບໍລິຫານລະບົບຂອງ HDAC inhibitors synergistically ເພີ່ມທະວີການ hyperacetylation ສັງເກດເຫັນໃນການຕອບສະຫນອງກັບ cocaine ພາຍໃນ striatum (Kumar et al., 2005) ), ແລະນີ້ potentiates locomotion-induced cocaine ແລະລາງວັນ cocaine (Kumar et al., 20051 Sun et al, 20081 Sanchis-Segura et al., 2009). ການຍັບຍັ້ງ HDAC ຍັງສາມາດເພີ່ມຄວາມຮູ້ສຶກຂອງ locomotor ກັບເອທານອນແລະ morphine, ແລະອໍານວຍຄວາມສະດວກ morphine CPP (Sanchis-Segura et al., 2009), ຢ່າງໃດກໍຕາມ, ສານຍັບຍັ້ງ HDAC ຍັງໄດ້ຖືກພົບເຫັນເພື່ອປ້ອງກັນການພັດທະນາຂອງ sensitization ກັບການສໍາຜັດ morphine ດຽວ (Jing et al., 2011), ແລະຫຼຸດຜ່ອນແຮງຈູງໃຈໃນການຄຸ້ມຄອງຕົນເອງ cocaine (Romieu et al., 2008). ການຄົ້ນພົບທີ່ກົງກັນຂ້າມເຫຼົ່ານີ້ອາດຈະສະທ້ອນເຖິງຄວາມແຕກຕ່າງຂອງໂປໂຕຄອນການບໍລິຫານ, ແລະສໍາຄັນແມ່ນພວກເຂົາສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າ HDAC inhibitors ບໍ່ໄດ້ກໍານົດການຕອບສະຫນອງທາງດ້ານພຶດຕິກໍາທີ່ມີທ່າແຮງຕໍ່ຢາໃນທຸກເງື່ອນໄຂ.

ເນື່ອງຈາກຜົນກະທົບທີ່ອະນຸຍາດຂອງເຂົາເຈົ້າຕາມການຖ່າຍທອດພັນທຸກໍາ, HDAC inhibitors ອາດຈະປະຕິບັດເພື່ອອໍານວຍຄວາມສະດວກບາງປະເພດຂອງການຮຽນຮູ້ (Bredy et al., 2007; Latal et al., 2007). ມັນໄດ້ຖືກສະແດງໃຫ້ເຫັນບໍ່ດົນມານີ້ວ່າການບໍລິຫານຂອງ HDAC inhibitor ຫຼັງຈາກການເປີດເຜີຍຄືນໃຫມ່ກັບສະພາບແວດລ້ອມທີ່ຈັບຄູ່ cocaine ກ່ອນຫນ້ານີ້ສາມາດເຮັດໃຫ້ການສູນພັນຂອງ cocaine-induced CPP, ແລະນີ້ອາດຈະກ່ຽວຂ້ອງກັບການເພີ່ມຂຶ້ນຂອງ histone H3 acetylation ໃນ NAc (Malvaez et al., 2010). ການ້ໍາຕົ້ມຂອງ HDAC inhibitor suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) ໂດຍກົງເຂົ້າໄປໃນ NAc ໃນໄລຍະການປັບສະພາບຂອງ CPP ເພີ່ມທະວີການລາງວັນ cocaine conditioned (Renthal et al., 2007), ຊີ້ໃຫ້ເຫັນວ່າການຍັບຍັ້ງ HDAC ໃນຂົງເຂດນີ້ສາມາດສ້າງຄວາມສະດວກທັງການຮຽນຮູ້ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບລາງວັນແລະການຮຽນຮູ້ການສູນພັນ, ຂຶ້ນກັບສະພາບການທີ່ຢາຖືກປະຕິບັດ. ການທົດລອງເພີ່ມເຕີມໄດ້ເປີດເຜີຍບົດບາດສໍາລັບ HDAC5, ແລະ HDAC endogenous ສະແດງອອກຢ່າງຫຼວງຫຼາຍໃນ NAc ໃນໂມດູນຂອງລາງວັນ cocaine. ການບໍລິຫານ Cocaine ເພີ່ມການເຮັດວຽກຂອງ HDAC5 ໂດຍການຄວບຄຸມການ dephosphorylation ຂອງມັນແລະການນໍາເຂົ້ານິວເຄລຍຕໍ່ມາ, ແລະ dephosphorylation ຂອງ HDAC5 ໃນ NAc ຂັດຂວາງການພັດທະນາຂອງ cocaine CPP (Taniguchi et al., 2012). ເຊັ່ນດຽວກັນ, ການສະແດງຫຼາຍເກີນໄປຂອງ HDAC5 ໃນ NAc ໃນໄລຍະການປັບສະພາບຂອງ CPP ຫຼຸດລົງລາງວັນ cocaine, ແລະຜົນກະທົບນີ້ແມ່ນຍ້ອນການສະແດງອອກຂອງຮູບແບບ mutant ຂອງ HDAC5 ໃນ NAc (Renthal et al., 2007). ມັນເປັນໄປໄດ້ວ່າ HDAC5 ກໍາລັງໃຊ້ຜົນກະທົບເຫຼົ່ານີ້ໂດຍການຍັບຍັ້ງການຖ່າຍທອດ gene ທີ່ກະຕຸ້ນດ້ວຍຢາທີ່ປົກກະຕິເພີ່ມຄຸນສົມບັດທີ່ໄດ້ຮັບລາງວັນຂອງ cocaine.

ການວິເຄາະຢ່າງກວ້າງຂວາງຂອງ genome ຂອງການດັດແປງ chromatin ທີ່ເກີດຂຶ້ນໃນ NAc ເປັນຜົນມາຈາກການສໍາຜັດກັບ cocaine ໄດ້ເປີດເຜີຍການດັດແກ້ chromatin ຈໍານວນຫລາຍຢູ່ໃນພາກພື້ນສົ່ງເສີມຂອງ genes down-stream ຂອງທັງສອງ CREB ແລະ ΔFosB (Renthal et al., 2009). ການວິເຄາະນີ້ຍັງໄດ້ເປີດເຜີຍກົດລະບຽບຂອງສອງ sirtuins, SIRT1 ແລະ SIRT2, ເຊິ່ງເປັນໂປຣຕີນທີ່ມີກິດຈະກໍາ HDAC ແລະຍັງສາມາດ deacetylate ທາດໂປຼຕີນຈາກຈຸລັງອື່ນໆ (Denu, 2005). Induction ຂອງ SIRT1 ແລະ SIRT2 ແມ່ນກ່ຽວຂ້ອງກັບການເພີ່ມຂື້ນຂອງ H3 acetylation ແລະການເພີ່ມການຜູກມັດຂອງ ΔFosB ຢູ່ທີ່ຜູ້ສົ່ງເສີມພັນທຸກໍາຂອງພວກເຂົາ, ແນະນໍາວ່າພວກເຂົາເປັນເປົ້າຫມາຍຫຼຸດລົງຂອງ ΔFosB (Renthal et al., 2009). ລະບຽບການຂຶ້ນຂອງ SIRT1 ແລະ SIRT2 ແມ່ນຄິດວ່າມີຄວາມກ່ຽວຂ້ອງທາງດ້ານພຶດຕິກໍາ; sirtuins ຫຼຸດລົງຄວາມຕື່ນເຕັ້ນຂອງ NAc MSNs ໃນ vitro, ແລະການຍັບຍັ້ງທາງ pharmacological ຂອງ sirtuins ຫຼຸດລົງລາງວັນ cocaine, ໃນຂະນະທີ່ການກະຕຸ້ນຂອງພວກມັນເພີ່ມການຕອບສະຫນອງຕໍ່ cocaine (Renthal et al., 2009).

ນອກເຫນືອຈາກບົດບາດທີ່ເປັນປະໂຫຍດສໍາລັບ HDACs, ການສຶກສາທາງພັນທຸກໍາຍັງໄດ້ເປີດເຜີຍບົດບາດສໍາລັບ histone acetyltransferases (HATs) ໃນການໄກ່ເກ່ຍການຕອບສະຫນອງພຶດຕິກໍາບາງຢ່າງຕໍ່ກັບຢາເສບຕິດຂອງການລ່ວງລະເມີດ. ແນ່ນອນວ່າກົນໄກທີ່ສໍາຄັນທີ່ສຸດທີ່ CBP ສາມາດເສີມຂະຫຍາຍການຖ່າຍທອດພັນທຸກໍາແມ່ນຜ່ານກິດຈະກໍາ HAT ພາຍໃນຂອງມັນ (Bannister ແລະ Kouzarides, 1996), ແລະການຄົ້ນພົບທີ່ຜ່ານມາກ່ຽວຂ້ອງກັບກິດຈະກໍາ HAT ຂອງ CBP ໃນບາງການປ່ຽນແປງທາງພັນທຸກໍາທີ່ເປັນຜົນມາຈາກການສໍາຜັດກັບຢາ. ໃນການຕອບໂຕ້ກັບ cocaine ສ້ວຍແຫຼມ, CBP ໄດ້ຖືກບັນຈຸເຂົ້າໃນ FosB ຜູ້ສົ່ງເສີມບ່ອນທີ່ມັນ acetylates histone H4 ແລະເພີ່ມການສະແດງອອກຂອງ FosB (Levine et al., 2005). ໃນຫນູ haploins ພຽງພໍສໍາລັບ CBP, CBP ຫນ້ອຍແມ່ນໄດ້ຖືກບັນຈຸເຂົ້າໃນຜູ້ສົ່ງເສີມທີ່ເຮັດໃຫ້ເກີດການຫຼຸດລົງຂອງ histone acetylation ແລະການສະແດງອອກ FosB. ນີ້ຍັງສອດຄ່ອງກັບການສະສົມຫນ້ອຍຂອງ ΔFosB ໃນ striatum, ແລະບໍ່ແປກໃຈວ່າຫນູເຫຼົ່ານີ້ສະແດງຄວາມຮູ້ສຶກຫຼຸດລົງໃນການຕອບສະຫນອງຕໍ່ສິ່ງທ້າທາຍຂອງ cocaine (Levine et al., 2005). ບໍ່ດົນມານີ້, ການນໍາໃຊ້ລະບົບ recombination cre-lox Malvaez ແລະເພື່ອນຮ່ວມງານໄດ້ສືບສວນບົດບາດຂອງກິດຈະກໍາ CBP ທີ່ຢູ່ໂດຍສະເພາະໃນ NAc ຕາມການຖ່າຍທອດແລະພຶດຕິກໍາຂອງ cocaine-induced cocaine (Malvaez et al., 2011). ມັນໄດ້ຖືກລາຍງານວ່າການລຶບເປົ້າຫມາຍຂອງ CBP ໃນ NAc ເຮັດໃຫ້ມີການຫຼຸດລົງຂອງ histone acetylation ແລະການສະແດງອອກ c-Fos, ແລະການກະຕຸ້ນ locomotor impaired ໃນການຕອບສະຫນອງຕໍ່ cocaine ທັງສ້ວຍແຫຼມແລະຊໍາເຮື້ອ (Malvaez et al., 2011). ລາງວັນ cocaine ທີ່ມີເງື່ອນໄຂຍັງຖືກຍັບຍັ້ງຢູ່ໃນຫນູເຫຼົ່ານີ້, ສະຫນອງຫຼັກຖານທໍາອິດວ່າກິດຈະກໍາ CBP ໃນ NAc ແມ່ນສໍາຄັນສໍາລັບການສ້າງຕັ້ງຂອງຄວາມຊົງຈໍາທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບຢາເສບຕິດ (Malvaez et al., 2011).

ບໍ່ດົນມານີ້, ການທົດລອງຈາກຫ້ອງທົດລອງ Kandel ໄດ້ເປີດເຜີຍວ່າກົນໄກການສືບພັນທາງພັນທຸກໍາອາດຈະເຮັດໃຫ້ພື້ນຖານຄວາມສາມາດສົມມຸດຕິຖານຂອງ nicotine ເພື່ອເຮັດຫນ້າທີ່ເປັນ "ຢາເສບຕິດປະຕູ". ໜູທີ່ມີສານນິໂຄຕິນຖືກ pretreated ຊໍາເຮື້ອກ່ອນການສໍາຜັດກັບ cocaine ສະແດງໃຫ້ເຫັນເຖິງການເພີ່ມປະສິດທິພາບຂອງ locomotor sensitization ແລະລາງວັນ cocaine ເມື່ອທຽບກັບຫນູທີ່ມີນິໂຄຕິນ naive (Levine et al., 2011). ນອກຈາກນັ້ນ, ການປິ່ນປົວ nicotine ເຮັດໃຫ້ເກີດຄວາມຊຶມເສົ້າທີ່ກະຕຸ້ນ cocaine ຂອງ LTP ໃນ synapses excitatory ໃນແກນ NAc, ຜົນກະທົບທີ່ບໍ່ໄດ້ເຫັນດ້ວຍ nicotine ດຽວ. ການ​ວິ​ເຄາະ​ການ​ດັດ​ແກ້ histone ທີ່​ເກີດ​ຈາກ​ການ​ສໍາ​ຜັດ​ກັບ nicotine 7 ມື້​ໄດ້​ເປີດ​ເຜີຍ​ໃຫ້​ເຫັນ​ເພີ່ມ​ຂຶ້ນ H3 ແລະ H4 acetylation ຢູ່​ທີ່ FosB ຜູ້ສົ່ງເສີມໃນ striatum, ຜົນກະທົບທີ່ບໍ່ຊັດເຈນໃນການຕອບສະຫນອງຕໍ່ການບໍລິຫານ cocaine 7 ມື້. ກິດຈະກໍາ HDAC ໄດ້ຖືກຫຼຸດລົງໃນ striatum ຂອງຫນູທີ່ໄດ້ຮັບການປິ່ນປົວດ້ວຍ nicotine, ແຕ່ບໍ່ປ່ຽນແປງໃນຫນູທີ່ໄດ້ຮັບການປິ່ນປົວດ້ວຍ cocaine. ເປັນທີ່ຫນ້າສັງເກດ, ້ໍາຕົ້ມຂອງ HDAC inhibitor ໂດຍກົງເຂົ້າໄປໃນ NAc ສາມາດ mimic ຜົນກະທົບຂອງ pretreatment nicotine ໃນ potentiating cocaine ຜົນກະທົບ. ບໍ່ມີການປ່ຽນແປງໃດໆເຫຼົ່ານີ້ໄດ້ຖືກສັງເກດເຫັນໃນເວລາທີ່ຫນູໄດ້ຮັບການປິ່ນປົວດ້ວຍຢາໂຄເຄນກ່ອນທີ່ຈະມີ nicotine, ຢືນຢັນຄວາມສະເພາະຊົ່ວຄາວຂອງຜົນກະທົບເຫຼົ່ານີ້. ຊຸດທົດລອງທີ່ສະຫງ່າງາມນີ້ ໄດ້ໃຫ້ຄຳອະທິບາຍທາງພັນທຸກຳທີ່ເປັນໄປໄດ້ວ່າ ເປັນຫຍັງການສູບຢາເກືອບສະເໝີກ່ອນການໃຊ້ໂຄເຄນໃນປະຊາກອນມະນຸດ (Kandel, 1975; Kandel et al., 1992).

ນອກເຫນືອໄປຈາກ acetylation histone, histone methylation ຍັງໄດ້ຮັບການຍອມຮັບເມື່ອໄວໆມານີ້ເປັນການດັດແປງ chromatin ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບພຶດຕິກໍາທີ່ກະຕຸ້ນໂດຍຢາເສບຕິດຂອງການລ່ວງລະເມີດ (Laplant et al., 2010; Maze et al., 2010, 2011). Histone methylation ກ່ຽວຂ້ອງກັບການເພີ່ມ enzymatic ຂອງຫນຶ່ງ, ສອງ, ຫຼືສາມກຸ່ມ methyl ກັບ lysine ຫຼື arginine residues ທີ່ N-terminal ຂອງຫາງ histone, ແລະກ່ຽວຂ້ອງກັບການກະຕຸ້ນຫຼື repression, ຂຶ້ນກັບລັກສະນະຂອງການດັດແກ້ (ເຂົ້າແລະ Allis. , 2001). ການສຶກສາຄັ້ງທໍາອິດເພື່ອກວດເບິ່ງ histone methylation induced ໂດຍ cocaine ໄດ້ນໍາໄປສູ່ການກໍານົດສອງ histone methyltransferases, G9a ແລະ G9a-like protein (GLP), ທີ່ຖືກຄວບຄຸມຢ່າງຕໍ່ເນື່ອງໃນ NAc 24 h ປະຕິບັດຕາມທັງສອງ cocaine exposure ແລະ cocaine ດ້ວຍຕົນເອງ. - ການບໍລິຫານ (Renthal et al., 2009; Maze et al., 2010). ລະບຽບການຫຼຸດລົງນີ້ໄດ້ຖືກເຊື່ອມຕໍ່ກັບການຫຼຸດລົງທີ່ຄ້າຍຄືກັນໃນ histone H3 lysine 9 (H3K9) ແລະ 27 (H3K27) methylation. ຫຼັງຈາກນັ້ນ, G9a overexpression ໃນ NAc ໄດ້ຖືກສະແດງໃຫ້ເຫັນເພື່ອຫຼຸດຜ່ອນການສະແດງອອກຂອງ cocaine-induced ຂອງພັນທຸກໍາທີ່ເລືອກ, ຫຼຸດລົງລາງວັນ cocaine ຕາມການວັດແທກໂດຍ CPP, ແລະຍັບຍັ້ງການເພີ່ມຂື້ນຂອງຄວາມຫນາແຫນ້ນຂອງກະດູກສັນຫຼັງ dendritic ຕາມປົກກະຕິໃນການຕອບສະຫນອງກັບ cocaine ຊ້ໍາຊ້ອນ (Maze et al., 2010). ກົງກັນຂ້າມໄດ້ເກີດຂື້ນໃນເວລາທີ່ການສະແດງອອກຂອງ G9a ໃນ NAc ຖືກຍັບຍັ້ງ, ເຮັດໃຫ້ຄວາມຫນາແຫນ້ນຂອງກະດູກສັນຫຼັງ dendritic ເພີ່ມຂຶ້ນແລະໄດ້ຮັບລາງວັນ cocaine ເພີ່ມຂຶ້ນ. ມີຫຼັກຖານວ່າການປ່ຽນແປງທີ່ເກີດຈາກ cocaine ເຫຼົ່ານີ້ໃນການສະແດງອອກ G9a ແລະການຫຼຸດລົງຕໍ່ມາໃນ H3K9 ແລະ H3K27 ແມ່ນຄວບຄຸມໂດຍ ΔFosB (Maze et al., 2010). ໂດຍລວມແລ້ວ, ການທົດລອງເຫຼົ່ານີ້ໄດ້ກໍານົດບົດບາດສໍາຄັນສໍາລັບການ methylation histone ໂດຍ G9a ໃນບາງຜົນສະທ້ອນທາງດ້ານພຶດຕິກໍາແລະຊີວະເຄມີໃນໄລຍະຍາວຂອງການສໍາຜັດກັບ cocaine ຊ້ໍາຊ້ອນ.

ບໍ່ດົນມານີ້, trimethylation ຂອງ histone H3 lysine 9 (H3K9me3) ທີ່ເຄີຍຄິດວ່າເປັນເຄື່ອງຫມາຍ heterochromatic ຂ້ອນຂ້າງຄົງທີ່, ໄດ້ຖືກສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າຖືກຄວບຄຸມແບບເຄື່ອນໄຫວໃນ NAc ໂດຍການສໍາຜັດກັບ cocaine ແຫຼມແລະຊໍາເຮື້ອ (Maze et al., 2011). cocaine ຊ້ໍາຊ້ອນເຮັດໃຫ້ການຫຼຸດລົງຢ່າງຕໍ່ເນື່ອງຂອງການຜູກມັດ H3K9me3 ທີ່ຖືກກົດຂີ່ຂື້ນເລື້ອຍໆ, ໂດຍສະເພາະໃນເຂດ genomic ທີ່ບໍ່ແມ່ນລະຫັດ (Maze et al., 2011). ການຄົ້ນພົບເບື້ອງຕົ້ນເຫຼົ່ານີ້ຊີ້ໃຫ້ເຫັນວ່າການສໍາຜັດ cocaine ຊ້ໍາຊ້ອນອາດຈະນໍາໄປສູ່ຄວາມບໍ່ງຽບໆຂອງອົງປະກອບ retrotransposable ບາງຢ່າງໃນ neurons NAc, ແລະມັນເປັນສິ່ງທີ່ຫນ້າສົນໃຈຫຼາຍທີ່ຈະກວດສອບຜົນສະທ້ອນທາງດ້ານພຶດຕິກໍາຂອງການປັບຕົວ epigenetic ໃຫມ່ເຫຼົ່ານີ້.

ເນື່ອງຈາກລັກສະນະທີ່ຍືນຍົງຂອງສິ່ງເສບຕິດ, ການຄົ້ນຄວ້າທີ່ຜ່ານມາຍັງໄດ້ຄົ້ນຫາບົດບາດຂອງ DNA methylation, ເຊິ່ງເປັນການປັບຕົວຂອງ epigenetic ທີ່ຫມັ້ນຄົງກວ່າເມື່ອທຽບກັບການດັດແປງ histone. DNA methylation ກ່ຽວຂ້ອງກັບການເພີ່ມກຸ່ມ methyl ກັບຖານ cysteine ​​​​ໃນ DNA, ແລະໂດຍທົ່ວໄປແລ້ວມັນກ່ຽວຂ້ອງກັບການກົດຂີ່ຖອດຂໍ້ຄວາມ (Stolzenberg et al., 2011). ການວິເຄາະສະຫມອງຂອງຫນູທີ່ໄດ້ຮັບການສັກຢາ cocaine ແບບ passive ໃນໄລຍະ 7 ມື້, ຫຼືວ່າ cocaine ປົກຄອງຕົນເອງໃນໄລຍະ 13 ມື້ໄດ້ເປີດເຜີຍລະບຽບການຫຼຸດລົງຂອງ DNA methyltransferase DNMT3a ໃນ NAc 24 ຊົ່ວໂມງຫຼັງຈາກການສໍາຜັດ cocaine ສຸດທ້າຍ (Laplant et al., 2010). ໃນທາງກົງກັນຂ້າມ, ຫຼັງຈາກການເປີດເຜີຍ cocaine ຊໍາເຮື້ອຫຼາຍ (ທັງ passive ແລະຕົນເອງບໍລິຫານເປັນເວລາ 3 ອາທິດຫຼືຫຼາຍກວ່ານັ້ນ) ແລະໄລຍະເວລາການຖອນ 28 ມື້, dnmt3a mRNA ໄດ້ຖືກພົບເຫັນວ່າໄດ້ຮັບການປັບປຸງຢ່າງຫຼວງຫຼາຍໃນ NAc (Laplant et al., 2010). ການຍັບຍັ້ງ DNA methylation/DNMT3a ໂດຍສະເພາະໃນ NAc ໄດ້ຖືກສະແດງໃຫ້ເຫັນຕໍ່ມາເພື່ອເສີມຂະຫຍາຍການຮັບຮູ້ຂອງ CPP ແລະ locomotor ກັບ cocaine, ໃນຂະນະທີ່ກົງກັນຂ້າມໄດ້ຖືກສັງເກດເຫັນຫຼັງຈາກ overexpression ຂອງ DNMT3a ໃນພາກພື້ນນີ້. ຍິ່ງໄປກວ່ານັ້ນ, ການຍັບຍັ້ງ DNMT3a ໃນ NAc ຍັງປ້ອງກັນການເພີ່ມຂື້ນຂອງ cocaine ໃນຄວາມຫນາແຫນ້ນຂອງກະດູກສັນຫຼັງ dendritic (Laplant et al., 2010). ຄວາມກ່ຽວຂ້ອງທາງດ້ານພຶດຕິກໍາຂອງການປ່ຽນແປງທີ່ເກີດຈາກ cocaine ໃນຄວາມຫນາແຫນ້ນຂອງກະດູກສັນຫຼັງ NAc ຍັງບໍ່ເຂົ້າໃຈດີ. ການຫມູນໃຊ້ທີ່ຍັບຍັ້ງການຍັບຍັ້ງກະດູກສັນຫຼັງຂອງຢາເສບຕິດໄດ້ຖືກສະແດງໃຫ້ເຫັນການຫຼຸດຜ່ອນຄຸນສົມບັດທີ່ໄດ້ຮັບລາງວັນຂອງ cocaine (Russo et al., 2009; Maze et al., 2010); ຢ່າງໃດກໍຕາມ, ການສຶກສາອື່ນໆໄດ້ພົບເຫັນວ່າການຍັບຍັ້ງ spinogenesis potentiates cocaine ລາງວັນ (Pulipparacharuvil et al., 2008; Laplant et al., 2010). ຍ້ອນວ່າ cocaine ປະກົດວ່າ induce ລະບຽບການສະລັບສັບຊ້ອນສູງຂອງກະດູກສັນຫຼັງ dendritic ຕ່າງໆໃນໄລຍະການເປີດເຜີຍແລະການຖອນຕົວ (Shen et al., 2009), ມັນໄດ້ຖືກແນະນໍາວ່າຄວາມແຕກຕ່າງເຫຼົ່ານີ້ອາດຈະຂຶ້ນກັບປະເພດຂອງກະດູກສັນຫຼັງ dendritic ທີ່ມີການປ່ຽນແປງ (Laplant et al., 2010).

ຈາກການທົດລອງທີ່ໄດ້ອະທິບາຍໄວ້ໃນນີ້, ມັນເປັນທີ່ຊັດເຈນວ່າລະບຽບການທີ່ເກີດຈາກຢາເສບຕິດຂອງທ່າແຮງການຖອດຂໍ້ຄວາມຂອງເຊນເປັນຕົວແທນຂອງກົນໄກທີ່ສໍາຄັນທີ່ມີອິດທິພົນຕໍ່ການຕອບສະຫນອງຕໍ່ພຶດຕິກໍາຕໍ່ຢາເສບຕິດແລະການຮຽນຮູ້ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບລາງວັນ. ຂັ້ນຕອນຕໍ່ໄປທີ່ສໍາຄັນແມ່ນການກໍານົດວ່າການປ່ຽນແປງທາງພັນທຸກໍາເຫຼົ່ານີ້ແມ່ນກ່ຽວຂ້ອງກັບສະຖານະການຕິດພະຍາດຂອງມະນຸດຫຼາຍທີ່ສຸດ. ເນື່ອງຈາກວ່າພຽງແຕ່ການສໍາຜັດກັບຢາເສບຕິດບໍ່ພຽງພໍທີ່ຈະຜະລິດ "ສິ່ງເສບຕິດ" ໃນທັງຄົນແລະສັດ, ການລວມເອົາຕົວແບບທີ່ວັດແທກລັກສະນະພຶດຕິກໍາຂອງການຕິດຢາເສບຕິດຫຼາຍຢ່າງໃກ້ຊິດ, ເຊັ່ນ: ການໃຊ້ຢາບີບບັງຄັບແລະການເກີດໃຫມ່ຈະມີຄຸນຄ່າທີ່ສໍາຄັນ.