ແຫຼ່ງຂໍ້ມູນ
ສະຖາບັນ Nathan Kline, Orangeburg, ນິວຢອກ, 10962, ອາເມລິກາ. [email protected]
ບົດຄັດຫຍໍ້
ເດັກນ້ອຍແລະໄວລຸ້ນໄດ້ຮັບຄວາມຮູ້ສຶກທາງຈິດໃຈຫຼາຍຂຶ້ນ, ໂດຍສະເພາະແມ່ນການປິ່ນປົວສະພາບການທາງຈິດໃຈທາງຈິດໃຈທົ່ວໄປ, ເຊັ່ນ: ຄວາມດຸນດ່ຽງການຂາດດຸນການດູແລແລະບໍ່ມີ hyperactivity. ເຖິງວ່າຈະມີການນໍາໃຊ້ຢາກະຕຸ້ນໃຈ psychomotor ໃນກຸ່ມອາຍຸນ້ອຍກວ່າ, ມີຄວາມຮູ້ພຽງເລັກນ້ອຍກ່ຽວກັບການຕອບສະຫນອງ neuroadaptive ຊໍາເຮື້ອແກ່ຕົວແທນເຫຼົ່ານີ້ຢູ່ໃນສະຫມອງທີ່ອ່ອນແອ. ໃນທີ່ນີ້ພວກເຮົາສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າ, ຫຼັງຈາກການບໍລິຫານຊໍາເຮື້ອຂອງ psychostimulants ໄດ້ cocaine ແລະ amphetamine, ປັດໄຈການສໍາຫຼວດ DeltaFosB ແມ່ນ upregulated ໃນ nucleus accumbens ຂອງ periadolescent ຮອກແລະຫນູ ແຕ່ບໍ່ແມ່ນຢູ່ໃນສະຖານທີ່ລ້ຽງຫຍ້າຫຼືຜູ້ໃຫຍ່ ຮອກແລະຫນູທີ່ຢູ່ Induction of DeltaFosB ຍັງເກີດຂື້ນໂດຍເສພາະໃນການຮັກສາໄວ້ຂອງ caudate putamen ຂອງ periadolescent ຮອກແລະຫນູ ຫຼັງຈາກ amphetamine ການບໍລິຫານ. ຜົນສະທ້ອນເຫຼົ່ານີ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນທັກສະທີ່ເປັນເອກະລັກໃນໄວລຸ້ນໄວລຸ້ນຂອງໂມເລກຸນທີ່ສໍາຄັນທີ່ຄວບຄຸມການປະຕິບັດທາງຈິດໃຈແລະແນະນໍາວ່າການປ່ຽນແປງທາງດ້ານ neuroadaptive ນີ້ອາດຈະມີສ່ວນຮ່ວມໃນການໄກ່ເກ່ຍຂອງ ເພີ່ມຂຶ້ນ ແນວໂນ້ມເສບຕິດໃນຍາດພີ່ນ້ອງໄວລຸ້ນກັບຜູ້ໃຫຍ່.
ການນໍາສະເຫນີ
Psychostimulants ຖືກນໍາໃຊ້ໃນການປິ່ນປົວຄວາມຜິດປົກກະຕິຂອງເດັກນ້ອຍທົ່ວໄປ, ເຊັ່ນ: ຄວາມດົກຫນາ hyperactivity disperfection. ນອກຈາກນັ້ນ, ການໃຊ້ຢາເສບຕິດ, ລວມທັງຢາ amphetamine ແລະ cocaine, ແມ່ນພົບເລື້ອຍໆໃນໄວລຸ້ນ, ເປັນອາຍຸທີ່ມີຫຼັກຖານສໍາລັບການເພີ່ມຂື້ນຕິດຕໍ່ກັບຜູ້ໃຫຍ່Estroff et al, 1989; Myers ແລະ Anderson, 1991) ເຖິງວ່າຈະມີຂໍ້ມູນທີ່ຊີ້ບອກເຖິງຜົນກະທົບດ້ານການປະພຶດທາງດ້ານການພັດທະນາ, ມັນມີຄວາມຮູ້ຫນ້ອຍກ່ຽວກັບການຕອບສະຫນອງຂອງ neuroadaptive ໂມເລກຸນໃນສະຫມອງທີ່ເກີດຂຶ້ນໃນໄລຍະເວລາການບໍລິຫານຂອງຕົວແທນເຫຼົ່ານີ້. ຫມາກກອກແລະ amphetamine ອາດຈະສົ່ງຜົນກະທົບຕໍ່ການປ່ຽນແປງທາງດ້ານພຶດຕິກໍາທີ່ຍາວນານໂດຍສ່ວນຫນຶ່ງໂດຍຜ່ານການກະຕຸ້ນຂອງ dopamine D1ຕົວຮັບແລະການເພີ່ມຂື້ນໃນລະດັບຂອງປັດໄຈການສໍາຫຼວດ, ລວມທັງ FosB, ໃນ striatum dorsal (ເຊົ່ນ caudate putamen) ແລະ striatum ventral (ເຊົ່ນ nucleus accumbens) (Chen et al, 1997) ການເພີ່ມຂື້ນຂອງລະດັບຂອງ FosB, ບາງທີອາດຜ່ານການຄົງຕົວຂອງຜະລິດຕະພັນໂປຼຕີນ, ສະຫນັບສະຫນູນສໍາລັບຫລາຍໆສັບປະດາຫຼັງຈາກການຕິດຕໍ່ກັບ cocaine ຫຼື amphetamine, ແລະຖືກຄວບຄຸມຢູ່ຢ່າງຫນ້ອຍສ່ວນຫນຶ່ງໂດຍເສັ້ນທາງ transduction ສັນຍານຂອງ dopamine (Chen et al, 1997; Nestler et al, 2001).
ລະບົບ dopaminergic ສູນກາງຂອງສັດອ່ອນແມ່ນມີຫຼາຍໃນການໄຫຼຍ້ອນວ່າລະດັບການປ່ຽນແປງຂອງໂມເລິກທີ່ສໍາຄັນໃນການພັດທະນາຕາມປົກກະຕິ, ລວມທັງ dopamine D1receptor DARPP-32 (dopamine ແລະ cAMP regulated phosphoprotein; Mr ຂອງ 32 kDa) ແລະ cAMP (Ehrlich et al, 1990;Teicher et al, 1993; Perrone-Capano et al, 1996; Tarazi et al, 1999;Andersen, 2002) ໃນໄລຍະເວລານີ້ການປິ່ນປົວທາງຈິດໃຈ, ເຊິ່ງເສີມຂະຫຍາຍການໂຣກ neurotransmissive dopaminergic, ອາດຈະເຮັດໃຫ້ມີການຕອບສະຫນອງໂມເລກຸນທີ່ມີຄຸນນະພາບປະລິມານແລະ / ຫຼືແຕກຕ່າງກັນ, ລວມທັງການປ່ຽນແປງໃນການສະແດງອອກ FosB. ເພື່ອທົດສອບຄວາມຄິດເຫັນທີ່ມີການຕອບສະຫນອງ neuroadaptive ຂຶ້ນກັບອາຍຸສູງສຸດໃນໄລຍະທີ່ມີຊີວິດແບບຊຶມເສົ້າກັບ psychostimulants, ສາມກຸ່ມຂອງຫມູໄດ້ຖືກວິເຄາະໃນການທົດລອງຢ່າງຕໍ່ເນື່ອງ: ຜູ້ໃຫຍ່ (60 d ເກົ່າໃນການເລີ່ມຕົ້ນຂອງການສັກຢາ), periadolescent (33 d ເກົ່າໃນການເລີ່ມຕົ້ນຂອງການສັກຢາ) ແລະ post-weanling (24 d ອາຍຸໃນການເລີ່ມຕົ້ນຂອງການສັກຢາ). ນີ້ແມ່ນການປຽບທຽບໂດຍກົງຈາກການຕອບສະຫນອງດ້ານ neuroadaptive molecular ກັບການຜ່າຕັດ psychostimulant ຊໍາເຮື້ອໃນສາມກຸ່ມອາຍຸ. ພວກເຮົາໄດ້ພົບເຫັນວ່າ, ຫຼັງຈາກຮູບແບບການປິ່ນປົວທີ່ຄ້າຍຄືກັນ, ຫນູ periadolescent ສະແດງໃຫ້ເຫັນເຖິງການເພີ່ມຂຶ້ນຂອງການຄວບຄຸມ FosB ໃນການຕອບໂຕ້ກັບທັງ cocaine ແລະ amphetamine.
ອຸປະກອນແລະວິທີການ
ສັດແລະການບໍລິຫານຢາ. ຫມູ CD -1 ຊາຍ (Charles River Laboratories, Kingston, NY) ຖືກຕັ້ງຢູ່ໃນວົງຈອນແສງ / ຊ້ໍາ 12 ຊົ່ວໂມງ (6: 00 AM ກັບ 6: 00 PM) ດ້ວຍ ad libitumການເຂົ້າເຖິງອາຫານແລະນ້ໍາ. ສັດຖືກອະນຸຍາດໃຫ້ເຂົ້າຫ້ອງຫ້ອງສັດສໍາລັບຕໍາ່ສຸດທີ່ 10 d ກ່ອນທີ່ຈະເລີ່ມສັກຢາ. ສັດໄດ້ຖືກນໍາໃຊ້ໂດຍຜູ້ສືບສວນສອງຄົນທີ່ປະຕິບັດການສັກຢາທັງຫມົດໃນຫ້ອງດຽວກັນທີ່ສັດໄດ້ຖືກເກັບໄວ້. ສັດທັງຫມົດຖືກຍຽວຢາຢູ່ທີ່ອາຍຸ 21 d. ການສັກຢາເລີ່ມຕົ້ນຢູ່ທີ່ 24 (post-weanling), 33 (periadolescent), ຫຼື 60 (ຜູ້ໃຫຍ່) d ຂອງອາຍຸ. ສັດທີ່ໄດ້ຮັບສານເສບຕິດ 20 mg / kg (Sigma, St. Louis, MO), 5 mg / kg amphetamine (Sigma), ຫຼືປະລິມານເທົ່າກັບ saline intraperitoneally ລະຫວ່າງ 4: 00 ແລະ 5: 00 PM ຕໍ່ມື້ສໍາລັບ 7. ສັດໄດ້ຖືກຂ້າຕາຍໂດຍການຕັດຕົວຫຼັງຈາກທີ່ໄດ້ຮັບຄວາມສົນໃຈຈາກ CO2 ຢູ່ 10: 00 AM ໃນມື້ຫຼັງຈາກການສີດສຸດທ້າຍ. ສະຫມອງໄດ້ຖືກໂຍກຍ້າຍອອກທັນທີຈາກກະໂຫຼກ, ແລະການໃສ່ຫມວກກັນກະທົບແລະຫມາກກ້ວຍໄດ້ຖືກວິເຄາະຢ່າງໄວວາກ່ຽວກັບນ້ໍາກ້ອນ. ການຜ່າຕັດທັງຫມົດໄດ້ຖືກປະຕິບັດຈາກຊິ້ນຂອງສະຫມອງຄໍລີນໂດຍການສືບສວນດຽວ, ແລະສານສະກັດທາດໂປຼຕີນຖືກກະກຽມຈາກຈຸລັງສົດໂດຍບໍ່ມີການແຊ່ແຂງ. ຂັ້ນຕອນການລ້ຽງສັດທັງຫມົດໄດ້ຖືກອະນຸມັດໂດຍຄະນະກໍາມະການດູແລແລະການລ້ຽງສັດຂອງສະຖາບັນແລະສອດຄ່ອງກັບສະຖາບັນສຸຂະພາບແຫ່ງຊາດ ຄູ່ມືສໍາລັບການດູແລແລະການນໍາໃຊ້ສັດທົດລອງ.
Western blot analysis ສໍາລັບການວິເຄາະຂອງ blot ຕາເວັນຕົກ, ປະລິມານທາດໂປຼຕີນ (40 μgສໍາລັບ caudate putamen ແລະ 20 μgສໍາລັບ nucleus accumbens) ຈາກແຕ່ລະຕົວຢ່າງໄດ້ຖືກເກັບໄວ້ໃນແຕ່ລະຮ່ອງຂອງ 10% SDS-polyacrylamide gel ຫຼັງຈາກການວັດແທກຄວາມເຂັ້ມຂົ້ນໂປຼຕີນກັບການທົດສອບ BCA (Pierce, Rockford, IL). ການໂຫຼດທາດໂປຼຕີນທີ່ເທົ່າທຽມກັນຍັງຖືກກວດສອບໂດຍການສັງເຄາະໂປຕີນທັງຫມົດໂດຍ Ponceau Red ຫຼັງຈາກການໂອນກັບ nitrocellulose ແລະ / ຫຼືການດູດຊືມດ້ວຍຢາຕ້ານເຊື້ອແອັກຊັງ (1: 500; Sigma). Antisera antigen (FRA) ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບ Fos, ເຊິ່ງສັງເກດເຫັນ isoforms ΔFosB, ໄດ້ຮັບການສະຫນອງໂດຍທົ່ວໄປໂດຍທ່ານດຣ. M. Iadarola (ສະຖາບັນສຸຂະພາບແຫ່ງຊາດ, Bethesda, MD) ແລະໃຊ້ຢູ່ໃນລະດັບຂອງ 1: 4000. ການສຶກສາຜ່ານມາ (Chen et al, 1997; Hiroi et al, 1997), ລວມທັງການ preadsorption ຂອງ antiserum FRA ກັບ immunogenic M-peptide, ສະແດງໃຫ້ເຫັນເຖິງສະເພາະຂອງ antiserum ນີ້. Antarctic monoclonal DARPP-32 5a, ທີ່ໃຊ້ຢູ່ 1: 10,000, ໄດ້ສະຫນອງໃຫ້ໂດຍທົ່ວໄປໂດຍ Drs. Hugh Hemmings ແລະ Paul Greengard (The Rockefeller University, New York, NY). ການປະສົມປະສານ dopamine transporter (DAT) ແມ່ນມາຈາກ Chemicon (Temecula, CA). ລະເບີດໄດ້ຖືກປະຕິບັດກັບລະບົບ chemiluminescence NEN-DuPont (Boston, MA) ແລະໄດ້ຮັບຄວາມກົດດັນຕໍ່ຮູບເງົາ. ຄ່າ Densitometric ສໍາລັບການ immunoreactivity FosB ໄດ້ຮັບໂດຍໃຊ້ ScanAnalysis ສໍາລັບ Apple (Biosoft, Ferguson, MO). ຄວາມສໍາຄັນທາງສະຖິຕິໄດ້ຖືກກໍານົດໂດຍໃຊ້ ANOVA ແບບດຽວກັນ, ຕາມດ້ວຍ post hoc ການປຽບທຽບການທົດລອງປຽບທຽບຂອງ Tukey ຫຼືແບບບໍ່ມີສາຍ, ສອງຫາງຂອງນັກຮຽນ t ການທົດສອບດັ່ງທີ່ໄດ້ລະບຸໄວ້ໃນຄວາມຫມາຍຂອງຕົວເລກ. ສໍາລັບການປະຕິບັດການປິ່ນປົວຢາເສບຕິດ, ການວິເຄາະຂອງແຕ່ລະກຸ່ມອາຍຸໄດ້ຖືກປະຕິບັດຕາມ blot ແຍກຕ່າງຫາກ, ແລະດັ່ງນັ້ນ, ແຕ່ລະກຸ່ມທີ່ມີນ້ໍາຕານໄດ້ຖືກມອບຫມາຍໃຫ້ເປັນຄ່າ 100% ເພື່ອການປຽບທຽບລະຫວ່າງກຸ່ມອາຍຸ. ສໍາລັບການສຶກສາແບບມີຊີວິດ, ຕົວຢ່າງຈາກກຸ່ມອາຍຸທັງຫມົດໄດ້ຖືກວິເຄາະຮ່ວມກັນໃນລະຫວ່າງ blot ດຽວ.
ຜົນໄດ້ຮັບ
ການບົ່ງມະຕິຂອງ FosB ຫຼັງຈາກ cocaine ແລະ amphetamine ເກີດຂື້ນໃນ nucleus accumbens ຂອງຫນູ periadolescent ພຽງແຕ່
ການສະແດງອອກຂອງ FosB ໄດ້ຖືກວັດແທກຢູ່ໃນນິວຄລີອິກ accumbens ແລະ caudate putamen ຂອງເດັກນ້ອຍທີ່ມີອາຍຸຍືນ, ເດັກນ້ອຍແລະຜູ້ໃຫຍ່ຫຼັງຈາກ 7 d ຂອງຢາ amphetamine ຫຼື cocaine. ສ່ວນນິວຄຽດແມ່ນຂົງເຂດສະຫມອງທີ່ເຊື່ອວ່າເປັນສິ່ງສໍາຄັນທີ່ສຸດສໍາລັບການ mediating ຜົນກະທົບທີ່ໄດ້ຮັບຜົນປະໂຫຍດຂອງ psychostimulants. ການດູດຊືມ FosB (35 kDa) ໄດ້ຖືກສົ່ງຜົນກະທົບໃນລະດັບແກນກາງຂອງສັດລ້ຽງຫຼັງຈາກການຄວບຄຸມການໃຊ້ amphetamine ຊໍາເຮື້ອ (Fig. 1 A) ຫຼື cocaine (Fig. 1 B) ໃນທາງກົງກັນຂ້າມ, ລະດັບຂອງ FosB (35 kDa) ບໍ່ໄດ້ມີການປ່ຽນແປງທີ່ສໍາຄັນໃນແກ່ນຂອງສັດລ້ຽງລູກອ່ອນຫຼືສັດໃຫຍ່ (Fig.1 A,B) ໃນອັດຕາການດູດຊືມ, ລະດັບ FosB (35 kDa) ກໍ່ໄດ້ຖືກປັບຂຶ້ນຢ່າງຫຼວງຫຼາຍຫຼັງຈາກການໃຊ້ຢາ amphetamine ຊໍາເຮື້ອໃນສັດແຕ່ລະຄົນ (Fig.2 A) ທັງສາມກຸ່ມອາຍຸໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນເຖິງການເພີ່ມຂື້ນຂອງການສະແດງອອກ FosB (35 kDa) ໃນການໃສ່ຝັກກ້ອນຫຼັງຈາກການບໍລິໂພກ cocaine ຊໍາເຮື້ອ (Fig.2 B) ຂະຫນາດໃຫຍ່ຂອງການສະຫນັບສະຫນູນແມ່ນ, ຢ່າງໃດກໍຕາມ, ແມ່ນສັດທີ່ໃຫຍ່ທີ່ສຸດໃນສັດແຕ່ລະຄົນ, ໂດຍສະເພາະແມ່ນເມື່ອທຽບໃສ່ກັບການລ້ຽງລູກອ່ອນ (Fig. 2 B) ເອກະສານອື່ນໆ FRA ແລະ Fos ແມ່ນບໍ່ປ່ຽນແປງໃນກຸ່ມອາຍຸທັງຫມົດ (ຂໍ້ມູນທີ່ບໍ່ສະແດງ).
FosB immunoreactivity in nucleus accumbens ຫຼັງຈາກການນໍາໃຊ້ psychostimulant ຊໍາເຮື້ອ. ຫມູ CD-1 ໄດ້ຖືກສັກຄັ້ງຫນຶ່ງຄັ້ງຕໍ່ມື້ດ້ວຍນ້ໍາເກືອ, ຢາ amphetamine ຫຼື cocaine ສໍາລັບ 7 d ເລີ່ມຕົ້ນໃນມື້ 24 (P241 post-weanling), ມື້ 33 (P331 periadolescent), ຫຼືມື້ 60 (ຜູ້ໃຫຍ່) ລະດັບຂອງການ immunoreactivity FosB (35 kDa) ໃນ nucleus accumbens ແມ່ນສະແດງໃຫ້ເຫັນຫຼັງຈາກ amphetamine ຊໍາເຮື້ອ (A) ຫະລື cocaine (B) ການບໍລິຫານ. ຕົວຢ່າງ immunoblots ຈາກ saline- (S), amphetamine- (A), ແລະ cocaine- (C) ສີດເຂົ້າໂພດ (P24), periadolescent (P33), ແລະຫນູຜູ້ໃຫຍ່ແມ່ນສະແດງຢູ່ໃນ top panels. ແຜງດ້ານລຸ່ມ ສະແດງໃຫ້ເຫັນເຖິງຄວາມຫມາຍຂອງ SEM ເປີເຊັນຂອງການສະແດງອອກ FosB basal. n ຄ່າສໍາລັບແຕ່ລະກຸ່ມແມ່ນສະແດງຢູ່ໃນ ຫລັກທີ່ຢູ່ ການເພີ່ມຂຶ້ນທີ່ສໍາຄັນໃນ FosB ໄດ້ຖືກພົບເຫັນຢູ່ໃນແກນກາງຂອງພຽງແຕ່ຫູຫນູແຕ່ລະຄົນ. *p <0.05; **p <0.01 (ນັກຮຽນຂອງ t ທົດສອບ saline vs drug).
FosB immunoreactivity in putamen caudate ຫຼັງຈາກການນໍາໃຊ້ psychostimulant ຊໍາເຮື້ອ. ຫມູ CD-1 ໄດ້ຖືກສັກຄັ້ງຫນຶ່ງຄັ້ງຕໍ່ມື້ດ້ວຍນ້ໍາເກືອ, ຢາ amphetamine ຫຼື cocaine ສໍາລັບ 7 d ເລີ່ມຕົ້ນໃນມື້ 24 (P24 post-weanling), ມື້ 33 (P331 periadolescent), ຫຼືມື້ 60 (ຜູ້ໃຫຍ່) ລະດັບຂອງການ immunoreactivity FosB (35 kDa) ໃນເຕັກໂນໂລຢີ putamen ແມ່ນໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນຫຼັງຈາກອາຟຣິເມຼນຊໍາເຮື້ອ (A) ຫະລື cocaine (B) ການບໍລິຫານ. ຕົວຢ່າງ immunoblots ຈາກ saline- (S), amphetamine- (A), ແລະ cocaine- (C) ຫມູຍ່ຽວຍ່ຽວ (injected periadolescent mice (P33) ແມ່ນສະແດງຢູ່ໃນtop panels. ແຜງດ້ານລຸ່ມ ສະແດງໃຫ້ເຫັນເຖິງຄວາມຫມາຍຂອງ SEM ເປີເຊັນຂອງການສະແດງອອກ FosB basal. n ຄ່າສໍາລັບແຕ່ລະກຸ່ມແມ່ນສະແດງຢູ່ໃນ ຫລັກທີ່ຢູ່ ການເພີ່ມຂຶ້ນຂອງ amphetamine ທີ່ສໍາຄັນທີ່ສຸດໃນການປ້ອງກັນພະຍາດ FosB ແມ່ນພົບເຫັນຢູ່ໃນເຕົ້ານົມຂອງເດັກນ້ອຍທີ່ມີອາຍຸຍືນເທົ່ານັ້ນA) ການບໍລິຫານຢາກາກບອນທີ່ເຮື້ອຮັງໃນໄລຍະເວລາທີ່ຜະລິດໃນຟີລິບປີນໃນທັງສາມກຸ່ມອາຍຸ (B) *p <0.05; **p <0.01 (ນັກຮຽນຂອງ t ທົດສອບ saline vs drug).
ລະດັບ DAT ແລະ DARPP-32 ບໍ່ປ່ຽນແປງພາຍຫຼັງ cocaine ຫຼື amphetamine ຊໍາເຮື້ອ
ໂມເລກຸນທີ່ສໍາຄັນຈໍານວນຫນຶ່ງໄດ້ສະແດງອອກໂດຍ neurons dopaminergic ແລະ / ຫຼື dopaminoceptive, ລວມທັງ DARPP -32, D1 dopamine receptor, ແລະ DAT, ປະກອບສ່ວນໃນການຕອບສະຫນອງທີ່ມີອາການຄັນແລະຊຶມເສົ້າກັບ psychostimulants (Moratalla et al, 1996; Fienberg et al, 1998; Sora et al, 1998; Gainetdinov et al, 2001) ຂໍ້ມູນຈາກ DARPP-32, D1 receptor, ແລະ DAT null ແລະ DAT knock-down ສະແດງໃຫ້ເຫັນຄວາມສໍາພັນທີ່ສັບສົນລະຫວ່າງລະດັບຂອງເຂົາເຈົ້າ, ລະບຽບການຂອງກິດຈະກໍາ dopaminergic ແລະການຕອບສະຫນອງກັບ psychostimulants. ໃນຄວາມເປັນຈິງ, ການແຊກແຊງ FosB ບໍ່ໄດ້ເກີດຂື້ນໃນຫນູທີ່ DARPP-32 ທີ່ໄດ້ຮັບສານເຄມີຕະຫຼອດຊີວິດFienberg et al, 1998) ໃນຫມູຜູ້ໃຫຍ່, ຢ່າງໃດກໍຕາມ, ການໃຊ້ 7 d ຕໍ່ 20 mg / kg cocaine ບໍ່ປ່ຽນແປງລະດັບທັງຫມົດຂອງ DARPP-32 (Fienberg et al, 1998) ການຄວບຄຸມທາດໂປຼຕີນຈາກ DAT ບໍ່ໄດ້ຖືກລາຍງານມາກ່ອນໃນຫມູທີ່ມີຊີວິດຊີວາກັບ psychostimulants, ເຖິງແມ່ນວ່າການປ່ຽນແປງໃນ radioligand ທີ່ຜູກກັບການຂົນສົ່ງ dopamine ຫຼັງຈາກໄດ້ຮັບການລາຍງານກັບ psychostimulants ໄດ້ຖືກລາຍງານຢູ່ໃນບາງຊະນິດ (Letchworth et al, 2001) ໃນທີ່ນີ້ພວກເຮົາໄດ້ວັດແທກລະດັບຂອງທາດໂປຼຕິນ DARPP-32 ແລະ DAT ເພື່ອກໍານົດວ່າການສະແດງອອກຂອງໂປຣຕີນເຫຼົ່ານີ້ແມ່ນມີການປ່ຽນແປງຫຼັງຈາກການນໍາໃຊ້ psychostimulant ຊໍາເຮື້ອໃນທຸກໆສາມໄວຂອງຫນູ. ຜົນການຄົ້ນພົບຂອງພວກເຮົາຊີ້ໃຫ້ເຫັນວ່າບໍ່ມີການປ່ຽນແປງທີ່ສໍາຄັນໃນລະດັບ DARPP-32 ຫຼື DAT ທັງຫມົດໃນການໃສ່ຝັກໄຂມັນທັງຫມົດຫຼືເມັດເລືອດແດງພາຍຫຼັງການບໍລິຫານຂອງໂຣກມະເຮັງຫຼື amphetamine ໃນສາມກຸ່ມອາຍຸ (ຕາຕະລາງ 1).
ມູນຄ່າ densitometry ສໍາລັບ DARPP-32 ແລະ DAT ໃນ amphetamine ແລະ cocaine ໄດ້ຮັບການປິ່ນປົວ P24, P33, ແລະຫນູຜູ້ໃຫຍ່ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບການຄວບຄຸມ, ຄຸນຄ່າ saline, ກໍານົດ arbitrarily ຢູ່ 100%
ລະດັບພື້ນຖານຂອງ FosB ແມ່ນການຄວບຄຸມການພັດທະນາ
ພວກເຮົາໄດ້ພິຈາລະນາຄວາມເປັນພິດຂອງ FosB ເພາະວ່າຫນູຜູ້ໃຫຍ່ທີ່ມີວິສະວະກໍາພັນທຸກໍາເພີ່ມຂຶ້ນການສະແດງອອກຂອງºFosBໃນ striatum ມີການຕອບໂຕ້ກັບພຶດຕິກໍາທີ່ສູງຂຶ້ນກັບ psychostimulants (Kelz et al, 1999) ພວກເຮົາໄດ້ພົບເຫັນວ່າໃນລະດັບເບື້ອງຕົ້ນຂອງΔFosBແມ່ນຕ່ໍາກວ່າໃນສັດທີ່ມີອາຍຸຕ່ໍາກວ່າຄົນທີ່ມີເພດສໍາລັບຜູ້ທີ່ມີອາການເຈັບໄຂ້ແລະມີນ້ໍານົມ (Fig.3 A) ລະດັບຂອງເຄື່ອງຫມາຍທີ່ເຮັດວຽກຂອງລະບົບ dopamine, ລວມທັງ DARPP-32 (Ehrlich et al, 1990), DAT (Perrone-Capano et al, 1996), ແລະ receptors dopamine (Teicher et al, 1993; Tarazi et al, 1999) ຍັງມີລະບຽບການພັດທະນາ. ລາຍງານກ່ອນຫນ້ານີ້ກ່ຽວກັບຫນູ CD -1 ຊີ້ບອກເຖິງຈຸດສູງສຸດຂອງ DARPP-32 ໃນມື້ວັນເດືອນປີເກີດ 28 (P28) (Ehrlich et al, 1990) ໃນເຕັກໂນໂລຢີຂອງເຕັກນິກ Putamen ແລະ Nucleus accumbens, D1ລະດັບສູງສຸດຂອງໂປຕີນຈາກ P28 ກັບ P40 (Teicher et al, 1993; Tarazi et al, 1999), ແຕ່ການສຶກສາທີ່ຄ້າຍຄືກັນບໍ່ໄດ້ຖືກປະຕິບັດໃນຫນູ. ໃນທາງກົງກັນຂ້າມ, ໃນທີ່ນີ້ພວກເຮົາພົບວ່າລະດັບທາດໂປຼຕີນຈາກ DAT ໃນການໃສ່ປຸ໋ຍແລະການຍັດເຍື່ອຫຸ້ມໄຂມັນແມ່ນຄົງທີ່ລະຫວ່າງມື້ postnatal 24 ແລະ adulthood (Fig. 3 B) ດັ່ງນັ້ນ, ອັດຕາສ່ວນທີ່ກ່ຽວຂ້ອງລະຫວ່າງ D1 receptors, DAT, DARPP-32, ແລະΔFosBແຕກຕ່າງກັນລະຫວ່າງກຸ່ມອາຍຸ, ຊຶ່ງອາດຈະເຮັດໃຫ້ເກີດຄວາມແຕກຕ່າງໃນ D1 ກິດຈະກໍາຂອງໂປຕີນທີ່ມີຜົນກະທົບຕໍ່ລະດັບຂອງການເບື່ອຫນ່າຍ FosB.
ການສະແດງອອກພັດທະນາຂອງ FosB ແລະ DAT. A, FosB (35-37 kDa) immunoreactivity ໃນ caudate putamen ແລະ nucleus accumbens ຂອງຫນູ CD-1 naive ເປັນຫນ້າທີ່ຂອງອາຍຸ. ຕົວຢ່າງ immunoblots ແມ່ນສະແດງຢູ່ໃນ top panels.ແຜງດ້ານລຸ່ມ ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າ SEM ຂອງສາມຫມູຕໍ່ກຸ່ມ. *p <0.05, ຜູ້ໃຫຍ່ທຽບກັບ P24; #p <0.05, ຜູ້ໃຫຍ່ທຽບກັບ P36 (ການທົດສອບການປຽບທຽບຫຼາຍຢ່າງຂອງ Tukey ຫຼັງຈາກ ANOVA). B, ມູນຄ່າ Densitometric ຂອງ immunoreactivity DAT ໃນ caudate putamen ແລະ nucleus accumbens ສໍາລັບຫມູ CD-1 naive ເປັນຫນ້າທີ່ຂອງອາຍຸ. ລະດັບຂອງ DAT ບໍ່ແຕກຕ່າງກັນລະຫວ່າງສາມກຸ່ມອາຍຸ.
ການສົນທະນາ
ຜົນກະທົບດ້ານພຶດຕິກໍາຂອງຢາກະຕຸ້ນຈິດໃຈແມ່ນອາຍຸຂື້ນກັບອາຍຸ. ທ່າອ່ຽງທີ່ມີເສບຕິດສູງສຸດໃນໄວລຸ້ນ, ເມື່ອການໃຊ້ສານທີ່ຜິດກົດຫມາຍ escalates (Estroff et al, 1989; Myers ແລະ Anderson, 1991) ໃນຄວາມເປັນຈິງ, ເດັກນ້ອຍອາຍຸຕ່ໍາໆມັກຈະກາຍເປັນ dysphoric ໃນເວລາທີ່ປະສົບກັບ psychostimulants, ໃນຂະນະທີ່ໄວລຸ້ນແລະຜູ້ໃຫຍ່ມີປະສົບການ euphoria (Rapoport et al, 1980) ໃນຕົວແບບ rodent, ບາງການສຶກສາຊີ້ໃຫ້ເຫັນວ່າສັດແຕ່ລະກ້າວມີລະດັບຂັ້ນພື້ນຖານຂອງກິດຈະກໍາສູງກວ່າ (Spear and Brake, 1983) ແລະການປ່ຽນແປງການຕອບສະຫນອງກັບ psychostimulants ກ່ຽວກັບສັດທີ່ມີອາຍຸນ້ອຍກວ່າແລະເກົ່າ. ດັ່ງນັ້ນ, ພວກເຂົາເຈົ້າສະແດງໃຫ້ເຫັນການກະຕຸ້ນຂອງພະລັງງານແລະການຊອກຫາໃຫມ່ໃນການຕອບສະຫນອງຕໍ່ການນໍາໃຊ້ຢາທີ່ມີນ້ໍາຕານຕ່ໍາຂອງ psychostimulants ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບສັດແລະສັດ. ມີການບໍລິຫານແບບເຮື້ອຮັງ, ການຮັບຮູ້ເຖິງການຂັບລົດທີ່ຖືກກະຕຸ້ນໂດຍ cocaine ແມ່ນໃຫຍ່ກວ່າໃນຫນູ periadolescent ເມື່ອທຽບກັບຜູ້ໃຫຍ່, ໃນຂະນະທີ່ sensitization ກັບ stereotypy ແມ່ນຕໍ່າກວ່າ. ນອກຈາກນີ້, ຂໍ້ມູນ microdialysis ໄດ້ສະແດງຄວາມແຕກຕ່າງລະຫວ່າງຫນູອາຍຸແລະໄວລຸ້ນກ່ຽວກັບການຮັບຮູ້ເຖິງການປ່ອຍຕົວ dopamine ທີ່ຖືກນໍາໃຊ້ໂດຍ amphetamine (Laviola et al, 1995; Adriani et al, 1998; Adriani ແລະ Laviola, 2000;Laviola et al, 2001) ຢ່າງໃດກໍ່ຕາມ, ມີການສຶກສາທີ່ຂັດແຍ້ງຕໍ່ກັບການປະຕິກິລິຍາໃນໄລຍະຍາວຕໍ່ cocaine ຫຼັງຈາກການໃຊ້ methylphenidate ໃນຫນູໄວລຸ້ນ (Brandon et al, 2001; Andersen et al, 2002) ບົດລາຍງານທັງສອງຄັ້ງນີ້ຊີ້ໃຫ້ເຫັນຄວາມຫຍຸ້ງຍາກໃນການປຽບທຽບການສຶກສາໃນເວລາທີ່ໃຊ້ວິທີທົດລອງທີ່ແຕກຕ່າງກັນ. ຄວາມພະຍາຍາມທີ່ຈະປຽບທຽບການສຶກສາພຶດຕິກໍາໃນສັດທີ່ມີອາຍຸຕ່ໍາກວ່າແມ່ນສັບສົນໂດຍການນໍາໃຊ້ຊະນິດແລະຊະນິດທີ່ແຕກຕ່າງກັນ.
ຫນູໄດ້ກາຍມາເປັນຮູບແບບສັດທີ່ມີຄວາມສໍາຄັນໃນການສຶກສາການນໍາໃຊ້ແລະການລ່ວງລະເມີດ psychostimulants, ແລະນີ້ແມ່ນການວິເຄາະລະບົບທໍາອິດຂອງການຕອບສະຫນອງ molecular neuroadaptive ໃນສາມອາຍຸການພັດທະນາທີ່ແຕກຕ່າງກັນໃນຫນູຫຼືຊະນິດດຽວ. ການສຶກສາກ່ອນຫນ້ານີ້ຈາກການທີ່ພວກເຮົາໄດ້ມາຈາກວິທີການປິ່ນປົວຂອງພວກເຮົາໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນເຖິງການເພີ່ມຂື້ນΔFosBໃນກະດູກຫາງຂອງຜູ້ໃຫຍ່ທີ່ມີອາຍຸປະເພດເຫງືອກແລະກະເພາະອາຫານຫຼັງຈາກທີ່ໃຊ້ cocaine ແລະຢາ amphetamine.Hope et al, 1994; Nye et al, 1995; Turgeon et al, 1997) ແຕ່ພຽງແຕ່ຢູ່ໃນປະຕູຮົ້ວເຕົ້າໂຮມແລະປະຕູຮົ້ວເຕົ້າໂຮມກັນຫຼືເຕົ້າໂຮມຂອງຫູຫນວກສໍາລັບຜູ້ໃຫຍ່ທີ່ມີອາວຸດທໍາມະຊາດຫຼັງຈາກ cocaine ຊໍາເຮື້ອ (Fienberg et al, 1998; Zachariou et al, 2001).
ພວກເຮົາໃນປັດຈຸບັນສະແດງໃຫ້ເຫັນຄວາມແຕກຕ່າງກັນໃນທາງກວ້າງຂອງເນື້ອໃນແລະ quantitative ໃນ psychostimulant -duduced ΔFosBໃນຫມູຍ່ອຍ, periadolescent, ແລະຫນູໃຫຍ່. ການສັງເກດການຕອບສະຫນອງທີ່ມີຄວາມເຂັ້ມແຂງໃນສັດທີ່ບໍ່ມີເພດສໍາພັນເມື່ອທຽບໃສ່ກັບຜູ້ໃຫຍ່ແລະການລ້ຽງລູກອ່ອນແມ່ນຄວາມເຂັ້ມແຂງໂດຍຄວາມຈິງທີ່ວ່າການຕອບໂຕ້ແມ່ນຄ້າຍຄືກັນໃນໂຣກ cocaine ແລະ amphetamine. ຢາ psychostimulants cocaine ແລະ amphetamine ທັງສອງເພີ່ມຂຶ້ນ synaptic dopamine, ເຊັ່ນດຽວກັນກັບ serotonin ແລະ norepinephrine, ແຕ່ໂດຍກົນໄກຕ່າງໆ. Cocaine ຜູກກັບການຂົນສົ່ງ plasmalemma ສໍາລັບ dopamine, serotonin, ແລະ norepinephrine ແລະ inhibits reuptake ຂອງເຂົາເຈົ້າເຂົ້າໄປໃນ terminals presynaptic. ໃນທາງກົງກັນຂ້າມ, amphetamine ສົ່ງເສີມການປ່ອຍຕົວອັກສອນເຫຼົ່ານີ້. ການບີບຕົວທາງເລືອກຂອງΔFosBໃນນິວຄຽດພຽງແຕ່ຂອງກຸ່ມອາຍຸແຕ່ລະປີຫຼັງຈາກການໃຊ້ງານທີ່ມີຄວາມກະຕຸ້ນຂອງ 7 d ແລະຄວາມສໍາຄັນຂອງເຕັກໂນໂລຢີ FosB ໃນເຕົ້າສລາວອາດຈະເປັນການສະແດງທາງ neurobiological ຫຼືສາເຫດຂອງແນວໂນ້ມທີ່ເພີ່ມຂຶ້ນກ່ອນຫນ້ານີ້ທີ່ຈະລະເມີດ psychostimulants ໃນນີ້ ກຸ່ມອາຍຸ (Estroff et al, 1989; Myers ແລະ Anderson, 1991) ແລະການປ່ຽນແປງໄລຍະຍາວອື່ນໆໃນການສະແດງອອກຂອງເຊື້ອໂຣກ, ຊຶ່ງແຕກຕ່າງກັນລະຫວ່າງກຸ່ມອາຍຸ (Andersen et al, 2002) ນອກຈາກນັ້ນ, ຄວາມແຕກຕ່າງເຫຼົ່ານີ້ອາດຈະຖືກຄວບຄຸມໂດຍ intrinsically ໂດຍການປ່ຽນແປງການພັດທະນາໃນລະດັບຂອງໂມເລກຸນຫຼັກ, ລວມທັງºFosBຕົວຂອງມັນເອງ. ຄວາມຫມາຍຂອງຄວາມແຕກຕ່າງໃນລະດັບພື້ນຖານຂອງΔFosBລະຫວ່າງກຸ່ມອາຍຸແມ່ນຄ້າຍຄືກັນກັບການສະເຫນີກ່ຽວກັບຄວາມແຕກຕ່າງລະຫວ່າງສາຍພັນຫນູ (Haile et al, 2001) ໃນຄວາມເປັນຈິງ, ພວກເຮົາຄາດຄະເນວ່າຄວາມແຕກຕ່າງກັນທີ່ຄ້າຍຄືກັນທີ່ແຕກຕ່າງກັນຈະຖືກພົບເຫັນໃນບັນດາຫມູ inbred. ມັນຍັງເປັນໄປໄດ້ວ່າຫມູຂອງອາຍຸທີ່ແຕກຕ່າງກັນຈະສະແດງໃຫ້ເຫັນການປ່ຽນແປງໂມເລກຸນທີ່ແຕກຕ່າງກັນຢູ່ໃນເຂດພື້ນທີ່ຂອງສະຫມອງນອກເຫນືອຈາກນິວຄລີໂນ accumbens. ການວິເຄາະເພີ່ມເຕີມໂດຍນໍາໃຊ້ຫນູເລີ້ມຕົ້ນທີ່ມີການປ່ຽນແປງທີ່ມີການປ່ຽນແປງທາງວິທະຍາສາດໃນລະດັບຂອງໂມເລິກທີ່ສໍາຄັນແລະການສັງເກດການພຶດຕິກໍາທີ່ສອດຄ່ອງຈະສືບຕໍ່ທົດສອບຄວາມຄິດເຫຼົ່ານີ້.
ຫມາຍເຫດ
- ໄດ້ຮັບ ເມສາ 8, 2002
- Revision received ສິງຫາ 6, 2002
- ຍອມຮັບ ສິງຫາ 8, 2002
ວຽກນີ້ໄດ້ຮັບການສະຫນັບສະຫນູນຈາກສະຖາບັນແຫ່ງຊາດສຸຂະພາບແຫ່ງຊາດ / ສະຖາບັນແຫ່ງຊາດກ່ຽວກັບຄວາມເປັນໂຣກທາງສາສະຫນາແລະພະຍາດ Stroke NS41871 (MEE ແລະ EMU) ແລະສະຖາບັນແຫ່ງຊາດກ່ຽວກັບການໃຊ້ຢາເສບຕິດ P30-DA13429 (EMU).
Correspondence should be addressed to Dr. Michelle Ehrlich, Thomas Jefferson University, Curtis 310, 1025 Walnut Street, Philadelphia, PA 19107 ອີເມລ: [email protected].
- Copyright © 2002 Society for Neuroscience
;