DeltaFosB во Nucleus Accumbens е критична за зајакнување на ефектите од сексуалната награда. (2010)

КОМЕНТАРИ: Делта ФосБ е маркер за сите зависности, и однесување и хемиски. Како што оваа молекула се зголемува во колото за наградување, се зголемуваат и зависностите во однесувањето. Тоа е една од молекулите вклучени во невропластични промени. Овој експеримент покажува дека се зголемува со сексуално искуство, слично како и со зависностите од дрога. Во експериментот, тие користеле генетски инженеринг за да ги зголемат своите нивоа над „нормалното“. Ова резултираше во засилено олеснување на сексуалната активност. Мислиме дека ова се случува со зависност од порно.

ПОЛНО СТУДИЈА

Кувшири КК, Фромадер К.С., Вијало В., Музон Е, Нестлер Е.Ј., Леман М.Н., Кулен Л.М.

Гените Мозокот Бехав. 2010 Окт; 9 (7): 831-40 дои: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00621.x. Epub 2010 Aug 16.

Одделот за анатомија и клеточна биологија, Шулих школа за медицина и стоматологија, Универзитет во Западен Онтарио, Лондон, Онтарио, Канада.

ИЗВАДОК

Сексуалното однесување кај машките стаорци е наградувано и зајакнувачко. Сепак, малку е познато за специфичните клеточни и молекуларни механизми кои посредуваат во сексуалната награда или зајакнувачките ефекти на наградување на последователното изразување на сексуалното однесување. Оваа студија ја тестира хипотезата дека ΔFosB, стабилно изразената скратена форма на FosB, игра клучна улога во зајакнувањето на сексуалното однесување и олеснувањето на сексуалната мотивација и перформансите предизвикано од искуство.

Се покажало дека сексуалното искуство предизвикува ΔFosB акумулација во неколку лимбички мозочни региони, вклучувајќи го јадрото accumbens (NAc), медијалниот префронтален кортекс, вентралниот тегенмент и каудатскиот путамен, но не и медијалното преооптичко јадро.

Следно, индукцијата на c-Fos, низводна (потиснато) цел на ΔFosB, била измерена кај сексуално искусни и наивни животни. Бројот на c-Fos-имунореактивни клетки предизвикани од парење беше значително намален кај сексуално искусни животни во споредба со сексуално наивните контроли.

Конечно, нивоата ΔFosB и нејзината активност во NAc биле манипулирани со користење на вирусен посредник за трансфер на гени за да ја проучат неговата потенцијална улога во посредувањето на сексуалното искуство и олеснувањето на сексуалните перформанси предизвикани од искуството. Животните со преголема експресија на FosB покажаа зголемено олеснување на сексуалните перформанси со сексуално искуство во однос на контролите. Спротивно на тоа, изразот ΔJunD, доминантен негативен обврзувачки партнер на ΔFosB, го ослабуваше олеснувањето на сексуалните перформанси предизвикани од сексуално искуство и го задржа долгорочното одржување на олеснување во споредба со протеините од зелениот флуоресценција и ΔFosB прекумерната експресија.

Заедно, овие наоди поддржуваат критична улога за ΔFosB експресија во NAc за засилување на ефектите од сексуалното однесување и олеснувањето на сексуалните перформанси предизвикани од сексуално искуство.

ВОВЕД

Сексуалното однесување е високо наградува и зајакнувачки за машките глодари (Coolen et al. 2004; Pfaus и сор. 2001). Покрај тоа, сексуалното искуство го менува следното сексуално однесување и награда (Тенк и сор. 2009). Со повторено искуство во парење, сексуалното однесување е олеснето или "засилено", што е потврдено со намалени латенции за да започне парење и олеснување на сексуалната изведба (Balfour и сор. 2004; Pfaus и сор. 2001). Сепак, основните клеточни и молекуларни механизми на сексуална награда и засилување се слабо разбрани. Сексуалното однесување и условените знаци кои предвидуваат парење покажале дека минливо индуцираат експресија на непосреден ранен генски c-fos во мезолимбичкиот систем на машки стаорци (Balfour и сор. 2004; Pfaus и сор. 2001). Покрај тоа, неодамна беше покажано дека сексуалното искуство предизвикува долготрајна невропластичност кај месолимбичкиот систем на стаорци кај мажи (Фрохадер и сор. 2009; Витрини и сор. 2010). Покрај тоа, кај машки стаорци, се покажало дека сексуалното искуство предизвикува ΔFosB, a Член на семејството FOS, во јадрото accumbens (NAc) (Валас и сор. 2008). ΔFosB, скратена варијанта на спојување на FosB, е уникатен член на Fos семејството поради нејзината поголема стабилност (Carle и сор. 2007; Улери-Рејнолдс и сор. 2008; Улери и сор. 2006) и игра улога во зголемена мотивација и награда за дрога на злоупотреба и долгорочна невронска пластичност која посредува во зависност (Нестлер и сор. 2001). ΔFosB формира комплекс на хетеромерни транскрипциски фактори (протеин на активатор-1 (AP-1)) со Jun протеини, по можност JunD (Чен и сор. 1995; Хирои и сор. 1998). Преку индуцибилна прекумерна експресија на ΔFosB, првенствено ограничена на стриатумот со помош на би-трансгенични глувци, се создава фенотип на однесувањето налик наркоза, и покрај отсуството на претходна изложеност на лек (McClung и сор. 2004). Овој однесен фенотип вклучува сензибилизиран локомоторн одговор на кокаин (Kelz и сор. 1999), зголемена предност за кокаин (Kelz и сор. 1999) и морфин (Захариу и сор. 2006) и зголемена самоконтрола на кокаин (Колби и сор. 2003).

Слично на наградата за дрога, ΔFosB се регулира преку натурални награди и посредува во изразувањето на овие однесувања. Прекумерната експресија на ΔFosB во NAc користејќи модели на глодари го зголемува доброволното функционирање на тркалото (Werme и сор. 2002), инструментално реагирање за храна (Olausson и сор. 2006), внес на сахароза (Валас и сор. 2008), и го олеснува мажјакот (Валас и сор. 2008) и женски (Бредли и сор. 2005) сексуално однесување. Така, ΔFosB може да биде вклучен во посредувањето на ефектите од природните наградувачки искуства. Тсегашната студија се проширува на претходните студии со конкретна истрага за улогата на ΔFosB во NAc во долгорочните исходи на сексуалното искуство при последователното однесување на парење и невралната активација во мезолимбичкиот систем.

  • Прво, било утврдено кои региони на мозокот се вмешани во колективната награда и сексуалното однесување, изразувајќи ΔFosB, предизвикана од сексуално искуство.
  • Следно, ефектот на ΔFosB предизвикан од сексуално искуство при експресија на c-Fos, предизвикана од парење, која е потиснати од ΔFosB (Renthal и сор. 2008), беше испитуван.
  • Конечно, ефектот на манипулирање со ΔFosB активност во NAc (прекумерна експресија на гените и експресија на доминантен негативен партнер за врзување) врз сексуалното однесување и олеснето олеснување на сексуалната мотивација и перформанси предизвикани од искуства, беше утврдена со користење на технологијата за вирален вектор.
Оди до:

МЕТОДИ

Животни

Возрасни машки глувци Sprague Dawley (200-225 грама) биле добиени од Чарлс реката лаборатории (Senneville, КК, Канада). Животните биле сместени во плексиглас кафези со тунел цевка во ист полски пара во текот на експериментите. Собата во колонијата била регулирана со температура и се одржувала на 12 / 12 ч светло темно циклус со достапна храна и вода ad libitum освен за време на тестирањето на однесувањето. Стимулите (210-220 грама) за парење се добива поткожен имплант кој содржи 5% естрадиол бензоат и 95% холестерол по билатерална овариектомија под длабока анестезија (0.35g кетамин / 0.052g Xylazine). Сексуалната рецептивност била индуцирана со администрација на 500μg прогестерон во маслото од семки 0.1 mL околу 4 часови пред тестирање. Сите постапки беа одобрени од комитетите за грижа и употреба на животните на Универзитетот во Западен Онтарио и се усогласија со упатствата на CCAC кои вклучуваат животни 'рбетници во истражувањето.

Сексуално однесување

Седмињата на парење се случиле во текот на раната темна фаза (помеѓу 2-6 часови по почетокот на темниот период) при затемнување на црвено светло. Пред почетокот на експериментот, животните беа случајно поделени во групи. За време на парењето, на машките стаорци им беше дозволено да се справи со ејакулација или 1 час, а беа забележани параметри за сексуално однесување, вклучувајќи: латентност на монтирање (ML, време од внесување на женскиот до првата планина), интроцијална латенција (ИЛ, време од воведувањето на женски до првиот мост со вагинална пенетрација), латентност на ејакулацијата (ЕЛ, време од првата интромизација до ејакулација), интервал на постигнување на ејакулација (PEI, време од ејакулација до прва последователна интромизација), број на монтирања (М; карличен протекување без вагинален пенетрација), број на интромици (интрамускуларни заболувања, вклученост вклучувајќи венска пенетрација) и ефикасност на копулација (CE = IM / (M + IM)) (Agmo 1997). Во анализата за животни кои не покажаа ејакулација, не биле вклучени броеви на монтирања и интромици. Монтажата и интромирачките латенции се параметри кои укажуваат на сексуална мотивација, додека латенцијата на ејакулација, бројот на месеци и ефикасноста на копулацијата ја одразуваат сексуалната перформанса (Hull 2002).

Експеримент 1: Експресија на ΔFosB

На сексуално наивните машки стаорци им беше дозволено да се парат во чисти тест кафези (60 × 45 × 50 cm) за 5 последователни, секојдневни пареа сесии или останале сексуално наивни. Дополнителна табела 1 ја нагласува бихевиоралната парадигма за експериментални групи: наивно нема пол (NNS, n = 5), наивен секс (NS; n = 5), немал сексуален однос (ENS; n = 5) и искусен пол (ES; n = 4). НС и ЕС животни биле жртвувани 1 час по ејакулација на последниот ден на парење за да се испита изразувањето на c-Fos предизвикано од парење. ННС-животните биле жртвувани истовремено со ENS-животни 24 часа по последната парење за да се испитува ΔFosB-индуцираниот сексуален допир. Сексуално искусените групи беа соодветни за сексуално однесување пред следните тестирања. Не беа забележани значајни разлики помеѓу групите за какви било мерки на однесување во рамките на соодветната сесија за парење и олеснето сексуално однесување предизвикано од сексуално искуство беше прикажано од двете искусни групи (Дополнителна табела 2). Контролите вклучувале сексуално наивни мажи кои истовремено се ракувале со животни за парење, обезбедувајќи изложеност на женски мирис и вокализација без директен женски контакт.

За жртва, животните беа длабоко анестезирани со користење на натриум пентобарбитал (270mg / kg; ip) и перфузирани интракардијално со 50 ml од 0.9% солен, проследено со 500 ml од 4% параформалдехид во 0.1 M фосфатниот пуфер (PB). Мозоците се отстранети и пост-фиксирани за 1h на собна температура во истиот фиксатор, потоа се потопени во 20% сахароза и 0.01% натриум азид во 0.1 M PB и се чуваат на 4 ° C. Короналните делови (35 μm) се сечеа со микроотем за замрзнување (H400R, Micron, Германија), собрани во четири паралелни серии во раствор за криопротектор (30% сахароза и 30% етилен гликол во 0.1 M PB) и се чуваат на -20 ° C. Слободните лебдечки делови беа широко измиени со 0.1 М фосфат-бафериран солен (PBS, pH 7.3-7.4) помеѓу инкубациите. Секции беа изложени на 1% H2O2 за 10 min на собна температура за уништување на ендогени пероксидази, потоа забрани во PBS + инкубационен раствор, кој е PBS кој содржи 0.1% говедски серумски албумин (каталог 005-000-121, Џексон Имунорезервирање лаборатории, West Grove, PA) и 0.4% Triton X -100 (каталог точка BP151-500; Сигма-Aldrich) за 1 ч. Секциите потоа беа инкубирани преку ноќ во 4 ° C во поликлонално антитело за зајаци со FOSB (1: 5K, sc-48 Санта Круз биотехнологија, Санта Круз, Калифорнија, САД). Пан-FosB антителото беше покренато против внатрешен регион споен со FosB и ΔFosB. ΔFosB-IR-клетките биле конкретно ΔFosB-позитивни, бидејќи во пост-стимулативното време (24 часа) сите детекционирани стимулирани FOSB се деградирани (Perrotti и сор. 2004; Perrotti и сор. 2008). Освен тоа, во овој експеримент, животните кои пареа на последниот ден (NS, ES) биле жртвувани 1h по парењето, па така пред изразот FosB. Western blot анализата потврди откривање на ΔFosB на приближно 37 kD. По основната инкубација на антитела, секциите беа инкубирани за 1 h во биоттин-конјугиран коза против зајак за IgG (1: 500 во PBS +; Векторски лаборатории, Burlingame, CA, САД), а потоа 1 h во avidin-biotin-hoseradish пероксидаза (ABC елита 1: 1K во PBS, Векторски лаборатории, Бурлингем, Калифорнија, САД). По оваа инкубација секции беа обработени на еден од следниве начини:

1. Единствено пероксидазно етикетирање

Секции на NNS и ENS животни биле користени за мозочна анализа на акумулацијата ΔFosB предизвикана од сексуално искуство. По инкубацијата на ABC, комплексот на пероксидаза беше визуелизиран по третманот за 10 минути до хромоген раствор кој содржи 0.02% 3,3'-diaminobenzidine tetrahydrochloride (DAB, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) зајакнат со 0.02% никел сулфат во 0.1 M PB со хидроген пероксид (0.015%). Секции беа измиени темелно во 0.1 M PB за да се прекине реакцијата и се монтираше на кодирани слајдови со слајдови од Superfrost плус (Фишер, Питсбург, ПА, САД) со 0.3% желатин во ддХ20. По дехидратација, сите слајдови беа покриени со DPX (дибутил фталат ксилен).

2. Двојна имунофлуоресценција

Секции од сите четири експериментални групи кои содржат NAc и mPFC се користат за анализа на ΔFosB и c-Fos. По инкубацијата на ABC, секциите беа инкубирани за 10 мин со биотинилиран тирамид (BT; 1: 250 во PBS + 0.003% H2O2 Комплет за засилување на сигналот за тирапид, НЕН Живот науки, Бостон, М.А.) и за 30 мин со спрападинот конјугиран со Алекса 488 (1: 100; Џексон Имунорепревар Лаборатории, Вест Гроув, ПА). Секциите потоа биле инкубирани преку ноќ со поликлонално антитело зајак за специфично препознавање на c-Fos (1: 150; sc-52; Санта Круз Биотехнологија, Санта Круз, CA), проследено со 30 минијатурна инкубација со коза со анти-зајачки Cy3-конјугирани секундарни антитела (1: 200; Џексон Имунорепревар лаборатории, Вест Гроув, ПА, САД). По боење, делови беа измиени темелно во 0.1 M PB, монтирани на кодирани слајдови со стакло со 0.3% желатин во ддХ20 и капакот се лизгаат со воден медиум за готвење (Gelvatol) кој го содржи анти-избледениот агент 1,4-diazabicyclo (2,2) октан (DABCO, 50 mg / ml, Сигма-Олдрих, Сент Луис, MO). Имунохистохемиските контроли вклучуваат пропуст на било која или двете примарни антитела, што резултира со отсуство на етикетирање во соодветната бранова должина.

Анализа на податоци

Анализа на мозокот на ΔFosB

Два експериментатори слепи за третман извршија мозочно скенирање на кодирани слајдови. ΔFosB-имунореактивни (-ИР) клетки низ целиот мозок беа полуквантитативно анализирани со користење на скала за да го претстават бројот на ΔFosB-позитивни клетки како што е наведено во Табела 1. Покрај тоа, врз основа на полуквантитативни наоди, бројот на ΔFosB-IR клетки беше пресметан со користење на стандардни области на анализа во областите на мозокот кои се вмешани во наградување и сексуално однесување со помош на луцида цевка за црево прицврстена за Leica DMRD микроскоп (Leica Microsystems GmbH, Wetzlar , Германија): NAc (јадро (C) и школка (S); 400 × 600μm) анализирани на три нивоа на рострално-каудални (Balfour и сор. 2004); вентрална тегенментална област (VTA; 1000 × 800μm) анализирана на три рострално-каудални нивоа (Balfour и сор. 2004) и ВТА опашка (Perrotti и сор. 2005); префронтален кортекс (предна cinglulate област (ACA), прелимибичен кортекс (PL), infralimbic кортекс (IL), 600 × 800μm секој); caudate putamen (CP; 800 × 800μm); и медијално преоптичко јадро (MPN; 400 × 600 μm) (Дополнителни слики 1-3). Два дела се сметани за субрегион, и просечно по животно за пресметување на групата значи. Сексуално наивни и искусни просеци на групи ΔFosB-IR клетки беа споредувани за секоја подрегион користејќи непарирани t-тестови.

Табела 1    

Резиме на ΔFosB експресија кај сексуално наивни и искусни животни
Анализа на ΔFosB и c-Fos

Сликите беа снимени со помош на ладената CCD камера (Microfire, Optronics) прикачена на микроскоп Leica (DM5000B, Leica Microsystems, Wetzlar, Германија) и Neurolucida софтвер (MicroBrightfield Inc) со фиксни поставувања на фотоапаратот за сите субјекти (со користење на 10x цели). Број на клетки кои изразуваат c-Fos-IR или ΔFosB-IR во стандардни области на анализа во јадрото и лушпата NAc (400 × 600μm секој; Дополнителна слика 1) и ACA на mPFC (600 × 800μm; Дополнителна слика 3) беа рачно пресметани од страна на набљудувач заслепен на експериментални групи, во секции 2 по животно кое користело софтвер Neurolucida (MBF Bioscience, Williston, VT) и просечно по животно. Групните просеци на c-Fos или ΔFosB клетките беа споредувани со користење двонасочна ANOVA (фактори: сексуално искуство и сексуална активност) и Fisher LSD за пост hoc споредби на ниво на значајност на 0.05.

Експеримент 2: манипулација со изразување на FosB

Вирусен вектор-посредуван трансфер на гени

Сексуално наивните машки стаорци Sprague Dawley беа случајно поделени во групи пред стереотаксична хирургија. Сите животни добија билатерални микроинјекции на рекомбинантни аденоми асоцирани вирусни вектори (rAAV) кои кодираат GFP (контрола n = 12), див тип ΔFosB (n = 11) или доминантно-негативен партнер за поврзување на ΔFosB, наречен ΔJunD (n = 9) во НАЦ. ΔJunD ја намалува ΔFosB посредуваната транскрипција со конкурентно хетеродимеризирање со ΔFosB пред поврзувањето на регионот АП-1 во промотерите на гените (Winstanley и сор. 2007). Титарот на вирусот беше определен од qPCR и евалуиран ин виво пред почетокот на студијата. Титарот беше 1-2 × 1011 заразни честички на мл. rAAV вектори беа инјектирани во волумен од 1.5 μL / страна над 7 минути (координати: AP + 1.5, ML +/- 1.2 од Bregma, DV -7.6 од површината на черепот според Paxinos и Watson, 1998) со помош на шприц од Hamilton (5μL Харвард апарат, Holliston, м-р, САД). Векторите не произведуваат токсичност поголема од само контролните инфузии (Winstanley et al, 2007; за детали за подготовка на AAV, видете Хомел и сор., 2003). Бихевиоралните експерименти започнаа 3 недели по векторски инјекции кои овозможуваат оптимална и стабилна вирусна инфекција (Валас и сор. 2008). Трансгенискиот израз во видовите на глувци достигнува врв во 10 дена и останува покачен за најмалку 6 месеци (Winstanley и сор. 2007). На крајот од експериментот, животните биле транскардијално перфузирани и секциите NAc биле имуно-обработени за GFP (хидролошки) на 1: 20K, антитела за зајакнување на анти-GFP антитела, молекуларни сонди, користејќи ABC-пероксидаза-DAB реакција (како што е опишано погоре) проверувајте ги местата за инјектирање користејќи GFP како маркер (Дополнителна слика 4). ΔFosB и ΔJunD векторите, исто така, содржат сегмент кој го изразува GFP одделени со внатрешен рибозомален влез сајт, овозможувајќи дозвола за верификација на местото на инјекција со GFP визуелизација кај сите животни. Само статистички анализи беа вклучени само животни со места за инјектирање и ширење на вирусот ограничени на НА. Ширењето на вирусот обично беше ограничено на дел од NAc и не се ширеше рострално-каудално низ јадрото. Покрај тоа, ширењето на вирусот се појави најчесто ограничено или на школка или јадро. Сепак, варијацијата на местата на инјектирање и ширењето во рамките на НАС не влијае врз ефектите врз однесувањето. Конечно, инјекциите на ГФП не влијаеле на сексуалното однесување или олеснувањето на сексуалното однесување предизвикано од искуство, во споредба со нехируршките животни од претходните студии (Balfour и сор. 2004).

Сексуално однесување

Три седмици по испораката на вирусниот вектор, животните се соединуваат со една ејакулација (или за 1 час) за 4 последователни, дневни парови за седење за да се здобијат со сексуално искуство (сесии со искуства) и потоа беа тестирани за долгорочно изразување на искуство предизвикано олеснување на сексуалното однесување 1 и недели 2 (тест сесии 1 и 2) по завршувањето на последната сесија на искуство. Параметрите на сексуално однесување беа забележани за време на сите сесии за парење, како што е опишано погоре. Статистичките разлики за сите параметри за време на секоја серија на парење беа споредувани во рамките и помеѓу групите со користење двонасочни повторени мерки ANOVA (фактори: третман и парење) или еднонасочни ANOVAs (латентност на ејакулација, број на монтирање и интроминиуми; фактор: третман или парење сесија) проследено со Fisher LSD или Newman-Keuls тестови за пост hoc споредби на значајно ниво на 0.05. Поточно, олеснувачките ефекти на сексуалното искуство врз параметрите на парење се споредуваат помеѓу сесијата на искуства 1 (наивно) и сесии на искуства 2, 3 или 4, како и помеѓу експериментални групи во рамките на секоја сесија на искуство. Покрај тоа, за да се анализираат ефектите на лекувањето (вектор) врз долгорочното олеснување на сексуалното однесување, параметрите на парење се споредуваат помеѓу сесијата на искуства 4 и тест сесијата 1 и 2 во рамките на секоја тераписка група и се споредуваат помеѓу експерименталните групи во секоја сесија за тестирање.

Оди до:

РЕЗУЛТАТИ

Сексуалното искуство предизвикува ΔFosB акумулација

Првично беше спроведено полуквантитативно испитување на ΔFosB акумулацијата во мозокот кај сексуално искусни мажи во споредба со сексуално наивните контроли. Преглед на севкупните наоди е даден во Табела 1. ΔFosB-IR анализата беше поткрепена со одредување на броевите на ΔFosB-IR клетки во неколку области на мозокот поврзани со лимбици кои користеа стандардни области на анализа. Слика 1 демонстрира репрезентативни слики на DAB-Ni кои го бојат NAc на сексуално наивните и искусни животни. Значајна ΔFosB-up-регулирање беше пронајдена во mPFC субрегиони (Слика 2A), NAc јадро и школка (2B), опашка putamen (2B) и VTA (2C). Во NAc, постоеле значителни разлики на сите нивоа на рострално-каудално во основата и школката NAc, и податоците прикажани во Слика 2 е просек над сите ростро-каудални нивоа. Спротивно на тоа, не беше забележано значително зголемување на ΔFosB-IR во хипоталамусниот медијален преоптичен јадро (NNS: Avg 1.8 +/- 0.26; ENS: Avg 6.0 +/- 1.86).

Слика 1    

 

Репрезентативни слики кои покажуваат ΔFosB-IR клетки (црни) во NAc на наивен без пол (А) и не се соочуваат со сексуални групи (Б). aco: предна комесарна лента за скали покажува 100 μm.
Слика 2     

Број на ΔFosB-IR клетки во: A. infralimbic (IL), прелимибичен (PL) и подрегиони на предниот cingulate cortex (ACA) на медијалниот префронтален кортекс; Б. јадрото на јадрото и лушпата на јадрење и каудат-путамен (ЦП); В. Рострал, средината, опашката и опашката ...

Сексуалното искуство го ослабува пареа-индуцираниот c-Fos

Ефектот на сексуалното искуство на ΔFosB нивоа во NAc беа потврдени со техники на флуоресцентно боење. Покрај тоа, анализирани се ефектите од сексуалното искуство на експресијата на c-Fos. Слика 3 покажува репрезентативни слики на ΔFosB- (зелена) и c-Fos (црвена) -IR клетки во сите експериментални групи (A, NNS, B, NS, C, ENS, D, ES). Сексуалното искуство значително го зголемило ΔFosB изразот во NAc јадрото (Слика 4A: F1,15 = 12.0; p = 0.003) и школка (Слика 4C: F1,15 = 9.3; p = 0.008). Спротивно на тоа, парењето на 1 час пред перфузијата, немаше ефект врз ΔFosB изразот (Слика 4A, C) и не е откриена никаква интеракција помеѓу сексуалното искуство и парењето непосредно пред перфузијата. Имаше севкупен ефект на парење пред перфузијата на C-FOS изразот и во NAc-јадрото (Слика 4B: F1,15 = 27.4; p <0.001) и школка (Слика 4D: F1,15 = 39.4; p <0.001). Покрај тоа, вкупниот ефект на сексуално искуство беше откриен во јадрото на NAc (Слика 4B: F1,15 = 6.1; p = 0.026) и школка (Слика 4D: F1,15 = 1.7; p = 0.211) и интеракцијата помеѓу сексуалното искуство и парењето пред перфузијата беше откриена во NAc-јадрото (F1,15 = 6.5; p = 0.022), со тренд во школка (F1,15 = 1.7; p = 0.211; F1,15 = 3.4; p = 0.084). Пост хок анализи покажаа изразување на C-Фос предизвикано од парење во јадрото и школката на сексуално наивните мажи (Слика 4B, D). Сепак, кај сексуално искусни мажи, c-Fos не беше значително зголемен во NAc јадрото (Слика 4B) и значително ослабена во обвивката (Слика 4D). Така, сексуалното искуство предизвикало намалување на експресијата на c-Фос предизвикана од парење. P-вредностите за специфични пар-мудри споредби се во фигурата легенди.

Слика 3     

Репрезентативни слики кои покажуваат ΔFosB (зелено) и c-Fos (црвено) во NAc за секоја експериментална група. Скаличката означува 100 μm.
Слика 4     

Сексуално искуство предизвикано од ΔFosB и предизвикани од парење c-Fos. Броеви на ΔFosB (Core, A, Shell, C, ACA, E) или c-Fos (Core, B, Shell, D; ACA, F) имунореактивни клетки за секоја група: NNS (n = 5) 5), ENS (n = 5) или ES (n = 4). Податоците се изразени ...

Ефектот на сексуалното искуство на нивоата на c-Fos предизвикано од парење не беше ограничен на NAc. Слична слабеењето на C-FOS експресијата беше забележано кај ACA кај сексуално искусни животни во споредба со сексуално наивните контроли. Сексуалното искуство имало значителен ефект врз ΔFosB експресијата во ACA (Слика 4E: F1,15 = 154.2; p <0.001). Парењето пред перфузијата немаше влијание врз изразот на ΔFosB (Слика 4C), но значително се зголеми c-Fos (Слика 4F: F1,15 = 203.4; p <0.001) во ACA. Покрај тоа, изразот на c-Fos предизвикан од парење во АЦА беше значително намален со сексуално искуство (Слика 4F: F1,15 = 15.8; p = 0.001). Беше откриена двонасочна интеракција помеѓу сексуалното искуство и парењето пред перфузијата за експресија c-Фос (Слика 4F: F1,15 = 15.1; p <0.001). P-вредностите за специфични споредби во парови се во легендите на сликата. Конечно, нема значително намалување на експресијата на c-Fos предизвикана од парење во средното преоптичко јадро (NS: Avg 63.5 +/− 4.0; ES: Avg 41.4 +/− 10.09), област каде искуството за парење не предизвика значителен зголемување на изразот на ΔFosB, што укажува на тоа дека изразот на c-Fos предизвикан од парење не бил засегнат во сите области на мозокот.

ΔFosB во NAc посредува во засилување на сексуалното однесување

За да се истражи потенцијалниот молекуларен механизам за засилување на сексуалното однесување, како што е демонстрирано од олеснувањето на сексуалното однесување предизвикано од искуствата, беа утврдени ефектите од локалната манипулација на нивоата ΔFosB и неговата транскрипциона активност. Сексуалното искуство за време на четири последователни сесии на искуство имаше значително влијание врз латентноста на мостот (Слика 5A: F1,23 = 13.8; p = 0.001), латентност на интроции (Слика 5B: F1,23 = 18.1; p <0.001) и латентност на ејакулација (Слика 5C: GFP, F11,45 = 3.8; p = 0.006). GFP контролните животни го прикажаа очекуваното олеснување на сексуалното однесување предизвикано од искуството и покажаа значително пониски латенции за прво монтирање, прво интромизација и ејакулација за време на сесија на искуство 4 во споредба со сесијата со искуство 1 (Слика 5A-C; види фигура легенда за p-вредности). Ова искуство предизвикано од олеснување на сексуалното однесување исто така беше забележано во групата ΔFosB за латенции на монтирање и интромирање, но не беше забележана значајна разлика во латенцијата на ејакулација (Слика 5A-C). Спротивно на тоа, ΔJunD животните покажаа осакатено олеснување; иако латентностите за монтирања, интроминиуми и ејакулации се намалија со повторните серии на парење, ниту еден од овие параметри не достигна статистичка значајност кога се споредува меѓу сеансите на искуства 1 и 4 (Слика 5A-C). Помеѓу групните споредби за секоја сесија на искуства, се покажа дека ΔJunD има значително подолги латенции за монтирање, интроматизација и ејакулација за време на искуствата во споредба со ΔFosB и GFP (Слика 5A-C). Покрај тоа, и сексуалното искуство и третманот имале значителни ефекти врз ефикасноста на копулација (Слика 5F: сексуално искуство, Ф1,12 = 22.5; p <0.001; третман, Ф.1,12 = 3.3; p = 0.049). ΔFosB мажите ја зголемиле ефикасноста на копулација за време на сесијата на искуства 4 во споредба со сесијата со искуство 1 (Слика 5F). Покрај тоа, ΔFosB животните имале значително помалку месеци што претходи на ејакулација за време на денот на сесија на искуство 4, во споредба со сесијата со искуство 1 (Слика 5D: F10,43 = 4.1; p = 0.004), и дека ΔJunD машките имале значително повеќе месеци пред ејакулација, со што значително намалена ефикасност на копулација, отколку било која од другите две групи (Слика 5D и F). Така, GFP и ΔFosB животните покажаа олеснување на иницијацијата на сексуално однесување и сексуални перформанси предизвикани од искуства, додека ΔJunD животните не.

Слика 5     

Сексуално однесување на GFP (n = 12), ΔFosB (n = 11) и ΔJunD (n = 9) животни: латентност на монтирање (A), латентност на интромирање (B), латентност на ејакулација (C), број на монтирања (D) број на интроции (Е) и ефикасност на копулација (F). Податоците се изразени ...

За тестирање на хипотезата дека ΔFosB изразот е од клучно значење за долгорочното изразување на олеснување на сексуалното однесување предизвикано од искуство, животните биле тестирани 1 недела (тест сесија 1) и 2 недели (тест сесија 2) по завршувањето на последната сесија на искуство. Навистина, олеснетото сексуално однесување се одржувало и во двете групи GFP и во ΔFosB, бидејќи ниту еден од параметрите за однесување не се разликувал помеѓу тест сесии 1 или 2 и конечната сесија на искуства 4, во рамките на GFP и ΔFosB групи (Слика 5A-C; освен за латентноста на ејакулација и ефикасноста на копулација во тест сесијата 1 за ΔFosB животни). Значителни разлики помеѓу ΔJunD животните и GFP или ΔFosB групи беа откриени во двете тест сесии за сите параметри на сексуално однесување (Слика 5A-F). Не беа забележани разлики помеѓу или во рамките на групите кога се споредуваа бројот на интромици, PEI или проценти на животни кои се ејакулирани (100% од мажи во сите групи се ејакулирани во текот на последните четири сесии за парење).

Оди до:

ДИСКУСИЈА

Сегашната студија покажа дека сексуалното искуство предизвикува акумулација на ΔFosB во неколку области на мозокот кои се поврзани со лимбици, вклучувајќи ја и основната и лушпата NAc, mPFC, VTA и caudate putamen. Покрај тоа, сексуалното искуство го ослабуваше изразувањето на c-FOS предизвикани од парење во NAc и ACA. Конечно, ΔFosB во NAc се покажа дека е критично во посредувањето за олеснување на парењето за време на стекнување на сексуално искуство и долгорочно изразување на олеснување на сексуалното однесување предизвикано од искуства. Поточно, намалување на ΔFosB посредуваната транскрипција атенуирано искуство предизвикано од олеснување на сексуалната мотивација и перформанси, додека прекумерната експресија на ΔFosB во NAc предизвика зголемено олеснување на сексуалното однесување, во смисла на зголемени сексуални перформанси со помалку искуство. Заедно, сегашните наоди ја поддржуваат хипотезата дека ΔFosB е критичен молекуларен медијатор за долгорочната невронска и однесенска пластичност индуцирана од сексуалното искуство.

Тековните наоди ги прошируваат претходните студии кои укажуваат на сексуално искуство ΔFosB предизвикан од сексуалниот однос во NAc кај машките стаорци (Валас и сор. 2008) и женски хрчаци (Хеџис и сор. 2009). Валас и сор. (2008) покажа дека rAAV-ΔFosB прекумерна експресија во NAc зголемено сексуално однесување кај сексуално наивните животни за време на првата сесија на парење, како што беше потврдено од помалку интроции на ејакулација и пократки пост-ејакулаторни интервали, но немаше ефект кај сексуално искусни мажи (Валас и сор. 2008).

Спротивно на тоа, сегашната студија не покажала ефекти на ΔFosB прекумерно изразување кај сексуално наивните мажи за време на првиот тест, туку за време и по стекнувањето на сексуалното искуство. ΔFosB прекумерните експреси покажаа зголемени сексуални перформанси (зголемена ефикасност на копулација) во споредба со GFP животните.

Дополнително, сегашната студија ја тестирала улогата на ΔFosB со блокирање на транскрипција посредувана со ΔFosB со користење на ΔJunD-изразувачки вирален вектор. Спречување на доживеаното зголемување на ΔFosB изразот го спречи олеснувањето на сексуалната мотивација предизвикано од искуството (зголемени латенции на монтирање и интромирање), како и сексуалните перформанси (зголемена латенција на ејакулација и број на монтирање) и последователно долгорочно изразување на олеснето сексуално однесување.

Оттука, овие податоци се првите кои укажуваат на задолжителна улога за ΔFosB во стекнувањето на олеснување на сексуалното однесување предизвикано од искуство. Покрај тоа, овие податоци покажуваат дека ΔFosB, исто така, е критично вклучен во долгорочното изразување на олеснето однесување кое предизвикува искуство. Ние предлагаме дека оваа долгорочна експресија на олеснето однесување претставува форма на меморија за природна награда, па оттука ΔFosB во NAc е медијатор на наградената меморија. Сексуалното искуство, исто така, ги зголеми нивоата на FosB во VTA и mPFC, области кои се вмешани во наградување и меморија (Balfour и сор. 2004; Филипс и сор. 2008). Идните студии се потребни за да се објасни потенцијалното значење на ΔFosB до-регулацијата во овие области за наградување на меморијата.

ΔFosB изразот е многу стабилен, така што има голем потенцијал како молекуларен медијатор на постојани адаптации на мозокот по хронични пертурбации (Нестлер и сор. 2001). Се покажало дека ΔFosB постепено се зголемува во NAc преку повеќе кокаински инјекции и опстојува до неколку недели (Се надевам и сор. 1992; Се надевам и сор. 1994). Овие промени во изразот NAc ΔFosB се поврзани со сензитизацијата на нарковите и зависноста (Чао и Нестлер 2004 година; МекКлунг и Нестлер 2003 година; McClung и сор. 2004; Nestler 2004, 2005, 2008; Нестлер и сор. 2001; Захариу и сор. 2006). Спротивно на тоа, улогата на ΔFosB во медијацијата на природната награда е сфатена. Неодамнешните докази покажуваат дека ΔFosB индукција во НАЦ е вклучена во природна награда. Нивоата на FosB слично се зголемуваат во NAc по внесот на сахароза и тркалото. Преголемата експресија на ΔFosB во стриатумот со помош на битрансгенски глувци или вирусни вектори кај стаорци предизвикува зголемување на внесот на сахароза, подобрена мотивација за храна и зголемено спонтано функционирање на тркалата (Olausson и сор. 2006; Валас и сор. 2008; Werme и сор. 2002). Тековните податоци значително ги дополнуваат овие извештаи и понатаму ја поддржуваат идејата дека ΔFosB е критичен медијатор за наградување за засилување и за природна награда меморија.

ΔFosB може да посредува во засилување на сексуалното однесување предизвикано од искуство преку индукција на пластичност во мезолимбичкиот систем. Всушност, сексуалното искуство предизвикува голем број на долготрајни промени во мезолимбичкиот систем (Бредли и Мејзел 2001 година; Фрохадер и сор. 2009; Витрини и сор. 2010). Наt нивото на однесување, сензибилизиран локомоторна реакција на амфетамин и зголемена награда за амфетамин се прикажани кај сексуално искусни машки стаорци (Витрини и сор. 2010); изменета локомоторна реакција на амфетамин исто така е забележана кај женски хрчаци (Бредли и Мејзел 2001 година). Понатаму, се забележани зголемување на бројот на дендритични боцки и сложеноста на дендритични белодробни по апстиненцијален период од сексуалното искуство кај машките стаорци (Витрини и сор. 2010). Тековната студија сугерира дека ΔFosB може да биде специфичен молекуларен посредник на долгорочните резултати од сексуалното искуство. Во согласност, ΔFosB неодамна се покажа дека е важно за индуцирање на промени на дендритичниот 'рбет како одговор на хроничната администрација на кокаин (Dietz и сор. 2009; Лавиринт и сор. 2010).

Не е јасно кој од спротивниот невротрансмитер (и) е одговорен за поттикнување на ΔFosB во NAc, но DA е предложен како кандидат (Нај и сор. 1995). Практично сите дроги на злоупотреба, вклучувајќи кокаин, амфетамин, опијати, канабиноиди и етанол, како и природни награди, го зголемуваат ΔFosB во NAc (Perrotti и сор. 2005; Валас и сор. 2008; Werme и сор. 2002). Двата лекови на злоупотреба и природни награди ја зголемуваат синаптичката DA концентрација во NAc (Damsma и сор. 1992; Хернандез и Хобел 1988а, b; Enенкинс и Бекер 2003 година). ΔFosB индукција од страна на лекови на злоупотреба е прикажана во DA рецептор кои содржат клетки и кокаин-индуцирана ΔFosB е блокирана со антагонис на D1 DA рецепторt (Нај и сор. 1995). Оттука, ослободувањето на DA е хипотетизирано за да се стимулира ΔFosB експресијата и со тоа да посредува во невропластичноста поврзана со наградување. Понатамошна поддршка на идејата дека ΔFosB нивоата се зависни од ДА е наодот дека мозочните области каде што сексуалното искуство се менува ΔFosB нивоа добиваат силен допаминергиски влез од ВТА, вклучувајќи го и медијалниот префронтален кортекс и базолатералната амигдала.

Сепак, за разлика од тоа, ΔFosB не се зголемува во медијалната преоптична област, иако оваа област прима допаминергичен влез, иако од хипоталамични извори (Милер и Лостеин 2009 година). Идните студии се потребни за да се тестира дали изразувањето со ΔFosB предизвикано од парење и ефектите од сексуалното искуство врз сексуалната мотивација и перформанси зависат од ДА акцијата. Улогата на ДА во сексуалната награда кај машките стаорци во моментов не е сосема јасна (Agmo & Berenfeld 1990 година; Pfaus 2009). Постојат многу докази дека DA е ослободен во НАК за време на изложеност на женски или парење (Damsma и сор. 1992) и DA невроните се активираат за време на сексуалното однесување (Balfour и сор. 2004). Сепак, системските инјекции на антагонистот на DA рецепторот не го спречуваат условот за условен избор на место предизвикан од сексуална награда (Agmo & Berenfeld 1990 година) и хипотезата дека ДА е критично за засилување на парење предизвикано од искуство, не е тестирано.

Исто така, не е јасно што се низводни медијатори на ΔFosB ефектите врз сексуалното однесување. Се покажало дека ΔFosB дејствува како транскрипциски активатор и репресор преку AP-1 зависен механизам (МекКлунг и Нестлер 2003 година; Пикмен и сор. 2003). Бројни целни гени се идентификувани, вклучувајќи го и непосредниот ран ген c-fos (Се надевам и сор. 1992; Се надевам и сор. 1994; Morgan & Curran 1989 година; Renthal и сор. 2008; Zhang и сор. 2006), cdk5 (Bibb и сор. 2001), динорфин (Захариу и сор. 2006), sirtuin-1 (Renthal и сор. 2009), NFκB подединици (Ang и сор. 2001), Аи подгрупата GluR2 на AMPA глуматниот рецептор (Kelz и сор. 1999). Тековните резултати покажуваат дека нивоата на c-Fos индуцирани со парење се намалени со сексуално искуство во мозочните области со зголемување на ΔFosB (NAc и ACA). Потиснувањето на c-Fos се појавува зависно од периодот од последното парење и повторените серии на парење, како и во претходните студии, таквото намалување на c-Fos не беше откриено кај машки стаорци тестирани на 1 недела по последната седмица на парење (Balfour и сор. 2004) или по сексуално искуство кое се состои од само една сесија за парење (Лопез и Етенберг 2002 година). Покрај тоа, сегашниот наод е во согласност со доказите дека ΔFosB го потиснува генот c-fos по хронична изложеност на амфетамин (Renthal и сор. 2008). Во согласност со овие наоди, индукцијата на неколку непосредни рани генски mRNAs (c-fos, fosB, c-jun, junB и zif268) беше намалена по повторените инјекции на кокаин во споредба со акутните инјекции на лекот (Се надевам и сор. 1992; Се надевам и сор. 1994), и c-fos индуцирана од амфетамин беше потиснат по повлекувањето од хронична администрација на амфетамин (Џабер и сор. 1995; Renthal и сор. 2008). Функционалната релевантност на одредување на регулацијата на експонирањето на c-FOS по третман со хронични лекови или сексуално искуство останува нејасно и се предложи да биде важен хомеостатски механизам за регулирање на чувствителноста на животните за повторна изложеност на награда (Renthal и сор. 2008).

Како заклучок, сегашната студија покажува дека ΔFosB во NAc игра интегрална улога во сексуалната награда меморија, поддржувајќи ја можноста дека ΔFosB е важна за општа награда за засилување и меморија. Наодите од тековната студија понатаму го објаснуваат нашето разбирање на клеточните и молекуларните механизми кои посредуваат во сексуалната награда и мотивација и додаваат во телото на литературата што покажува дека ΔFosB е важен играч во развојот на зависност, покажувајќи улога за ΔFosB во природна награда засилување.

Оди до:

Дополнителен материјал

Слика С1-С4 и табела С1-С2

Оди до:

Благодарност

Ова истражување беше поддржано од грантови од Канадскиот институт за здравствени истражувања до LMC, Националниот институт за ментално здравје за EJN, и Природно-научни и инженерски истражувачки совет на Канада до KKP и LMC.

Оди до:

Користена литература

  • Агмо А. Машко сексуално однесување на стаорци. Мозокот Res Brain Res Protoc. 1997;1: 203-209. [Биомеди]
  • Agmo A, Berenfeld R. Зајакнување на својствата на ејакулација кај машкиот стаорец: улогата на опиоиди и допамин. Behav Neurosci. 1990;104: 177-182. [Биомеди]
  • Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. Индукција на нуклеарен фактор-каппаБ во јадрото accumbens со хронична администрација на кокаин. J Neurochem. 2001;79: 221-224. [Биомеди]
  • Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Сексуалното однесување и околните аспекти поврзани со животната средина знаци го активираат мезолимбичкиот систем кај машките стаорци. Невропсихофармакологија. 2004;29: 718-730. [Биомеди]
  • Бибб Ј.А., Чен Џ., Тејлор Ј.Р., Свенингсон П., Ниши А., Снајдер Г.Л., Јан З., Сагава З.К., Уимет Ц.Ц., Нерн А.Ц., Нестлер Е.Ј., Грингард П. Ефектите на хроничната изложеност на кокаин се регулирани од страна на невронскиот протеин Cdk5. Природата. 2001;410: 376-380. [Биомеди]
  • Бредли КЦ, Haas AR, Meisel RL. 6-Hydroxydopamine лезии кај женски хрчаци (Mesocricetus auratus) ги укинуваат сензибилизираните ефекти на сексуалното искуство врз копулаторните интеракции кај мажите. Behav Neurosci. 2005;119: 224-232. [Биомеди]
  • Бредли КЦ, Меисел Р.Л. Индукцијата на сексуално однесување на c-Fos во јадрото accumbens и амфетамини-стимулирана локомоторна активност се сензибилизирани со претходно сексуално искуство кај женските сириски хрчаци. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [Биомеди]
  • Карле Т.Л., Ониши Ј.Н., Ониши Ј.Х., Алибај И.Н., Вилкинсон М.Б., Кумар А, Нестлер Е.Ј. Заштитени зависни и независни механизми за дестабилизација на FosB: идентификација на домените на FosB degron и импликации за стабилност на DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2007;25: 3009-3019. [Биомеди]
  • Чао Ј, Нестлер Е.Ј. Молекуларна невробиологија на зависност од дрога. Annu Rev Med. 2004;55: 113-132. [Биомеди]
  • Чен Ј, Н.Е., Келц М.Б., Хирој Н., Накабеппу Ј, Надеж Б.Т., Нестлер Е.Ј. Регулирање на протеини слични на FTA и FOSB со електроконвулзивни напади и третмани со кокаин. Молекуларна фармакологија. 1995;48: 880-889. [Биомеди]
  • Колби Ц.Р., Вислер К., Стефен К., Нестлер Е.Ј., Сам ДВ. Пористалната клеточна експедитивна експресија на ДелтаФосБ го подобрува мотивот за кокаин. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [Биомеди]
  • Кулен Л.М., Алард Ј, Труитт, В.А., Мкена К.Е. Централна регулација на ејакулација. Физиол Behav. 2004;83: 203-215. [Биомеди]
  • Damsma G, Pfaus JG, Wenkstern D, Phillips AG, Fibiger HC. Сексуалното однесување го зголемува допаминскиот пренос во јадрото accumbens и striatum на машки стаорци: споредба со новина и движење. Behav Neurosci. 1992;106: 181-191. [Биомеди]
  • Диетц Д.М., Лавиринт I, Механик М, Вијалоу В, Диетц КЦ, Инигез С.Д., Лаплант П, Русо С.Ј., Фергусон Д, Нестлер Е.Ј. Суштинска улога за ΔFosB во регулирањето на кокаинот на дендритичните боцки на невроните на јадрото accumbens. Друштво за невронски мрежи Апстракт. 2009
  • Фрохадер К.С., Питерс К.К., Балфур М.Е., Кулен Л.М. Мешање задоволства: Преглед на ефектите од лековите врз сексуалното однесување кај луѓето и на животните модели. Horm Behav. 2009 Во печатот.
  • Хеџис В.Л., Чакраварти С., Нестлер Е.Ј., Меисел Р.Л. Преголемата експресија на Делта FosB во јадрото accumbens ја зголемува сексуалната награда кај женските сириски хрчаци. Гените Мозокот Бехав. 2009;8: 442-449. [ПВЦ бесплатен напис] [Биомеди]
  • Хернандез Л, Хобел Б.Г. Хранењето и хипоталамусната стимулација го зголемуваат протокот на допамин во акмуните. Физиол Behav. 1988a;44: 599-606. [Биомеди]
  • Хернандез Л, Хобел Б.Г. Наградата за храна и кокаинот го зголемуваат екстрацелуларниот допамин во јадрото accumbens како што се мери со microdialysis. Life Sci. 1988b;42: 1705-1712. [Биомеди]
  • Хирои Н, Марек Г.Ј., Браун Ј.Р., Е.В., Сауду Ф., Ваидиа В.А., Думан РС, Гринберг МЕ, Нестлер Е.Ј. Суштинска улога на генот fosB во молекуларните, клеточните и однесувањето на хроничните електроконвулзивни напади. J Neurosci. 1998;18: 6952-6962. [Биомеди]
  • Хомел Ј.Д., Сирс Р.М., Жоргеску Д, Симонс Д.Л., ДиЛеон Р.Ј. Локален ген нокаут во мозокот со користење на интерференција со РНК посредувана од вируси. Nat Med. 2003;9: 1539-1544. [Биомеди]
  • Надеж Б, Кософски Б, Хјман С.Е., Нестлер Е.Ј. Регулирање на непосредна рана генска експресија и AP-1 врзување во јадрото на стаорци accumbens од хроничен кокаин. Proc Natl Acad Sci US A. 1992;89: 5764-5768. [ПВЦ бесплатен напис] [Биомеди]
  • Надеж Б.Т., НОЕ Н.Е., Келц М.Б., Само-Д.В., Идалола М.Ј., Накабеппу Ј, Думан РС, Нестлер Е.Ј. Индукција на долготраен комплекс АП-ХНУМКС кој се состои од променети протеини слични на фос во мозокот од хроничен кокаин и други хронични третмани. Неврон. 1994;13: 1235-1244. [Биомеди]
  • Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Машко сексуално однесување. Horm Behav. 2002;1: 1-139.
  • Џабер М, Кадор М, Думартин Б, Норманд Е, Стинус Л, Блох Б. Акутните и хроничните третмани на амфетамин различно ги регулираат нивоата на неуропептид-мессенџер РНК и имунореактивноста на ФОС кај нервите на стаорците со стаорци. Невронски мрежи. 1995;65: 1041-1050. [Биомеди]
  • Џенкинс В.Ј., Бекер Ј.Б. Динамично зголемување на допамин за време на интензивна копулација кај женскиот стаорец. Eur J Neurosci. 2003;18: 1997-2001. [Биомеди]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciot MR, Нестлер Еџ. Изразувањето на транскрипциониот фактор deltaFosB во мозокот ја контролира чувствителноста на кокаин. Природата. 1999;401: 272-276. [Биомеди]
  • Лопез Х.Х., Еттенберг А. Изложеноста на женски глувци произведува разлики во индукцијата на c-fos помеѓу сексуално-наивните и искусни машки стаорци. Мозокот Res. 2002;947: 57-66. [Биомеди]
  • Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mechanic M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Нестлер Еџ. Суштинска улога на хистон метилтрансферазата G9a кај кокаин-индуцирана пластичност. Науката. 2010;327: 213-216. [ПВЦ бесплатен напис] [Биомеди]
  • McClung CA, Nestler EJ. Регулирање на генска експресија и награда за кокаин од страна на CREB и DeltaFosB. Нат Невроси. 2003;6: 1208-1215. [Биомеди]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Бертон О, Нестлер Е.Ј. DeltaFosB: молекуларен прекинувач за долгорочна адаптација во мозокот. Мозокот Res Мол Мозокот Res. 2004;132: 146-154. [Биомеди]
  • Милер С.М., Лонштајн Ј.С. Допаминергични проекции на медијалната преоптична област на постпартални стаорци. Невронски мрежи. 2009;159: 1384-1396. [ПВЦ бесплатен напис] [Биомеди]
  • Морган С.И., Curran T. Стимул-транскриптан спој во неврони: улога на клеточни непосредни рани гени. Трендови Невросци. 1989;12: 459-462. [Биомеди]
  • Нестлер Еџ. Молекуларни механизми на зависност од дрога. Неврофармакологија. 2004;47 Доставува 1: 24-32. [Биомеди]
  • Нестлер Еџ. Невробиологијата на зависноста од кокаин. Sci Pract перспектива. 2005;3: 4-10. [ПВЦ бесплатен напис] [Биомеди]
  • Нестлер Еџ. Преглед. Транскрипциски механизми на зависност: улога на DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [ПВЦ бесплатен напис] [Биомеди]
  • Нестлер Е.Ј., Баро М, Самостоен Д.В. DeltaFosB: одржлив молекуларен прекинувач за зависност. Proc Natl Acad Sci US A. 2001;98: 11042-11046. [ПВЦ бесплатен напис] [Биомеди]
  • Ној Н.Е., Надеж Б.Т., Келц М.Б., Јадрола М., Нестлер Е.Ј. Фармаколошки студии на регулација на хронична инхибиција на антигенот поврзана со FOS со кокаин во стриатумот и јадрото accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-1680. [Биомеди]
  • Olausson P, Jentsch JD, Тронсон Н, Неве Р.Л., Нестлер Е.Ј., Тејлор Ј.Р. DeltaFosB во јадрото accumbens го регулира инструменталното однесување и мотивацијата засилена со храна. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [Биомеди]
  • Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Ален М.Р., Акции JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Inducible, израз на специфичен мозочен регион на доминантен негативен мутант на c-Jun кај трансгенските глувци ја намалува чувствителноста на кокаин. Мозокот Res. 2003;970: 73-86. [Биомеди]
  • Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S., Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB се акумулира во популацијата на GABAergic клетки во задната опашка на вентралната тегментална област по психостимулантниот третман. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [Биомеди]
  • Перроти Л.И., Хадеиши Ј., Улери П.Г., Баро М, Монтеггија Л, Думан РС, Нестлер Е.Ј. Индукција на deltaFosB во мозочните структури поврзани со наградување по хроничен стрес. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [Биомеди]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Различни шеми на индукција на DeltaFosB во мозокот од дрога на злоупотреба. Синапс. 2008;62: 358-369. [ПВЦ бесплатен напис] [Биомеди]
  • Pfaus JG. Патишта на сексуална желба. J Sex Med. 2009;6: 1506-1533. [Биомеди]
  • Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Кондиционирање и сексуално однесување: преглед. Horm Behav. 2001;40: 291-321. [Биомеди]
  • Phillips AG, Vacca G, Ahn S. Од перспектива од врвот надолу на допамин, мотивација и меморија. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 236-249. [Биомеди]
  • Скалила К.К., Балфур М.Е., Леман М.Н., Рихтенд Н.М., ЈуЛ, КУЛЕН Л.М. Невропластичност во мезолимбичкиот систем предизвикана од природна награда и последователна награда за апстиненција. Биолошка психијатрија. 2010;67: 872-879. [ПВЦ бесплатен напис] [Биомеди]
  • Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Монтгомери RL, Олсон ЕН, Нестлер Е.Ј. Делта FosB посредува со епигенетска десензибилизација на генот c-fos по хронична изложеност на амфетамин. J Neurosci. 2008;28: 7344-7349. [ПВЦ бесплатен напис] [Биомеди]
  • Ретсон А.Ј., Лаплант П, Диетц Д.М., Русо С.Ј., Вијало В.В., Чакраварти С., Кодадек Т.Ј., Стак А, Кабај М., Куала А, Ксиао Г, Вилкинсон М, Ковингтон Н.Е., Нестлер Еџ. Генетската анализа на регулацијата на хроматин од кокаин открива улога за сиртуви. Неврон. 2009;62: 335-348. [ПВЦ бесплатен напис] [Биомеди]
  • Тенк КМ, Вилсон Х, Џанг П, Питерс КК, Кулен Л.М. Сексуална награда кај машки стаорци: ефекти од сексуалното искуство на условите на условите поврзани со ејакулација и интромизирање. Horm Behav. 2009;55: 93-97. [ПВЦ бесплатен напис] [Биомеди]
  • Улери-Рејнолдс П.Г., Кастило М.А., Вијало В.В., Русо С.Ј., Нестлер Е.Ј. Фосфорилирањето на DeltaFosB посредува во стабилноста in vivo. Невронски мрежи. 2008
  • Улери П.Г., Руденко Г, Нестлер Е.Ј. Регулирање на стабилноста на ДелтаФос со фосфорилација. J Neurosci. 2006;26: 5131-5142. [Биомеди]
  • Валас Д.Л., Вијало V, Риос Л, Карле Фиренца Т.Л., Чакраварти С., Кумар А, Греам Д.Л., Зелен Т.А., Кирк А.И., Инигез С.Д., Перроти Л.И., Бароф М., Дилеон Р.Ј., Нестлер Е.Ј., Боланос-Гузман. Влијанието на DeltaFosB во јадрото се приспособува на однесувањето поврзано со природно наградување. J Neurosci. 2008;28: 10272-10277. [ПВЦ бесплатен напис] [Биомеди]
  • Вермер М, Месер Ц, Олсон Л, Гилден Л, Торен П, Нестлер ЕЈ, Брене С. Делта ФосБ го регулира тркалото. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [Биомеди]
  • Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. Индукцијата на DeltaFosB во орбитофронталниот кортекс ја посредува толеранцијата кон когнитивната дисфункција предизвикана од кокаин. J Neurosci. 2007;27: 10497-10507. [Биомеди]
  • Захарио В, Боланос Ц.А., Селеј Д.Е., Теобалд Д, Касиди П.П., Келц М.Б., Шоу-Лучман Т.Т., Бертон О., Сим-Сели Л.Ј., Дилеоне Р.Ј., Кумар А, Нестлер Е.Ј. Суштинска улога за DeltaFosB во јадрото accumbens во морфин акција. Нат Невроси. 2006;9: 205-211. [Биомеди]
  • Џанг Ј, Џанг Л, Џиао Х, Џанг П, Џанг Д, Лу Д, Кац Ј.Л., Ксу М. ц-Фос го олеснува набавувањето и истребувањето на постојани промени предизвикани од кокаин. J Neurosci. 2006;26: 13287-13296. [Биомеди]