Метамфетаминот делува на субпопулациите на невроните кои го регулираат сексуалното однесување кај машките стаорци (2010)

Невронски мрежи. 2010 Март 31; 166 (3): 771-84. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.12.070. Епуб 2010 Јан 4.

Фрохадер К.С., Wiskerke J, Мудриот РА, Леман МН, Coolen LM.

извор

Одделот за анатомија и клеточна биологија, Шулих школа за медицина и стоматологија, Универзитет во Западен Онтарио, Лондон, ОН, Канада, N6A 5C1.

Апстракт

Метамфетамин (Мет) е високо зависен стимуланс. Злоупотребата на мета е најчесто поврзана со практиката на сексуално ризично однесување и зголемената преваленца на корисници на вирус и мета на хумана имунодефициенција, покажуваат зголемена сексуална желба, возбуда и сексуално задоволство. Биолошката основа за оваа сексуална поврзаност не е позната. Сегашната студија покажува дека администрацијата на Мет кај машките стаорци ги активира невроните во мозочните региони на мезолимбичниот систем кои се вклучени во регулирањето на сексуалното однесување. Поточно, Meth и парењето коактивираат клетки во јадрото accumbens јадро и школка, базолатерална амигдала и предниот cingulate кортекс. Овие наоди покажуваат дека за разлика од актуелните верувања, лековите на злоупотреба можат да ги активираат истите клетки како природен засилувач, тоа е сексуално однесување, а за возврат може да влијае на компулсивно барање на оваа природна награда.

Клучни зборови: јадрото accumbens, базолатерална амигдала, префронтален кортекс, злоупотреба на супстанции, репродукција, зависност

Мотивацијата и наградата се регулирани со мезолимбичен систем, меѓусебно поврзана мрежа од области на мозокот што ја сочинуваат нуклеус акмунсенс (VcA), базолатерална амигдала и медијален префронтален кортекс (mPFC) (Кели, 2004, Каливас и Волков, 2005). Постојат многу докази дека мезолимбичкиот систем е активиран како одговор на двете супстанции на злоупотреба (Ди Киара и Императо, 1988, Chang et al., 1997, Ranaldi et al., 1999) и на природно наградувачки однесувања како сексуалното однесување (Фиорино и сор., 1997, Balfour et al., 2004). Машкото сексуално однесување, а особено ејакулација, е високо наградува и зајакнува кај моделите на животни (Pfaus et al., 2001). Машките глодари развиваат условено место претпочитање (CPP) на копулација (Agmo и Berenfeld, 1990, Мартинез и Паредес, 2001, Тенк, 2008), и ќе изврши оперативни задачи за да се добие пристап до сексуално рецептивната женка (Everitt et al., 1987, Еверит и Стејси, 1987). Дрогата од злоупотреба исто така се наградува и зајакнува, а животните ќе научат самоуправа за администрирање на супстанции со злоупотреба, вклучувајќи и опијати, никотин, алкохол и психостимуланти (Мудри, 1996, Пирс и Кумаресан, 2006, Фелтштајн и Види, 2008). Иако е познато дека и лековите на злоупотреба и сексуалното однесување ги активираат мезолимбичните области на мозокот, во моментов е нејасно дали лековите од злоупотреба влијаат врз истите неврони кои посредуваат во сексуалното однесување.

Електрофизиолошките студии покажаа дека храната и кокаинот ги активираат невроните во НАЦ. Сепак, двата засилувачи не ги активираат истите клетки во рамките на NAc (Carelli et al., 2000, Carelli и Wondolowski, 2003). Покрај тоа, самохраната и сахароза самоуправа не предизвикуваат долгорочни промени на електрофизиолошките својства како што се предизвикани од кокаин (Чен и сор., 2008). Спротивно на тоа, збир на докази сугерираат дека машкото сексуално однесување и дрога на злоупотреба навистина можат да дејствуваат на истиот мезолимбиски неврони. Психостимулантите и опиоидите го менуваат изразувањето на сексуалното однесување кај машките стаорци (Мичел и Стјуарт, 1990, Фиорино и Филипс, 1999a, Фиорино и Филипс, 1999b). Неодамнешните податоци од нашата лабораторија покажаа дека сексуалното искуство ја менува одговорноста на психостимулантите, како што беше потврдено од сензибилизираните локомоторни одговори и сензибилизирана перцепција за наградување на d-amfetamine кај сексуално искусни животни (Pitchers et al., 2009). Сличен одговор претходно е забележан и со повторна изложеност на амфетамин или други лекови на злоупотреба (Lett, 1989, Шипенберг и Хајдбредер, 1995, Shippenberg et al., 1996, Vanderschuren и Kalivas, 2000). Заедно, овие наоди сугерираат дека сексуалното однесување и одговорите на дрога од злоупотреба се посредувани од истите неврони во мезолимбичкиот систем. Оттука, првата цел на оваа студија е да се испита невралната активација на мезолимбичкиот систем преку сексуално однесување и администрација на лекови во истото животно. Особено, ја тестиравме хипотезата дека психостимулантот, метамфетамин (Meth), делува директно на невроните кои нормално го посредуваат сексуалното однесување.

Мет е една од најпознатите злоупотребени недозволени дроги во светот (NIDA, 2006, Ellkashef et al., 2008) Наи тоа е често поврзано со променето сексуално однесување. Интересно е што корисниците на Meth пријавуваат зголемена сексуална желба и возбуда, како и зголемено сексуално задоволство (Semple et al., 2002, Шилдер и сор., 2005). Згора на тоа, Металната злоупотреба најчесто е поврзана со сексуално компулсивно однесување (Rawson et al., 2002). Корисниците често пријавуваат бројни сексуални партнери и имаат помала веројатност да користат заштита од другите наркомани (Somlai et al., 2003, Springer et al., 2007). За жал, истражувањата кои укажуваат на употреба на Meth како индикатор за сексуално ризично однесување се ограничени, бидејќи тие се потпираат на непотврдени само-извештаи (Елифсон и сор., 2006). Затоа, истрагата за клеточната основа на Meth-индуцираните промени во сексуалното однесување кај животински модел е потребна за разбирање на овој комплексен нексус-дрога.

Со оглед на гореспоменатите докази кои сугерираат дека лековите од злоупотреба, а особено Мет, можат да дејствуваат врз неврони кои нормално се вклучени во посредување во сексуалното однесување, целта на оваа студија била да се испита невралната активација со сексуално однесување и администрација на психостимулантниот метод. Оваа студија спроведела невроанатомска техника, користејќи имунохистохемиска визуелизација на непосредните рани гени Фос и фосфорилирана мапа киназа (pERK) за откривање на истовремена нервна активација со сексуално однесување и Meth соодветно. Фос е изразен само во јадрото на клетките, со максимално ниво на експресија 30-90 минути по активирањето на невронот. Има многу докази дека сексуалната активност предизвикува изразување на Фос во мозокот (Pfaus и Heeb, 1997, Виден и Кулен, 1998), вклучувајќи го и мезокортиколимбичниот систем (Робертсон и сор., 1991, Balfour et al., 2004). Постојат и докази дека лековите од злоупотреба предизвикуваат експресија на pERK во рамките на мезокортиколимпискиот систем (Valjent et al., 2000, Valjent et al., 2004, Valjent et al., 2005). За разлика од експозицијата на Фос, фосфорилирањето на ЕРК е високо динамичен процес и се јавува само 5-20 минути по активирањето на невроните. Посебните временски профили на Fos и pERK ги прават идеален сет на маркери за последователна невронална активација со два различни стимули.

ЕКСПЕРИМЕНТАЛНИ ПОСТАПКИ

Предмети

Возрасни машки Sprague Dawley стаорци (210-225 g) добиени од Чарлс реката лаборатории (Монтреал, КК, Канада) беа сместени два по кафез во стандардни плисиглазни кафези (домашни кафези). Салата за животни се одржуваше на 12 / 12 ч обратен светлосен циклус (светла на 10.00 ч). Храна и вода беа достапни ad libitum. Сите тестирања беа извршени во текот на првата половина од темната фаза при слаба црвена осветленост. Стимулите кои се користат за сексуално однесување биле билатерално ovariectomized под длабока анестезија (13 mg / kg кетамин и 87 mg / kg ксилазин) и добиле поткожен имплант кој содржи 5% естрадиол бензоат (EB) и 95% холестерол. Сексуалната рецептивност била индуцирана од субкутана (sc) администрација на 500 μg прогестерон во 0.1 ml сусам масло 4 ч пред тестирање. Сите процедури беа одобрени од Комитетот за нега на животните на Универзитетот во Западен Онтарио и се во согласност со упатствата на Канадскиот совет за заштита на животните.

Експериментални дизајни

Експерименти 1 и 2: Машки стаорци (n = 37) им беше дозволено да се парат со рецептивна женка на една ејакулација (Е) или за 30 min, која некогаш била прва во чисти тест кафези (60 × 45 × 50 cm) -неделни сестри за парење пред тестирање, за да стекнете сексуално искуство. За време на последните две сесии беа забележани сите стандардни параметри за сексуални перформанси, вклучувајќи: латентност на монтирање (ML, време од внесување на женскиот до првата планина), латентност на интромирање (ИЛ, време од воведувањето на женката до првата примена со вагинална пенетрација), латентност на ејакулацијата (EL, време од првата интромизација до ејакулација), интервал на постигнување на ејакулација (PEI, време од ејакулација до прва последователна интроцијација), број на месеци (M) и број на интромици (IM)Agmo, 1997). Сите мажи добија 1 ml / kg дневно инјектирање на 0.9% NaCl (солен раствор) 3 последователни дена пред денот на тестирање, за прилагодување кон ракување и инјекции. Еден ден пред денот на тестирањето, сите мажи биле единечни. Кај искусни мажи, Фос може да биде предизвикана од условени контекстуални знаци поврзани со претходно сексуално искуство (Balfour et al, 2004). Затоа, сите манипулации за парење и контрола за време на финалните тестови беа спроведени во домашниот кафез (избегнување на предиктивни условени знаци) за да се спречи условно активиран активација кај непостојаните контролни мажи. Мажјаците беа дистрибуирани во осум експериментални групи кои не се разликуваа по било која мерка на сексуални перформанси во текот на последните две сесии за парење (податоци не прикажани). За време на финалниот тест, на мажјаците било дозволено да се парат во нивниот домашен кафез додека не се прикаже ејакулација (секс) или не добиле женски партнер (без секс). Сите споени мажи биле перфузирани 60 минути по почетокот на парењето, за да се овозможи анализа на Fos-изразување предизвикано од парење. Мажите добија инјекција од 4 mg / kg Meth или 1 ml / kg физиолошки раствор (sc) (n = 4), или 10 (експеримент 1) или 15 (експеримент 2) мин пред перфузија, за анализа на фосфорилација индуцирана од лекови на МАП киназа. Дозирањето и времето пред перфузијата се базираат на претходни извештаи (Choe et al., 2002, Чо и Ванг, 2002, Чен и Чен, 2004, Мизогучи и сор., 2004, Ishikawa et al., 2006). Контролните групи вклучиле мажи кои не се мажеле, но добиле Meth 10 (n = 7) или 15 (n = 5) мин пред да се жртвуваат, или инјекции со солена вода 10 (n = 5) или 15 (n = 4) мин пред жртвување . По жртвата, мозокот беше обработен за имунохистохемија.

Експеримент 3: Бидејќи во експериментите 1 и 2 се користела висока доза Meth, дополнителен неруаноатомски експеримент бил извршен за да се испита дали сексуалното однесување и пониската доза на Meth индуцираат дозно зависни модели на преклопување на нервната активација. Оваа студија беше спроведена на идентичен начин како експериментите 1 и 2. Сепак, на финалниот тест, групирани и немешани групи (n = 6 секој) добиле 1 mg / kg Meth (sc) 15 мин пред жртвата.

Експеримент 4: За да се тестира дали невралната активација предизвикана од полот и Мет е специфична за Мет, овој експеримент испитувал дали слични шеми на преклопување на невралната активација може да се видат со психостимулантниот d-амфетамин (АМФ). Овој експеримент беше спроведен на идентичен начин како експериментите 1 и 2. Меѓутоа, на финалниот тест, мажите беа администрирани или амфил (5 mg / kg) или солен (1 mg / kg) (sc) 15 мин пред жртвата (n = 5 секој). Контролираните непостоечки мажи добиле солен раствор или амфотер 15 минути пред да се жртвуваат. Преглед на експерименталните групи користени во експериментите 1-4 е даден во Табела 1.

Табела 1      

Преглед на експериментални групи вклучени во експериментите 1-4.

Подготовка на ткиво

Животните биле анестезирани со пентобарбитал (270 mg / kg; ip) и перфузирани транскардијално со 5 ml солен раствор проследен со 500 ml 4% параформалдехид во 0.1 M фосфатниот пуфер (PB). Мозоците беа отстранети и пост-фиксни за 1h на собна температура во истиот фиксатор, потоа се потопени во 20% сахароза и 0.01% Натриум азид во 0.1 M PB и се чуваат на 4 ° C. Короналните делови (35 μm) се сечеа на микрот на замрзнување (H400R, Micron, Германија), собрани во четири паралелни серии во раствор за криопротектор (30% сахароза и 30% етилен гликол во 0.1 M PB) и се чуваат на 20 ° C до понатамошно обработка.

Имунохистохемија

Сите инкубации беа изведени на собна температура со нежна агитација. Слободните лебдечки делови беа опфатени со 0.1 М фосфатно-бафериран солен раствор (PBS) помеѓу инкубациите. Секции беа инкубирани во 1% H2O2 за 10 мин, потоа блокиран во раствор за инкубација (PBS кој содржи 0.1% говедски серумски албумин и 0.4% Triton X-100) за 1 ч.

pERK / Fos

Ткивата беше инкубирана преку ноќ со поликлонално антитело за заби против p42 и p44 карна киназа ERK1 и ERK2 (pERK; 1: 400 експеримент 1 многу 19; 1: 4.000 експеримент 2 и 3 серија 21; мобилни сигнални Cat # 9101;), проследено со 1 h инкубации со биотинилирани магариња против зајак за IgG (1: 500; Џексон Имунорепревар лаборатории, Вест Гроув, П.А.) и авидин-рен пероксидазен комплекс (ABC Elite; 1: 1000; Векторски лаборатории, Burlingame, CA). Потоа, ткивото беше инкубирано за 10 мин со биотинилиран тирамид (BT; 1: 250 во PBS + 0.003% H2O2; Комплет за засилување на сигналот за тирапид, НЕН Живот науки, Бостон, М.А.) и за 30 мин со конјугиран стрепавидин од Алекса 488 (1: 100; Џексон Имунорепревар лаборатории, Вест Гроув, ПА). Следно, ткивото беше инкубирано преку ноќ со поликлонално антитело за зајак против c-Fos (1: 500, SC-52, Санта Круз биотехнологија, Санта Круз, Калифорнија), проследено со 30 мини инкубација со коза против зајакот Алекса 555 (1: 200; Џексон Имунорепревар лаборатории, Вест Гроув, ПА). По боење, делови беа измиени темелно во 0.1 M PB, монтирани на слајдови со стакло со 0.3% желатин во ддХ20 и покриен со воден медиум за готвење (Gelvatol) кој содржи анти-избледувачки агенс 1,4-diazabicyclo (2,2) октан (DABCO, 50 mg / ml, Сигма-Алдрих, Сент Луис, MO). Имунохистохемиските контроли вклучуваат пропуст на било која или двете примарни антитела, што резултира со отсуство на етикетирање во соодветната бранова должина.

Анализа на податоци

Сексуално однесување

За сите четири експерименти, стандардните параметри за сексуални перформанси се снимени како што е опишано погоре и се анализираат користејќи анализа на варијанса (ANOVA). Анализата на податоците за сексуалното однесување во текот на финалниот тест ден не откри значајни разлики помеѓу групите во било кој од параметрите на сексуалните перформанси.

pERK / Fos Cell Counts

Единствени и двојни етикетирани клетки за Fos и pERK се бројат во каудалните нивоа на NAc основни и школка субрегиони, базолатерална амигдала (BLA), постеродерсална медијална амигдала (MEApd), централна амигдала (CeA), медијално преоптичко јадро (MPN), постеромедијални и постеролатерално креативно јадро на стрес терминис (BNSTpm и BNSTpl) и предниот цилиндричен дел (ACA), прелимбични (PL) и инфралимбични (IL) подрегиони на mPFC. Слики беа снимени со помош на ладна CCD камера (Microfire, Optronics) прикачена на микроскоп Leica (DM500B, Leica Microsystems, Wetzlar, Германија) и софтвер Neurolucida (MicroBrightfield Inc) со фиксни поставувања на фотоапаратот за сите субјекти (со користење на 10x цели). Со користење на софтвер со неуролуцида, областите за анализа беа дефинирани врз основа на обележја (Свансон, 1998) уникатен за секој мозочен регион (види Слика 1). Стандардни области на анализа беа користени во сите области, освен NAc јадро и школка. Во вторите области, изразот pERK и FOS не бил хомоген и се појавил во моделите слични на печ. Затоа, целото јадро и школка беа наведени врз основа на знаменитости (латерална комора, предна корист и острови Калеја). Областите на анализа не се разликуваа помеѓу експерименталните групи и беа 1.3 mm2 во јадрото и школка на NAc. Стандардни области на анализа за преостанатите области беа: 1.6 mm2 во BLA, 2.5 и 2.25 милиметри2 во MEApd и CeA соодветно, 1.0 mm2 во MPN, 1.25 mm2 во подрегионите BNST и mPFC, и 3.15 mm2 во ВТА. Два дела се сметани билатерално за секој регион на мозокот по животно, а бројот на единечни и двојни етикетирани клетки за pERK и Fos, како и процентите на клетките на pERK кои изразиле фос-маркер, биле пресметани. За експериментите 1, 2 и 4, просечните групи се споредуваат со помош на двонасочен АНОВА (фактори: парење и дрога) и ЛСД на Фишер за post hoc споредби на ниво на значење на 0.05. За експериментот 3, просечните групи се споредуваа со користење на непарирани t-тестови на ниво на значајност на 0.05.

Слика 1      

Шематски цртежи и слики илустрираат мозочни области на анализа. Области на анализа покажале дека биле базирани на обележја уникатни за секој регион на мозокот, не се разликувале помеѓу експерименталните групи и биле 1.25 mm2 во mPFC субрегионите (а), 1.3 mm2 во ...

Слики

Дигитални слики за Слика 3 беа заробени користејќи CCD камера (DFC 340FX, Leica) прикачени на микроскоп Leica (DM500B) и беа увезени во Adobe Photoshop 9.0 софтверот (Adobe Systems, Сан Хозе, Калифорнија). Сликите не се менуваа на кој било начин, освен за прилагодување на осветленоста.

Слика 3      

Репрезентативните слики на секвенци од NAc, имунолошки за Fos (црвени; а, г, г, ѕ) и pERK (зелени; б, е, ж, к) на животни од секоја експериментална група: Не Секс + Сал (а, б, в) , Sex + Sal (d, e, f), Без секс + Meth (g, h, i) и Sex + Meth (j, k, l). Десни панели се ...

РЕЗУЛТАТИ

Неурална активација на лимбичниот систем преку сексуално однесување и администрација на мета

Експеримент 1: Анализа на единечни и двојни етикетирани клетки за парење индуцирана со FOS и Meth-индуцирана pERK кај мажи кои примиле Meth 10 минути пред да се жртвуваат откри Fos-индуцирана Fos во MPN, BNSTpm, NAc јадро и школка, BLA, VTA, и сите субрегиони на mPFC, во согласност со претходните студии кои покажуваат дека Fos-изразот индуциран со парење во овие области (Баум и Еверит, 1992, Pfaus и Heeb, 1997, Виден и Кулен, 1998, Hull et al., 1999). Мет администрација 10 минути пред да се жртвува индуцирана pERK во NAc јадро и школка, BLA, MeApd, CeA, BNSTpl и региони на mPFC, во согласност со шеми за активирање индуцирани од други психостимуланти (Valjent et al., 2000, Valjent et al., 2004, Valjent et al., 2005).

Покрај тоа, беа забележани три модели на ко-експресија на невралната активација со сексуално однесување и Мет: Прво, се откриени области на мозокот, каде што сексот и лековите активирале не-прекривачки нервни популации (Табела 2) Поточно, во СЕА, MEApd, BNSTpl и mPFC, значително зголемување во индуцираното од лекови pERK (F (1,16) = 7.39-48.8; p = 0.015- <0.001) и во Fos предизвикано од пол (F (1,16, 16.53) = 158.83-0.001; p <1,16) беа забележани. Сепак, во овие региони немаше значително зголемување на двојно обележаните неврони кај парените мажи третирани со Мет. Единствен исклучок беше MEApd, каде се најде ефект на парење врз бројот на двојно обележани клетки (F (9.991) = 0.006; p = XNUMX). Сепак, немаше севкупен ефект од третманот со лекови и двојното обележување кај групите третирани со Мет не беше значително поголемо отколку кај групите третирани со соли, затоа не беше предизвикано од лекотТабела 2). Второ, се откриени области на мозокот каде што невралната активација била индуцирана само со парење (Табела 3). Поточно, MPN, BNSTpm и VTA беа активирани само со парење и содржеле значително зголемување на FOS (F (1,16) = 14.99-248.99; p ≤ 0.001), но без PERK-индуцирана Мет.

Табела 2      

Преглед на париз-индуцирана FOS и Meth-индуцирана експресија на pERK во мозочните области каде што сексуалниот однос и лековите ги активираат не-преовладувачките нервни популации.
Табела 3      

Преглед на париз-индуциран FOS и Meth-индуциран израз на pERK во мозочните области каде што невралната активација била индуцирана само со парење.

Конечно, се пронајдени области на мозокот каде што сексуалниот однос и лековите ги активираа преклопувачките популации на невроните (Слика 2 И3) .3) Во јадрото и обвивката на NAc, BLA и ACA, имаше вкупни ефекти на парење (F (1,16) = 7.87-48.43; p = 0.013- <0.001) и третман со лекови (F (1,16) = 6.39– 52.68; p = 0.022- <0.001), како и интеракција помеѓу овие два фактори (F (1,16) = 5.082-47.27; p = 0.04- <0.001; нема значителна интеракција во ACA) на бројот на клетки кои ги изразуваат обете индуциран од парење Fos и Meter-индуциран pERK. Пост-хок анализата откри дека бројот на двојно обележани неврони е значително поголем кај парените мажи инјектирани од Мети во споредба со непарените третирани со Мет (p = 0.027- <0.001) или парените солени (p = 0.001- <0.001) мажи (Слика 2 И3) .3). Кога податоците се изразени како проценти на невроните активирани со лекови, 39.2 ± 5.3% во јадрото NAc, 39.2 ± 5.8% во школката NAc, 40.9 ± 6.3% во BLA и 50.0 ± 5.3% од ACA невроните беа активирани од и парење и Мет.

Слика 2      

Сексуално индуцирана FOS и Meth-индуцирана експресија на pERK во NAc, BLA и ACA неврони 10 мин по администрација на 4 mg / kg Meth. Средни броеви ± sem Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) и двојни (c, f, i, l) означени клетки во NAc јадрото (a, ...

Неочекувано набqудуваье беше дека сексуалното однесување влијаеше на мета-индуцираниот pERK. Иако Мет значително ги индуцирал нивоата на ПЕРК кај итритираните и непроменети Мет-инјектирани групи, во НАц, БЛА и АЦА, етикетирањето на ПЕРК беше значително пониско кај споените Мет-инјектирани мажи, во споредба со немешаните мажи инјектирани со Мет (Слика 2b, e, h, k; p = 0.017- <0.001). Ова откритие може дополнително да ја поддржи хипотезата дека сексот и лековите делуваат на истите неврони, но исто така може да укажуваат на промени предизвикани од парење во навлегувањето на лекот или метаболизмот што, за возврат, предизвикува промени на нервните реакции кај Мет. За да се истражи дали сексуалното однесување предизвикува различен временски модел на активација предизвикана од лекови, делови од NAc, BLA и ACA беа обоени за мажи жртвувани во подоцнежна точка (15 мин.) По администрација на лекот (експеримент 2).

Експеримент 2: Анализата на единечни и двојни етикетирани клетки ги потврди наодите опишани погоре дека сексуалното однесување и подоцнежната изложеност на Meth 15 минути пред да се жртвува резултираше со значително зголемување на Fos и pERK имунолептирањето во NAc јадрото и школка, BLA и ACA. Покрај тоа, во овие области повторно се најде значајна ко-експресија на пак-индуцираните FOS и Meth-индуцирани пареа (Слика 4; ефект на парење: F (1,12) = 15.93-76.62; p = 0.002- <0.001; ефект на лекови: F (1,12) = 14.11-54.41; p = 0.003- <0.001). Бројот на двојно обележани неврони кај пажените мажи инјектирани од Мет е значително поголем во споредба со мажите кои не се лекуваат со Мет (p <0.001) или парените со солена вода (p <0.001). Кога податоците беа изразени како проценти на неврони активирани со лекови, активирани 47.2 ± 5.4% (NAc јадро), 42.7 ± 7.6% (NAc школка), 36.7 ± 3.7% (BLA) и 59.5 ± 5.1% (ACA) на неврони со парење беа активирани и од Мет. Покрај тоа, индуцираниот со лекови PERK не се разликувал од парени и непарени животни (Слика 4b, e, h, k), во сите области, освен во ACA (p <0.001). Овие податоци покажуваат дека сексуалното однесување навистина предизвикува промена на временската шема на индукција на ПЕРК од Мет.

Слика 4      

Сексуално индуцирана FOS и Meth-индуцирана експресија на pERK во NAc, BLA и ACA неврони 15 мин по администрација на 4 mg / kg Meth. Средни броеви ± sem Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) и двојни (c, f, i, l) означени клетки во NAc јадрото (a, ...

Неурална активација по сексуално однесување и 1 mg / kg Meth

Досега резултатите откриле дека сексуалното однесување и 4 mg / kg Meth ги активирале преклопувачките популации на невроните во јадрото и лушпата NAc, BLA и ACA. Тo Испитајте го влијанието на дозата на лекот врз ова преклопување при активирање, обрасците на нервната активација, исто така, беа проучувани со користење на помала доза на Meth. NAc јадрото и школка, BLA и ACA беа анализирани за активација индуцирана од сексот и мета. Навистина, сексуалното однесување и подоцнежната изложеност на Meth резултираа со значително зголемување на имунолошкото означување на Fos и pERK во основните и школка субрегионите NAc, BLA, како и невроните во ACA регионот на mPFC (Слика 5). Интересно, пониската доза на Meth резултирала со сличен број на неврони со етикетирани од pERK, предизвикани од 4 mg / kg Meth во четирите анализирани мозочни региони. Уште поважно, NAc јадрото и школка, BLA и ACA покажаа значително зголемување на бројот на двојни етикетирани клетки (Слика 5c, f, i, l) во споредба со непарните мажи инјектирани од Мети (p = 0.003- <0.001). Кога податоците беа изразени како проценти на неврони активирани од лекови, 21.1 ± 0.9% и 20.4 ± 1.8% во NAc јадрото и обвивката, соодветно, 41.9 ± 3.9% во BLA и 49.8 ± 0.8% од ACA невроните беа активирани од пол и Мет.

Слика 5      

Сексуално индуцирана FOS и Meth-индуцирана експресија на pERK во NAc, BLA и ACA неврони 15 мин по администрација на 1 mg / kg Meth. Средни броеви ± sem Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) и двојни (c, f, i, l) означени клетки во NAc јадрото (a, ...

Неврална активација по сексуално однесување и администрација на d-Амфетамин

За да се тестира дали погоре наведените резултати се специфични за Мет, беше спроведен дополнителен експеримент за проучување на нервната активација предизвикана од парење и Амф. Анализата на единечни и двојни етикетирани клетки за pERK и Fos покажа дека сексуалното однесување и последователната изложеност на АМФ резултирале со значително зголемување на имунолошкото означување на Fos и pERK во јадрото и лушпата NAc и BLA (Слика 6; ефект на парење: F (1,15) = 7.38-69.71; p = 0.016- <0.001; ефект на лекови: F (1,15) = 4.70-46.01; p = 0.047- <0.001). Покрај тоа, бројот на двојно обележани неврони беше значително поголем кај парените Амф-третирани во споредба со непарените Амф-третирани (p = 0.009- <0.001) или парените солени третирани мажи (p = 0.015- <0.001) мажи (Слика 6c, f, i). Кога податоците се изразени како проценти на невроните активирани со лекови, 25.7 ± 2.8% и 18.0 ± 3.2% во NAc-јадрото и школка, соодветно, и 31.4 ± 2.0% од BLA невроните беа активирани со парење и со Амф. ACA регионот на mPFC покажа значителни нивоа на Fos-индуцирана пареа (Слика 6j; F (1,15) = 168.51; p <0.001). Сепак, за разлика од Мет, Амф не резултираше со значително зголемување на нивото на ПЕРК предизвикано од лекови во АЦА (Слика 6k) или броеви на двојни етикетирани неврони во ACA (Слика 6l) кога ќе се спореди со мажи со иритираните и непостојаните солени инјектирани лица.

Слика 6      

Сексуално индуцирана Фос и Амф-индуцирана експресија на pERK во NAc, BLA и ACA неврони 15 мин по администрација на 5 mg / kg Amph. Средни броеви ± sem Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) и двојни (c, f, i, l) означени клетки во NAc јадрото (a, ...

ДИСКУСИЈА

Тековната студија на клеточно ниво демонстрира преклопување помеѓу невралната активација од сексуалното однесување на природниот засилувач и психостимулантниот Мет. Затоа, овие податоци покажуваат дека не само што лековите дејствуваат на истиот регион на мозокот кои ја регулираат природната награда, туку, всушност, лековите ги активираат истите клетки вклучени во регулирањето на природната награда. Поточно, овде е покажано дека сексуалното однесување и Мет коактивирале популација на неврони во основното и лушпата NAc, BLA и ACA регионот на mPFC, идентификувајќи потенцијални места каде што Meth може да влијае врз сексуалното однесување.

Сегашниот наод дека сексуалното однесување и администрацијата на Meth активираат преклопуваат популации на неврони во NAc, BLA и ACA е во контраст со наодите од други студии кои покажуваат дека различни популации на NAc невроните кодираат дрога и природна награда.

Поточно, електрофизиолошките студии кои ја споредуваа невралната активација за време на само-администрирање на природните награди (храна и вода) и интравенски кокаин покажаа дека само-администрацијата на кокаин активирала диференцијална, не-преклоплива популација на неврони, која генерално не реагирала за време на операцијата која реагирала за вода и засилување на храната (92%). Само 8% од акмурмалните неврони покажаа активирање од страна на кокаин и природна награда (Carelli et al., 2000).

Спротивно на тоа, мнозинството (65%) од клетката во НАц покажаа активирање со различни природни награди (храна и вода), дури и ако еден зајакнувач беше повеќе вкусен (сахароза) (Roop et al., 2002).

Неколку фактори можеби придонесоа за несовпаѓање со тековните резултати. Прво, различни технички пристапи биле користени за испитување на нервната активност. Тековната студија користела невроанатомски метод за откривање на истовремена нервна активација од два различни стимули со користење на двојна флуоресцентна имуноцитохемија за Fos и pERK, овозможувајќи испитување на активирање на единечни клетки во големи размери на мозочните области. Спротивно на тоа, студиите на Carelli и соработниците користеле електрофизиолошки снимки ограничени на NAc за однесување на животните за да се решат дали само-администрацијата на дрога од злоупотреба го активира истото нервено коло кое се користи од природните награди.

Второ, сегашната студија испитуваше поинаква природна награда, односно сексуално однесување во споредба со претходните студии, кои користеа храна и вода во ограничени стаорци (Carelli, 2000). Храната и водата може да имаат помала вредност на наградување од парењето. Сексуалното однесување е високо наградување, а стаорците лесно формираат ЦПП за копулација (Agmo и Berenfeld, 1990, Мартинез и Паредес, 2001, Тенк, 2008). Иако, стаорците со ограничена исхрана не формираат ЦПП за вода (Agmo et al., 1993, Перкс и Клифтон, 1997) и храна (Перкс и Клифтон, 1997), гНеограничените стаорци по можност консумираат и формираат CPP за повеќе вкусна храна (Јарош и сор., 2006, Јарош и сор., 2007).

Трето, нашите студии вклучуваат различни лекови за злоупотреба во споредба со претходните студии, користејќи метамфетамин и амфетамин наместо кокаин. Сегашните резултати покажуваат дека конкретно Meth, а во помала мерка и амфетамин, резултираше со активирање на невроните, исто така активирани со сексуално однесување. Искуството со дрога можеби исто така играше фактор во нашите наоди. Во тековните студии се користат животни кои биле сексуално искусни, но на дрога наивно. Спротивно на тоа, електрофизиолошките испитувања на Carelli и соработници користеле "добро обучени" животни кои добиле повторени изложености на кокаин.

Оттука, можно е дека активирањето на нервите активирани од сексуалното однесување предизвикано од Meth, се менува кај искусни стаорци на лекови. Сепак, прелиминарните студии од нашата лабораторија сугерираат дека искуството со лекот, најверојатно, нема да биде главен фактор како сексуалното однесување и третманот на Мет кај мажите хронично третирани со Мет коактивирани слични проценти на неврони активирани со лекови, како што е наведено во тековната студија (20.3 ± 2.5% во NAc јадро и 27.8 ± 1.3% во NAc школка, Frohmader и Coolen, необјавени набљудувања).

Конечно, сегашната студија ја испитуваше "директната" акција на лекови со пасивна администрација. Затоа, сегашната анализа не открива информации во врска со невралните кола кои се вклучени во барањата на дрога или знаците поврзани со наградување на дрога, туку открива невронска активност предизвикана од фармаколошкото дејство на лекот. Во претходните електрофизиолошки студии, NAc нервната активност која се јавува во рамките на секундите од армираните одговори не е резултат на фармаколошкото дејство на кокаинот, туку во голема мера зависи од асоцијативните фактори во рамките на парадигмата на само-администрација (Carelli, 2000, Carelli, 2002). Поточно, NAc нервната активност е под влијание на независни реакции презентации на стимули поврзани со интравенозна испорака на кокаин, како и со инструментални непредвидени случаи (т.е. притискање на лостот) својствени за оваа парадигма на однесување (Carelli, 2000, Carelli и Ijames, 2001, Carelli, 2002, Carelli и Wightman, 2004). Накратко, нашите наоди на коактивација со натурална и награда за лекови може да бидат специфични за активација со сексуално однесување и пасивно администрирање на Meth и Amph.

Мет и пол ги активирале преклопувачките популации на невроните во јадрото и лушпата NAc на начин зависен од дозата. Коактивираните неврони во NAc може да посредуваат во потенцијалните ефекти на Meth врз мотивацијата и наградувачките својства на сексуалното однесување, бидејќи лезиите на NAc го нарушуваат сексуалното однесување (Liu et al., 1998, Кипин и сор., 2004). Покрај тоа, овие неврони се потенцијално локус за дозно-зависни ефекти на лекот врз парењето, бидејќи пониската доза на Meth (1 mg / kg) го намали бројот на двојни етикетирани клетки со 50% во споредба со повисоката доза на Meth (4 mg / килограм). Иако оваа студија не го идентификува хемискиот фенотип на коактивираните неврони, претходните испитувања покажаа дека експресијата на pERK и Фос во индуцирана од лекот зависи од допамин (ДА) и глутаминските рецептори (Valjent et al., 2000, Фергусон и сор., 2003, Valjent et al., 2005, Sun et al., 2008). Иако не е јасно дали нервната активација индуцирана со парење во NAc зависи од овие рецептори, ова е докажано на други области на мозокот, особено во медијалната преоптична област (Lumley и Hull, 1999, Dominguez et al., 2007). Thу, Meth може да дејствува врз невроните кои исто така се активираат за време на сексуалното однесување преку активирање на допамин и глутамински рецептори. Улогата на NAc глутамат во сексуалното однесување во моментов е нејасна, но добро е утврдено дека ДА игра клучна улога во мотивацијата за сексуално однесување (Hull et al., 2002, Hull et al., 2004, Pfaus, 2009). Студиите за микродијализа пријавиле зголемување на NAc DA efflux за време на апетитивните и консумирачките фази на машкото сексуално однесување (Фиорино и Филипс, 1999a, Lorrain et al., 1999) и мезолимбичен DA efflux е поврзан со олеснување на иницијацијата и одржувањето на сексуалното однесување на стаорци (Pfaus и Everitt, 1995). Понатаму, студиите за манипулација со DA покажуваат дека антагонистите на DA во инхибицијата на сексуалното однесување, додека агонистите го олеснуваат започнувањето на сексуалното однесувањеr (Everitt et al., 1989, Пфаус и Филипс, 1989). Така, Meth може да влијае врз мотивацијата за сексуално однесување преку активирање на DA рецептори.

За разлика од NAc, бројот на двојните означени клетки во BLA и ACA остана релативно непроменет, без оглед на дозата Meth. БЛА е критична за дискретно асоцијативно учење и е силно вклучена во условено засилување и награда за време на инструментално реагирање (Everitt et al., 1999, Кардинал и сор., 2002, Видете, 2002). BLA лезирани стаорци дисплеј намалена лост притискање за условени стимули во пареа со храна (Everitt et al., 1989) или сексуално засилување (Everitt et al., 1989, Everitt, 1990). Спротивно на тоа, оваа манипулација не влијае на консумативната фаза на хранење и сексуално однесување (Кардинал и сор., 2002). BLA, исто така, игра клучна улога во меморијата на условени стимулации поврзани со стимули за лекови (Грејс и Розенкрац, 2002, Лавиолет и Грејс, 2006). Лезиите или фармаколошките инактивации на BLA го блокираат стекнувањето (Whitelaw et al., 1996) и израз (Грим и Види, 2000) обложена кокаинска реконструкција, без да влијае на процесот на администрација на лекови. Покрај тоа, Амф инхибираат директно во BLA резултатите во потенцијално враќање на лекот во присуство на условените знаци (Видете et al., 2003). Поради тоа, можно е дека преносот на DA со DA, подобрен со психостимулант, резултира со потенцирана емоционална изливаност и барање (Ледфорд и сор., 2003) на сексуална награда, а со тоа придонесува за зголемен сексуален нагон и желба пријавена од страна на злоупотребите на Meth (Semple et al., 2002, Зелено и халкитис, 2006).

Во ACA, невралната активација на сексуално активните неврони била независна од дозата и специфична за Meth, бидејќи не била забележана кај Amph. Иако Мет и АМФ имаат слични структурни и фармаколошки својства, Мет е посилен психостимуланс од АМФ со подолги трајни ефекти (NIDA, 2006). Студии од Гудвин и сор. покажа дека Meth генерира поголем DA efflux и го инхибира клиренсот на локално применет ДА ​​поефикасно во стаорци NAc од Амф. Овие карактеристики би можеле да придонесат за зависност својства на Meth во споредба со Amph (Гудвин и сор., 2009) и можеби разликите во однос на невралната активација забележани помеѓу двата лека. Сепак, не е јасно дали различните шеми на резултати се должат на разликите во ефикасноста помеѓу проблемите со дроги или потенции поврзани со дози кои се употребуваат и се потребни дополнителни испитувања.

Соактивацијата од страна на Meth и пол не била забележана во другите подрегиони на mPFC (IL и PL). Во стаорци, ACA е опширно изучувана користејќи апетитни задачи, поддржувајќи улога во здруженијата за засилување на стимуланси (Everitt et al., 1999, Видете, 2002, Кардинал и сор., 2003). Постојат многу докази дека mPFC е вклучен во стресот на дрога и релапсот на однесувањето на дрога и земање дрога кај луѓето и стаорците (Grant et al., 1996, Childress et al., 1999, Capriles et al., 2003, МекЛафлин и Види, 2003, Шахам и сор., 2003, Каливас и Волков, 2005). ЈасСпоред тоа, предложено е дека дисфункцијата на mPFC предизвикана од повторената изложеност на лекови од злоупотреба може да биде одговорна за намалена контрола на импулсот и зголемено однесување поврзано со дрога, како што е забележано кај многу зависници (Џентс и Тејлор, 1999). Последните податоци од нашата лабораторија покажаа дека лековите на mPFC резултираат со постојано барање сексуално однесување кога ова беше поврзано со аверзивен стимул (Davis et al., 2003). И покрај тоа што оваа студија не ја испитува ACA, ја поддржува хипотезата дека mPFC (и ACA специјално) посредува во ефектите на Meth на губење на инхибиторна контрола врз сексуалното однесување, како што беше објавено од злоупотребите на Meth (Salo et al., 2007).

Како заклучок, заедно овие студии претставуваат критичен прв чекор кон подобро разбирање за тоа како лековите на злоупотреба дејствуваат врз нервните патишта кои нормално посредуваат во природните награди. Покрај тоа, овие наоди покажуваат дека за разлика од актуелното верување дека лековите од злоупотреба не ги активираат истите клетки во мезолимбичкиот систем како природна награда, Мет, а во помала мера и Амф, ги активираат истите клетки како сексуално однесување. За возврат, овие коактивирани нервни популации можат да влијаат врз барањето на природна награда по изложеноста на лекот. Конечно, резултатите од оваа студија може значително да придонесат за нашето разбирање на основата на зависност воопшто. Споредбите на сличностите и разликите, како и промените во невралната активација на мезолимбичкиот систем предизвикани од сексуалното однесување наспроти дрогите од злоупотреба, може да доведат до подобро разбирање на злоупотребата на супстанции и придружните промени во природната награда.

Признанија

Ова истражување беше поддржано од грантови од Националниот институт за здравство R01 DA014591 и канадски институти за здравствени истражувања RN 014705 да LMC.

Сократи

  • ABC
  • avidin-biotin-horseradish peroxidase complex
  • ACA
  • предна површина на јадрата
  • Amph
  • d-амфетамин
  • БЛА
  • басолатерална амигдала
  • BNSTpl
  • постеролатерално кревање на јадрото на стројниот терминал
  • BNSTpm
  • јадро на постеромедијално креветот на терминалниот стрес
  • BT
  • биотинилиран тирамид
  • CeA
  • централна амигдала
  • Cpp,
  • условен избор на место
  • E
  • ејакулација
  • EL
  • ејакулација латентност
  • IF
  • инфралимбична област
  • IL
  • латентност на интромирање
  • IM
  • интромизација
  • M
  • се качи
  • МАП киназа
  • митоген-активирана протеин киназа
  • МЕАд
  • постеродернална медијална амигдала
  • Мет
  • метамфетамин
  • ML
  • латентност на монтирање
  • mPFC
  • медијален префронтален кортекс
  • MPN
  • медијално преоптичко јадро
  • NAc
  • јадро Accumbens
  • PB
  • фосфат пуфер
  • Шемата за фармацевтски бенефиции
  • фосфатен пуфер солен раствор
  • ПЕИ
  • пост ејакулаторниот интервал
  • ПЕРК
  • фосфорилирана МАР киназа
  • PL
  • прелимибична област
  • VTA
  • вентрална тегенментална област

Фусноти

Одрекување на издавачот: Ова е PDF-датотека на неодредена ракопис која е прифатена за објавување. Како услуга за нашите клиенти ја обезбедуваме оваа рана верзија на ракописот. Ракописот ќе се подложи на копирање, наведување и преглед на добиениот доказ пред да биде објавен во неговата конечна форма. Забележете дека за време на производниот процес може да се откријат грешки кои би можеле да влијаат на содржината и да се однесуваат сите правни одрекувања што се однесуваат на весникот.

Референци

  1. Агмо А. Машко сексуално однесување на стаорци. Мозокот Res Brain Res Protoc. 1997; 1: 203-209. [Биомеди]
  2. Agmo A, Berenfeld R. Зајакнување на својствата на ејакулација кај машкиот стаорец: улогата на опиоиди и допамин. Behav Neurosci. 1990; 104: 177-182. [Биомеди]
  3. Agmo A, Federman I, Наваро V, Падова М, Веласкез Г. Награда и засилување произведено од вода за пиење: Улогата на опиоиди и подтипови на допамински рецептори. Pharmacol Biochem Behav. 1993; 46 [Биомеди]
  4. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Сексуалното однесување и околните аспекти поврзани со животната средина знаци го активираат мезолимбичкиот систем кај машките стаорци. Невропсихофармакологија. 2004; 29: 718-730. [Биомеди]
  5. Baum MJ, Everitt BJ. Зголемена експресија на c-fos во медијалната преоптична област по парење кај машки стаорци: Улога на аферентни влезови од медијалната амигдала и централниот тегментален поле на средниот мозок. Невронски мрежи. 1992; 50: 627-646. [Биомеди]
  6. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. Улогата на префронталниот кортекс кај стрес и кокаин предизвикани од враќање на кокаин во потрага по стаорци. Психофармакологија (Berl) 2003; 168: 66-74. [Биомеди]
  7. Кардинал Р.Н., Паркинсон Ј.А., Хол Ј, Еверит Б.. Емоции и мотивација: улогата на амигдалата, вентралниот стриатум и префронталниот кортекс. Невролошки науки и прегледи за биобихеовиора. 2002 година; 26: 321–352. [Биомеди]
  8. Кардинал Р.Н., Паркинсон Ј.А., Марбини Х.Д., Тонер АЈ, Бусеј Т.Ј., Робинс Т.В., Еверит Б.Ј. Улога на предниот cingulate кортекс во контрола над однесувањето од страна на Pavlovian условени стимули кај стаорци. Бихевиорална неврологија. 2003; 117: 566-587. [Биомеди]
  9. Carelli RM. Активирање на отпуштање на клетки на клеточен акцелератор со помош на стимули поврзани со испорака на кокаин за време на само-администрација. Синапс. 2000; 35: 238-242. [Биомеди]
  10. Карели Р.М. Нуклеусот ја отпушта клетката при отпуштање при насочени однесувања на кокаин наспроти „природно“ засилување Физиологија и однесување. 2002; 76: 379–387. [Биомеди]
  11. Carelli RM, Ijames SG. Селективна активација на невроните на акумбените со помош на кокаин-асоцирани стимули за време на повеќекратен распоред на вода / кокаин. Истражувања на мозокот. 2001; 907: 156-161. [Биомеди]
  12. Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Доказите дека одделните нервни кола во јадрото accumbens кодираат кокаин наспроти "природна" (вода и храна) награда. J Neurosci. 2000; 20: 4255-4266. [Биомеди]
  13. Carelli RM, Wightman RM. Функционална микроскопија во accumbens основната зависност од дрога: увид од реално време сигнализација за време на однесување. Тековно мислење во невробиологија. 2004; 14: 763-768. [Биомеди]
  14. Carelli RM, Wondolowski J. Селективното шифрирање на кокаин наспроти природните награди од невроните на јадрото акмунсенс не е поврзано со хронична изложеност на лекови. J Neurosci. 2003; 23: 11214-11223. [Биомеди]
  15. Чанг Џ., Џанг Л, Јанак Ј.Х., Вудвард Џ. Невронски реакции во префронталниот кортекс и јадрото accumbens за време на само-администрација на хероин кај слободно движење на стаорци. Мозокот Res. 1997; 754: 12-20. [Биомеди]
  16. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. Самоуправа за кокаин, но не природна награда, ниту пасивна инфузија од кокаин произведува постојан LTP во ВТА. Неврон. 2008; 59: 288-297. [ПВЦ бесплатен напис] [Биомеди]
  17. Чен компјутер, Чен Џ. Подобрена Cdk5 активност и p35 Транслокација на Ventral Striatum на акутни и хронични стаорци третирани со метамфетамин. Невропсихофармакологија. 2004; 30: 538-549. [Биомеди]
  18. Де Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Лимбична активација за време на знак за кокаин предизвикана од знак. Am J Psychiatry. 1999; 156: 11-18. [ПВЦ бесплатен напис] [Биомеди]
  19. Чое ЕС, Чунг КТ, Мао Л, Ванг JQ. Амфетаминот ја зголемува фосфорилирањето на кистелата со регулирани екстрацелуларни сигнали и транскрипционите фактори во стаорциот на стаорци преку метаботички глутамат рецептори од групата I. Невропсихофармакологија. 2002; 27: 565-575. [Биомеди]
  20. Чое Е.С., Ванг Ј.К. CaMKII ја регулира амфетамин-индуцираната ERK1 / 2 фосфорилација во стритални неврони. Неврорепорт. 2002; 13: 1013-1016. [Биомеди]
  21. Дејвис ЈФ, Лоос М, Кулен Л.М. Друштво за бихејвиорална невроендокринологија. Vol. 44. Синсинати, Охајо: хормони и однесување; 2003. Лезиите на медијалниот префронтален кортекс не го нарушуваат сексуалното однесување кај машките стаорци; стр. 45.
  22. Di Chiara G, Imperato A. Дрогите злоупотребени од страна на луѓето преферирано ја зголемуваат синаптичната концентрација на допамин во мезолимбичкиот систем на слободно ставање на стаорци. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85: 5274-5278. [ПВЦ бесплатен напис] [Биомеди]
  23. Домингез Ј.М., Балфур М.Е., Ли Х.С., Браун Х.Ј., Дејвис Б.А., Кулен Л.М. Парењето ги активира NMDA рецепторите во медијалната преоптична област на машки стаорци. Бихевиорална неврологија. 2007; 121: 1023-1031. [Биомеди]
  24. Елифсон К.В., Клајн Х., Стерк Е.Е. Предвидуватели на сексуален ризик кај новите корисници на дрога. Весник на сексуално истражување. 2006; 43: 318-327. [Биомеди]
  25. Ellkashef A, Vocci F, Hanson G, White J, Wickes W, Tiihonen J. Фармакотерапија на метамфетамин Зависност: ажурирање. Злоупотреба на супстанции. 2008; 29: 31-49. [ПВЦ бесплатен напис] [Биомеди]
  26. Everitt BJ. Сексуална мотивација: анализа на нервните и однесувањето на механизмите кои ги засноваат апетитивните и копулаторните реакции на машките стаорци. Neurosci Biobehav Rev. 1990; 14: 217-232. [Биомеди]
  27. Еверит Б.Ј., Кадор М, Робинс Т.В. Интеракции помеѓу амигдалата и вентралниот стритум во здруженијата за стимулација и наградување: Студии со употреба на распоред на сексуално засилување од втор ред. Невронски мрежи. 1989; 30: 63-75. [Биомеди]
  28. Еверит Б.Ј., Фрај П, Костаркик Е., Тејлор С., Стејси П. Студии за инструментално однесување со сексуална арматура кај машки стаорци (Rattus norvegicus): I. Контрола со кратки визуелни стимули во комбинација со рецептивна женка. J Comp Psychol. 1987; 101: 395-406. [Биомеди]
  29. Еверит Б.Ј., Паркинсон Ј.А., Олмстед М.Ц., Аројо М, Робледо П, Роббинс Т.В. Асоцијативни процеси во зависност и награда Улогата на Амигдала-Вентралните Стриатални Подсистеми. Анали на Њујоршката академија на науките. 1999; 877: 412-438. [Биомеди]
  30. Еверит Б.Ј., Стејси П. Студии за инструментално однесување со сексуална арматура кај машки стаорци (Rattus norvegicus): II. Ефекти на лезии на преоптични области, кастрација и тестостерон. J Comp Psychol. 1987; 101: 407-419. [Биомеди]
  31. Feltenstein MW, Види РЕ. Невропотребата на зависност: преглед. Br J Pharmacol. 2008; 154: 261-274. [ПВЦ бесплатен напис] [Биомеди]
  32. Фергусон С.М., Нортон Ц.С., Вотсон С.Ј., Акил Х, Робинсон Т.Е. Експресија на c-fos mRNA во ампутаминскиот израз на c-fos mRNA во caudate-putamen: ефектите на антагонистите на DA и NMDA рецепторите варираат како функција од невронски фенотип и контекст на животната средина. Весник на неврохемија. 2003; 86: 33-44. [Биомеди]
  33. Fiorino DF, Coury A, Phillips AG. Динамичните промени во јадрото accumbens допамин ефлукс за време на Coolidge ефект кај машки стаорци. J Neurosci. 1997; 17: 4849-4855. [Биомеди]
  34. Fiorino DF, Phillips AG. Олеснување на сексуалното однесување и засилената допаминска ефлукс во нуклеус акумбенс на машки стаорци по чувствително однесување на индуцирана од D-амфетамин. J Neurosci. 1999a; 19: 456-463. [Биомеди]
  35. Fiorino DF, Phillips AG. Олеснување на сексуалното однесување кај машките стаорци, следејќи ја сензитивната реакција предизвикана од d-amphetamine. Психофармакологија. 1999b; 142: 200-208. [Биомеди]
  36. Гудвин Ј.С., Ларсон Г.А., Свант Ј., Сен Н., Јавич Ј.А., Захнизер Н.Р., Де Феличе Л.Ј., Хошбуи Х. Амфетамин и метамфетамин се разликуваат од допаминските транспортери во Витро и во Виво. J Biol Chem. 2009; 284: 2978-2989. [ПВЦ бесплатен напис] [Биомеди]
  37. Грејс АА, Розенкранц Ј. Регулирање на условени одговори на базолатералните неврони на амигдалата. Физиологија и однесување. 2002 година; 77: 489-493. [Биомеди]
  38. Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Активирање на мемориски кола за време на желба за кокаин. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93: 12040-12045. [ПВЦ бесплатен напис] [Биомеди]
  39. Зелена АИ, Халкитис ПН. Кристален метамфетамин и сексуална социјалност во урбана геј субкултура: Изборен афинитет. Култура, здравје и сексуалност. 2006 година; 8: 317–333. [Биомеди]
  40. Грим ЏВ, Види РЕ. Дисоцијација на примарни и секундарни награди поврзани со лимбични јадра во животински модел на релапс. Невропсихофармакологија. 2000; 22: 473-479. [Биомеди]
  41. Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Hormone-neurotransmitter интеракции во контролата на сексуалното однесување. Испитување на бихевиорални мозоци. 1999; 105: 105-116. [Биомеди]
  42. Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Машко сексуално однесување. Во: Pfaff DW, et al., Уредници. Хормони мозокот и однесување. Сан Диего, Калифорнија: Елсевиер наука (САД); 2002. стр. 1-138.
  43. Хал ЕМ, Мушамп WВ, Сато С. Допамин и серотонин: влијанија врз машкото сексуално однесување. Физиологија и однесување. 2004 година; 83: 291-307. [Биомеди]
  44. Ишикава К, Нита А, Мизогучи Х, Мохри А, Мураи Р, Мијамото Ј, Нода Ј, Китатаи К, Јамада К, Набешима Т. Ефекти на единечна и повторна администрација на метамфетамин или морфин на генетска експресија на неврогликанот C во мозокот на стаорци. Меѓународниот весник на невропсихофармакологија. 2006; 9: 407-415. [Биомеди]
  45. Јароз П.А., Кеслер Ј.Т., Сехон П, Кошина Д.В. Усогласени преференции на местата (CPPs) до висококалорични "храна за грицкање" кај стаорци се генетски склони наспроти отпорна на диета предизвикана прекумерна тежина: Отпорност на налтрексон блокада. Фармакологија биохемија и однесување. 2007; 86: 699-704. [Биомеди]
  46. Јарош П.А., Сехон П, Кошина Д.В. Ефект на опиоиден антагонизам на условени места за прехрана храна. Фармакологија биохемија и однесување. 2006; 83: 257-264. [Биомеди]
  47. Jentsch JD, Тејлор Џ. Импулсивност која произлегува од фронтостриатална дисфункција при злоупотреба на дроги: импликации за контрола на однесувањето со стимули поврзани со наградата. Психофармакологија (Berl) 1999; 146: 373-390. [Биомеди]
  48. Kalivas PW, Volkow ND. Невралната основа на зависност: патологија на мотивација и избор. Am J Psychiatry. 2005; 162: 1403-1413. [Биомеди]
  49. Кели АЕ. Меморија и зависност: споделени нервни кола и молекуларни механизми. Неврон. 2004; 44: 161-179. [Биомеди]
  50. Кипин ТЕ, Сотиропулос V, Бадих Ј, Пфаус Ј.Г. Спротивставување на улогите на јадрото accumbens и предната странична хипоталамична област во контрола на сексуалното однесување кај машкиот стаорец. Европски весник на невронски мрежи. 2004; 19: 698-704. [Биомеди]
  51. Лавиолет С.Р., Грејс АА. Канабиноидите ја потенцираат пластичната емоционална ученост во невроните на медијалниот префронтален кортекс преку базолатерални внесување на Амигдала. J Neurosci. 2006; 26: 6458-6468. [Биомеди]
  52. Ледфорд К.Ц., Фукс Р.А, Види РЕ. Потенцирано враќање на однесување кое бара од кокаин по инфузија на D-амфетамин во базолатералната амигдала. Невропсихофармакологија. 2003; 28: 1721-1729. [Биомеди]
  53. Lett BT. Повторените изложености интензивираат, наместо да ги намалат наградувачките ефекти на амфетаминот, морфинот и кокаинот. Психофармакологија (Berl) 1989; 98: 357-362. [Биомеди]
  54. Лиу YC, Sachs BD, Саламон JD. Сексуално однесување кај машки стаорци по радиофреквенција или лезии кои го осиромашуваат допаминот во јадрото accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 60: 585-592. [Биомеди]
  55. Lorrain DS, Riolo JV, Matuszewich L, Hull EM. Латералниот хипоталамичен серотонин инхибира нуклеус акумбенс допамин: импликации за сексуална посреќност. J Neurosci. 1999; 19: 7648-7652. [Биомеди]
  56. Lumley LA, Hull EM. Ефекти на антагонист на D1 и на сексуално искуство на копулативно-индуцирана Fos-како имунореактивност во медијалното преоптично јадро. Истражувања на мозокот. 1999; 829: 55-68. [Биомеди]
  57. Мартинез I, Paredes RG. Само само-интензивна парење е наградуван кај стаорци на двата пола. Horm Behav. 2001; 40: 510-517. [Биомеди]
  58. McLaughlin J, Види РЕ. Селективната деактивираност на дорсомедиалниот префронтален кортекс и басолатералната амигдала го ослабува кондиционирано враќање на однесувањето на однесувањето на кокаин во стаорци. Психофармакологија (Berl) 2003; 168: 57-65. [Биомеди]
  59. Мичел Ј.Б., Стјуарт Џ. Олеснување на сексуалното однесување кај машкиот стаорец во присуство на стимули претходно спарени со системски инјекции на морфиум. Фармакологија биохемија и однесување. 1990; 35: 367-372. [Биомеди]
  60. Mizoguchi H, Yamada K, Mizuno M, Mizuno T, Nitta A, Noda Y, Nabeshima Т. Регулативите за наградување на метамфетамин од страна на екстрацелуларниот сигнално регулиран киназа 1 / 2 / како гени-1 сигнализација преку активирање на допамин NIDA Истражувачки извештај Серија: злоупотреба на метамфетамин и додаток 2006 NIH Број на публикација 06-4210. [Биомеди]
  61. Перкс СМ, Клифтон ПГ. Ревалоризација на засилувачот и предност на условено место. Физиологија и однесување. 1997 година; 61: 1–5. [Биомеди]
  62. Pfaus JG. Патишта на сексуална желба. Весник на сексуална медицина. 2009; 6: 1506-1533. [Биомеди]
  63. Pfaus JG, Everitt BJ. Психофармакологија на сексуално однесување. Во: Bloom FE, Kupfer DJ, уредници. Психофармакологија: четврта генерација на напредок. Њујорк: Равен; 1995. стр. 743-758.
  64. Pfaus JG, Heeb MM. Импликации од непосредно-рана индукција на гените во мозокот по сексуална стимулација на женски и машки глодари. Билтен за истражување на мозокот. 1997; 44: 397-407. [Биомеди]
  65. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Кондиционирање и сексуално однесување: преглед. Horm Behav. 2001; 40: 291-321. [Биомеди]
  66. Pfaus JG, Phillips AG. Диференцијални ефекти на антагонистите на допамински рецептори врз сексуалното однесување на машките стаорци. Психофармакологија. 1989; 98: 363-368. [Биомеди]
  67. Пирс РЦ, Кумаресан В. Мезолимбичниот систем на допамин: Последната заедничка патека за зајакнувачки ефект на лекови на злоупотреба? Невролошки науки и прегледи за биобихеовиора. 2006; 30: 215–238. [Биомеди]
  68. Скалила К.К., Балфур М.Е., Леман М.Н., Рихтенд Н.М., ЈуЛ, КУЛЕН Л.М. Сексуалното искуство предизвикува функционална и структурна пластичност во мезолимбичкиот систем. Биолошка психијатрија. 2009 Во печатот.
  69. Раналди Р, Покок Д, Зереик Р, Мудар РА. Допамин флуктуации во јадрото accumbens за време на одржување, исчезнување и враќање на интравенозна D-amphetamine само-администрација. J Neurosci. 1999; 19: 4102-4109. [Биомеди]
  70. Раусон РА, Ваштон А, Домиер К.П., Рејбер В. Дрога и сексуални ефекти: улога на тип на дрога и пол. Весник за третман на злоупотреба на супстанции. 2002; 22: 103-108. [Биомеди]
  71. Робертсон Г.С., Пфаус Ј.Г., Аткинсон Л.Ј., Мацумура Х., Филипс А.Г., Фибигер Х.Ц. Сексуалното однесување го зголемува изразот c-fos во предниот дел на машкиот стаорец. Мозокот Res. 1991; 564: 352-357. [Биомеди]
  72. Roop RG, Hollander RJ, Carelli RM. Accumbens активност во текот на повеќекратен распоред за засилување на вода и сахароза кај стаорци. Синапс. 2002; 43: 223-226. [Биомеди]
  73. Сало Р, Нордал Т.Е., Нацуаки Ј, Лемон М.Х., Галовеј Г.П., Вотерс С., Мур Ц.Д., Бунокоре М.Х. Внимателна контрола и нивото на метаболит на мозокот кај корисници на метамфетамин. Биолошка психијатрија. 2007; 61: 1272-1280. [Биомеди]
  74. Шилдер АЈ, Лампинен ТМ, Милер М.Л., Хог РС. Кристалниот метамфетамин и екстази се разликуваат во однос на небезбедниот секс меѓу младите геј мажи. Канадско списание за јавно здравје. 2005; 96: 340-343. [Биомеди]
  75. Види РЕ. Неврални супстрати со релапс со условно пресметан однос кон однесувањето на дрога. Фармакологија биохемија и однесување. 2002; 71: 517-529. [Биомеди]
  76. Види РЕ, Фукс Р.А., Ледфорд К.Ц., Меклафлин Ј. Зависност од дрога, релапс и Амигдала. Анали на Њујоршката академија на науките. 2003; 985: 294-307. [Биомеди]
  77. Semple SJ, Паттерсон Т.Л., Грант I. Мотивации поврзани со употребата на метамфетамин кај ХИВ мажите кои имаат секс со мажи. Весник за третман на злоупотреба на супстанции. 2002; 22: 149-156. [Биомеди]
  78. Шахам Ј, Шалев У, Лу Л, Де Вит Х, Стјуарт Ј. Модел за повторно воспоставување на релапс на дрога: историја, методологија и главни наоди. Психофармакологија (Berl) 2003; 168: 3-20. [Биомеди]
  79. Shippenberg TS, Heidbreder C. Сензитизација на условените ефекти на наградување на кокаин: фармаколошки и временски карактеристики. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 273: 808-815. [Биомеди]
  80. Шипенберг Т.С., Хајдбредр Ц, Лефевур А. Сензитизација на условените ефекти на наградување на морфинот: фармакологија и временски карактеристики. Eur J Pharmacol. 1996; 299: 33-39. [Биомеди]
  81. Somlai AM, Kelly JA, McAuliffe TL, Ksobiech K, Hackl KL. Предвидуватели на ХИВ сексуален ризик однесување во примерок од заедницата на инекција дрога користејќи мажи и жени. СИДА и однесување. 2003; 7: 383-393. [Биомеди]
  82. Спрингер А, Питерс Р, Шегог Р, Белата Д, Келдер С. Метамфетамин Употреба и однесување во однос на сексуалниот ризик во средношколци од САД: наоди од истражувањето за национално ризично однесување. Превенција наука. 2007; 8: 103-113. [Биомеди]
  83. Сонцето WL, Џоу L, Hazim R, Quinones-Jenab V, Jenab S. Ефекти на допаминот и NMDA рецепторите на Fos експресија предизвикана од кокаин во стриатумот на стаорци Фишер. Истражувања на мозокот. 2008; 1243: 1-9. [ПВЦ бесплатен напис] [Биомеди]
  84. Свенсон Л.В., уредник. Мозочни мапи: Структура на стаорец мозокот. Амстердам: Елсевиер наука; 1998.
  85. Тенк КМ, Вилсон Х, Џанг П, Питерс КК, Кулен Л.М. Сексуална награда кај машки стаорци: Ефекти од сексуалното искуство на условен избор на место поврзани со ејакулации и интромици. Horm Behav. 2008 [ПВЦ бесплатен напис] [Биомеди]
  86. Valjent E, Corvol JC, страници C, Бесон М.Ј., Малдонадо Р., Кабоше Ј. Вклучување на калцида со кинеза регулирана со екстрацелуларниот сигнал за особините на наградување на кокаин. J Neurosci. 2000; 20: 8701-8709. [Биомеди]
  87. Валјент Е, Страници C, Herve D, Girault JA, Caboche J. Зависните и не-зависни лекови предизвикуваат различни и специфични шеми на активирање на ЕРК во мозокот на глувци. Eur J Neurosci. 2004; 19: 1826-1836. [Биомеди]
  88. Валјент Е, Пасколи В, Свеннионсон П, Пол С, Енслен Х, Корлв Ј.К., Штипјанович А, Кабош Ј, Ломброзо П.Ј., Нерн А.Ц., Грингард П., Ерве Д, Гираулт Ј.А. Регулирањето на каскада на протеински фосфатаза овозможува конвергентни допамински и глутамински сигнали за активирање на ЕРК во стриатумот. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 491-496. [ПВЦ бесплатен напис] [Биомеди]
  89. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Промени во допаминергичниот и глутамингичниот пренос при индукција и изразување на сензибилизација на однесувањето: критички преглед на претклинички студии. Психофармакологија (Berl) 2000; 151: 99-120. [Биомеди]
  90. Добродушен JG, Coolen LM. Неурална активација по сексуално однесување во мозокот на машките и женските стаорци. Испитување на бихевиорални мозоци. 1998; 92: 181-193. [Биомеди]
  91. Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Екцитотоксичните лезии на базолатералната амигдала го нарушуваат стекнувањето на однесување кое го бара кокаин според распоредот на засилување од втор ред. Психофармакологија. 1996; 127: 213-224. [Биомеди]
  92. Мудриот РА. Невробиологија на зависност. Тековно мислење во невробиологија. 1996; 6: 243-251. [Биомеди]